1 疾患概要■ 概念・定義消化管間質腫瘍（Gastrointestinal Stromal Tumor: GIST）は、主に消化管に発生し、紡鐘型（spindle）または類上皮型（epithelioid）の形態の腫瘍細胞からなる間葉系腫瘍である。多くの場合（95％）、KITとDOG1タンパク質を発現する。■ 疫学一般に日常診療で遭遇する臨床的GISTの頻度は、洋の東西を問わず年10万人に1人程度である。発症・発見年齢の中央値は60歳で、中高年に好発し、発生頻度に性差はない。※ただし、“GISTの芽”ともいわれる顕微鏡的GIST（microGIST）は、中高年の約1/3の人の胃に認められ、内視鏡検診を行うと成人の約1,000人に1人程度の頻度で胃粘膜下腫瘍（SMT）を認め、その約半数がGISTと考えられている。すなわち、microGISTや数mmのGISTのほとんどは、臨床的に問題となるGISTになることはない。■ 病因KIT遺伝子（80％）、PDGFRA遺伝子（10％）の活性化型突然変異が主な原因。それぞれの変異のhot spotは、KITはエクソン 11、9、17、13、PDGFRAはエクソン18、12、14である。KIT・PDGFRA以外に、NF-1遺伝子やSDH遺伝子群（コハク酸脱水素酵素を構成する4つの遺伝子）の失活でも生じ、KITやPDGFRAの下流の蛋白質の遺伝子（RAS、BRAF、PI3KCA）変異でも生じる。また、非常にまれではあるが、NTRK fusionsなどのいくつかの融合遺伝子変異でもGISTは発生する。GISTの遺伝子変異検索は、KIT陰性のGISTの確定診断、ならびにイマチニブなどの分子標的治療薬の効果予測バイオマーカーとして有用である。■ 症状GISTは粘膜下に存在し、浸潤性増殖を示さないため、進行するまでほとんど症状を示すことがない。わが国では半数の患者が、がん検診で無症状のまま「消化管粘膜下腫瘍」として発見される。三大症状は、貧血・消化管出血、腹痛、腫瘤触知である。部位特異的には、食道GISTでは嚥下障害、直腸GISTでは排便・排尿障害がみられる。■ 分類臨床的分類としては表1に示すいくつかのリスク分類が用いられる。これらリスク分類は、いずれも外科手術術後の再発リスクをよく反映しており、術後フォローの頻度や術後アジュバント治療の選択指針として用いられる。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後完全切除後の予後は、世界規模の疫学調査から、5年無再発生存率70％、生涯再発リスクは40％程度と見込まれる。切除不能、再発、転移GISTの予後（全生存の中央値）は、無治療で1.5年、イマチニブ（商品名：グリベック）やスニチニブ（同：スーテント）、レゴラフェニブ（同：スチバーガ）を適切に用いると5～7年である。術後再発に関連する因子は、次のとおりである。1）腫瘍細胞分裂像数（mitosis/50HPF）2）腫瘍径（cm）3）腫瘍発生部位（予後の良い順に、胃＞小腸・大腸・食道＞消化管外）4）腫瘍破裂（腫瘍破裂の定義は文献5を参照）2 診断　（検査・鑑別診断も含む）初診時、GISTは多くの場合、消化管粘膜下腫瘍あるいは腹部腫瘤として発見される。発見時には消化管造影検査（バリウム検査）や内視鏡検査が行われていることが多い。精密検査では、超音波内視鏡検査（EUS）や針生検を行うEUS-FNAは胃、食道、近位十二指腸、直腸のSMTの組織学的確定診断には有用である。MDCT（multi-detector CT）は、腫瘍の進展範囲を診断し、悪性度を推定する上で有用で、MRIは食道や直腸のGIST診断に有用である。なお、GISTの最終診断は組織採取の上、病理組織学的に行われる。病理診断には、HE染色に加え、KIT、DOG1蛋白質の発現確認が重要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）切除可能なGISTの治療第1選択は外科的完全切除である。完全切除不能（局所進行、転移、再発）GIST治療の第1選択は、標的治療（first lineはイマチニブ〔商品名：グリベック〕、second lineはスニチニブ〔同：スーテント〕、third lineはレゴラフェニブ〔同：スチバーガ〕）である（図1）。画像を拡大する1）外科治療肉腫の外科治療の原則は、次のとおり。（1）肉眼的に安全なマージン（肉眼的断端陰性）を確保（2）偽被膜損傷を回避した外科的完全切除（3）予防的あるいは系統的リンパ節郭清術は不要（4）臓器機能温存を考慮した部分切除を推奨肉腫の外科治療の原則と手術の安全性を守る限り、開腹・腹腔鏡手術の別は必ずしも問わない。術後、再発抑制目的で、高リスクGIST（あるいは腫瘍破裂を伴うGIST）の場合は、イマチニブアジュバント治療を3年間行うことが推奨される（推奨度B）。原発GISTで切除可能ではあるものの、他臓器合併切除が必要と予想される場合や大きな侵襲で術後合併症が予想される場合は、組織検査でGISTであることを確認後、術前に6ヵ月程度のネオアジュバント治療が行われることもある（推奨度C）。ネオアジュバント治療症例の完全切除後には、アジュバント治療が推奨される。2）標的治療（1）イマチニブ標準投与量は400mg/日で、中断や減量は病勢進行を招く可能性があり、重篤な有害事象がない限り避ける。イマチニブ治療では6ヵ月以上続くSDもPRとほぼ同等の予後改善効果を持ち、腫瘍進行（PD）を認めない限り治療を継続する。イマチニブの無増悪生存期間（PFS）の中央値は2年で、約80％の進行GISTに治療効果を認める。有害事象で多いものは、浮腫、皮膚炎、消化器症状、血液毒性である。（2）スニチニブイマチニブ耐性GISTに用いられる。スニチニブはマルチターゲット阻害薬で、50mg/日を4週間服用後、2週間休薬を1サイクルとして治療を行い、有害事象によっては、適宜減量ないし休薬する。PFSの中央値は約8ヵ月で、clinical benefit rate （CBR）は40％である。有害事象で、高血圧、手足症候群、全身倦怠感、血球減少（好中球と血小板）、消化器症状が認められ、とくに第1サイクルは重篤な有害事象に注意を要する。（3）レゴラフェニブレゴラフェニブもマルチターゲット阻害薬で、160mg/日を3週間服用後、1週間休薬を1サイクルとして治療を行う。PFSの中央値は約5ヵ月で、CBRは50％である。同じマルチターゲット阻害薬のスニチニブと同様の有害事象を認める。（4）治療効果判定GISTで用いられるチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による標的治療の治療効果判定には、造影CTが有用である。判定基準は、基本的にRECIST基準を用いる。イマチニブ治療効果に関しては、GISTで時に用いられるChoi基準を参考に早期に効果判定ができる（図2）。PETやPET-CTは、造影CTでの判断の補助として用いられることがあるが、PETの効果判定への保険適応は、現時点では認められていない。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する4 今後の展望現時点で、薬事承認を目指した第III相試験は、欧米ではforth-lineでripretinibとavapritinibの治験が行われており、わが国ではTAS-116の治験が行われている。TRK fusion遺伝子陽性のGISTに対してはエヌトレクチニブ（同：ロズリートレク）が承認され、また他のTRK阻害剤の治験も行われている。5 主たる診療科消化器内科（とくに粘膜下腫瘍と診断されたとき）、消化器外科、腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報NPO法人　稀少腫瘍研究会（一般利用者向け、医療従事者向けにまとまった情報）特定非営利法人　GISTERS（一般利用者向け、医療従事者向けにまとまった情報）European Reference Networks（医療従事者向けにまとまった情報）患者会（日本）GIST・肉腫患者と家族の会「GISTERS.net」患者会（海外）The European Network of Sarcoma Patient Advocacy GroupsThe Life Raft Group1）Corless CL, et al. Nat Rev Cancer. 2011; 11: 865-878.2）日本癌治療学会、日本胃癌学会、GIST研究会編．GIST診療ガイドライン.第3版.金原出版；2014.ｐ.1-68.3）Demetri GD, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2010; 8（suppl 2）: S1-41.4）Casali PG, et al. Ann Oncol. 2018;29:iv68-iv78.5）Nishida T, et al. Ann Surg Oncol. 2019;26:1669-1675.公開履歴初回2013年02月28日更新2020年01月14日

