非選択的NSAIDの使用によって心房細動/粗動のリスクが増大することが、デンマーク・Aarhus大学病院のMorten Schmidt氏らの検討で示され、BMJ誌2011年7月9日号（オンライン版2011年7月4日号）で報告された。NSAIDは世界で最も広範に使用されている薬剤の1つであり、新世代の選択的COX-2阻害薬は消化管毒性を改善したNSAIDとして開発された。一方、心房細動は一般診療で最も高頻度にみられる持続性の心調律障害だが、NSAIDは腎臓への有害作用を介して心房細動のリスクを増大させる可能性が示唆されている。NSAIDの使用や心房細動の発生率は加齢とともに増加するため、その関連性は特に高齢者の治療で大きな関心事となっているという。デンマーク北部における10年間の地域住民ベースの症例対照研究　研究グループは、非選択的NSAID（イブプロフェン、ナプロキセンなど）および選択的COX-2阻害薬（ジクロフェナク、エトドラク、セレコキシブなど）の心房細動/粗動リスクへの影響を検討するために、データベースを用いた地域住民ベースの症例対照研究を行った。　デンマーク北部地域（人口170万人）において、1999～2008年までに新規に心房細動/粗動の診断を受けた入院および外来患者3万2,602人と、年齢および性別をマッチさせリスク集団サンプリング（risk-set sampling）で抽出した対照群32万5,918人を比較した。　受診時のNSAID使用者を「現使用者」、以前に使用歴のある者は「使用経験者」とし、前者はさらに「新規使用者（診断日前60日以内に初処方）」と「長期使用者（診断日前60日以前に初処方）」に分けた。条件付きロジスティック回帰モデルで算出したオッズ比から罹患率比（incidence rate ratio）を推算した。新規使用者でリスクが40～70％増大　非選択的NSAIDあるいは選択的COX-2阻害薬のいずれかの現使用者は、症例群が2,925人（9％）、対照群は2万1,871人（7％）であった。　非使用者（対照群）との比較における非選択的NSAID現使用者の心房細動/粗動の罹患率比は1.33（95％信頼区間：1.26～1.41）であり、選択的COX-2阻害薬の現使用者の罹患率比は1.50（同：1.42～1.59）であった。年齢、性別、心房細動/粗動のリスク因子で調整すると、非選択的NSAID現使用者の心房細動/粗動の罹患率比は1.17（同：1.10～1.24）、選択的COX-2阻害薬の罹患率比は1.27（同：1.20～1.34）にまで低下した。　新規使用者の調整罹患率比は、非選択的NSAIDが1.46（95％信頼区間：1.33～1.62）、選択的COX-2阻害薬が1.71（同：1.56～1.88）であった。個々のNSAIDの罹患率比に差はみられなかった。　著者は、「非選択的NSAIDの使用によって心房細動/粗動のリスクが増大していた。特に新規使用者では40～70％もの増大が確認された」と結論し、「NSAIDを処方する際に考慮すべき心血管リスクに、心房細動/粗動を加える必要があることを示すエビデンスが得られた」と指摘している。

2型糖尿病に対する早期の多元的な強化療法によって、5年後の心血管イベントや死亡が有意ではないがわずかに減少することが、イギリス・代謝科学研究所のSimon J Griffin氏らが行ったADDITION-Europe試験で示され、Lancet誌2011年7月9日号（オンライン版2011年6月25日号）で報告された。2型糖尿病では、複数の心血管リスク因子に対する多元的な強化療法によって死亡率が半減する可能性が指摘されているが、血圧、脂質、血糖などの個々のリスク因子の治療を診断直後から開始した場合の有効性は不明だという。3ヵ国の343プライマリ・ケア施設が参加したクラスター無作為化試験ADDITION-Europe（Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care）試験は、2型糖尿病に対する診断後早期の多元的治療が心血管リスクに及ぼす効果を検討する並行群間クラスター無作為化試験である。2001年4月～2006年12月までに、デンマーク、オランダ、イギリスの343のプライマリ・ケア施設が、ルーチンの糖尿病治療を行う群あるいは早期に多元的強化療法を施行する群に無作為に割り付けられた。患者は、スクリーニング検査で2型糖尿病と診断された40～69歳（オランダのみ50～69歳）の地域住民であった。多元的強化療法群は、既存の糖尿病治療に加え、プライマリ・ケア医や看護師による教育プログラム（治療ターゲット、アルゴリズム、ライフスタイルに関する助言など）への参加をうながし、Steno-2試験などで使用された段階的レジメンに基づくガイドラインに準拠した薬物療法や、健康なライフスタイル実践の指導が行われた。全施設で同じアプローチが使用されたが、薬剤の選択などの最終決定は担当医と患者が行った。ルーチン治療群ではプライマリ・ケア医が患者に検査結果を伝え、標準的な糖尿病治療が施行された。主要評価項目は、初発心血管イベント（5年以内の心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、血行再建術、非外傷性四肢切断）の複合エンドポイントとした。心血管リスク因子がわずかに有意に改善、心血管イベントは有意差はないがわずかに低下ルーチン治療群に176施設（1,379例、診断時平均年齢60.2歳、男性57.3％）が、多元的強化療法群には167施設（1,678例、60.3歳、58.5％）が割り付けられ、主要評価項目の解析は3,055例（99.9％）で可能であった。全体の平均フォローアップ期間は5.3年（SD 1.6）。心血管リスク因子［HbA1c、総コレステロール、LDLコレステロール、収縮期血圧、拡張期血圧］は、強化療法群でわずかではあるが有意に改善された。初発心血管イベントの発生率は、ルーチン治療群が8.5％（15.9/1,000人・年）、強化療法群は7.2％（13.5/1,000人・年）であり（ハザード比：0.83、95％信頼区間：0.65～1.05、p＝0.12）、評価項目の個々のコンポーネントも強化療法群で良好な傾向がみられたが、有意差は認めなかった（心血管死：1.6％ vs. 1.5％、非致死的心筋梗塞：2.3％ vs. 1.7％、非致死的脳卒中：1.4％ vs. 1.3％、血行再建術：3.2％ vs. 2.6％、非外傷性四肢切断：0％ vs. 0％）。全体の死亡率はルーチン治療群が6.7％、強化療法群は6.2％であった（ハザード比：0.91、95％信頼区間：0.69～1.21）。著者は、「2型糖尿病に対する早期の多元的強化療法によって、5年後の心血管イベントや死亡がわずかに減少したが有意差はなかった」と結論している。（菅野守：医学ライター）

