はじめに　インクレチン作動薬として2005年に米国で承認・発売されたGLP-1受容体作動薬であるエキセナチド（商品名：バイエッタ）は、糖尿病の治療に大きな変革をもたらした。エキセナチドが登場し、わずか数年の期間で多くのGLP-1受容体作動薬やDPP-4阻害薬が発売され、毎日の臨床の現場で使用されている。そのような中で、インクレチンの1つであるオキシントモジュリンの臨床応用についての論文がLancet誌に掲載された（Ambery P, et al. Lancet. 2018 Jun 22. [Epub ahead of print]）。オキシントモジュリンとその臨床応用　オキシントモジュリンは、GLP-1と同じように、食後に腸管L細胞からの分泌が促進される消化管ホルモンである。グルカゴン構造のC端側にアミノ酸が付加されたペプチドホルモンで、食欲抑制作用を持っている。オキシントモジュリンはGLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合し、主に、GLP-1の作用を介して食欲を抑制すると考えられている。また、オキシントモジュリンはグレリンの分泌を抑制する作用を保持しており、摂食を抑制する作用に関してはグレリンとの関連も示唆されている。しかし、GLP-1と同様に血中の半減期は短く、多くの実験はオキシントモジュリンの点滴静注によって行われたものであった。今回の論文は、オキシントモジュリンと同様にGLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合する合成ペプチドであるMEDI0382を用いた第II相の臨床成績に関する報告である。　プラセボ対照の無作為化二重盲検試験であり、HbA1c 6.5～8.5％、BMI 27～40kg/m2の2型糖尿病を対象として実施されている。第II相試験が実施された51人のうち、実薬群は平均年齢56.0歳、BMI 32.0kg/m2、HbA1c 7.2％であり、対照群（平均年齢56.9歳、BMI 33.4kg/m2、HbA1c 7.3％）と差はなかったが、実薬群では6週間の治療期間中に3.84kg（対照群1.70kg）の体重減少が認められ、食事負荷試験の際の血糖曲線化面積も有意に改善したと報告されている。GLP-1受容体作動薬との差異　欧米の成績ではあるが、GLP-1受容体作動薬の週1回注射製剤であるセマグルチド（商品名：オゼンピック）は、デュラグルチド（商品名：トルリシティ）に比較して体重減少の作用が大きく、40週間の観察期間において、1mgの投与でBMI（kg/m2）25未満、25～30未満、30～35未満、35以上のすべてのサブグループで5.2～7.6kgの体重減少を認めたとしている（Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:275-286.）。日本人を対象とした試験でもセマグルチド1mgにより56週間で体重が71.5kgから3.2kg減少したという報告があり（Kaku K, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1202-1212.）、MEDI0382による体重減少作用が他の薬剤に比較して大きいかどうかは今後の検討が必要である。おわりに　GLP-1受容体とグルカゴン受容体の双方に結合する合成ペプチドであるMEDI0382がGLP-1受容体作動薬をこえる薬剤なのかどうか、新しい薬剤として広く用いられるのかどうか、今後さらなる検討が必要である。

覚えておきたい熱中症の基本事項7月に入り東京も連日気温が30℃を超え、40℃近い猛暑が続いています。連日熱中症による症状で救急搬送、外来受診される患者さんが後を絶ちません。熱中症に限りませんが、早期に異常を認知し、介入すること、そして、何より予防に努めることが非常に大切です。暑さに負けないために今回は熱中症の基本的事項をまとめておきましょう。●診療のPoint（1）夏場は常に熱中症を疑え！（2）非労作性熱中症は要注意！ 屋内でも熱中症は起こりうる！（3）重症度を頭に入れ、危険なサインを見逃すな！熱中症の定義「熱中症とは何ですか？」と質問されて正確に答えられるでしょうか。以前は熱射病、熱痙攣、熱失神という言葉が使用されていましたが、現在は用いられません（重症度と共に後述します）。熱中症とは「暑熱環境における身体適応の障害によって起こる状態の総称」とされ、「暑熱による諸症状を呈するもの」のうちで、他の原因疾患を除外したものと定義されています。わが国では毎年7～8月に熱中症の発生率が多く、「今そこにある危機」と認識し、熱中症の症状を頭に入れ意識しておく必要があるのです。熱中症の死亡率本邦の年間発症数は約40万人、そのうち8.7％（約3万5,000人）が入院、0.13％（約520名）が死亡しています。この数値は現在も大きな変化はなく、2016年の死亡者数は621名で65歳以上が79.2％という結果でした（厚生労働省 人口動態統計）。2018年は2017年より暑く、熱中症患者は増加することが予想されます。熱中症を軽視してはいけません。労作性vs.非労作性熱中症と聞くと炎天下の中、スポーツや仕事をしている最中に引き起こされるイメージが強いですが、それだけではありません。熱中症は、「労作性熱中症」と「非労作性熱中症」に分類（表1）され、屋内でも発生します。そして、この非労作性熱中症が厄介なのです。画像を拡大する労作性熱中症の患者背景としては若年男性のスポーツ、中壮年男性の労働（建設業、製造業、運送業、とくに日給制のような短い雇用期間の方）、非労作性熱中症では独居の高齢者が典型的です。労作性熱中症の場合には、若く、集団で活動していることが多く、基礎疾患もなく早期に発見、介入できるため予後は良好ですが、非労作性熱中症は、自宅で発生することが多く、発見が遅れ、また心疾患などの基礎疾患、利尿薬などの内服薬などの影響から治療に難渋することがあるわけです。実際、救急医学会の熱中症実態調査において、熱中症の死亡の危険因子は、（1）高齢、（2）屋内発症、（3）非労作性熱中症でした1）。重症度に影響するばかりでなく、再発防止手段にも影響します。意識して対応しましょう。熱中症の重症度以前、熱中症は、熱射病、熱痙攣、熱失神などの呼び名がありましたが、現在は重症度を理解しやすいように表2のように分類されています1）。I度は必ずしも体温は上がりません。症状で判断します。