　マルファン症候群は細胞外基質タンパクであるfibrillin 1（FBN1）の遺伝子変異を原因とする遺伝性の結合織疾患であり、種々の表現型、重症度がみられるが、大動脈瘤（とくに大動脈基部）とそれに伴う大動脈弁閉鎖不全症が生命予後の決定因子としてとくに重要であるため、その発生予防が種々議論されてきた。近年、FBN1変異下においては炎症性サイトカインの1つである形質転換増殖因子β（TGFβ）の活性が亢進していることが明らかにされ、この活性亢進が結合織疾患の発生に関与している可能性が示され、動脈瘤の発生予防法として、シグナル伝達系でTGFβの上流に位置するアンジオテンシンII受容体1型活性をアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）によってブロックする治療法が有効である可能性が示唆され、注目を集めるに至った。　この概要が明らかになったのは、2011年にジョンズ・ホプキンズ大学のグループによって発表された2つの実験論文による（Holm TM, et al. Science. 2011;332:358-361. Habashi JP, et al. Science. 2011;332:361-365.）。本論文評は総説ではないので詳説は避けるが、概要を述べるならば、大動脈瘤の形成にはTGFβのシグナル伝達系の1つであるnon-canonical pathwayを介する分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ERK）、部分的にはMAPキナーゼ系に属するJNKが関与するが、FBN1変異下ではこの活性が亢進状態にある。ここでAT1刺激がERK活性を亢進させるのに対し、AT2受容体刺激はTGFβによるERK活性化を抑制する。ARBはAT1受容体を選択性にブロックするため、残ったAT2によりERK活性が強力に抑制され動脈の拡大が防止されるという機序が考えられ、動物実験により証明された。これに対し、ACE阻害薬はAT2の抑制作用まで抑えてしまうため、大動脈瘤の形成予防にARBは有効だがACE阻害薬は無効であることが考えられ、これも証明された。この研究は、遺伝子の異常そのものを直すことはできなくても、その下流のシグナル異常を抑制することにより遺伝子病の発症を防ぐことができる可能性を提示した研究として注目された。　一方、臨床面でもARBの有効性を示唆するデータが上記研究よりも早い時期から提出されていたのだが、症例数も少なく非盲検試験であったことから本格的な二重盲検試験による治験が期待されていた（Starzl TE. N Engl J Med. 358;2008:407-411.）。しかしその後ロサルタンとβブロッカーの併用による無作為化試験がいくつか行われたが、いずれにおいても有意なデータは得られなかった。ロサルタンはARBとしては強力な薬剤とは言えず、また血中半減期が6～9時間と短いこと、生体利用率が比較的低いことに鑑み、これらがいずれも優れたイルベサルタン（半減期11～15時間）を使って計画された二重盲検試験が本試験である。　前置きが長くなってしまったが、本論文は確かに有意なデータを提示することに成功したが、著者らの意気込みとは相違して、評者はこれがARBの効果によるものなのかどうかを断定することは早計なのではないかと考える。両群の間で大きくはないとはいえ、有意な血圧差が生じているからである。マルファン症候群は結合織疾患であり、結合織疾患に対してはたとえわずかな差とはいえ、持続的な血圧差は大きな影響を与える可能性が考えられるからである。　これはこの種の盲検試験の原則なのだが、主要検査項目以外の項目はそろえられていなければならないものである。とくに血圧は重要項目であり、これでは理論検証にはならないのではないかと考えるのは評者の偏見ではなく、統計の基礎だと思う。少々乱暴な提案にはなるが、そもそもARBは降圧薬として開発されたという経緯を考えると、このような理論検証型のモデルを組む以前に、何種類かの機序の違う降圧薬を用意して盲検のかたちで血圧をある一定レベルに降下させて一定期間観察するといった研究が、まず先行するかたちで行われるべきではないのだろうか。そうした治験でARBがとくに優れた結果を出したとすれば、機序はともかくとして確かに効果があったと立証されたといえる。もちろんこれは一案にすぎないが、臨床において理論検証型のモデルを組むことは非常に難しいのが通例なのである。血圧については著者らも気になったものとみえて、discussionの3分の1くらいをこの議論に当てているが、素直にうなずけるものではないように感じられた。とくに、何回も盲検試験の失敗が続いているにもかかわらず、「こうした結果はARBのclass effectである」とまで言い切っている根拠が理解できない。たとえそうであったとしても、それはもっと検証が重ねられたうえで言われるべきことではないのだろうか。　もう1つ気になる点を付け足すとすると、本研究だけではなく、一連の研究者たちが薬剤の1日1回投与にこだわっているように思われてならないことである。利便性より以前にまず安定的な薬剤血中濃度の動的平衡をつくることを考えるべきなのではないだろうか。ARBはそういう性格の薬ではないなどと反論する前に、まずオーソドックスな方法を取るべきだと思う。その後に、徐放剤をつくるなり半減期の長い薬剤を使用するなり（たとえばこの場合テルミサルタンなら半減期20～25時間）を考えればよいのではないかと思う。　TGFβ仮説は分子生物学分野の研究者たちにとって魅力的な仮説であることは十分理解できるが、まだ仮説の域を出てはいないのではないかと思う。まず、なぜFBN1異常下ではTGFβ活性が亢進するのかについても定説はないのである。臨床研究では動物実験のように種々の条件を正確にそろえて検証を行うことは無理である以上、もっと泥臭いアプローチが行われてもよいのではないかと感じたのだが、これは少し言い過ぎだろうか。

　既治療の進行肝細胞がん（HCC）患者に対する、ペムブロリズマブの有効性と安全性に関する結果が示された。第II相試験「KEYNOTE-224」において抗腫瘍活性と安全性が示されたことを踏まえて、無作為化二重盲検第III相試験「KEYNOTE-240」が実施されたが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のRichard S. Finn氏らは、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が事前に規定された統計学的有意性を満たさなかったことを報告した。著者は、「KEYNOTE-240試験の結果はKEYNOTE-224試験と一致しており、既治療のHCC患者におけるペムブロリズマブのリスク対効果比が良好であることは裏付けられた」と述べている。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年12月2日号掲載の報告。　KEYNOTE-240試験は、27ヵ国119施設で実施された。対象は、ソラフェニブ治療中または治療後に病勢進行が確認された、またはソラフェニブに不耐容の進行肝細胞がん患者であった。適格患者を、ペムブロリズマブ＋Best Supportive Care（BSC）群とプラセボ＋BSC群に、2対1の割合で無作為に割り付け追跡した。　主要評価項目はOSおよびPFSで、片側有意水準は、初回中間解析ではp＝0.002、最終解析ではp＝0.0174とした。安全性は、試験薬を1回以上投与された全患者で評価した。　主な結果は以下のとおり。・2016年5月31日～2017年11月23日に、413例が無作為に割り付けられた。・2019年1月2日時点での追跡期間中央値は、ペムブロリズマブ群13.8ヵ月、プラセボ群10.6ヵ月であった。・OS中央値は、ペムブロリズマブ群13.9ヵ月vs.プラセボ群10.6ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.781、95％CI：0.611～0.998、p＝0.0238）。・PFS中央値は、初回中間解析でペムブロリズマブ群3.0ヵ月vs.プラセボ群2.8ヵ月（HR：0.775、95％CI：0.609～0.987、p＝0.0186）、最終解析ではそれぞれ3.0ヵ月vs.2.8ヵ月（HR：0.718、95％CI：0.570～0.904、p＝0.0022）であった。・Grade3以上の有害事象は、ペムブロリズマブ群で147例（52.7％）、プラセボ群で62例（46.3％）に発現し、治療関連有害事象はそれぞれ52例（18.6％）および10例（7.5％）であった。