急性心不全へのnesiritideについて、死亡や再入院の増減との関連は認められなかったが、標準治療への上乗せ効果についても呼吸困難への効果は小さく有意差は認められないことが、無作為化二重盲検プラセボ対照試験「ASCEND-HF」の結果、報告された。米国・デューク大学メディカルセンターのC.M. O’Connor氏らがNEJM誌2011年7月7日号で発表した。組み換え型B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）製剤nesiritideは、急性心不全患者の呼吸困難を早期に緩和する治療薬として2001年に米国で承認されたが、その後の小規模無作為化試験データのプール解析で、プラセボとの比較で腎機能悪化が1.5倍、早期死亡が1.8倍に上ることが示され、独立委員会からnesiritideの有効性と安全性に関する大規模臨床試験の実施が勧告されていた。6時間時点と24時間時点の呼吸困難の変化の2つを主要エンドポイントにASCEND-HF（Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in decompensated Heart Failure）試験は2007年5月～2010年8月にかけて、欧米、環太平洋アジアの398施設から急性心不全で入院した7,141例が登録され、標準治療（利尿薬、モルヒネ、他の血管拡張薬など）に加えてnesiritideあるいはプラセボを投与される群に無作為化され追跡された。nesiritideは、治験参加医師の裁量で任意の2μg/kgの静脈内ボーラス投与後、0.010μg/kg/分の持続点滴を24時間以上、最長7日間（168時間）投与された。主要エンドポイントは2つで、6時間時点と24時間時点の呼吸困難の変化であり、患者自身による7段階のリッカート尺度評価を用いて測定評価した。また、30日以内の心不全による再入院と全死因死亡を複合エンドポイントとし、安全性のエンドポイントについては、30日以内の全死因死亡、腎透析を要した腎機能悪化（推定糸球体濾過量低下が＞25％）などが含まれた。無作為化後に治療を受けたintention-to-treat解析対象は7,007例（98％、nesiritide群：3,496例、プラセボ群：3,511例）だった。幅広く急性心不全患者へルーチン使用することは推奨できないと結論結果、呼吸困難の改善について「著しく」と「中程度に」を合わせた報告が、6時間時点でnesiritide群44.5％ vs. プラセボ群42.1％（P=0.03）、24時間時点では同68.2％ vs. 66.1%（P=0.007）と、いずれの時点でも、nesiritide群での報告が多かったが事前規定の有意差（両評価がP≦0.005かどちらかのP≦0.0025）には達していなかった。30日以内の心不全による再入院と全死因死亡は、nesiritide群9.4％、プラセボ群10.1％で、nesiritide群の絶対差は－0.7ポイント（95％信頼区間：－2.1～0.7、P=0.31）だった。また、30日時点の死亡率（nesiritide群：3.6% vs. プラセボ群：4.0％、絶対差：－0.4、95％信頼区間：－1.3～0.5）、腎機能悪化率（同31.4％ vs. 29.5％、オッズ比：1.09、95％信頼区間：0.98～1.21、P=0.11）は有意差が認められなかった。しかし、低血圧症（中央値80mmHg）について、nesiritide群での有意な増大が認められた（26.6％対15.3%、P＜0.001）。Connor氏は、「nesiritideの他療法と組み合わせての使用は、死亡率、再入院の増減とは関連しないが、呼吸困難に対する効果は小さく、有意な効果は認められなかった。また、腎機能悪化との関連も認められなかったが、低血圧症の増加との関連が認められた」と結論。結果を踏まえて「nesiritideを、急性心不全の患者に幅広くルーチン使用することは推奨できない」と提言している。（武藤まき：医療ライター）

　ショック患者への急速早期の輸液蘇生術は、救急治療ガイドラインに示されており、小児科における生命維持訓練プログラムでも支持されている。しかし、処置法、用量、輸液の種類に留意したエビデンスはなく、集中ケア施設がまず利用できないアフリカのような、医療資源が限られた環境下でのショック患児や生命に関わるような重症感染症児への治療に対する輸液蘇生の役割は確立されていない。そこでケニア中央医学研究所（KEMRI）のKathryn Maitland氏らは、アフリカ東部3ヵ国で輸液蘇生の効果を調べる無作為化試験を行った。NEJM誌2011年6月30日号（オンライン版2011年5月26日号）掲載より。アルブミンボーラス、生食ボーラスと対照群の3群に無作為化し48時間後の転帰を比較　研究グループは、ウガンダ、ケニア、タンザニアで、重症熱性疾患と循環不全で入院した小児を、5％アルブミン溶液20～40mL/kg体重ボーラス投与（アルブミンボーラス群）もしくは0.9％生食液20～40mL/kg体重ボーラス投与（生食ボーラス群）する群か、ボーラス投与しない群（対照群）の3群に無作為に割り付け検討した（A層試験）。このA層試験では、重症低血圧の小児は除外されB層試験にて、いずれかのボーラス投与群に無作為に割り付けられ検討された。　>被験児は全員、ガイドラインに基づく、適切な抗菌薬治療や静脈内維持輸液ならびに生命維持のためのトリアージや救急療法を受けた。なお、栄養失調または胃腸炎の患児は除外された。　主要エンドポイントは、48時間時点の死亡率とし、副次エンドポイントには、肺水腫、頭蓋内圧亢進、4週時点の死亡または神経学的後遺症の発生率などが含まれた。　A層試験は3,600例の登録を計画していたが、3,141例（アルブミンボーラス群1,050例、生食ボーラス群1,047例、対照群1,044例）が登録された時点でデータ安全モニタリング委員会の勧告により補充が停止された。　マラリアの保有率（全体で57％）、臨床的重症度は全群で同程度だった。ボーラス後48時間死亡率が有意に上昇　A層における48時間死亡率は、アルブミンボーラス群10.6％（1,050例中111例）、生食ボーラス群10.5％（1,047例中110例）、対照群7.3％（1,044例中76例）だった。生食ボーラス群 vs. 対照群の相対リスクは1.44（95％信頼区間：1.09～1.90、P=0.01）、アルブミンボーラス群vs.生食ボーラス群の相対リスクは1.01（同：0.78～1.29、P=0.96）、両ボーラス群vs.対照群の相対リスクは1.45（同：1.13～1.86、P=0.003）だった。　4週時点の死亡率は、それぞれ12.2％、12.0％、8.7％だった（両ボーラス群vs.対照群の相対リスクは1.39、P=0.004）。神経学的後遺症発生率は、2.2％、1.9％、2.0％だった（同1.03、P=0.92）だった。肺水腫または頭蓋内圧亢進の発生率は、2.6％、2.2％、1.7％だった（同1.46、P=0.17）。　B層では、死亡率がアルブミンボーラス群69％（13例中9例）、生食ボーラス群56％（16例中9例）だった（アルブミンボーラスの相対リスク：1.23、95％信頼区間：0.70～2.16、P=0.45）。　これらの結果は、施設間、サブグループ間（ショック重症度や、マラリア、昏睡、敗血症、アシドーシス、重症貧血の状態に基づく）で一貫して認められた。　研究グループは「医療資源が限られたアフリカでの重症循環不全児に対する輸液ボーラスは、48時間死亡率を有意に高める」と報告をまとめている。

ハイリスク中高年男性に対して肥満手術を行っても、死亡リスクは減少しないことが明らかにされた。米国・ダラム退役軍人病院のMatthew L. Maciejewski氏らが、退役軍人向け病院のデータベースを用い、肥満手術を受けた850人とそのコントロール群について調べ明らかにしたもので、JAMA誌2011年6月15日号で発表した。これまで、主に若い女性を対象とした、肥満手術と死亡リスクに関するコホート試験はあるが、より高齢の男性に関する研究はほとんど知られていない。手術群850人とコントール群4万人超について、約7年追跡研究グループは、退役軍人病院で2000年1月～2006年12月にかけて肥満手術を受けた男性850人と、非手術群4万1,244人について、後ろ向きコホート試験を行った。手術群の平均年齢は49.5（標準偏差：8.3）歳、BMIは平均47.4（同：7.8）だった。コントロール群の平均年齢は54.7（同：10.2）歳、BMIは平均42.0（同：5.0）だった。追跡期間の平均は6.7年。主要アウトカムは、2008年までの総死亡率だった。傾向スコアによるマッチング後、手術群で死亡率の低下みられずその結果、手術群の総死亡率は、1年が1.5％、2年が2.2％、6年が6.8％に対し、非手術群の死亡率はそれぞれ、2.2％、4.6％、15.2％だった。補正前Cox回帰分析の結果、肥満手術は死亡率の減少につながった（ハザード比：0.64、95％信頼区間：0.51～0.80）。共変量調整を行った後も、肥満手術による死亡率の減少が認められた（ハザード比：0.80、同：0.63～0.995）。ところが、傾向スコアによるマッチングを行い、手術群847人とコントロール群847人について比較したところ、肥満手術群のコントロール群に対する死亡に関する補正前ハザード比は0.83（同：0.61～1.14）、時間補正後のハザード比は0.94（同：0.64～1.39）と、いずれも有意差は認められなかった。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