II度は頭痛や嘔吐、倦怠感に加え、深部体温の上昇を認めます。III度は、意識障害、臓器障害を認め、早急な対応が必要になります。画像を拡大する熱中症を疑うことは、病歴から難しくありませんが、重症度の判断は初期評価をきちんと行わなければ見誤ります。とくに重篤化しやすい、非労作性熱中症の高齢者には注意が必要です。意識が普段と同様か否か、腎前性腎障害に代表される臓器障害を認めていないかを評価しましょう。熱中症の治療治療の原則、「安静」「環境改善」「塩分＋水分の補給」は絶対です。重症度や経口摂取の可否を評価し、細胞外液の点滴の適応を判断します。高齢者がぐったりしている、十分な飲水が困難な場合には、点滴を選択したほうがよいでしょう。また、点滴が必要と評価した患者では、採血や血液ガスも検査・評価し、臓器障害の有無も併せて確認しましょう。熱中症II度以上は、体温調節中枢が正常に機能していない状態です。皮膚や筋肉の血管拡張、血流増加、多量の発汗によって循環血液量減少性ショックへと陥ります。急速な輸液に加え、高体温が持続すると多臓器不全（意識障害、痙攣、急性腎障害、DIC etc.）を伴い、輸液だけでなく呼吸管理や透析などの全身管理が必要となることもあります。初期対応としては以下の2点を意識し、速やかに対応しましょう。（1）目標体温深部体温＊が39℃を超える高体温の持続は予後不良因子であり、38℃台になるまでは積極的な冷却処置を行いましょう。＊深部体温中枢温を正確に反映する部位は腋窩温でも皮膚温でもありません。最も好ましいのは深部体温（膀胱温、直腸温、食道温）です。救急外来など初療時には、直腸温を測定するか、温度センサー付きバルーンカテーテルを利用し、膀胱温を測定するとよいでしょう。健康な人の体温の平均値は、腋窩温36.4℃に対して直腸温37.5℃と約1℃異なると言われていますが、高体温で発汗している場合や測定方法によって、腋窩温や皮膚温は容易に変化します（正しく測定できません）。熱中症、とくに重症度が高いと判断した症例では、深部体温を測定する意識をもちましょう。（2）冷却方法体表冷却法が一般的です。気化熱を利用します。ぬるま湯（40〜45℃）を霧吹きを用いて体表にかけ、扇風機などで扇ぐとよいでしょう。本当に熱中症か？！熱中症は環境因子だけでも十分起こりえますが、普段であれば自己対応（環境を変える、水分・塩分を摂取する）ができずに発生した可能性があります。つまり、熱中症に陥った原因をきちんと検索する必要があります。とくに非労作性熱中症の場合には、尿路感染症や肺炎などの感染症などが引き金となっているかもしれません。また、薬剤やクリーゼなども熱中症様症状をとることがあります。これらの鑑別は病歴をきちんと把握すればおおよそ可能です。明らかに部屋が暑かった、当日の朝までは普段どおりであったなどの病歴がわかれば、感染症や薬剤の影響は考えづらいでしょう。それに対して、数日前から体調の変化があった場合には、感染症などの影響も考え対応する必要があります。発熱か高体温か判断できず、とりあえず血液培養を2セット提出するのは簡単ですが、それ以上に病歴聴取や身体所見を評価することのほうが大切です。プロカルシトニンも鑑別には役立たないため提出は不要でしょう。熱中症の予防熱中症は予防可能です。起こしてしまった人へは、治療だけでなく正しい熱中症の知識、そして周囲の方への啓発・指導を含め、ポイントを絞って熱中症を起こさないために必要なことを伝えましょう。「また熱中症の患者か!?」と思うのではなく、チャンスだと思い、再発予防に努めましょう。熱中症の基本的事項を伝授熱中症の初期症状、非労作性熱中症に関して伝えましょう。症状が熱中症によるものであることを知っておかないと対応できません。また、熱中症は屋外で起こるものと思っていると、非労作性熱中症に陥ります。高齢の方からは「風通しがいいのでクーラーは使用していません（設置していません）」、「クーラーは嫌いでね」という台詞をよく聞きますが、必要性をきちんと説明し、理解してもらうことが大切です。●熱中症の発生リスク評価を伝授猛暑が続いていますが、どの程度危険なのかを認識しなければ、「大丈夫だろう」と軽視してしまいます。朝のニュースをテレビやスマホで確認するのもよいですが、暑さ指数（Wet Bulb Globe Temperature：WBGT）を確認する癖をもっておきましょう。熱中症の発生に関与する因子は気温だけではなく、湿度、風速、日射輻射です。とくに湿度は大きく影響し、これらを実際に計測し算出して出てきた数値がWBGTです。細かなことは割愛しますが、WBGT＞28℃になると熱中症が急増し危険と判断します（表3）。画像を拡大する●環境省の熱中症予防情報を伝授環境省熱中症予防情報サイトでは、WBGT（暑さ指数）を都道府県、地点別に確認できます。本稿執筆時の7月19日10時現在の東京都（都道府県）、東京（地点）のWBGT値は31.9℃（危険）と赤表示され、一目で熱中症のリスクが高いことがわかります。3日間の予測も併せて確認できるため、熱中症を予防する立場にある学校の教師や職場の管理者は必ず確認しておく必要があります。朝のニュースなどで危険性は日々報道されていますが、それでもなお発生しているのが熱中症です。願わくは、自ら確認し意識しておくことが必要と考えます。「熱中症の危険がある」ということを事前に意識して対応すれば、体調の変化に対する対応も迅速に行えるでしょう。●熱中症？ と思った際の対応を伝授こむら返りや頭痛、倦怠感などを自覚し、環境因子から熱中症？ と判断した場合には、速やかに環境を改善し（日陰や店舗内など涼しい場所へ移動）、水分だけでなく塩分を摂取するように勧めましょう。症状が改善しない場合や、自身で水分・塩分の摂取が困難な場合には、時間経過で改善することも多いですが、症状の増悪、一人暮らしで経過を診ることができる家族がいない場合には、病院へ受診するように指示したほうがよいでしょう。屋内外のリスクを見極め夏を過ごす7月は熱中症予防強化月間の重点取組期間です（厚生労働省「STOP！熱中症 クールワークキャンペーン」）。まだまだ暑い日が続きます。日頃の体調管理を行いつつ、屋外でのスポーツや作業をする場合には、リスクを評価し、予防に努め、屋内で過ごす場合には、温度・湿度を意識した環境の設定を行い、夏を乗り切りましょう！1）日本救急医学会熱中症に関する委員会. 熱中症の実態調査-日本救急医学会Heatstroke STUDY 2012最終報告-.日救急医会誌. 2014;25:846-862.