　抗精神病薬は、長期間にわたり使用されることが多いにもかかわらず、体重への影響に関するエビデンスの大半は、短期的な臨床試験による報告にとどまっている。とくに、抗精神病薬の投与量による体重への影響については、ほとんど調査されていない。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのJuan Carlos Bazo-Alvarez氏らは、3種類の第2世代抗精神病薬を高用量または低用量で開始した患者における体重への短期的および長期的変化について検討を行った。Journal of Psychopharmacology誌オンライン版2019年11月14日号の報告。　本研究は、2005～15年に英国プライマリケアにて精神疾患と診断された患者を対象としたレトロスペクティブコホート研究。3種類の第2世代抗精神病薬（オランザピン、クエチアピン、リスペリドン）の初回使用より調査を行った。主要アウトカムは、性別および高用量または低用量で層別化した後の、抗精神病薬治療開始の4年前と4年後との体重変化とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、女性2万2,306例、男性1万6,559例であった。・オランザピン治療は、体重変化が最も高く、高用量でより多くの体重増加が認められた。・4年後の体重増加は、オランザピンの高用量（5mg超）女性で平均＋6.1kg、低用量（5mg以下）で平均＋4.4kgであった。・オランザピン治療の最初の6週間における体重増加は、高用量で平均＋3.2kg、低用量で平均＋1.9kgであった。・男性でも、その傾向は同様であった。・リスペリドンおよびクエチアピン治療患者では、短期的および長期的な体重増加は少なかった。　著者らは「オランザピン治療は、体重増加が最も多かった。高用量とより多くの体重増加との関連が認められた。臨床医は、メンタルヘルス上のベネフィット、体重増加、その他の有害事象とのバランスを取るため、最低有効量による治療を心掛ける必要がある」としている。

つまようじに殺された人photoACより使用うちにも７歳と５歳の子供がいるのですが、つまようじで工作することがあって、怖いなぁといつも思っています。何かの拍子にすべって、眼に刺さったらどうすんねんと、過保護っぷり全開です。さて、今日はつまようじに殺されたという世にも珍しい症例報告を紹介しましょう。Lares Dos Santos C, et al.Unusual case of a fatal upper esophageal trauma caused by a toothpick.J Forensic Leg Med. 2019 Feb;62:82-86.50歳の女性が、トイレで倒れているところを発見されました。体表面にいくつか挫創があり、前頸部が緑色に変色していたそうです。死亡してから、おそらくかなりの時間が経過していました。剖検で、頸部軟部組織を調べてみると、なんと３cmの木製つまようじが見つかったではありませんか！ 周囲には強い化膿性炎症が見られ、培養でKlebsiella oxytocaが検出されました。つまり、頸部の軟部組織に入り込んだつまようじが感染症を起こし、それによって死亡した可能性が示唆されました。ではなぜ、つまようじが頸部の軟部組織に入り込んだのか。まさかのつまようじ殺人か!?調査によると、実は亡くなる５日前に、サラミと一緒にパンを食べた際、喉の不快感を訴えて救急外来を受診していたことがわかりました。今だからわかりますが、おそらくそのサラミには、つまようじが刺さっていたのでしょう。救急部でレントゲン写真と喉頭鏡検査が行われましたが、特段の異常は同定できなかったそうです。鼻咽頭炎という診断が下され、対症療法が行われました。しかし、残念ながら、その後亡くなってしまったというわけです。つまようじが消化管穿孔を起こしたという事例は、数えきれないくらい報告されていますが、食道に刺さって死んでしまったという症例は、この報告をおいてほかにありません。まれな“つまようじ論文”としては、「心臓内つまようじにより反復性緑膿菌菌血症を来した１例」1）が報告されているのですが、取り寄せるだけでかなりお金がかかることがわかり、全文読むのはあきらめました。すいません。1）Pellegrini AJ, et al. Recurrent Pseudomonas aeruginosa bacteremia caused by an intracardiac toothpick. J Card Surg. 2017 Feb;32(2):97-98.

　男性の胚細胞腫瘍は、まれだが20～30代に比較的多く発生するという特徴がある。その男性胚細胞腫瘍（精巣腫瘍）について、ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン（BEP）併用療法が、治療開始後1年未満の心血管疾患（CVD）リスクを顕著に増加させ、10年後にもわずかだがリスク増加と関連することが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のJakob Lauritsen氏らによる検討で明らかにされた。また、放射線療法が糖尿病のリスク増加と関連していることも示されたという。なお、経過観察の患者では、CVDリスクは正常集団と同程度であった。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　研究グループは、デンマークの精巣腫瘍データベースを用いて、腫瘍治療後のCVDリスクを分析した。臨床データを収集するとともに、患者1例につきデンマークの正常集団から生年月日をマッチさせたリスク集団サンプリング（risk-set sampling）で対照10例を抽出し、治療とアウトカムとの関連性を、がん治療を時変共変量（time-varying covariate）として組み込んだCoxモデルでアウトカムごとに分析した。　心血管リスク因子、CVDおよび関連する死亡は、デンマークのレジストリで特定した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、胚細胞腫瘍の男性患者5,185例、対照男性5万1,850例で、追跡期間中央値は15.8年であった。・BEP併用療法（1,819例）は、高血圧症と高コレステロール血症のリスク増加と関連していた。・BEP併用療法開始後1年未満のCVDのハザード比（HR）は、心筋梗塞が6.3（95％信頼区間[CI]：2.9～13.9）、脳血管障害が6.0（2.6～14.1）、静脈血栓塞栓症が24.7（14.0～43.6）であった。・BEP併用療法開始後1年以降は、CVDリスクは正常レベルに低下したが、10年後の時点でも心筋梗塞（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）および心血管死（1.6、1.0～2.5）のリスク増加が認められた。・放射線療法（780例）は、長期追跡で糖尿病のリスクを増加させた（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）が、ほかのリスクは増加しなかった。・経過観察の患者（3,332例）では、心血管リスク因子、CVDおよび心血管死のデータは正常集団と同程度であった。

　1次治療のプラチナ製剤＋タキサン系薬＋ベバシズマブが奏効した進行卵巣がん患者において、維持療法はベバシズマブにオラパリブを追加することで、無増悪生存（PFS）期間が有意に延長することが認められた。この有効性はBRCA遺伝子変異のない相同組み換え修復異常（HRD）陽性患者で大きかった。フランス・クロード・ベルナール・リヨン第1大学のIsabelle Ray-Coquard氏らが、11ヵ国で実施された第III相の国際共同無作為化二重盲検試験「PAOLA-1試験」の結果を報告した。オラパリブは、新たに診断されたBRCA変異陽性の進行卵巣がん患者に対する維持療法として、大きな臨床的有益性をもたらすことが示唆されていたが、BRCA変異の有無にかかわらずオラパリブ＋ベバシズマブ併用による維持療法が有効かどうかは不明であった。NEJM誌2019年12月19日号掲載の報告。進行卵巣がんの1次治療奏効806例でオラパリブ＋ベバシズマブvs.プラセボ＋ベバシズマブ　研究グループは2015年7月～2017年9月の間に、新たに診断を受けた高悪性度の進行卵巣がんで1次治療のプラチナ製剤＋タキサン系薬＋ベバシズマブが奏効した患者（手術アウトカムまたはBRCA変異の有無は問わず）806例を対象とした。　被験者を無作為に2対1の割合で、オラパリブ（300mgを1日2回）＋ベバシズマブ（15mg/kg）群（オラパリブ併用群、537例）と、プラセボ＋ベバシズマブ群（ベバシズマブ単独群、269例）に割り付け、オラパリブは最長24ヵ月間、ベバシズマブは3週ごとに最長15ヵ月間投与した。　主要評価項目は、治験担当医の評価によるPFS期間（無作為化から病勢進行または死亡までの期間と定義）。有効性はintention-to-treat解析を行い評価した。オラパリブ＋ベバシズマブ群で進行卵巣がん患者のPFSが有意に延長　追跡期間中央値22.9ヵ月時点で、進行卵巣がん患者のPFS中央値はオラパリブ併用群が22.1ヵ月、ベバシズマブ単独群が16.6ヵ月であった（病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.49～0.72、p＜0.001）。　オラパリブ併用群vs.ベバシズマブ単独群の進行卵巣がんの病勢進行または死亡のHRは、BRCA変異陽性HRD陽性患者では0.33（95％CI：0.25～0.45）（PFS中央値 37.2ヵ月vs.17.7ヵ月）、BRCA変異陰性HRD陽性患者では0.43（0.28～0.66）（28.1ヵ月vs.16.6ヵ月）であった。　有害事象は、オラパリブとベバシズマブでそれぞれ確立されている安全性プロファイルと一致した。　なお著者は、比較対照としてオラパリブ単独群が欠けていることを研究の限界として挙げており、PFSの有益性がオラパリブの追加によるものが大きいのか、オラパリブとベバシズマブの相乗効果なのかについて結論付けるのは困難であるとまとめている。