シンバスタチン（商品名：リポバスなど）と小腸コレステロールトランスポーター阻害薬エゼチミブ（同：ゼチーア）の併用療法は、慢性腎臓病を有する広範な患者において、高い安全性を保持しつつ主なアテローム性動脈硬化イベントを有意に抑制することが、Colin Baigent氏らが行ったSHARP試験で示され、Lancet誌2011年6月25日号（オンライン版2011年6月9日号）で報告された。慢性腎臓病は心血管疾患のリスクを増大させるが、その予防についてはほとんど検討されていない。スタチンを用いたLDLコレステロール（LDL-C）低下療法は、非腎臓病患者では心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈血行再建術施行のリスクを低減させるが、中等度～重度の腎臓病がみられる患者に対する効果は明らかではないという。腎臓病患者におけるアテローム性動脈硬化イベント抑制効果を評価する無作為化プラセボ対照試験SHARP（Study of Heart and Renal Protection）試験は、中等度～重度腎臓病を有する患者に対するシンバスタチン＋エゼチミブの有効性と安全性を評価する二重盲検無作為化プラセボ対照試験。対象は、40歳以上の心筋梗塞や冠動脈血行再建術の既往歴のない慢性腎臓病患者で、シンバスタチン20mg/日＋エゼチミブ10mg/日を投与する群あるいはプラセボ群に無作為化に割り付けられた。事前に規定された主要評価項目は、主なアテローム性動脈硬化イベント（非致死的心筋梗塞/冠動脈心疾患死、非出血性脳卒中、動脈の血行再建術施行）の初発とし、intention to treat解析を行った。平均LDL-Cが0.85mmol/L低下、動脈硬化イベントは17％低下2003年8月～2006年8月までに9,270例（透析患者3,023例を含む）が登録され、シンバスタチン＋エゼチミブ群に4,650例が、プラセボ群には4,620例が割り付けられた。フォローアップ期間中央値4.9年の時点で、平均LDL-C値はシンバスタチン＋エゼチミブ群がプラセボ群よりも0.85mmol/L低下［SE：0.02、服薬コンプライアンス（遵守率≧80％）達成者：約3分の2］し、主なアテローム性動脈硬化イベントの発生率は17％低下した［11.3％（526/4,650例） vs. 13.4％（619/4,620例）、発生率比（RR）：0.83、95％信頼区間（CI）：0.74～0.94、log-rank検定：p＝0.0021］。非致死的心筋梗塞/冠動脈心疾患死の発生率には差はみられなかった［4.6％（213/4,650例） vs. 5.0％（230/4,620例）、RR：0.92、95％CI：0.76～1.11、p＝0.37］が、非出血性脳卒中［2.8％（131/4,650例） vs. 3.8％（174/4,620例）、RR：0.75、95％CI：0.60～0.94、p＝0.01］および動脈の血行再建術施行率［6.1％（284/4,650例） vs. 7.6％（352/4,620例）、RR：0.79、95％CI：0.68～0.93、p＝0.0036］は、シンバスタチン＋エゼチニブ群で有意に低下した。LDL-C値低下のサブグループ解析では、主なアテローム性動脈硬化イベントの発生について有意なエビデンスは得られず、透析施行例および非施行例でも同等であった。ミオパチーの発生率は、シンバスタチン＋エゼチニブ群0.2％（9/4,650例）、プラセボ群0.1％（5/4,620例）と、きわめて低頻度であった。肝炎［0.5％（21/4,650例） vs. 0.4％（18/4,620例）］、胆石［2.3％（106/4,650例） vs. 2.3％（106/4,620例）］、がん［9.4％（438/4,650例） vs. 9.5％（439/4,620例）、p＝0.89］、非血管性の原因による死亡［14.4％（668/4,650例） vs. 13.2％（612/4,620例）、p＝0.13］の発生率についても両群間に差はなかった。著者は、「シンバスタチン20mg/日＋エゼチミブ10mg/日は、進行性の慢性腎臓病を有する広範な患者において、高い安全性を保持しつつ主なアテローム性動脈硬化イベントの発生率を有意に抑制した」と結論し、「腎臓病のない集団と同様に、LDL-C値低下の絶対値に基づくイベント低下率は年齢、性別、糖尿病、血管疾患の既往、脂質プロフィールにかかわらず同等であったことから、SHARP試験の結果は慢性腎臓病のほとんどの患者に適応可能と考えられる」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

　2011年6月16日、抗悪性腫瘍剤ダサチニブ（商品名：スプリセル）が慢性骨髄性白血病（CML）のファーストライン治療薬としての新たな効能が承認されたことを受け、同月30日、ブリストル・マイヤーズ株式会社と大塚製薬株式会社による記者説明会が開催された。本会では、名古屋第二赤十字病院血液・腫瘍内科部長の小椋美知則氏より、CML治療の変遷と国際共同第3相試験「DASISION試験」の結果、さらにCML治療の今後の展望について講演が行われた。初発CMLに対する治療選択肢が3剤に　2001年、チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブが登場し、CMLの治療成績は著明に改善した。その後、より強力なBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害作用を持つ第2世代チロシンキナーゼ阻害薬、ニロチニブ、ダサチニブが開発され、イマチニブ抵抗性・不耐容のCMLに対して承認された。さらに、初発慢性期CMLに対してイマチニブと比較した臨床第3相試験の成績から、2010年12月にニロチニブが、また今月2011年6月にダサチニブが初発CMLに対して承認された。　これで、初発CML治療にイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブの3剤が使用できることになり、年齢や合併症など患者さんの状態を考慮した治療薬の使い分けが可能となった。　現在、米国のNational Comprehensive Cancer Network（NCCN）の治療ガイドライン（CML Treatment Guideline Ver2. 2011）では、慢性期CMLと診断された場合の治療選択肢として、チロシンキナーゼ阻害薬（イマチニブ400mg、ニロチニブ300mg1日2回、ダサチニブ100mg1日1回）がCatedory1として推奨されている。国際共同第3相試験「DASISION試験」におけるダサチニブの成績　DASISION試験は、初発慢性期CMLを対象にダサチニブ100mg1日1回投与とイマチニブ400mg1日1回投与を比較した、非盲検・ランダム化・国際共同第3相試験である。519例（うち日本人49例）が登録され、ダサチニブ259例（同26例）、イマチニブ260例（同23例）がランダムに割り付けられた。主要評価項目は、12ヵ月間のConfirmed CCyR（細胞遺伝学的完全寛解）率、すなわち28日間以上の間隔で連続したCCyR率である。　本試験において、12ヵ月時点のConfirmed CCyR（ダサチニブvsイマチニブ：77％ vs 66％、p=0.0067）、CCyR（同：83％ vs 72％、p=0.0011）、分子遺伝学的Major寛解（MMR）（同：46％ vs 28％、p