　英国・ウルバーハンプトン大学のAishat T. Bakre氏らは、魚類の摂取と認知症リスクおよび用量反応との関連性を評価し、低、中、高所得国におけるこれらの関連性の変化について調査を行った。Public health nutrition誌2018年7月号の報告。　新たにコミュニティベースの横断研究およびシステマティック文献レビューを実施した。対象地域は、中国の都市部と農村部。人口ベースの研究は、世界的な文献よりシステマティックに検索を行った。中国の6つの省における60歳以上の中国人6,981例が、認知症の有病率とリスクファクターに関する健康調査に参加した。さらに、適格基準を満たした11研究より3万3,964例がシステマティックレビュー、メタ解析に含まれた。　主な結果は以下のとおり。・新たな中国の調査では、326例（4.7％）が認知症と診断された。過去2年間に一定量の魚類を摂取していた人は、魚類を摂取していなかった人と比較し、認知症リスクが低下していたが（調整OR：0.73、95％CI：0.64～0.99）、用量反応については統計学的に有意な差が認められなかった。・文献および新たな研究から得られたデータによるメタ解析では、魚類を摂取していた人の認知症の相対リスク（RR）は、0.80（95％CI：0.74～0.87）であり、その影響は、所得水準の異なる国々でも同様であった。・プールされた用量反応データによるRRは、低所得国で0.84（95％CI：0.72～0.98）、中所得国で0.78（95％CI：0.68～0.90）、高所得国で0.77（95％CI：0.61～0.98）であった。・アルツハイマー病に関するRRは、低所得国で0.88（95％CI：0.74～1.04）、中所得国で0.79（95％CI：0.65～0.96）、高所得国で0.67（95％CI：0.58～0.78）であった。　著者らは「より多い魚類の摂取は、認知症リスクの低下と関連が認められた。魚類の摂取量を増やすことは、所得水準にかかわらず、世界中の認知症予防に役立つと考えられる」としている。■関連記事魚を食べると認知症は予防できるのか地中海ダイエットは認知症予防に効果があるのか日本食は認知症予防によい：東北大

　ナースプラクティショナー（NP）やフィジシャンアシスタント（PA）といった高度実践医療従事者（Advanced Practice Professional：APP）は、数多くの多様な皮膚科的処置や手術を独立して行っているが、その件数や範囲が年々どのように変化しているかは、ほとんど知られていない。米国・Summa Akron City HospitalのMyron Zhang氏らは、メディケアのデータを解析し、APPが実施した皮膚科的処置や手術の件数が2012年から2015年にかけて経時的に増加しており、範囲も拡大していることを明らかにした。著者は、「年々増加傾向のAPPによる皮膚科的処置および手術の件数や範囲が、患者の予後とどのように関連しているか、またより正式な訓練が必要かどうかを明らかにするために、さらなる研究が望まれる」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年7月11日号掲載の報告。　研究グループは、APPが請求した皮膚科的処置や手術の範囲と件数の傾向を調べる目的で、2012～15年のMedicare Provider Utilization and Payment Data：Physician and Other Supplier Public Use Fileを用い、縦断研究を行った。これは、米国のほぼすべての外来処置や手術におけるMedicare Part Bの支払いデータと、クリニック内の処置や手術の支払いデータを含んでいる。　皮膚科的処置や手術のタイプ別に、APPおよび皮膚科医によって実施された件数を各年でそれぞれ算出した。　主な結果は以下のとおり。・2012年におけるすべての皮膚科的処置や手術の総数は3,070万件で、このうちAPPによって実施されたのは269万件（8.8％）であった。さらに、2015年では総数3,390万件のうち、454万件（13.4％）に増加した。・2015年にAPPによって実施された皮膚科的処置や手術で最も多かったのは良性腫瘍の摘出（360万件）で、次いで生検（78万8,834件）、悪性腫瘍の摘出（4万8,982件）の順であった。・APPによるパッチテストなどの処置や良性および悪性腫瘍の切除、中程度および複雑な修復、皮弁、ならびに手術標本組織診断の実施数も、2012年から2015年にかけて毎年増加していた。

　生殖補助医療を受けた女性の生殖器系がんのリスクは知られていない。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのCarrie L. Williams氏らは、大規模な地域住民ベースのコホート研究において、生殖補助医療を受けた女性では子宮体がんや浸潤性乳がんのリスク増加はみられないものの、非浸潤性乳がんや浸潤性または境界悪性卵巣腫瘍のリスク増加が示されたとし、BMJ誌2018年7月11日号で報告した。若年時または複数回の治療サイクルを受けた女性は、乳がんリスク上昇の可能性があるとする研究がいくつかある。また、初期の研究では、卵巣がんのリスク増加が示唆されているが、近年の研究では、境界悪性卵巣腫瘍の増加に関して、一貫性はないものの比較的安心感のある結果が報告されているという。不妊とがん登録のデータを関連付け　研究グループは、生殖補助医療（生殖を目的とし、体外での卵母細胞および精子、胚の双方の操作を含む治療および手技と定義）を受けた女性における卵巣、乳房、子宮体部のがんのリスクを評価する大規模な地域住民ベースのコホート研究を行った（Cancer Research UKなどの助成による）。　英国のヒト受精・胚研究認可局（Human Fertilisation and Embryology Authority：HFEA）によって記録された、イングランド、スコットランド、ウェールズで1991～2010年の期間に生殖補助医療を受けた全女性を解析の対象とした。コホートの個々の女性の不妊に関するHFEA記録を、全国的ながん登録のデータと関連付けた。　コホートの個々の女性で観察された卵巣、乳房、子宮体部のがんの初回診断を、年齢別、不妊原因の性別、治療時期別の期待値と比較した。全国的な罹患率の実測値と期待値を用いて、標準化罹患比（SIR）を算出した。卵巣腫瘍リスクは、患者の背景因子に起因する可能性も　25万5,786例の女性が、225万7,789人年のフォローアップを受けた。平均フォローアップ期間は8.8年で、41％が10年以上のフォローアップを受けた。初回治療時の平均年齢は34.5歳、不妊の原因が、1つ以上の女性側の因子である女性は44％、平均不妊期間は4.9年だった。　子宮体がんの実測値は164件、期待値は146.9件で、SIRは1.12（95％信頼区間[CI]：0.95～1.30）であり、リスクの増加は有意ではなかった。　乳がんでは、全体（実測値2,578件 vs.期待値2,641.2件、SIR：0.98、95％CI：0.94～1.01）および浸潤性乳がん（2,272 vs.2,371.4件、0.96、0.92～1.00）のリスクには有意差を認めなかったが、非浸潤性乳がん（291 vs.253.5件、1.15、1.02～1.29、絶対過剰リスク[AER]：1.7件/10万人年、95％CI：0.2～3.2）のリスクは生殖補助医療を受けた女性で有意に高く、治療サイクル数が増加するに従ってリスクが上昇した。　