　頸動脈狭窄症の治療において、経頸動脈血行再建術（transcarotid artery revascularization：TCAR）は経大腿動脈アプローチによるステント留置術と比較し、脳卒中または死亡のリスクが有意に低いことが示された。米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのMarc L. Schermerhorn氏らが、TCARと経大腿動脈ステント術の転帰を傾向スコアマッチング法により比較した解析結果を報告した。従来の経大腿動脈アプローチによる頸動脈ステント術は、頸動脈内膜剥離術と比較して周術期脳卒中の発生率が高いことがいくつかの試験で観察されていた。一方、TCARは2015年に開発されたリバースフローシステムによる新しい頸動脈ステント術で、経大腿動脈アプローチとは対照的に、頸動脈に直接アクセスすることによって大動脈弓でのカテーテル操作を回避し、標的病変操作前の頸動脈から大腿静脈への体外動静脈シャントによって脳を保護する。TCARは経大腿動脈アプローチによる脳卒中リスクを減少させるために開発されたが、経大腿動脈ステント術と比較した場合のアウトカムはよくわかっていなかった。JAMA誌2019年12月17日号掲載の報告。傾向スコアマッチング法でTCARと経大腿動脈ステント術のアウトカムを比較　研究グループは、2016年9月～2019年4月に米国およびカナダでTCARまたは経大腿動脈ステント術を受けた無症候性/症候性の頸動脈狭窄症患者を前向きに登録したVascular Quality Initiative Transcarotid Artery Surveillance ProjectおよびCarotid Stent Registryのデータ（追跡期間終了日2019年5月29日）を用い、傾向スコアマッチング解析を実施した。　主要評価項目は、院内脳卒中（同側または反対側、皮質または椎骨脳底、虚血性または出血性脳卒中と定義）/死亡、脳卒中、死亡（全死因死亡）、心筋梗塞、ならびに1年時点の同側脳卒中または死亡の複合エンドポイントであった。　研究期間中の登録患者はTCARが5,251例、経大腿動脈ステント術が6,640例で、傾向スコアマッチングにより抽出されたそれぞれ3,286例が解析対象となった。TCAR群は平均（±SD）年齢71.7±9.8歳、女性35.7％、経大腿動脈ステント術群は同71.6±9.3歳、女性35.1％であった。院内脳卒中/死亡、脳卒中および死亡のリスクはTCARが有意に低い　院内脳卒中/死亡はTCAR群1.6％vs.経大腿動脈ステント術群3.1％で、絶対差は－1.52％（95％信頼区間[CI]：－2.29～－0.75）、相対リスク（RR）は0.51（95％CI：0.37～0.72）（p＜0.001）であった。脳卒中は1.3％ vs.2.4％（絶対差：－1.10％［95％CI：－1.79～－0.41］、RR：0.54［95％CI：0.38～0.79］、p＝0.001）、死亡は0.4％ vs.1.0％（－0.55％［－0.98～－0.11］、0.44［0.23～0.82］、p＝0.008）で、いずれもTCAR群で有意にリスクが低下した。　周術期心筋梗塞については、両群間で統計学的有意差は確認されなかった（0.2％ vs.0.3％、絶対差：－0.09％［95％CI：－0.37～0.19］、RR：0.70［0.27～1.84］、p＝0.47）。Kaplan-Meier法による1年時点の同側脳卒中または死亡は、TCARで有意にリスクが低下した（5.1％ vs.9.6％、ハザード比：0.52［95％CI：0.41～0.66］、p＜0.001）。　TCARでは、治療を要するアクセス部位合併症のリスクが高かったが（1.3％ vs.0.8％、絶対差：0.52％［95％CI：－0.01～1.04］、RR：1.63［95％CI：1.02～2.61］、p＝0.04）、術中放射線照射時間（中央値5分［IQR：3～7］vs.16分［11～23］、p＜0.001）は短く、造影剤使用量（中央値30mL［IQR：20～45］vs.80 mL［55～122］、p＜0.001）は少なかった。

　日本人のトリプルネガティブ乳がん患者におけるMSI-H頻度は高くはないものの、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）のターゲットとなる患者が存在することが示唆された。九州大学の倉田 加奈子氏らによる、Breast Cancer誌オンライン版2020年1月6日号掲載の報告より。　本邦では、MSI-HまたはdMMRを有する進行固形がんに対しペムブロリズマブが承認されている。また、ゲノム不安定性を有する腫瘍はPD-1 / PD-L1阻害に良好な反応を示し、難治性乳がんの有望なターゲットとなりうることが示唆されている。しかし、日本人のトリプルネガティブ乳がんにおけるMSI-H頻度は明らかになっていない。トリプルネガティブ乳がんでMSI-Hの場合、Ki-67高値など予後不良とされる特徴　本研究では、2004年1月から2014年12月の間に、国内3施設で術前化学療法なしで切除を実施した女性トリプルネガティブ乳がん患者228例を対象に、MSI-H頻度を後ろ向きに評価した。MSI解析には、5種類のマイクロサテライトマーカー（BAT-26、NR-21、BAT-25、MONO-27、NR-24）によるMSI Analysis System Version 1.2（Promega）を使用している。　トリプルネガティブ乳がん患者におけるMSI-H頻度を評価した主な結果は以下のとおり。・トリプルネガティブ乳がんの228検体のうち、222検体（97.4％）がマイクロサテライト安定性、4検体（1.7％）がMSI-L（いずれか1種類のマーカーで不安定性を示す）、2検体（0.9％）がMSI-H （2種類以上のマーカーで不安定性を示す）であった。・MSI-Hの2検体では、ともにBAT-26、NR21およびBAT-25の3つのマーカーで不安定性を示した。これらの腫瘍はそれぞれT1N0およびT2N0であり、NG3およびKi-67高値（＞30％）といった予後不良とされる特徴を有し、基底細胞様、non-BRCAnessに分類された。1検体でのみPD-L1発現が確認され、2検体でTIL低値およびCD8陰性であった。・MSI-Lの4検体では、不安定性を示したマーカーはそれぞれ異なり、4検体が基底細胞様、2検体のみnon-BRCAnessに分類された。また、1検体のみPD-L1発現がありTIL高値、そのほか3検体はTIL低値であった。　著者らは、日本人のトリプルネガティブ乳がん患者におけるMSI-H頻度はまれではあるものの、ICIの潜在的なターゲットとなる患者は存在し、包括的なゲノムプロファイリングのプラットフォームを使用してピックアップしていく必要があると結論付けている。

　米国食品医薬品局（FDA）は2019年12月27日、プラチナベースの1次治療化学療法レジメンで16週間以上疾患が進行しなかった生殖細胞系列BRCA（gBRCA）変異陽性の転移を有する膵臓がんの成人患者の維持療法として、オラパリブ（商品名：リムパーザ）を承認した。オラパリブのPFS中央値は7.4ヵ月、プラセボは3.8ヵ月　FDAはまた、コンパニオン診断として、BRACAnalysis CDxテスト（Myriad Genetic Laboratories、Inc.）も承認した。　オラパリブの有効性は、転移を有するgBRCA変異膵腺がん患者154例においてオラパリブとプラセボを比較した多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験POLOで検討された。　主要有効性評価項目は、盲検独立中央委員会による無増悪生存期間（PFS）、追加の有効性評価項目は、全生存期間（OS）および全奏効率（ORR）であった。　PFS中央値は、オラパリブ投与患者7.4ヵ月、プラセボ投与患者では3.8ヵ月であった（HR：0.53、95％CI：0.35～0.81、p＝0.0035）。OS中央値は、オラパリブおよびプラセボで18.9ヵ月および18.1ヵ月であった（HR：0.91、95％CI：0.56～1.46、p＝0.683）。ORRは23％および12％であった。　POLO試験で観察されたオラパリブの一般的な副作用は既報のものと一致していた。10％以上の項目は、悪心、疲労、嘔吐、腹痛、貧血、下痢、めまい、好中球減少症、白血球減少症、鼻咽頭炎/上気道感染症/インフルエンザ、気道感染症、関節痛/筋肉痛、味覚障害、頭痛、消化不良、食欲減退、便秘、口内炎、呼吸困難、血小板減少であった。