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に対するミストタイプのチオトロピウム（商品名：スピリーバ・レスピマット）について、米国・ジョンズホプキンス大学医学校のSonal Singh氏らは、無作為化試験のシステマティックレビュー、メタ解析を行い、死亡率との関連を検討した。ミストタイプのチオトロピウムは世界55ヵ国で承認されているが、米国では未承認。著者らは2009年12月中旬、米国食品医薬品局（FDA）のウェブサイト上に、従来製剤である粉末タイプのチオトロピウム（同：スピリーバ・ハンディへラー）の安全性への懸念から行われた同年11月19日付ヒアリング文書を見つけ、粉末タイプとミストタイプは異なった製剤と考えられるとして、ミストタイプのチオトロピウムについての安全性を行ったという。結果、「当局の安全性に対する懸念を明らかとする、ミストタイプのチオトロピウムは死亡リスクを52％増大することが示された」と報告している。BMJ誌2011年6月18日号（オンライン版2011年6月14日号）掲載より。プラセボ対照並行群間無作為化試験をメタ解析Singh氏らは、創刊～2010年7月のMedline、Embase、製薬会社臨床治験レジスター、FDAウェブサイト、ClinicalTrials.govをデータソースとし、COPDに対するミストタイプのチオトロピウムとプラセボとを比較した並行群間無作為化試験で、治療期間が30日以上、死亡率についての報告があるものを選んだ。適格条件を満たした試験は、5件だった。全死因死亡の相対リスクについて、固定効果メタ解析を用いて評価した。不均一性はI（2）統計値で評価した。死亡リスク増大との関連が有意結果、ミストタイプのチオトロピウム（チオトロピウム群）は、死亡リスク増大との関連が有意であった［90/3,686例 vs. 47/2,836例、相対リスク：1.52、95％信頼区間：1.06～2.16、P=0.02、I（2）=0％］。チオトロピウム群には10μg投与群と5μg投与群が含まれていたが、いずれの投与量群とも死亡リスク増大との関連は有意であった。10μg投与群は2倍強［相対リスク：2.15、95％信頼区間：1.03～4.51、P=0.04、I（2）=9％］、5μg投与群は46％増大［同：1.46、1.01～2.10、P=0.04、I（2）=0％］だった。全体的な評価は実質的な変化は認められなかった。すなわち、感度分析（ランダム効果モデルを用いて5試験を統合した固定効果解析による）での相対リスクは1.45（95％信頼区間：1.02～2.07、P=0.04）だった。また、死亡率の評価は主に評価期間が1年だった3試験により行われ限定的であったが、相対リスクは1.50（同：1.05～2.15、P=0.03）だった。さらに、他の治験プログラムからデータを追加した6試験による解析の相対リスクは1.42（同：1.01～2.00、P=0.05）だった。長期試験のコントロール群平均発生率をベースとする、5μg投与群で死亡が年間1例追加となるNTT（number needed to treat）は124（95％信頼区間：52～5,682）と推定された。

10～24歳の若年人口は、世界的に保健医療の対象としては概して看過されてきたが、障害調整生存年数（disability-adjusted life-years; DALY）で評価した世界疾病負担（global burden of disease）は全人口の15.5％に及ぶことが、世界保健機構（WHO）のFiona M Gore氏らの調査で示された。2008年、世界の10～24歳の若年者人口は18億人を超え、全人口の27％という最大規模の集団を形成するに至った。2032年にはピークに達し約20億人にまで増加すると予測されるが、その90％は低～中所得国の住民だという。最近になって、この年齢層の壮年以降の健康問題や疾患リスク因子の重要性が浮上しているが、世界疾病負担に及ぼす影響は不明だという。Lancet誌2011年6月18日号（オンライン版2011年6月7日号）掲載の報告。WHOデータを用いて若年者の疾病負担を系統的に解析研究グループは、若年者における疾病負担の現況およびリスク因子がその負担に及ぼす影響について系統的な解析を行った。解析には、WHOの「2004年度世界疾病負担研究」のデータを用いた。疾患の罹患率、有病率、重症度、死亡率のデータを基に、10～24歳における原因別のDALYを地域別、低～高所得国別に評価した。比較リスク評価法（comparative risk assessment method）を用いて、特定の健康リスク因子に起因するDALYを算出した。DALYは、早死による損失生存年数（YLL）と障害による損失生存年数（YLD）に分け、年齢層別、地域別に検討した。精神神経疾患、不慮の外傷、感染症/寄生虫症がYLDの3大原因10～24歳の罹患率に関するDALYの総計は約2億3,600万年で、これは全年齢の総DALYの15.5％に相当する。この年齢層ではアフリカのDALYが最も高く、高所得国に比べ約2.5倍に達した（1,000人当たりのDALY：208 vs. 82）。全地域を合わせると、15～19歳の年齢層では男性に比べ女性のDALYが約12％高かった（1,000人当たりのDALY：137 vs. 153）。世界的にみて、10～24歳の年齢層におけるYLDの3大原因として、精神神経疾患（45％）、不慮の外傷（12％）、感染症/寄生虫症（10％）が挙げられた。この年齢層の罹患率DALYの主なリスク因子は、アルコール飲用（総DALYの7％）、危険な性交渉（同4％）、鉄欠乏症（同3％）、避妊の不履行（同2％）、非合法薬物の使用（同2％）であった。著者は、「これまで、若年層は比較的健康であるとみなされ、世界的に保健医療の対象としては概して看過されてきた。一方、この年齢層の疾患や外傷の予防機会は十分には活かされていない」とまとめ、「今回のデータは、青少年の健康は保健医療への関心の高まりによって改善される可能性があることを示唆する」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

現在、WHOにより世界的に推奨使用されているロタウイルス単価ワクチン「RV1」について、米国疾病予防管理センター（CDC）のManish M. Patel氏らが、ブラジル、メキシコ両国での乳児への接種後の腸重積発症について評価した結果、短期リスクは約5.1万～6.8万人に1人の割合で認められたものの、ワクチン接種によるリスクよりもベネフィットがはるかに上回ると結論する報告をNEJM誌2011年6月16日号で発表した。ロタウイルスワクチンは、初期の「Rotashield」では初回接種後3～7日でリスクが最大に達し（約37倍）、約1万人に1人の割合で腸重積が認められたため1999年に市場から回収された。その後開発されたのが次世代ワクチン「RV1」や「RV5」（5価ウシ-ヒト組み替えワクチン）で、いずれも6万児以上を対象とした臨床試験を経て、「RV1」は接種後30日間、「RV5」は同42日間の腸重積リスクの上昇がみられなかったことから、世界的に推奨ワクチンとして使用されている。「RV1」接種は、ブラジルでは2006年3月に、メキシコでは2007年5月に、全国的な小児期予防接種プログラムに導入され、両国で600万例以上の乳児に接種されている。全国接種が導入されているメキシコとブラジルで症例集積および症例対照研究Patel氏らは、症例集積（case-series）および症例対照（case-control）の手法にて、RV1と腸重積との関連を評価した。2008年8月～2010年8月にかけて両国合わせて69の評価対象施設（メキシコ：10地域から16施設、ブラジル：7地域から53施設）で腸重積を有した乳児を特定し、対照群は年齢をマッチさせた乳児を近隣施設から登録した。ワクチン接種日は、接種カードまたはクリニックの記録を再調査し確認された。主要リスク観察期間は、接種後1～7日とされたが、8～14日（2週目）、15～21日（3週目）の期間もリスク評価がされた。結果、症例群に登録された腸重積を有した乳児は615例（メキシコ285例、ブラジル330例）だった。対照群には2,050例が登録された。年間超過入院96例、死亡5例に対し、年間入院8万例、死亡1,300例回避分析の結果、メキシコの乳児において、RV1の初回接種後1～7日に有意な腸重積リスクの増大が認められた。症例集積法における発生率比は5.3（95％信頼区間：3.0～9.3）、症例対照法におけるオッズ比は5.8（同：2.6～13.0）だった。なお、2回目接種後1～7日のリスク上昇はみられなかったが（症例集積法と症例対照法の各比1.8と1.1）、2週目（同：2.2と2.3）、3週目（同：2.2と2.0）に約2倍の増大が認められたブラジルの乳児においては初回接種後1～7日に有意なリスク増大は認められなかったが（同：1.1と1.4）、2回目接種後1～7日に、メキシコでの初回接種後ほどではなかったが、リスクの増大が認められた（同：2.6と1.9）。RV1接種に起因する両国合わせた腸重積の超過入院症例は年間96例（メキシコは約5.1万人に1人、ブラジルは約6.8万人に1人）、腸重積による超過死亡は年間5例だった。一方でRV1接種により、両国で入院は年間約8万例、下痢症状からの死亡は年間約1,300例が回避された。Patel氏は、「RV1と腸重積の短期リスクとの関連は、接種を受けた乳児の約5.1万～6.8万人に1人の割合で認められた。しかし、ワクチン接種により回避された死亡および入院の絶対数が、ワクチン接種と関連している可能性があった腸重積症例の数をはるかに上回った」と結論している。（武藤まき：医療ライター）