卵巣がんは、全体（405 vs.291.82件、SIR：1.39、95％CI：1.26～1.53、AER：5.0件/10万人年、95％CI：3.3～6.9）、浸潤性卵巣腫瘍（264 vs.188.1件、1.40、1.24～1.58、3.4件/10万人年、2.0～4.9）、境界悪性卵巣腫瘍（141 vs.103.7件、1.36、1.15～1.60、1.7件/10万人年、0.7～2.8）のいずれのリスクも、生殖補助医療を受けた女性で有意に高かった。　卵巣腫瘍のリスク増加は、子宮内膜症、低経産回数、あるいはこれら双方の女性に限られていた。また、不妊の原因が、男性側の因子のみの場合や不明の場合には、生殖補助医療を受けた女性の卵巣腫瘍のリスク増加はみられなかった。　著者は、「今回の結果は、卵巣腫瘍のリスクは生殖補助医療そのものというよりも、患者の背景因子に起因する可能性を示唆するが、調査のバイアスや治療の影響の可能性もある」とし、「モニタリングの継続が必須である」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義ペリー症候群は、パーキンソニズム、うつ・アパシー、原因不明の体重減少、中枢性呼吸障害を来す常染色体優性の家族性パーキンソン病である。ペリー症候群はDCTN1遺伝子が原因遺伝子であり、病理学的にはTAR DNA-binding protein 43（TDP-43）プロテイノパチーに分類される1,2）。■ 疫学ペリー症候群は、世界でこれまでに20家系を超える報告があり、世界中に分布しているが、わが国からは5家系の報告がある。うち4家系は九州にみられるが、それぞれの変異は異なる。他の家族性パーキンソン病と比較しても、まれな疾患である。■ 病因ペリー症候群は、DCTN1遺伝子が原因遺伝子であり、DCTN1はダイナクチン複合体の最も大きなサブユニットであるp150gluedをコードする。ダイナクチン複合体は微小管に沿って細胞内輸送を行い、ペリー症候群の遺伝子変異はp150gluedの微小管結合部位あるいはその近傍に認める1）。培養細胞研究ではペリー症候群遺伝子変異を過剰発現させた細胞で微小管結合能低下が報告されている3）。病理学的検討によりパーキンソニズムは黒質のドパミン神経細胞脱落と、うつは縫線核や青斑核の神経細胞脱落と、中枢性呼吸障害は延髄腹外側のpre-Botzinger complex（注：Botzingerのoはウムラウトが付く）の神経細胞脱落との関連が報告されている4,5）。体重減少については、視床下部の神経細胞減少との関連の可能性が報告されている4）。ペリー症候群はTDP-43プロテイノパチーに分類されるが、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症とはTDP-43凝集体の分布が異なり、ペリー症候群では脳幹部、基底核に局在するTDP-43病理がみられる。また、TDP-43凝集体は、neuronal cytoplasmic inclusions（NCIs）、neuronal intranuclear inclusions（NIIs）、dystrophic neurites（DNs）、axonal spheroids、oligodendroglial cytoplasmic inclusions（GCIs）、perivascular astrocytic inclusions（PVIs）に分類され、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症ではNCIsやGCIsが多くみられるが、ペリー症候群ではNCIsやDNs、PVIsが多くみられる2）。ペリー症候群のTDP-43凝集体の電子顕微鏡像も筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症とは異なり、アルツハイマー病に類似している。筆者らの検討では、ペリー症候群脳ではさらにダイナクチン蛋白凝集もみられたが、これらは筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症ではみられなかった2）。以上よりペリー症候群は、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症とは病理学的特徴が異なり、新たなTDP-43プロテイノパチーといえる。■ 症状・予後ペリー症候群は、パーキンソニズム、うつ・アパシー、原因不明の体重減少、中枢性呼吸障害の4徴候が特徴である。ペリー症候群は、孤発性パーキンソン病と比較して若年発症で経過が早く、わが国のペリー症候群の発症年齢は48歳前後で（範囲：35～70歳）、罹患期間が約5年（範囲：2～12年）である。筋強剛、動作緩慢、姿勢保持障害がみられ、体重は半年単位で10kg以上の減少がみられる症例が多い。うつやアパシーが高頻度でみられ、うつは重症であることが多い。睡眠障害の合併もみられ、不眠、中途覚醒の頻度が多い。夜間に呼吸不全に陥る症例が多く、死亡原因は呼吸不全、肺炎、自殺、突然死などである。認知機能障害や前頭葉症状、自律神経障害、嚥下障害、垂直性の眼球運動制限などの眼球運動障害の報告もある1）。これまでの家系報告では家系間において類似した臨床症状、臨床経過を呈すると報告されてきたが、大牟田家系（F52L変異）では他の家系と比較し、発症年齢が高く、進行も緩徐である1,3）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査頭部MRIで特異的な所見を示さないことが多いが、進行期に前頭葉萎縮を示す症例や脳血流SPECT検査で前頭葉に血流低下を認める症例もある1）。ドパミントランスポーターシンチグラフィやMIBG心筋シンチグラフィーでの取り込み低下の報告もある1,3）。■ 遺伝学的検査2009年に筆者らとメイヨー・クリニック（米国）のグループによりDCTN1原因遺伝子変異が発見され、現在までに9つの遺伝子変異（p.F52L、p.K56R、p.G67D、p.G71A、p.G71E、p.G71R、p.T72P、p.Q74P、p.Y78C）が報告されている。ペリー症候群の診断においてDCTN1遺伝子変異の検出が必要であるが、遺伝学的検査施行に先立って遺伝カウンセリングを行う必要がある。■ 鑑別診断他の遺伝性パーキンソン病や進行性核上性麻痺、MAPT変異を伴う前頭側頭葉変性症などが鑑別となる。病初期においては孤発性パーキンソン病と鑑別が困難な症例も存在する1,3）。垂直性眼球運動障害を呈するペリー症候群患者の症例もあり、進行性核上性麻痺との鑑別が必要である1）。わが国から、MAPT変異を伴う前頭側頭葉変性症患者で、ペリー症候群患者でみられる4徴候を呈した症例が報告されたが、剖検脳ではTDP-43病理はみられなかった6）。■ 診断基準筆者らは診断基準を作成した1）。作成した診断基準を次に示す。確実例は、（1）パーキンソニズムとパーキンソニズムの家族歴または中枢性の低換気や無呼吸の家族歴を伴い、DCTN1遺伝子変異を認める症例、（2）ペリー症候群の4徴候を認め、DCTN1遺伝子変異を認める症例、（3）ペリー症候群の4徴候を認め、神経病理学的検討で黒質の神経細胞死とTDP-43病理を認める症例である。ただし、DCTN1遺伝子変異以外の遺伝子変異がみられる場合は、黒質の神経細胞死とTDP-43病理を認めること、神経病理で他の神経変性疾患に特徴的な所見がみられた場合は、DCTN1遺伝子変異を検出する必要がある。