　第一三共は、2020年1月7日、trastuzumab deruxtecan（商品名：ENHERTU）を米国において新発売したと発表。　適応は、「転移性の乳がんに対する治療として2つ以上の抗HER2療法を受けたHER2陽性の手術不能又は転移性乳がん」。同剤は、2019年12月20日に米国食品医薬品局(FDA)より販売承認を取得していた。

　今回は、患者さんの服薬管理方法に着目し、用法をまとめたことでアドヒアランスが改善した事例を紹介します。分3内服の典型薬剤であるウルソデオキシコール酸の意外な特性を活かした処方提案ですので参考になれば幸いです。患者情報70歳、女性（施設入居）基礎疾患：原発性胆汁性肝硬変、心不全、糖尿病、逆流性食道炎内服管理：自己管理処方内容（介入時）1.ウルソデオキシコール酸100mg 3錠 分3 毎食後2.ラベプラゾール錠10mg 1錠 分1 朝食後3.フロセミド錠40mg 1錠 分1 朝食後4.インスリンリスプロ注　1日3回 毎食直前　朝4−昼4−夕4単位5.インスリングラルギン注　1日1回 就寝前　6単位本症例のポイント施設入居時、残薬だけで3ヵ月は生活できるほど大量に薬が余っていました。血糖コントロールは当然不良でしたが、患者さんに危機感はなく、「血糖自己測定（SMBG）は家事の際にしみて痛いから嫌だ」、「毎食後の注射は煩わしいから嫌だ」と訴えていました。薬剤師の訪問開始後、治療の必要性を伝えたり手技を確認したりしたものの、それでも毎回のように残薬があり、インスリンリスプロの単位数は4-4-4→6-6-4→6-6-6と、だんだん増量となっていきました。そうこうしているうちに、HbA1cは15.6まで上昇し、医師より血糖管理不良の判断がなされ、インスリングラルギンの単位数が16単位へ増量となりました。なお、ウルソデオキシコール酸については、昼・夕分はほとんど手が付けられておらず、肝機能も悪化気味でした。インスリン注射をきちんと打てていない理由は何かあらためて探ってみたところ、この患者さんは間食が大好きで、一日中何かしら食べていることが判明。さらに、インスリン単位数を上げているので間食を増やしてもいいのだと都合よく解釈し、実際には打っていないこともわかりました。そのような治療意識の低さが日々の内服薬の服薬アドヒアランスにも影響していました。患者さんの問題点を整理すると、（1）患者さんの病識不足による血糖管理不良、（2）内服アドヒアランス不良に伴う肝機能・心不全の悪化の2点だと考えました。患者さんにとって現状で何が一番負担かを聴取すると、毎食前のインスリンと毎食後の内服薬だという話を聞くことができました。ほぼすべてが負担と感じている状況ですが、服薬回数を減らすことでアドヒアランス向上につながる可能性があると思い、ウルソデオキシコール酸の服薬回数に着目しました。ウルソデオキシコール酸（UDCA）の薬理作用＜利胆作用＞：細胞障害性の胆汁酸トランスポーター発現→胆汁量増（胆汁うっ滞改善作用）＜置換作用＞：細胞障害の強い疎水性胆汁酸とUDCA（親水性：細胞障害なし）と置き換わることによる肝障害の軽減上記の置換作用は、投与回数ではなく総投与量が相関しているため、1日1回にまとめることは可能。ただし、消化器系副作用が増加するという報告もあるため注意が必要。このことから、ウルソデオキシコール酸を朝にまとめることで内服回数を1日1回に減らすことが可能と考えました。また、根本の問題である血糖管理も、インスリンリスプロ注をほとんど使用していないためであり、朝の内服に合わせたインスリングラルギンによる治療管理の提案と間食の節制などの指導を行うこととしました。処方提案と経過医師にトレーシングレポートを用いて、ウルソデオキシコール酸を朝にまとめることと、インスリングラルギンを朝単回にしてリズムを作るのはどうか提案しました。医師もコンプライアンスについて問題視していたため、まずはきちんと内服とインスリンを打つことが先決との返答をいただき、承認を得ることができました。その後、ウルソデオキシコール酸とほかの内服薬の服用タイミングがそろったことから一包化しました。すると、内服管理が朝のみになったことで本人の負担が軽減され、飲み忘れることがなくなりました。また、内服とインスリンの使用機会も同一となり、インスリンを確実に打てるようになりました。血糖推移も血糖管理手帳によると300～400台から120～200台まで改善しました。結果が良くなってきたことで、患者さんの意識が少しずつ変化し、今ではかなり自信がついたと感じています。間食をダラダラ食べ続けることが減ったことも影響していると考えます。なお、ウルソデオキシコール酸の投与回数を1回/日にまとめたことで消化器系副作用が懸念されていましたが、胸焼けや悪心などの症状の出現はなく経過しています。上垣佐登子ほか. 肝臓. 2007;48:559-561.

　アトピー性皮膚炎（AD）とがんの関連性についてはさまざまな見解がある。カナダ・トロント大学のLily Wang氏らは、一般集団と比較したAD患者のがんリスクを明らかにするシステマティックレビューとメタ解析を行った。観察的エビデンスとして、ADはケラチノサイトがんおよび腎がんのリスク増大と関連する可能性がある一方、肺・呼吸器系がんとの関連性は低い可能性が示されたという。結果を踏まえて著者は「さらなる研究を行い、現行エビデンスの不均一性と限界に焦点を当て、ADとがんリスクの関連性の基礎を成すメカニズムを解明する必要がある」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年12月11日号掲載の報告。　研究グループは、一般集団と比較したAD患者の非皮膚・皮膚がんのリスクを評価した。MEDLINE（1946年～）、Embase（1980年～）を2019年1月3日時点で検索し、「NEOPLASMS」「neoplas」「tumo」「cancer」「malignanc」および「Dermatitis, Atopic」「dermatit」「neurodermatit」「eczema」「disseminated」「neurodermatit」などの単語を含む論文を特定。観察試験（コホートおよびケースコントロール）でAD患者のがん推定リスクを対照（一般市民または非AD患者）と比較して報告していた論文を適格とし、包含した。　2人のレビュアーがそれぞれデータを抽出し、ROBINS-I評価ツールを用いて観察曝露試験を修正し、バイアスリスクを評価した。抽出したデータはランダム効果モデルを用いてプールし、標準化罹患率比（SIR）またはオッズ比（OR）を95％信頼区間（CI）値とともに算出した。不均一性についてCochrane Q統計およびI2統計を用いて評価した。　本研究の主なアウトカムは、SIRまたはORで評価したがんリスクとした。　主な結果は以下のとおり。・システマティックレビューとメタ解析には、住民ベースコホート試験8（572万6,692例）とケースコントロール試験48（11万4,136例）が包含された。・コホート試験間で、ADとケラチノサイトがん（5試験、pooled SIR：1.46、95％CI：1.20～1.77）、腎がん（2試験、1.86、1.14～3.04）、中枢神経系がん（2試験、1.81、1.22～2.70）、膵がん（1試験、1.90、1.03～3.50）に統計的に有意な関連が認められた。・48のケースコントロール試験間において、AD患者の中枢神経系がん（15試験、pooled OR：0.76、95％CI：0.70～0.82）、膵がん（5試験、0.81、0.66～0.98）のORは、コホート試験で高い発生率が認められたにもかかわらず、統計的に有意に低かった。・ケースコントロール試験では、肺・呼吸器系がんのORも低いことが示された（4試験、pooled OR：0.61、95％CI：0.45～0.82）。・ADとその他のがん（メラノーマを含む）の関連性を認めるエビデンスは見いだせなかった。・なお、その他多くのがんの試験では、データのプールの妨げとなるかなりの不均一性があり、包含試験間には中等度～重度のバイアスリスクが存在した。