米国で、医療訴訟（賠償金支払済み分）について外来と入院で比較したところ、2009年における件数は、ほぼ同等であることが明らかにされた。米国・コーネル大学医学部（Weill Cornell Medical College）公衆衛生部門のTara F. Bishop氏らが、2005～2009年のNational Practitioner Data Bankの記録を基に調べ明らかにしたもので、JAMA誌2011年6月15日号で発表した。外来での医療訴訟の実態を分析することで、外来で重大イベントがどれぐらい、どの程度発生しているかを知り得るとして本研究を行ったという。2005年から2009年で、賠償金支払済み外来訴訟の件数が41.7％から43.1％へ研究グループは、入院および外来でのそれぞれの医療訴訟（賠償金支払済み）の件数、割合、種類ついて報告し比較を行った。後ろ向き解析にて、入院と外来での医療訴訟の傾向、特性、要因を、賠償金額と関連させながら評価した。結果、2009年に医師からの賠償金支払いが確認された医療訴訟件数は、全体で1万739件だった。そのうち、入院に関するものが4,910件（47.6％、95％信頼区間：46.6～48.5）、外来に関するものが4,448件（43.1％、同：42.1～44.0）、入院・外来両方へ行われたものが966件（9.4％、同：8.8～9.9）だった。賠償金が支払われた医療訴訟のうち、外来医療の占める割合は、2005年の41.7％から2009年の43.1％へと、わずかだが有意な増加傾向がみられた（p＜0.001）。訴訟理由の筆頭、外来は診断ミス、入院は手術ミス訴訟の理由についてみたところ、外来で最も多かったのは診断に関するもので45.9％だったのに対し、入院では手術に関するものが最も多く34.1％だった。外来・入院ともに、医療ミスによるアウトカムで最も多かったのは、重篤な損傷と死亡だった。賠償金の平均支払い額は、入院36万2,965ドル（95％信頼区間：34万8,192～37万7,738ドル）に対し、外来が29万111ドル（同：27万8,289～30万1,934ドル）で、入院が有意に高額だった（p＜0.001）。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

虚血性脳卒中や一過性脳虚血発作（TIA）の既往歴のある患者に対する抗血小板薬治療として、terutrobanはアスピリンと同等の有効性を示しながらも、非劣性基準は満たさないことが、フランス・パリ-ディドロ大学のMarie-Germaine Bousser氏らが行ったPERFORM試験で示され、Lancet誌2011年6月11日号（オンライン版2011年5月25日号）で報告された。同氏は、「現在でもアスピリンがgold standard」としている。脳卒中は世界的に身体障害、認知症、死亡の主要原因であり、虚血性脳卒中やTIAの既往歴のある患者は脳卒中の再発や他の心血管イベントのリスクが高い。terutrobanは、血小板や血管壁に存在するトロンボキサン-プロスタグランジン受容体の選択的な拮抗薬で経口投与が可能であり、動物やヒトでアスピリンと同等の抗血小板活性が確認されているという。世界46ヵ国802施設が参加、勧告により早期中止PERFORM（Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischaemic origin with teRutroban in patients with a history oF ischaemic strOke or tRansient ischaeMic attack）試験は、非心原性脳虚血イベントの既往歴のある患者を対象に、terutrobanとアスピリンの脳および心血管の虚血性イベントの予防効果を比較する無作為化並行群間比較試験。2006年2月22日～2008年4月7日までに、46ヵ国802施設から過去3ヵ月以内に虚血性脳卒中を発症した患者、あるいは8日以内にTIAをきたした患者が登録され、terutroban（30mg/日）あるいはアスピリン（100mg/日）を投与する群に無作為に割り付けられた。患者と主治医には治療割り付け情報は知らされなかった。有効性に関する主要評価項目は、致死的/非致死的な虚血性脳卒中、致死的/非致死的な心筋梗塞、他の血管死（出血死を除く）の複合エンドポイントとした。非劣性の解析を行ったのち、優越性について解析することとし、intention-to-treat解析を実施した。なお、本試験はデータ監視委員会の勧告に基づき早期中止となっている。主要評価項目は同等だが、非劣性基準満たさず、安全性の改善も得られず1万9,120例が登録され、terutroban群に9,562例が、アスピリン群には9,558例が割り付けられた。それぞれ9,556例（男性63％、平均年齢67.2歳）、9,544例（同：62％、67.3歳）が解析可能であった。平均フォローアップ期間は28.3ヵ月（SD 7.7）であった。主要評価項目の発現率は、terutroban群が11％（1,091/9,556例）、アスピリン群も11％（1,062/9,544例）で、非劣性の判定基準（ハザード比＞1.05）は満たされなかった（ハザード比：1.02、95％信頼区間：0.94～1.12）。2次評価項目（14項目）、3次評価項目（6項目）にも有意な差は認めなかった。小出血の頻度がterutroban群で有意に上昇した［12％（1,147/9,556例） vs. 11％（1,045/9,544例）、ハザード比：1.11、95％信頼区間：1.02～1.21］が、その他の安全性に関する評価項目に有意な差はみられなかった。著者は、「事前に規定された判定基準により、terutrobanのアスピリンに対する非劣性は確証されなかった。主要評価項目の発現率は両群で同等であったが、terutrobanは安全性についても改善効果をもたらさなかった」と結論し、「世界的にみて、有効性、耐用性、医療コストの観点から、現在もアスピリンは脳卒中の2次予防における抗血小板薬治療のgold standardである」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

卵巣がん検診は、卵巣がんによる死亡の低下に結びついておらず、むしろ偽陽性による過剰検査やそれによる有害事象の発生につながっていることが報告された。米国・ユタ大学健康科学センターのSaundra S. Buys氏らが行った無作為化比較対照試験の結果で、JAMA誌2011年6月8日号で発表した。本報告は、前立腺がん、肺がん、大腸がん、卵巣がんの検診有効性について行った試験「Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian（PLCO）Cancer Screening Trial」の一環。これまで、腫瘍マーカーCA-125測定と経膣的超音波により行われる卵巣がん検診の、死亡リスクに対する効果は明らかになっていなかった。8万人弱を2群に分けCA-125・経膣的超音波で検診、中央値12年追跡Buys氏らは、1993年11月～2001年7月にかけて、55～74歳の女性7万8,216人を対象に試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方の3万9,105人（検診群）は、年1回の腫瘍マーカーCA-125によるスクリーニングが6年間と、経膣的超音波による検査が4年間行われた。もう一方の3万9,111人（対照群）には、スクリーニングは実施されず、通常の医療的ケアが行われた。被験者は2010年2月末まで追跡された。追跡期間は最大で13年、中央値は12.4年だった。検診群の死亡リスク1.18倍、偽陽性で外科的フォローアップ受けた人の15％に重篤な有害事象結果、卵巣がんと診断を受けたのは、検診群が212人（1万人・年当たり5.7人）、対照群が176人（同4.7人）だった（リスク比：1.21、95％信頼区間：0.99～1.48）。卵巣がんによる死亡は、検診群が118人（同3.1人）で、対照群が100人（同2.6人）だった（死亡リスク比：1.18、95％信頼区間：0.82～1.71）。検診群における偽陽性は3,285人にみられた。そのうち1,080人が外科的フォローアップを受け、1つ以上の重篤な有害事象が163人（15％）に発生していた。なおその他の原因（卵巣がん、大腸がん、肺がんを除く）による死亡は、検診群が2,924人（1万人・年当たり76.6人）、対照群2,914人（同76.2人）だった（リスク比：1.01、95％信頼区間：0.96～1.06）。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