ペリー症候群診断基準1）（A　症状）（主要症状（家族歴を含む）1）パーキンソニズム（動作緩慢、筋強剛、姿勢時振戦を含む振戦、姿勢保持障害のうち2つ以上の症状）2）うつまたはアパシー3）低換気や無呼吸などの呼吸障害（心疾患や呼吸器疾患に伴わない症状）4）原因不明の体重減少5）パーキンソニズムの家族歴または中枢性の低換気や無呼吸の家族歴支持症状1）5年以内の急速な症状の進行2）50歳未満の発症B　検査項目（遺伝子変異および病理所見）1）DCTN1遺伝子変異2）神経病理学的検討で黒質の神経細胞死とTDP-43病理（主に脳幹や基底核の神経細胞質内のTDP-43陽性の凝集体、神経細胞核やグリア細胞にTDP-43陽性凝集体が認められる）C　参考項目症状1）認知機能障害2）前頭葉症状3）眼球運動障害（垂直性の眼球運動制限など）4）自律神経障害5）睡眠障害検査所見1）頭部MRI/CTは正常もしくは前頭側頭葉の萎縮2）脳ドパミントランスポーターシンチグラフィで線条体への取り込み低下3）MIBG心筋シンチグラフィーで心筋への取り込み低下4）脳血流シンチグラフィーで前頭側頭葉の血流低下D　鑑別診断パーキンソン病、進行性核上性麻痺、MAPT変異を伴う前頭側頭葉変性症など＜診断のカテゴリー＞・確実1）主要症状の1）パーキンソニズムと5）パーキンソニズムの家族歴または中枢性の低換気や無呼吸の家族歴を伴い、検査項目の1）DCTN1遺伝子変異を認めること。2）主要症状の1）パーキンソニズム、2）うつまたはアパシー、3）低換気や無呼吸などの呼吸障害、4）原因不明の体重減少を伴い、検査項目の1）DCTN1遺伝子変異を認めるか、2）神経病理学的検討で黒質の神経細胞死とTDP-43病理を認めること。※DCTN1遺伝子変異以外の遺伝子変異もしくは神経病理で他の神経変性疾患に特徴的な所見がみられた場合は、検査項目の1）DCTN1遺伝子変異を認めるか、2）神経病理学的検討で黒質の神経細胞死とTDP-43病理を認めることの両方の基準を満たす必要がある。・ほぼ確実主要症状のすべての項目を満たす。・可能性がある主要症状の1）パーキンソニズムと5）パーキンソニズムの家族歴または中枢性の低換気や無呼吸の家族歴を伴い、支持症状の1）5年以内の急速な症状の進行または2）50歳未満の発症を認めること。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）L-dopa治療効果はほぼ全例にみられるが、孤発性パーキンソン病と比較して効果は乏しく、早期に運動合併症がみられる。孤発性パーキンソン病と同様にpundingや衝動制御障害の報告もある1）。うつに対して抗うつ薬などの薬物療法が考慮されるが効果は乏しい1）。中枢性呼吸障害に対しては、人工呼吸器管理が必要である。ペリー症候群患者で横隔膜ペーシングを導入した報告があり1）、人工呼吸器装着を回避できる画期的な治療法となる可能性がある。4 今後の展望ペリー症候群はパーキンソニズム、うつ・アパシー、原因不明の体重減少、中枢性呼吸障害の4徴候がみられ、DCTN1遺伝子が原因遺伝子で、病理学的にはTDP-43プロテイノパチーに分類される。筆者らは前述のようにペリー症候群の診断基準を作成し、臨床、病理、遺伝学的疾患概念としてペリー病への名称変更を提唱した1）。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　ペリー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Mishima T,et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89:482-487.2）Mishima T, et al. J Neuropathol Exp Neurol. 2017;76:676-682.3）Araki E, et al. Mov Disord. 2014;29:1201-1204.4）Wider C, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15:281-286.5）Tsuboi Y, et al. Acta Neuropathol. 2008;115:263-268.6）Omoto M, et al. Neurology. 2012;78:762-764.公開履歴初回2018年07月24日

　うつ病は勃起不全（ED）のリスクを増加させるといわれているが、他の研究では関連が認められないとの報告もある。また、EDがうつ病リスクを増加させるとの報告もある。中国・華中科技大学のQian Liu氏らは、うつ病とEDとの関連を評価したすべての研究を特定して定量的に統合し、観察された関連性の差異についての要因を調査するため、検討を行った。The journal of sexual medicine誌オンライン版2018年6月27日号の報告。　システマティックレビュー、メタ解析を実施した。2017年10月までに、うつ病とEDとの関連を評価した研究を、MEDLINE、Ovid Embase、Cochrane Libraryより検索を行った。研究は、患者母集団または問題、介入、比較、アウトカム、設定（PICOS：Patient Population or Problem, Intervention, Comparison, Outcomes, and Setting）の包括基準にのっとり実施した。オッズ比（OR）はエフェクトサイズとみなし、試験間の異質性はI2統計を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・49件の文献が抽出された。・うつ病とEDリスクとの関連を評価した研究のプールされたORは、1.39（95％CI：1.35～1.42、48研究、46文献）であった。・大きな異質性（I2＝93.6％）が観察されたが、サブグループ解析では、研究デザイン、合併症、ED評価、うつ病評価、元のエフェクトサイズの要因などの変化の結果である可能性が示唆された。・有意な出版バイアスは観察されず（p＝0.315）、単一研究を排除することにより全体のエフェクトサイズは変化しなかった。・EDとうつ病リスクを評価した研究のプールされたORは、2.92（95％CI：2.37～3.60、6研究、5文献）であった。・有意な異質性（p＜0.257、I2＝23.5％）および出版バイアス（p＝0.260）は観察されなかった。　著者らは「ED患者では、日常的にうつ病のスクリーニングを実施すべきであり、うつ病患者では、EDの評価を行うべきである」としている。■関連記事アジアの勃起障害患者、うつ発症に注意が必要抗精神病薬誘発性持続勃起症への対処はうつ病や身体活動と精液の質との関連