はじめにワクチンの予防接種は、個人と集団（社会）を感染症から守るために重要な予防的措置である。しかし、ほかの医薬品と同様に副作用が起こるリスクはゼロではなく、極めてまれではあるが、不可避的に健康被害が起こり得る。そのため、私たち医療者はワクチン接種における副作用（副反応）とその報告制度、健康被害時の救済制度について理解し、ワクチン接種を受ける方（被接種者）やその保護者に対して予診の際にこれらについて説明し、副反応や健康被害が発生した際にはサポートできるようにしておく必要がある。「有害事象」「副作用」「副反応」は何が違う？「有害事象」「副作用」「副反応」、これらはワクチン接種に関連して使用される用語だが、使い分けができているだろうか（表1）。「有害事象」や「副作用」は、ワクチンを含む医薬品や手術などの医療行為に関連して使用され、「副反応」はワクチン接種に関連した事象に限定して使用される。いずれも「ワクチン接種をしたあとに起こった症状」に対して使用される用語だが、しばしば混同されている。とくに一般の方やマスメディアでは、誤解して使用や理解されていることがあり、医療者として注意が必要である。（図1）1）有害事象因果関係の有無を問わず、ワクチン接種など医薬品の投与や手術や放射線治療など医療行為を受けたあと患者（被接種者）に生じた医療上のあらゆる好ましくない出来事のこと。医療行為と有害事象との間に時間的に関連がある、前後関係はあるが、因果関係の有無は問わないということになる。そのため有害事象には、ワクチン接種後に偶然あるいは別の原因で生じた出来事も含まれる。しばしば、この時間的な前後関係をただちに因果関係であるかのようにメディアが報じたり、一般の方がそのように誤解していることに注意する。2）副作用治療や予防のために用いる医薬品の主な作用を主作用といい、主作用と異なる作用を副作用という。広義の副作用（side effect）には、人体にとって有害な作用と有害でない（好ましい、肯定的な）作用の両方が含まれる。一般的には医薬品による副作用に対しては、有害な作用である狭義の副作用（adverse drug reaction）が用いられる。医薬品と副作用の間には前後関係があり、また、副作用は医薬品の「作用」であるため、医薬品と副作用（による症状）の間には、因果関係があるということになる。3）副反応ワクチン接種の主作用（ワクチン接種の目的）は、ワクチン接種によって免疫反応を起こし、ワクチンが対象とするVPD（Vaccine Preventable Diseases：ワクチンで防げる病気）に対する免疫を付与することである。一方、ワクチン接種に伴う、免疫の付与以外の反応や接種行為による有害事象を副反応という。言い換えると副反応とは「ワクチン接種による（狭義の）副作用と接種行為が誘因となった有害事象」のことである。そのため、ワクチン接種と副反応の間には前後関係があり、因果関係があるということになる。表1　有害事象、副作用、副反応の違い画像を拡大する図1　有害事象、副作用、副反応の概念図画像を拡大する副反応・有害事象の要因と症状副反応・有害事象の主な要因と症状を表2に示す。表2　副反応・有害事象の主な要因と症状画像を拡大する1）不活化ワクチン一般的な副反応として、接種した抗原・アジュバンドやワクチン構成成分などで誘起された炎症による局所反応（発赤、硬結、疼痛など）や全身反応（発熱、発疹など）がある。また、数10万〜100万分の1の確率とまれではあるが重篤な副反応として、アナフィラキシーや血小板減少性紫斑病、脳炎・脳症などがある。医療者はこれらの副反応について、事前に被接種者や保護者に説明を行う。とくに頻度の高い一般的な副反応については、症状出現時の対応（表3）まで含めて説明する。また、接種後のアナフィラキシーなどに対応するため、接種後30分は院内で経過観察を行う。2）生ワクチン弱毒化したワクチン株による感染、つまり病原性の再獲得によって生じる副反応がある。なお、局所の発赤や発熱などの高頻度な副反応は、軽微な症状であるため、単独では予防接種後副反応疑い報告基準（後述）における医療者の報告義務規定にはあたらない。表3　高頻度な副反応の経過と対応画像を拡大する予防接種後副反応疑い報告制度とは予防接種後副反応疑い報告制度とは、予防接種法に基づき、「医師などが予防接種を受けた者が一定の症状を呈していると知った場合に厚生労働大臣に報告しなければならない（報告義務がある）制度」である。この制度は、予防接種後に生じる種々の身体的反応や副反応疑いについて情報を収集し、ワクチンの安全性について管理・検討を行い、国民に情報を提供すること、および今後の予防接種行政の推進に資することを目的としている。本制度は、2013年の法改正により大幅に変更され、2014年11月から副反応疑い報告（予防接種法）と医薬品・医療機器等安全性情報報告（医薬品医療機器等法）の報告先は独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA:Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）に一元化され、報告の方法が簡素化された。報告基準1）定期接種の場合予防接種法に基づいて報告基準があり、ワクチン（対象疾患）ごとに報告すべき症状、症状発生までの時間（期間）が規定されている（表4）。この報告基準にある症状（「その他の反応」を除く）について、それぞれに定められている時間までに発症した場合は、因果関係の有無を問わず、医師などは報告する義務がある。「その他の反応」については（1）入院、（2）死亡または永続的な機能不全に陥るおそれがある場合で、それが予防接種との因果関係が疑われる症状について報告する。また、報告基準にある症状でこの時間を超えて発生した場合でも、因果関係が疑われるものについては「その他の反応」として報告する。2）任意接種の場合定期接種の場合のような報告基準はなく、医師などは予防接種後副反応疑い報告書に症状名を記載する。表4　報告基準の例（一部抜粋）画像を拡大する報告方法予防接種後副反応疑い報告書を厚生労働省のWebサイトよりダウンロードし記入、または国立感染症研究所のWebサイトより入力アプリをダウンロードし、報告書PDFを作成、印刷し、PMDAへFAX（FAX番号：0120-176-146）にて送信する。これら報告の流れを図2に示す。図2　予防接種後副反応疑い報告の流れ画像を拡大する救済制度についてきちんと説明していますか？インフルエンザワクチンの任意接種用の予診票の医師記入欄には「本人又は、保護者に対して、予防接種の効果、副反応及び独立行政法人医薬品医療機器総合機構法に基づく救済について説明しました。」と記載がある。あなたは被接種者や保護者に対して、ワクチン接種における救済制度についてきちんと説明ができているだろうか。予防接種後の健康被害に対する救済制度前述のとおり、予防接種は感染症から個人と社会を守るための重要な施策であるが、極めてまれに健康被害が起こり得る。そのため、予防接種によって健康被害を受けた方に対する特別な配慮が必要であり、公的な救済制度が設けられている。救済制度は一律ではなく、定期接種、任意接種によって異なることに注意する。いずれの場合も給付の請求者は健康被害を受けた本人や家族であるため、医師は救済制度を紹介し、診断書や証明書の作成に協力する。ワクチン接種と健康被害との間に因果関係が認められた場合に救済給付が実施される（表5）。表5　予防接種後の健康被害救済制度の違い画像を拡大する給付の種類には、（1）医療機関での治療に要した医療費や医療手当（医療を受けるために要した諸費用）、（2）障害が残った場合の障害児養育年金または障害年金、（3）死亡時の葬祭料および一時金、遺族年金があるが、各制度によって給付額は大きく異なる。なお、国内未承認ワクチン（いわゆる輸入ワクチン）に対しては、輸入業者が独自の補償制度を設定している場合もあるが、これらの公的な制度は適応されないことにも注意する。1）定期接種の場合：予防接種健康被害救済制度予防接種健康被害救済制度は、予防接種法に基づく定期の予防接種（定期接種）により健康被害を受けた方を救済するための公的な制度である。定期接種を受けた方に健康被害が生じた場合、対象となる予防接種と健康被害との因果関係があるかどうかを疾病・障害認定審査会で個別に審査し、厚生労働大臣が因果関係を認定した場合は、市町村長は健康被害に対する給付を行う。給付の内容は、定期接種のうちA類疾病（B型肝炎、Hib感染症、小児の肺炎球菌感染症、ジフテリア・百日咳・破傷風・ポリオ、結核、麻しん・風しん、水痘、日本脳炎、ヒトパピローマウイルス感染症）とB類疾病（インフルエンザ、高齢者の肺炎球菌感染症）で異なる。B類疾病による健康被害の請求の期限は、その内容によって2年または5年となっているため、とくに留意する。なお、健康被害について賠償責任が生じた場合であっても、その責任は市町村、都道府県または国が負うものであり、当該医師は故意または重大な過失がない限り、責任を問われるものではない。2）任意接種の場合：医薬品副作用被害救済制度および生物由来製品感染等被害救済制度医薬品副作用被害救済制度および生物由来製品感染等被害救済制度は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構法（PMDA法）に基づく公的な制度である。これらの制度は、医薬品などを適正に使用したにもかかわらず発生した副作用による入院が必要な程度の疾病や日常生活が著しく制限される程度の障害などの健康被害を受けた方に対して、医療費などの給付を行い、被害を受けた方の迅速な救済（民事責任との切り離し）を図ることを目的としている。どちらの制度が適用されるかは、健康被害の内容や原因によって異なるが、申請窓口はいずれもPMDAであるため、患者や家族から健康被害の相談を受けた際にはPMDAの相談窓口（電話番号:0120-149-931）を紹介する。被接種者・保護者への説明資料以下のような一般の方向けの資料を活用する。日本小児科学会の「知っておきたいわくちん情報」〔予防接種の副反応と有害事象〕医薬品副作用被害救済制度リーフレットまとめ「有害事象」「副作用」「副反応」はしばしば混同されて使用されており、医療者としてこれらの違いを理解する。医師などには予防接種後の副反応を疑った際に報告する義務がある。報告制度は定期接種、任意接種によって異なるが、報告先はPMDAに一元化されている。予防接種後の健康被害に対する公的な救済制度は、定期接種、任意接種によって異なるが、いずれもその請求は本人・家族が行うため、医療者はこれらの制度を紹介しサポートする。副反応疑い報告制度と救済制度制度の詳細については、「参考になるサイト」に示した、それぞれ厚生労働省やPMDAのWebサイトおよび『予防接種必携』1)を参照していただきたい。1）予防接種実施者のための予防接種必携 令和元年度（2019）.公益財団法人予防接種リサーチセンター.2019.2）藤岡雅司ほか. 予防接種マネジメント. 中山書店;2013.3）中山久仁子編集. おとなのワクチン. 南山堂;2019.参考になるサイト1）予防接種後の有害事象.予防接種基礎講座〔2017年3月開催資料〕（厚生労働省）2）予防接種後副反応疑い報告制度（厚生労働省）［予防接種法に基づく医師等の報告のお願い］［予防接種法に基づく副反応疑い報告（医療従事者向け）］3）予防接種後副反応疑い報告書〔別紙様式1〕（厚生労働省）4）「予防接種後副反応疑い報告書」入力アプリ（国立感染症研究所）5）予防接種健康被害救済制度（厚生労働省）6）医薬品副作用被害救済制度（独立行政法人 医薬品医療機器総合機構〔PMDA〕）.［制度の概要］［医療関係者向け］［一般の方向け］7）日本小児科学会の「知っておきたいわくちん情報」予防接種の副反応と有害事象（日本小児科学会）講師紹介