睡眠時間が短い小児は過体重となるリスクが増大していることが、ニュージーランド・オタゴ大学のPhilippa J Carter氏らが行ったFLAME試験で示され、BMJ誌2011年6月4日号（オンライン版2011年5月26日号）で報告された。体重増加の原因としては、除脂肪体重の増加ではなく、むしろ脂肪蓄積の増大の影響が大きいという。子どもの睡眠不足が体重増加を招くとの指摘は多いが、最近の縦断的研究は睡眠時間や身体活動の客観的な反復測定を行っておらず、交絡変数の調整にもばらつきがみられるなどの限界があり、成長期の睡眠不足と体脂肪量、除脂肪量の変化の関連を評価した検討はないという。睡眠、身体活動、体脂肪量、除脂肪量を客観的に反復測定FLAME（Family Lifestyle, Activity, Movement and Eating）試験は、小児における睡眠時間の短縮と体格指数（BMI）、体脂肪量との関連の評価を目的に、反復測定に基づいて行われた縦断的研究である。ニュージーランド、ダニーデン市で、2001年7月19日～2002年1月19日までに出生した新生児コホートから選択基準を満たした413人が選出され、そのうち244人（59％）が参加した（女児44％、白人83％、3歳時の平均身長：95.5cm、平均体重：15.7kg、平均BMI：17.1）。3歳から7歳となるまで、6ヵ月ごとに大学のクリニックで診察を行った。BMI、生体電気インピーダンス法および二重エネルギーX線吸収測定法（DXA）による体脂肪量、除脂肪量の測定、加速度測定法による身体活動と睡眠時間の測定、質問票を用いて食事の摂取状況（果物や野菜、非主要食品）、テレビ視聴時間、家族因子（母親のBMIや教育歴、出生時体重、妊娠中の喫煙）の測定を行った。睡眠1時間延長でBMIが0.48減少多数の交絡因子を調整したところ、3～5歳時に睡眠時間が1時間延長するごとにBMIが0.48（95％信頼区間：0.01～0.96）ずつ減少し、7歳時の過体重（BMI≧85パーセンタイル）リスクが0.39（同：0.24～0.63）ずつ低下することが示された。3歳時のBMIについてさらなる調整を行うと、これらの相関関係はいっそう強化された。このようなBMIの変化が生じる理由として、除脂肪量インデックス（－0.21、95％信頼区間：－0.41～0.00）よりも体脂肪量インデックス（－0.43、同：－0.82～－0.03）の変化の影響が大きかった。著者は、「睡眠が十分でない小児は、多数の交絡因子で調整後も過体重となるリスクが増大しており、その原因は男女とも、除脂肪体重の増加よりも、むしろ脂肪蓄積の増大によると考えられた」と結論している。（菅野守：医学ライター）

重症下肢虚血患者に対する非ウイルス性ヒト線維芽細胞増殖因子1発現プラスミド（NV1FGF）による血管新生療法は、下肢切断術施行および死亡を低減しないことが、英国Ninewells病院のJill Belch氏らが実施したTAMARIS試験で示され、Lancet誌2011年6月4日号（オンライン版2011年5月31日号）で報告された。欧米では最大で約2,000万人が末梢動脈疾患に罹患し、そのうち2～5％が最も重篤な病態である重症下肢虚血に至るという。線維芽細胞増殖因子1（FGF1）は血管の新生を調節、促進し、血管内皮細胞の遊走、増殖、分化を活性化することで既存の血管からの毛細血管の発生を促すことが知られている。下肢虚血患者に対するNV1FGFのプラセボ対照無作為化第III相試験TAMARIS試験は、血行再建術が非適応の重篤な下肢虚血患者に対する血管新生療法としてのNV1FGFの有用性を評価するプラセボ対照無作為化第III相試験である。2007年12月1日～2009年7月31日までに、30ヵ国171施設から、下肢の虚血性潰瘍あるいは軽度の皮膚壊疽がみられ、血行動態に基づく選択基準（足首血圧＜70mmHg、爪先血圧＜50mmHgあるいはその両方、治療足の経皮的酸素分圧＜30mmHg）を満たした患者525例が登録され、NV1FGF（0.2mg/mL、筋注）を投与する群あるいはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。治療は2週ごとに4回（第1、15、29、43日）実施され、1回につき治療足に対し8回の注射が行われた。主治医、患者、研究チームには治療割り付け情報は知らされなかった。評価項目は大切断術（足首より上部での切断）の施行あるいは全死因死亡までの期間および発生率とし、Cox比例ハザードモデルによる多変量解析を用いたintention-to-treat解析を行った。有効な治療法開発が課題として残るV1FGF群に259例が、プラセボ群には266例が割り付けられ、全例が解析の対象となった。全体の平均年齢70歳（50～92歳）、男性が365例（70％）、糖尿病患者は280例（53％）、冠動脈疾患既往歴のある患者は248例（47％）であった。大切断術施行あるいは死亡の割合は、NV1FGF群が33％（86/259例）、プラセボ群は36％（96/266例）であり、有意な差は認めなかった（ハザード比：1.11、95％信頼区間：0.83～1.49、p＝0.48）。大切断術の施行や死亡までの期間にも差はみられなかった。虚血性心疾患（NV1FGF群10％ vs. プラセボ群10％、p＝1.00）、悪性新生物（3％ vs. 2％、p＝0.55）、網膜疾患（4％ vs. 6％、p＝0.42）、腎機能障害（7％ vs. 6％、p＝0.49）の発現率も、両群で同等であった。著者は、「重症下肢虚血患者に対するNV1FGFによる血管新生療法は切断術施行および死亡の低減に有効とのエビデンスは得られなかった」と結論し、「これらの患者に対する有効な治療法の開発は大きな課題として残されている」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

子宮頸がん集団検診でhybrid capture-2法を用いる場合、カットオフ値は≧1 rlu/co（relative light units/cut-off level）とされているが、それ以上の値（≧10 rlu/coまで）を用いた場合も感度は良好で、特異度に関しては高度子宮頸部上皮内腫瘍とは無関係の陽性を半減できることが示された。デンマーク・コペンハーゲン大学公衆衛生部門のMatejka Rebolj氏らが、システマティックレビューを行い報告したもので、「集団検診でのカットオフ値を上げてよいことが示された。検診を受ける女性にとっては安全で負担が有意に減る」とまとめている。hybrid capture-2法は、ヒトパピローマウイルス（HPV）-DNA法の一つ。細胞診では感度が低いとして英国など数ヵ国でDNA法の導入が検討されているという。BMJ誌2011年5月28日号（オンライン版2011年5月23日号）掲載より。hybrid capture-2法を検証した無作為化試験をシステマティックレビューRebolj氏らは、PubMedをデータソースとしてシステマティックレビューを行った。hybrid capture-2法を用いた子宮頸がん集団検診の無作為化試験論文を検索し、陽性者数やカットオフ値により子宮頸部上皮内腫瘍を有した人を階層化していた、2010年8月までに発行された論文を選んだ。本研究では、各試験の不均一性のためにメタ解析はできなかった。解析対象となったのは6試験、25のカットオフ値のデータで、解析されたカットオフ値は≧1 rlu/co、≧2 rlu/co、≧3 rlu/co、≧4 rlu/co、≧5 rlu/co、≧10 rlu/coについてだった。感度、最低でも≧2 rlu/coで0.97、≧10 rlu/coで0.91グレードIII以上の子宮頸部上皮内腫瘍に関する相対的感度は試験により異なったが、最低でもカットオフ値≧1 rlu/coとの比較で、≧2 rlu/coは0.97、≧4 rlu/co（または≧5 rlu/co）は0.92、≧10 rlu/coは0.91を示した。同様の傾向が、グレードII以上の感度についてもみられた。特異度は、最低でも≧2 rlu/coで1％、≧4 rlu/co（または≧5 rlu/co）で2％、≧10 rlu/coで3％の上昇を示し、最大ではそれぞれ24％、39％、53％まで上昇した。その結果、高度子宮頸部上皮内腫瘍とは無関係の陽性者の検出を回避することができた。この総体的パターンにおいてアウトライアーは2例だけだった。Rebolj氏は「≧2 rlu/co～≧10 rlu/coのカットオフ値を用いることで感度は低下するが、国際的に推奨されているグレードII以上の検出感度として90％以上が必要という基準を満たしており、特異度については≧1 rlu/coは高かった。このことはhybrid capture-2法のカットオフ値を集団検診において増やしてよいということを示すものであり、女性にとってはかなり安全で、有意に負担が減ることになる」と結論している。