　白内障は、世界的に最も一般的な視力障害の原因であり、重大な交通事故のリスクを増加させる可能性がある。しかし、白内障の手術が、患者による交通事故を減少させるかはわかっていない。カナダ・トロント大学のMatthew B. Schlenker氏らは、最初の片眼の白内障手術（ほとんどの患者はすぐにもう片方の眼も施術）を受けた地域住民の患者を対象に、個々においてセルフマッチングクロスオーバー曝露研究を行い、白内障手術が術後患者における重大な交通事故誘発のリスクを、わずかに減少させることを明らかにした。著者は、「このことは死亡率、罹患率および社会的コストに対して潜在的な影響があると考えられる」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2018年6月28日号掲載の報告。　研究グループは、白内障の手術が、患者の運転による重大な交通事故を減少させるかを縦断的に解析した。　研究期間は2006年4月1日～2016年3月31日。カナダ・オンタリオ州に在住で白内障手術を受けた65歳以上の治療継続患者55万9,546例を対象とし、患者自身の運転による交通事故での救急受診について調査した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象55万9,546例は、平均年齢（±SD）76（±6）歳、女性58％（32万6,065例）で、そのうち86％（48万1,847例）が都市部に居住していた。・交通事故は、3.5年のベースライン期間中に計4,680件（2.36件/1,000人年当たり）、その後の1年間で計1,200件（2.14件/1,000人年当たり）が発生していたが、白内障の手術を受けることで1,000人年当たり0.22件の減少が認められた（オッズ比[OR]：0.91、95％信頼区間[CI]：0.84～0.97、p＝0.004）。また、この相対的減少には、多様な特徴を有する患者が含まれていた。・患者が同乗者であった場合の交通事故（OR：1.03、95％CI：0.96～1.12）、あるいは歩行者であった場合の交通事故（同：1.02、同：0.88～1.17）や、そのほか関連のない重篤な状況での救急受診など、ほかの転帰については有意な減少はみられなかった。・多変量モデルによると、術後の交通事故リスクがより高いのは、年齢が若い（同：1.27、同：1.13～1.14）、男性（同：1.64、同：1.46～1.85）、交通事故歴がある（ベースラインOR：2.79［95％CI：1.94～4.02］、induction OR：4.26［同：2.01～9.03］）、救急受診回数が多い（OR：1.34、95％CI：1.19～1.52）、内科外来受診回数が多い（同：1.17、同：1.01～1.36）といった患者であった。

　総務省消防庁発表の速報によると熱中症により救急搬送された人は、全国で9,956人にのぼる（2018年7月15日現在）。今後もこの暑さは全国的に続くと予想され、患者数も増加すると思われる。　こうした事態を受け2018年7月20日、日本救急医学会・熱中症に関する委員会は、「熱中症予防に関する緊急提言」を発表した。緊急提言では、次の理由を掲げ小児や高齢者、持病のある人を熱中症にかかり易い『熱中症弱者』と定義している。・小児では汗腺の発達や自律神経が未熟で高齢者や持病のある方は自律神経の機能が低下しており体温調節機能が弱い・高齢者では全身に占める水分の割合が低く、容易に脱水になり易い。脱水になると発汗の機能が低下し、体温調整が困難となる・小児では身長が低いため、地面からの輻射熱の影響を受けやすい・（小児・高齢者などでは）自分で予防する能力が乏しい　そして、日本救急医学会・熱中症に関する委員会では、次の4つの緊急提言を発表した。（1）暑さ指数を意識した生活を心がけ、運動や作業中止の適切な判断を！（2）水分をこまめに取ること。おかしいなと思ったらすぐ涼しい場所に誘導を！（3）適切な重症度判断と応急処置を。見守りつつ改善がなければすぐ医療機関へ！（4）周囲にいるもの同士が、お互いに注意をし合う！　また、補足事項として上記の提言の具体的な実施手段を下記のように解説する。WBGT（Wet Bulb Globe Temperature）暑さ指数（熱中症指数）の認識と活用　WBGTは熱中症が起きやすい外的環境を知るための指標。この暑さ指数を意識した生活指導が必須であり、これを用いた屋外活動の可否判断が重要。小児の場合はさらに厳格な対応が必要。・WBGTが31℃以上（危険）の場合：運動は原則中止　原則的にはすべての授業での運動や課外活動を中止するのが望ましい。また、屋内であっても空調の無い部屋での活動は避ける。・WBGTが28～31℃（厳重警戒）の場合：激しい運動は中止　原則すべての授業での運動や課外活動を中止するのが望ましい。また、屋内であっても空調の無い部屋での活動は避ける。運動競技会などでやむを得ない場合は、適切な医療機関の指導を受け、十分な準備のもと競技実施を検討する。その際も頻繁な水分・塩分補給と休憩を義務化する。・WBGTが21～25℃（注意）、25～28℃（警戒）の場合　頻繁な水分・塩分補給と休憩を行った上で、屋外活動を実施するべきである。体調のチェック：おかしいなと思ったらすぐアクションを！　少しぼーっとしたり、息が荒く呼吸回数が多い、脈が速いなどの兆候を認めた場合には注意が必要。とくに低学年児童では自分の体調をうまく言葉に表わせない点に注意が必要。「足がつった」と訴える筋痙攣や集中力や運動能力の低下を、単純に疲労や弛みと判断するのは危険であり、熱中症の初期症状を見逃さないこと。また、「顔の紅潮」は体温上昇を示唆する所見であり、「大量の発汗」も体温上昇を示唆し、逆にまったく発汗を認めない状態も体温低下という重要な機能が働いていない証拠であり注意が必要となる。基本的に集団活動を行った際には、最も体力的に厳しい状態に陥った児童を基準にその後の方針を決定することも大事。同様の体調不良が示唆されれば、可及的速やかにその屋外活動や授業における運動を中止すべき。適切な重症度判断と応急処置を。改善がなければすぐ医療機関へ！　熱中症を疑った場合、まず涼しい場所で休憩させる。その際は、必ず付き添いの者をつける。周囲の見守りも非常に重要。患者の意識がない場合、水分を自力で摂取できない場合、そして水分を自力で摂取しても十分に体調が回復しない場合は救急搬送を要請。　大切なことはまず、熱中症だと考え、休憩をさせ、必要な場合は躊躇なく救急搬送を要請し、医療機関へ搬送するように示している。応急処置で十分に体調が回復しても、熱中症再発の可能性が極めて高く、屋外活動には復帰させず、涼しい場所での経過観察や帰宅後の体調変化にも注意するなど、小児ついては保護者とコミュニケーションを密に行うようにと提言を行っている。

　地中海食はこれまで広く心血管病リスクを抑制する食事として受け止められてきた。本論文はスペイン国内多施設による心血管病ハイリスクで心血管病未発症、年齢55〜80歳、7,447名（女性57％）のコホートを対象にカロリー制限のない（1）エキストラヴァージンオリーブオイル強化地中海食群、（2）ミックスナッツ強化地中海食群、（3）低脂肪コントロール食群の3群にランダムに割り付け、約5年間追跡した。ところが無作為割り付け後、一部の世帯で割り付け逸脱が発生した。この事実の判明以前に、採択・掲載済み論文1）は解析に不備があると判断し、疑いを含めた1,558名を除外して新たに行った解析結果は以前の結果と一致を認めたけれども、掲載済み論文は自主的に掲載を撤回した。　新たに行われた統計解析においては、傾向分析を使用し主共変量のバランスを3群間で評価した結果バランスが担保されていることが確認できたが、傾向分析の結果を基にintention-to-treat解析を実施した。対照群に対するハザード比は地中海食＋エキストラヴァージンオリーブオイル群、地中海食＋ミックスナッツ群ではそれぞれ0.69（95％信頼区間0.53～0.91）、0.72（95％信頼区間0.54～0.95）と対照群に対して有意に低値を示した。今回の解析結果も初回解析の結果と一致した。　今回の解析では1次エンドポイントに関して、全体で288名にイベントが発生した。イベント発生率は地中海食（1）群で3.8％、（2）群で3.4％と、コントロール群の4.4％と比較すると両地中海食群で有意にイベントの発生が低かった。　今回の再解析の結果は、地中海食（1）群および（2）群でコントロール群に比べ、1次エンドポイントである主心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心血管系の原因による死亡）の発生が有意に抑制されることが明らかになった。地中海食（1）（2）の両群でいずれでもコントロール群に比べ、主イベントの発生が有意に抑制された。強化地中海食2群相互間には概して有意差は認めなかった。本論文に対する筆者コメント　問題はカロリー制限を設けなかったことおよび地中海地域内での比較のため地中海食の食習慣が広く浸透している地域でもあり、コントロール群に地中海食の影響が色濃く反映されている可能性が濃厚で、コントロール群としてふさわしかったか否かに疑問が残るところである。これを踏まえて、この結果をただちに一般化することには慎重でなければならないと考える。　それゆえに、エキストラヴァージンオリーブオイルあるいはミックスナッツ強化食が、地中海食の心血管疾患予防効果を強化する可能性を単に示した結果と受け止めれば、解釈のうえで問題はない。言い換えれば、ナッツやエキストラヴァージンオリーブオイルの食事への強化または補充は、心血管病の発症抑制を強化する補助手段となりうる可能性を示している。