　院外心停止（out-of-hospital cardiac arrest：OHCA）患者への自動体外式除細動器（automated external defibrillator：AED）を用いた一般市民による除細動（public-access defibrillation：PAD）の実施は、AEDを使用しない場合に比べ、その場では自己心拍再開が達成されなかったとしても、その後の神経学的転帰を改善する可能性があることが、国立循環器病研究センターの中島 啓裕氏ら日本循環器学会蘇生科学研究グループの調査で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年12月21日号に掲載された。日本では、ショック適応リズムを伴うOHCA患者へのPADの80％以上は、救急隊（emergency medical service：EMS）の現地到着前に、持続的な自己心拍再開には至らないという。これら患者の神経学的および生存転帰は知られていなかった。PADを受けた患者と受けなかった患者を比較するコホート研究　研究グループは、OHCA患者を対象とする日本の全国的な地域住民ベースの前向きレジストリ（ウツタイン様式）のデータを後ろ向きに解析するコホート研究を実施した（特定の研究助成は受けていない）。　対象は、ショック適応リズムを伴うOHCAで、市民によって目撃され、バイスタンダー（救急の現場に居合わせた人）による心肺蘇生（cardiopulmonary resuscitation：CPR、胸骨圧迫、補助呼吸）を受けたが、EMSが現地に到着する前に自己心拍再開に至らず、医療機関に搬送された患者であった。これらの患者のうち、AEDによるPADを受けた患者と、これを受けなかった患者の予後を比較した。　主要評価項目はOHCAから30日時の良好な神経学的転帰、副次評価項目はOHCAから30日時の生存とした。良好な神経学的転帰は、脳機能カテゴリー（Cerebral Performance Category：CPC）のスコア1（機能良好）または2（中等度障害）と定義された。搬送遅延のリスクがあっても、市民によるCPR＋PADを推進すべき　2005年1月1日～2015年12月31日の期間に、129万9,784例がOHCAと確定された。EMS到着前に、PADの有無にかかわらず自己心拍再開を達成した患者は除外された。最終的に、EMS到着前に、CPR＋PADを受けたが自己心拍再開に至らなかった2,242例（8.0％、PAD群）と、CPRのみを受けたが自己心拍再開に至らなかった2万5,087例（89.5％、非PAD群）が解析に含まれた（合計2万7,329例）。　ベースラインの平均年齢は、PAD群60（SD 17）歳、非PAD群64（16）歳（p＜0.0001）、男性がそれぞれ85％および79％（p＜0.0001）を占めた。傾向スコアマッチングにより、PAD群の1,483例（66.1％）と、非PAD群の1,483例（5.9％）をマッチさせた（両群とも、平均年齢61［17］歳、男性84％）。　30日時に良好な神経学的転帰を達成した患者の割合は、未補正（PAD群845例［38％］vs.非PAD群5,676例［23％］、オッズ比[OR]：2.07、95％信頼区間[CI]：1.89～2.26、p＜0.0001）および傾向スコアマッチング後（546例［37％］vs.425例［29％］、1.45、1.24～1.69、p＜0.0001）のいずれにおいても、PAD群で有意に優れた。　また、30日時の患者の生存割合も同様に、未補正（PAD群987例［44％］vs.非PAD群7,976例［32％］、OR：1.69、95％CI：1.55～1.84、p＜0.0001）および傾向スコアマッチング後（650例［44％］vs.553例［37％］、1.31、1.13～1.52、p＜0.0001）の双方で、PAD群が有意に良好だった。　患者が倒れてから、バイスタンダーまたはEMSによって初回のショックが行われるまでの時間中央値は、PAD群が非PAD群よりも有意に短かった（未補正p＜0.0001）が、バイスタンダーが救急通報をするまでの時間（同p＜0.0001）および病院到着までの時間（同p＜0.0001）はPAD群のほうが長かった。傾向スコアマッチング後も、ほぼ同様の結果だった。　救急通報を受けたEMSが現地に到着して患者への対応を開始するまでの時間別の良好な神経学的転帰の達成について解析したところ、6分未満（OR：1.41、95％CI：1.09～1.84）、6～10分（1.71、1.51～1.94）、10分以上（1.84、1.43～2.36）のいずれにおいても、PAD群が有意に優れた。　著者は、「この新たな知見は、たとえ病院到着時間の遅延のリスクがあっても、院外心停止患者に一般市民が心肺蘇生と除細動を積極的に行うことを推進するとともに、地域におけるPADプログラム導入のさらなる拡大を支持するもの」としている。

　第一三共とアストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ）は、2019年12月23日、HER2に対する抗体薬物複合体（ADC）trastuzumab deruxtecanについて、米国食品医薬品局（FDA）より「転移乳がんに対する治療として2つ以上の抗HER2療法を受けたHER2陽性の手術不能又は転移乳がん」を適応として販売承認を取得したと発表。　本適応は、T-DM1治療を受けたHER2陽性の再発・転移乳がんを対象としたグローバル第II相臨床試験（DESTINY-Breast01）の奏効率および奏効期間の結果に基づき、迅速審査のもとで承認された。本適応での承認取得は条件付きであり、第III相臨床試験における臨床的有用性の検証が必要となる。同剤については、2019年10月にFDAより承認申請が受理されていた。