骨髄異形成症候群（MDS）は、高齢者に多く見られる疾患で、高齢者の人口増加に伴い有病率の増加が懸念されている。MDS治療において、治癒を期待できるのは造血幹細胞移植のみであるが、高齢者には難しく、有効な治療手段がない。このような状況のなか、昨年から今年にかけてMDS治療における新薬の発売が相次ぎ、治療方法が大きく変化しつつある。　ここでは、2011年5月31日、帝国ホテル（東京）にて開催されたプレスセミナー「今だからこそ正しく知りたい『血液がん』～MDSの事例から～」（主催：セルジーン株式会社）での埼玉医科大学総合医療センター血液内科 教授 木崎昌弘氏の講演から、MDSの最新の治療についてレポートする。増加するMDS患者現在、日本におけるMDS患者は約10,000 人と推定され、高齢者の人口増加に伴い患者数は増加している。患者数の増加について、木崎氏は「疾患に関する理解が広まり、血液内科へ紹介、診断されるケースが増えていることも理由の1つではないか」と述べた。MDSは、骨髄不全と前白血病状態という2つの側面を持つ疾患である。男女比は2：1で、高齢者に多く発症し、他のがんに対する化学療法や放射線療法の前治療歴もリスク因子に挙げられている。MDSのリスク分類と治療の現状MDSの治療方針は、MDSの病型、リスク分類に加え、症状、年齢、全身状態、患者の意向を考慮し決定される。リスク分類については、国際予後判定システム（IPSS）では「骨髄中の芽球の割合」「血球減少が何種類か」「染色体異常の種類」の3項目により判定するが、各リスク群における生存期間中央値と急性骨髄性白血病（AML）移行率は、低リスク：5.7年／19％、中間リスク-1：3.5年／30％、中間リスク-2：1.2年／33％、高リスク：0.4年／45％である。現在、MDS治療で治癒を期待できるのは同種造血幹細胞移植のみであるが、高リスク群あるいは頻回の輸血を必要とする場合に適応となり、一般的には55歳位までに限られている。日本における移植成績は欧米よりも良好であり、MDS全体での移植後長期生存率は約40％と比較的良好といえる。比較的若年者には、AML治療に準じた強力な化学療法が行われるが、一般的に奏効率は低い。相次ぐ新薬発売このような状況のなか、2010年、新たな治療薬としてレナリドミド（商品名：レブリミド）が承認された。レナリドミドは、5番染色体長腕部欠失を伴うMDSに対して有用性が認められており、海外第3相試験において、プラセボ群に比べて赤血球輸血非依存率を有意に増加させ、ヘモグロビン値を増加させることが示されている。また、5番染色体異常が正常になる例も認められたことから、木崎氏は疾患の本態を改善している可能性もあると述べた。さらに自験例として、レナリドミドの投与により、へモグロビン値が徐々に増加し、5番染色体異常が正常となった症例（68歳女性）の治療経過を提示した。さらに今年、メチル化阻害剤であるアザシチジン（商品名：ビダーザ）が発売された。アザシチジンは高リスクMDSにおいて高い有効性を示し、多施設国際共同第3相試験において、従来の治療群と比較して全生存期間（24.5ヵ月 vs 15ヵ月）、2年生存率（50.8％ vs 26.2％）を有意に改善したことが報告されている。輸血依存による鉄過剰症の治療一方、MDS治療においては、輸血依存による鉄過剰症がしばしば問題となる。鉄過剰症はさまざまな臓器障害の原因となり、全生存率（OS）を低下させるが、過剰となった鉄分を除去する鉄キレート剤デフェラシロクス（商品名：エクジェイド）が2008年に発売されている。フランスでのプロスペクティブ調査では、赤血球輸血を実施するMDS患者において、デフェラシロクス投与によりOSを有意に改善したことが報告されている。新たな治療薬を含めたリスク別治療方針木崎氏は、米国NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドライン2011年v.2を基にしたリスク別治療方針を紹介した。低リスク群では輸血頻度の軽減やAMLへの移行をできるだけ少なくするために、造血因子やレナリドミド、アザシチジンを投与する。高リスク群では生存期間の延長をゴールとして、アザシチジンの投与やAMLに準じた化学療法、同種造血幹細胞移植を行う。残念ながら、治療失敗あるいは治療に反応しない場合には臨床試験に頼るしかないという現状である。患者さんとの向き合い方MDS患者には、どのように向かい合えばよいのか。木崎氏はMDS患者に対して、MDSにはさまざまな治療の選択肢があること、加えて、治りにくい病気であるが病態解明に関する研究の進歩とともに新しい薬剤の開発も盛んなので、主治医と相談して最適な治療法を選択するように伝えていると紹介した。（ケアネット　金沢 浩子）

標準治療の全用量投与が適切でないと判定された進行大腸がんに対する減量投与では、フッ化ピリミジン系薬剤へのオキサリプラチン（L-OHP、商品名：エルプラット）の追加により、フッ化ピリミジン系薬剤単独に比べ無増悪生存期間（PFS）が延長する傾向を認めたことが、イギリス・リーズ大学のMatthew T Seymour氏らが行ったFOCUS2試験で示された。イギリスでは、進行大腸がんによる死亡の年齢中央値は77歳で、75歳以上の死因の60％、80歳以上の死因の42％が大腸がんだという。一方、重要な臨床試験では通常、対象は75歳未満に限られ、75歳以上や体力が減退した患者などに対する減量投与を検討した試験はほとんどない。Lancet誌2011年5月21日号（オンライン版2011年5月12日号）掲載の報告。減量投与の有用性を評価する2×2ファクトリアル・デザインの非盲検無作為化試験FOCUS2試験の研究グループは、標準的化学療法薬の全用量投与が適切でないと判定された未治療の進行大腸がん患者を対象に、減量投与に関する2×2ファクトリアル・デザインの非盲検無作為化試験を実施した。2004年1月～2006年7月までにイギリス国内61施設から登録された患者が、包括的健康評価（comprehensive health assessment：CHA）を受けた後、次の4つのレジメンに無作為に割り付けられた。患者の年齢は問わなかった。（1）FU群：LV5FU2レジメン（48時間静注フルオロウラシル［5-FU］/レボホリナート［l-LV］）の標準用量の80％、（2）OxFU群：FOLFOXレジメン（L-OHP＋5-FU/l-LV）の標準用量の80％、（3）Cap群：カペシタビン（Cap）の標準用量の80％、（4）OxCap群：XELOX（L-OHP＋Cap）レジメンの標準用量の80％を投与。主要評価項目は、PFSに基づくL-OHP追加の有効性（［FU群 vs. OxFU群］＋［Cap群 vs. OxCap群］）およびベースラインから12週までのQOLの変化に基づく5-FUの代替としてのCapの有効性とした（［FU群 vs. Cap群］＋［OxFU群 vs. OxCap群］）。PFS：L-OHP追加群5.8ヵ月 vs. 非追加群4.5ヵ月、QOL改善率：5-FUレジメン56％ vs. Capレジメン56％459例が登録され、FU群、OxFU群、Cap群には115例ずつ、OxCap群には114例が無作為に割り付けられた。L-OHPの追加によりPFSが改善される傾向が認められたが、有意差はなかった（L-OHP追加群：5.8ヵ月 vs. 非追加群：4.5ヵ月、ハザード比：0.84、95％信頼区間：0.69～1.01、p＝0.07）。QOL改善率は5-FUを含むレジメンが56％（69/124例）、Capを含むレジメンも56％（69/123例）であった。グレード3以上の有害事象の発現リスクは、L-OHPを追加しても増加しなかった（38％［83/219例］ vs. 32％［70/221例］、p＝0.17）が、Capを含むレジメンは5-FUを含むレジメンよりも有意に高かった（40％［88/222例］ vs. 30％［65/218例］、p＝0.03）。著者は、「L-OHPを含むレジメンは、フッ化ピリミジン系薬剤の単独投与よりも予後が良好な傾向を認めたが、PFSの有意な改善は得られなかった。経口フッ化ピリミジン系薬であるCapは、5-FUに比べQOLを改善しなかった。ベースラインのCHAは治療効果の客観的予測因子として有望と考えられる」と結論している。（菅野守：医学ライター）