　攻撃的な行動の管理は、統合失調症治療において課題であり、洞察力の低さ、精神症状の再燃、物質使用障害や人格障害との併存などの疾患重症度の臨床的予測因子と関連付けられることが少なくない。統合失調症の再発とそれに伴う攻撃的な行動のリスクは、しばしばコンプライアンス不良が原因である。イタリア・ミラノ大学のMassimiliano Buoli氏らは、統合失調症患者の攻撃性管理のための抗精神病薬持効性注射剤の使用に関する臨床的概要について報告した。Clinical Schizophrenia & Related Psychoses誌オンライン版2018年6月26日号の報告。　主要なデータベースを検索して、本検討に関連する文献を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症の攻撃的な行動に対する抗精神病薬持効性注射剤の有効性を調査した研究はわずかしかなく、そのほとんどがサンプルサイズの小さい後ろ向き研究であった。・統合失調症患者の攻撃的な行動の管理に対し、アリピプラゾール持効性注射剤は、有用であると考えられる。しかし、長期的なデータは存在しないことが、推奨を妨げる要因となっている。・特定の抗精神病薬持効性注射剤が、統合失調症の攻撃的な行動に対して有効であることを結論付ける十分な証拠は認められなかった。　著者らは「抗精神病薬の持効性注射剤と経口剤について、統合失調症の暴力行為の予防に対する臨床的な利点を評価するためには、今後の比較研究（たとえば、経口クロザピンおよびアリピプラゾール持効性注射剤）が必要である」としている。■関連記事急性期統合失調症に対するアリピプラゾール持効性注射剤の効果を解析アリピプラゾール持続性注射剤の評価は：東京女子医大維持期統合失調症、LAI使用で注意すべきポイント：慶應義塾大

　心房細動（AF）検出のための自己装着型のウエアラブル心電図（ECG）パッチを用いた遠隔モニタリングの効果と、そのような任意型検診（opportunistic screening）に類する検出戦略（積極的モニタリング）と臨床的帰結との関連を調べる検討が、米国・Scripps Translational Science InstituteのSteven R. Steinhubl氏らにより行われた。その結果、AF高リスクの高齢者におけるAF診断率は、試験登録後即時に開始した即時モニタリング群が、4ヵ月遅れて実施したdelayedモニタリング群と比べて高率であった。また、1年時点の評価で両モニタリング群を統合した積極的モニタリング群のほうが、非モニタリング群と比べてAF診断率は高く、抗凝固薬治療を開始した割合も高かった。医療サービスの利用率も高かったという。JAMA誌2018年7月10日号掲載の報告。無作為化臨床試験と前向き適合観察試験で、AF検出および治療開始を評価　本検討は、デジタル環境を活用した被験者直接参加型の無作為化臨床試験と前向き適合観察試験にて、全米規模の医療保険組織（Aetna Fully Insured Commercial、Medicare Advantage）加入者を対象に行われた。被験者登録は2015年11月17日に開始し、2016年10月4日に終了。1年間の保険請求ベースの追跡調査を2018年1月に行った。　臨床試験には2,659例が参加し、自宅にて自己モニタリングを、試験登録後即時（2週間以内）に開始する即時モニタリング群（1,364例）または4ヵ月後に開始するdelayedモニタリング群（1,291例）に無作為に割り付けられた。モニタリングは、自宅にて日常活動の間、自己装着型のウエアラブルECGモニタリングパッチを用いて最長4週間行われた。　観察試験では、無作為化試験のモニタリング実施者（割り付け群は問わず）1人につき2人の割合で、年齢、性別、CHA2DS2-VAScスコアで適合した対照を選出して行われた。　主要エンドポイントは、無作為化を受けた被験者における、即時モニタリング群とdelayedモニタリング群を比較した4ヵ月時点の新規AF診断率。副次エンドポイントは、両モニタリング統合（積極的モニタリング群）と適合観察対照（非モニタリング群）を比較した1年時点の新規AF診断率であった。また、その他のアウトカムとして、1年時点の抗凝固薬の新規処方率、医療サービス利用（循環器部門の外来受診、プライマリケア受診、AFに関連した救急部門受診および入院）などが評価された。早期診断、適切治療の開始に結びつくことが示唆　無作為化を受けた2,659例は、平均年齢72.4歳（SD7.3）、女性が38.6％で、割り付けられたモニタリングを完了したのは1,738例（65.4％）であった。観察試験の被験者総数は5,214例（無作為化試験群1,738例、適合対照3,476例）で、平均年齢73.7歳（SD7.0）、女性が40.5％、CHA2DS2-VAScスコア中央値3.0であった。　無作為化試験において、新規AFは4ヵ月時点で、即時モニタリング群3.9％（53/1,366例）、delayedモニタリング群0.9％（12/1,293例）であった（絶対差：3.0％、95％信頼区間[CI]：1.8～4.1）。　1年時点で、AFの新規診断例は積極的モニタリング群109例（6.7/100人年）、非モニタリング群81例（2.6/100人年）であった（絶対差：4.1、95％CI：3.9～4.2）。　積極的モニタリングは、抗凝固薬の開始増（5.7 vs.3.7例/100人年、差：2.0［95％CI：1.9～2.2］）、循環器科の外来受診（33.5 vs.26.0例/100人年、差：7.5［7.2～7.9］）、プライマリケア受診増（83.5 vs.82.6例/100人年、差：0.9［0.4～1.5］）と関連していた。AFに関連した救急部門受診および入院について差はなかった（1.3 vs.1.4例/100人年、差：0.1［－0.1～0］）。