　乳房温存手術後の放射線療法において、温存乳房内再発（IBTR）の予防に関して、加速乳房部分照射（APBI）の全乳房照射（WBI）に対する非劣性が示された。ただし、APBIでは急性毒性の発現は少ないものの、中等度の晩期有害事象の増加と整容性不良が認められた。カナダ・マックマスター大学およびJuravinski Cancer CenterのTimothy J. Whelan氏らが、カナダ、オーストラリア、ニュージーランドのがんセンター33施設で実施した多施設共同無作為化非劣性試験「RAPID試験」の結果を報告した。WBIは、整容性が良好で局所再発を低下させるものの、乳房温存手術後3～5週間にわたり1日1回照射が必要であることから、より簡便な方法として腫瘍床に1週間照射するAPBIが開発された。Lancet誌2019年12月14日号掲載の報告。乳がん患者2,135例をAPBI群とWBI群に無作為化、IBTR率を評価　研究グループは、乳房温存手術を受けた非浸潤性乳管がんまたはリンパ節転移陰性の40歳以上の乳がん患者を、APBI群（38.5Gy/10回、1日2回で5～8日間）またはWBI群（42.5Gy/16回、1日1回21日間、または50Gy/25回、1日1回35日間）に1対1の割合で無作為に割り付けた（非盲検）。　主要評価項目はIBTRで、APBIのWBIに対する非劣性マージンは、IBTRハザード比（HR）の両側90％信頼区間（CI）上限値が2.02未満とした。　2006年2月7日～2011年7月15日に2,135例が登録され、APBI群1,070例、WBI群1,065例に無作為化された。APBI群のうち6例は治療前に同意撤回、4例は放射線治療を受けず、16例はWBIを受け、WBI群では16例が同意撤回、2例が放射線治療を受けなかった。また、追跡不能および追跡期間中の撤回が、APBI群で14例および9例、WBI群でそれぞれ20例および35例であった。APBIはWBIに対して非劣性　追跡期間中央値8.6年（IQR：7.3～9.9）において、8年累積IBTR率はAPBI群で3.0％（95％CI：1.9～4.0）、WBI群で2.8％（95％CI：1.8～3.9）であった。WBIに対するAPBIのHRは1.27（90％CI：0.84～1.91）であり、非劣性が認められた。　急性放射線毒性（放射線療法開始後3ヵ月以内、Grade2以上）の発現率は、APBI群（28％、300/1,070例）がWBI群（45％、484/1,065例）より有意に低かった（p＜0.0001）。　一方、晩期放射線毒性（3ヵ月以降、Grade2以上）の発現率は、APBI群（32％、346/1,070例）がWBI群（13％、142/1,065例）より有意に高かった（p＜0.0001）。　また、整容性不良（fairまたはpoor）の患者の割合も、APBI群がWBI群より3年時（絶対群間差：11.3％、95％CI：7.5～15.0）、5年時（16.5％、12.5～20.4）および7年時（17.7％、12.9～22.3）のいずれにおいても高率であった。

　2019年9月、神奈川県横浜市は、医療現場で生じるコミュニケーションギャップの改善を目的に、医療現場における“視点の違い”を描く「医療マンガ大賞」を募集した。同年12月、その受賞作決定を記念したアフタートークイベントでは、「SNS医療のカタチ」所属医師4人と写真家の幡野 広志氏が、それぞれの視点で医療漫画について語った。　中学時代から『ブラック・ジャック』を何度も読んだという写真家・幡野 広志氏は、「病気になってからブラック・ジャックを読んだら、結構つらかった」という。その真意とは？第2回　患者になって『ブラック・ジャック』を読んだらつらかった話https://www.carenet.com/useful/medmanga/cg002553_002.html　患者と医療従事者の間に生じるコミュニケーションギャップは、誰もが少なからず感じたことがあるだろう。「医療マンガ大賞」では、患者・医療従事者の実体験に基づくエピソードが、患者視点・医療従事者視点のそれぞれで漫画化されている。　本イベントでは、今日診た患者さんの話から終末期の対応まで、日々患者と向き合う医師の本音が語られた。医療マンガ大賞受賞記念イベントレポートhttps://www.carenet.com/useful/medmanga/cg002553_index.html

第85回：最近の話題：アテゾリズマブ＋Chemoの肺がん1次治療、FDAで承認West H, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2019;20:924-937.FDA、非扁平上皮NSCLCの初期治療にアテゾリズマブ＋化学療法を承認／Roche

　血管拡張薬による薬剤誘発性頭痛は比較的よく知られている副作用で、私も患者さんから強度の頭痛について相談されたことが何度もあります。NSAIDsを併用することもありますが、効果が不十分なケースもあるため対応に困ることがありました。今回は、血管拡張薬の中でも特徴的な作用を持つニコランジルについて紹介します。頭痛のため9人中1人は脱落ニコランジルを用いた長期のプラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験として、5,126例（平均年齢67歳）を組み入れて、平均1.6年追跡したIONA試験があります1）。これはニコランジル唯一の大規模ランダム化試験で、組み入れ基準は、男性は45歳以上、女性は55歳以上、心筋梗塞、冠動脈バイパス術の既往または過去2年間の運動負荷試験陽性例で、次のリスク因子のうち少なくとも1つを有する被験者でした。条件：心電図による左室肥大、EF≦45％、拡張終期径＞55mm、糖尿病、高血圧、その他の血管疾患薬局では、心臓カテーテル治療によりステントを留置している患者さんの対応も多いと思いますが、この試験の対象ではないことに注意が必要です。介入群はニコランジル10mg×2回/日を2週間服用後、20mg×2回/日に増量した2,565例で、比較対象はプラセボ服用の2,561例でした。いずれの群もベースラインで他の標準療法（抗血小板薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、スタチンおよびACE阻害薬）を受けています。主解析項目は、冠動脈心疾患死、非致死性心筋梗塞、胸痛による緊急入院の複合エンドポイントで、ニコランジル群337例（13.1％）、プラセボ群398例（15.5％）で、ハザード比：0.83、95％信頼区間[CI]：0.72～0.97、p＝0.014でした。NNTは100/（15.5－13.1）≒42ですので、複合エンドポイントでは有意差が出ています。しかし、中に入っている各イベント自体は同列に扱えるものではないことに留意が必要です。二次解析項目では、冠動脈性心疾患死および非致死性心筋梗塞を見ています。こちらはニコランジル群107例（4.2％）に対してプラセボ群134例（5.2％）で、ハザード比：0.79、95％CI：0.61～1.02、p＝0.068と有意差はありませんでした。総死亡はハザード比：0.85、95％CI：0.66～1.10と減少傾向であるものの、こちらも有意差はありませんでした。頭痛による脱落は、プラセボ群の81例（3.1％）に対して、ニコランジル群では364例（14.2％）ですので、9人服用すれば1人が頭痛で脱落するという計算になります。本研究に限った話ではないのですが、このように副作用の頻度に偏りが大きいと事実上盲検化が維持できないケースもあります。高用量であるほど潰瘍が早期にできて治りにくい添付文書に頻度不明の副作用として記載がある潰瘍の頻度については、IONA試験の各種コホート研究およびIONA試験の著者から収集した未公表データを含めたシステマティックレビューが2016年に発表されています2）。ここでは、Kチャネル開口作用を持つニコランジルに特徴的な潰瘍について紹介されています。同文献によれば、口腔潰瘍は被験者の0.2％で発症し、肛門潰瘍は0.07～0.37％で発症するとされています。口腔潰瘍を発症するまでの期間は、30mg/日未満群では74週間であるのに対し、高用量群では7.5週間（p＝0.47）と用量依存性がありました。また、用量と潰瘍治癒時間にも有意な相関関係がみられています。重症の場合は医師と相談のうえで中止されることがあるため、口内炎が悪化するようなら報告を求めるよう伝える必要があります。実際に口腔内や舌に生じた潰瘍の症例報告の文献がありますが3）、ニコランジルを中止後4週間前後で治癒しています。まれな副作用ではありますが、同文献内に症例写真が掲載されていますので、ご覧いただきイメージをつかむとよいと思います。1）IONA Study Group. Lancet. 2002;359:1269-1275.2）Pisano U, et al. Adv Ther. 2016;33:320-344.3）Webster K, et al. Br Dent J. 2005;198:619-621.