ピルフェニドン（商品名：ピレスパ）は、特発性肺線維症患者の肺機能低下を抑制し、適切な治療選択肢であることを示唆するデータが、米国・デューク大学のPaul W Noble氏らが実施したCAPACITY試験で示された。特発性肺線維症は進行性、致死性の肺疾患で、肺機能の喪失は不可避的だという。抗線維化/抗炎症薬であるピルフェニドンは経口投与が可能な合成分子で、形質転換増殖因子（TGF）βや腫瘍壊死因子（TNF）αの活性を調整することがin vitroで示され、肺線維症の動物モデルでは線維芽細胞の増殖やコラーゲンの合成を阻害し、線維化の細胞組織学的マーカーを低下させることが明らかにされている。Lancet誌2011年5月21日号（オンライン版2011年5月14日号）掲載の報告。ピルフェニドンの有効性を評価する2つの無作為化プラセボ対照第II相試験CAPACITY試験の研究グループは、ピルフェニドンの特発性肺線維症における肺機能低下の抑制効果を検討する2つの無作為化プラセボ対照第II相試験（004、006）を行った。004と006試験には、オーストラリア、ヨーロッパ、北米の13ヵ国110施設から40～80歳の特発性肺線維症患者が登録され、ピルフェニドン群あるいはプラセボ群に無作為に割り付けられ、72週以上の治療が行われた。004試験ではピルフェニドン2,403mg/日、1,197mg/日、プラセボを投与する群に2：1：2の割合で、006試験ではピルフェニドン2,403mg/日、プラセボを投与する群に1：1の割合で患者が割り付けられた。2,403mg群は801mgを、1,197mg群は399mgを1日3回経口投与した。主要評価項目は、72週における努力性肺活量（FVC）の変化率（％）とし、intention-to-treat解析を行った。004試験で、FVCの低下が有意に抑制004試験には435例が登録され、ピルフェニドン2,403mg群に174例が、1,197mg群に87例が、プラセボ群には174例が割り付けられた。006試験の344例のうち2,403mg群に171例が、プラセボ群には173例が割り付けられた。004試験では、ピルフェニドンによる有意なFVCの改善効果が認められた（p＝0.001）。すなわち、72週におけるFVCの平均変化率は2,403mg群が－8.0％、プラセボ群は－12.4％であり、ピルフェニドンにより4.4％のFVC低下の抑制効果が得られた。1,197mg群のFVCの平均変化率は、2,403mg群とプラセボ群の中間であった。006試験では、両群で72週時のFVCの変化率に差を認めなかった（p＝0.501）。すなわち、FVCの平均変化率は2,403mg群が－9.0％、プラセボ群は－9.6％であった。しかし、48週までは明らかなピルフェニドンによるFVC低下の抑制効果が認められた（p＝0.005）。ピルフェニドン2,403mg群では、プラセボ群に比べ悪心（36％ vs. 17％）、消化不良（19％ vs. 7％）、嘔吐（14％ vs. 4％）、食欲不振（11％ vs. 4％）、光過敏症（12％ vs. 2％）、皮疹（32％ vs. 12％）、眩暈（18％ vs. 10％）の頻度が高かったが、全死亡（6％ vs. 8％）および特発性肺線維症関連死（3％ vs. 7％）は少なかった。著者は、「ピルフェニドンはベネフィット/リスクのプロフィールが良好であり、特発性肺線維症の適切な治療選択肢と考えられる」と結論している。（菅野守：医学ライター）

滲出型加齢黄斑変性症（AMD）に対する、血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬のラニビズマブ（商品名：ルセンティス）とbevacizumabの有効性および安全性について検討した、多施設共同単盲検非劣性無作為化試験「CATT」の結果が発表された。ラニビズマブは臨床試験により滲出型AMDに対する有効性が認められる承認薬である。一方、bevacizumab（商品名：アバスチン、抗悪性腫瘍薬としてのみ承認）はAMDに対しては未承認で大規模臨床試験データもないが、ラニビズマブ同様VEGFをターゲットとすること、また投与コストがラニビズマブよりも安価であること（1回投与につきラニビズマブ約2,000ドル、bevacizumab約50ドル）から、ラニビズマブのFDA承認待ちの間に眼科医たちが適応外使用を始め、米国ではAMD治療薬として最も一般的に用いられるようになっているという。NEJM誌2011年5月19日号（オンライン版2011年4月28日号）掲載報告より。ラニビズマブとbevacizumabは同等CATT（Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials）は、ラニビズマブとbevacizumabの有効性および安全性を評価すること、また「必要に応じて投与」が「月1回投与」と比べて長期的視力を損なうかどうかの検討を目的に行われた。2008年2月から2009年12月の間に米国内44のクリニックから登録された患者1,208例（50歳以上、未治療の滲出型AMDを片眼以上有する、電子視力検査による視力が20/25～20/320）を対象とした。被験者は無作為に、ラニビズマブかbevacizumabを硝子体内注射される群に、また月1回投与か月1回の評価で必要に応じて投与する群に割り付けられた。主要アウトカムは、1年時点の視力変化の平均とした。非劣性の範囲は、視力表5文字とした。結果、1年時点の視力変化の平均は、月1回投与bevacizumab群8.0文字増、同ラニビズマブ群8.5文字増で、両群は同等であることが認められた。必要に応じて投与bevacizumab群（5.9文字増）、同ラニビズマブ群（6.8文字増）も同等であることが認められた。また、ラニビズマブは投与法が異なっても（月1回投与か必要に応じて投与）、同等であることが認められたが、bevacizumab群については確証が得られなかった。中心窩網膜厚減少の平均は、月1回投与ラニビズマブ群196μmで、他の群（必要に応じて投与ラニビズマブ群168μm、月1回投与bevacizumab群164μm、必要に応じて投与bevacizumab群152μm）より大きかった（分散分析によるP＝0.03）。入院リスク、bevacizumab群がラニビズマブ群の1.29倍だがさらなる検証が必要死亡、心筋梗塞、脳卒中の発生率は、bevacizumab群とラニビズマブ群で同程度であった（P＞0.20）。一方で、重篤な全身有害事象（主に入院）リスクが、ラニビズマブ群よりもbevacizumab群でより高かった［発生率：bevacizumab群24.1％、ラニビズマブ群19.0％、リスク比：1.29（95％信頼区間：1.01～1.66）］。それらの多発したイベントは、先行研究のがんトライアルではみられなかった疾患カテゴリーにまで多岐にわたっていた。以上を踏まえCATT研究グループは、「1年時点で、ラニビズマブとbevacizumabの視力に対する効果は、投与スケジュールが同じ場合、同等であった。ラニビズマブの視力に対する効果は、月1回の評価で必要に応じて投与する群と月1回投与群で同等だった」と結論。重篤な有害事象発生率の差異については、偶然である可能性、病歴や多変量モデルに基線の健康状態が含まれなかったことなどが考えられ、より多くの症例数による「さらなる検討が必要」と結論している。（朝田哲明：医療ライター）