　世界中で多くの女性が、トリソミーおよび先天異常に関して、出生前の生化学的スクリーニングを受けている。カナダ・トロント大学のJoel G. Ray氏らは、出生前の生化学的スクリーニングで異常な結果を認めた女性は、心血管疾患のリスクが高い可能性があることを示した。出生前の生化学的スクリーニングの異常値は、妊娠高血圧腎症の高リスクと関連し、妊娠高血圧腎症は心血管疾患と関連するが、出生前の生化学的スクリーニングと母親の心血管疾患やそのサブタイプのリスクについて検証した試験は、これまでなかったという。BMJ誌2018年7月11日号掲載の報告。オンタリオ州の85万5,536件の妊娠のコホート研究　本研究は、カナダ・オンタリオ州で行われた地域住民ベースのコホート研究である（カナダInstitute for Clinical Evaluative Sciences［ICES］などの助成による）。　データの収集には、Ontario Maternal Multiple Marker Screening Databaseが用いられた。対象は、年齢12～55歳、心血管疾患がみられず、1993～2011年の期間に、妊娠の転帰にかかわらず妊娠11～20週に出生前スクリーニングを受けた女性とし、1人の女性につき1回の妊娠をランダムに選択した。　出生前の生化学的スクリーニングとして、α-フェトプロテイン（AFP）、非抱合型エストリオール（uE3）、総ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）、妊娠関連血漿タンパク質A（PAPP-A）、二量体インヒビンA（DIA）の測定値を解析した。　主要アウトカムは、妊娠から365日以降の冠動脈、脳血管、末梢動脈の疾患による入院または血行再建、および心不全、不整脈による入院の複合とした。　85万5,536件の妊娠が解析の対象となった。妊婦の平均年齢は29.9歳（SD 5.3）であり、35～39歳16.8％、40～44歳2.7％、45～55歳0.1％が含まれた。DIA異常高値で心血管イベントのリスクが2倍に　追跡期間中央値11.4年（IQR：6.8～17.5）の間に、6,209例の女性が主要な心血管疾患アウトカムを発症した。　5つの測定項目の異常値は、いずれも高い心血管疾患リスクと関連し、とくにDIAは関連の程度が強かった。心血管イベントの発症率は、DIAの測定値が異常高値（≧95パーセンタイル）の女性で最も高く、1万人年当たり8.3件（30イベント）であったのに対し、測定値が＜95パーセンタイルの女性では1万人年当たり3.8件（251イベント）であり、多変量で補正したハザード比（HR）は2.0（95％信頼区間[CI]：1.4～3.0）であった。AFP異常高値の補正HRは1.2（1.1～1.3）、hCG異常低値の補正HRは1.2（1.1～1.4）、uE3異常低値の補正HRは1.3（1.2～1.4）、PAPP-A異常低値のHRは1.3（1.1～1.7）だった。　また、測定項目が異常値を示した女性は、副次アウトカムである妊娠から365日以降の主要有害心血管イベント（全死因死亡、心筋梗塞/脳卒中による入院）の頻度も高かった（AFP異常高値の補正HR：1.3［95％CI：1.2～1.4］、hCG異常低値の補正HR：1.2［1.0～1.3］、uE3異常低値の補正HR：1.3［1.2～1.4］、DIA異常高値の補正HR：1.9［1.3～2.6］、PAPP-A異常低値のHR：1.6［1.3～1.9］）。　測定値に異常のない女性に比べ、1項目で異常値を認めた女性では、心血管疾患の複合アウトカムのHRが1.2～1.3倍高く、2つ以上の項目が異常値を示した女性では、HRが1.5～2.0倍高かった。　著者は、「これらの知見が他の地域でも再現されれば、早期心血管疾患（premature cardiovascular disease）のリスクが高い女性の識別に役立ち、これらの女性や医療提供者に伝達することができる膨大な量のデータが存在することになる」と指摘している。

ワニ外傷による死亡例11例の検討 いらすとやより使用 私が子供の頃、ゲームセンターでは『ワニワニパニック』が大流行していました。そのため、クラスでは『ワニワニパニック』の「イデッ！」という声のモノマネをする男子が多発。今日は、そんなワニワニパニックな医学論文を紹介しましょう。 Sinton TJ, et al.Pathological Features of Fatal Crocodile Attacks in Northern Australia, 2005-2014.J Forensic Sci. 2016;61:1553-1555.オーストラリアのアデレード大学の法医学部からの報告です。2005～14年までの約10年で剖検した、ワニ外傷による死亡例11例を検討したマニアックな医学論文です。ワニ外傷で亡くなるって、日本ではまず考えられない現象ですが、野生地が広がる国の救急外来では時折経験するそうで。ワニ外傷によって死亡した11人のうち、男性が8人、女性が3人でした。年齢は10～62歳と幅広く、平均29.4歳でした。11人のうち4人が10～12歳の子供でした。11人のうち7人（64％）が先住民の死亡例だったそうです。実際にワニに攻撃された瞬間を目撃されていたのは死亡した11人のうち8人で、5人は河川を泳いでいる時にワニに襲われたそうです。剖検をしてみると、外傷パターンは、頭蓋骨もろとも頭を咬み砕かれた人、胴体をバキバキに咬まれた人、手足を失った人…など、さまざまでした。1人は、首から上がなくなっていたそうです。あまりにも損傷がひどく、剖検が困難だったと書かれています。実際ワニに襲われた場合、アメリカの報告では4.2％が死亡しています1）。もし、ワニに襲われそうになったら逃げてください。ワニの陸上での速度は速くても時速18kmです。また、ワニは長距離を追いかけてきません。頑張れば逃げ切れるはずなので、ワニが追いかけてきてもワニワニパニックにならないようにしてください。水中で襲われたら、まずは目つぶしが有効とされていますので、死ぬ気で目を狙ってください。1）Langley RL. Wilderness Environ Med. 2010;21:156-163.

　後遺障害を伴わない軽症の急性虚血性脳卒中患者において、アルテプラーゼはアスピリンと比較し、90日後の機能予後良好とはならない可能性が明らかにされた。米国・シンシナティ大学のPooja Khatri氏らが「PRISMS試験（Potential of rtPA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms trial）」の結果を報告した。ただし著者は、「本試験は非常に早期に終了となっているため、決定的な結論を下すことはできず、追加研究が必要である」とまとめている。急性虚血性脳卒中患者の半数以上は、軽度の神経障害（National Institutes of Health Stroke Scale［NIHSS］スコア0～5点）を有している。アルテプラーゼに関するこれまでの主な臨床試験では、NIHSSスコアが低い患者を組み入れてはいたが、明らかな機能障害がない患者はほとんど登録されていなかった。JAMA誌2018年7月10日号掲載の報告。明らかな機能障害がない急性脳卒中患者で、アルテプラーゼvs.アスピリン　PRISMS試験は、神経障害が軽度（NIHSSスコア0～5点）の脳卒中に対するアルテプラーゼの有効性および安全性をアスピリンと比較する、第IIIb相無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で、米国75施設の脳卒中病院ネットワークにおいて実施された。対象は、NIHSSスコア0～5点で明らかな機能障害はないと判断され、発症後3時間以内に治験薬による治療が可能な急性虚血性脳卒中患者で、アルテプラーゼ群（アルテプラーゼ0.9mg/kg静脈投与＋プラセボ経口投与）とアスピリン群（プラセボ静脈投与＋アスピリン325mg経口投与）に無作為に割り付けられた。　解析計画では948例を目標として2014年5月30日に登録を開始したが、目標を下回り予定期間内に与えられた資金での実施が困難となったことから、2016年12月20日に登録は中止された。最終追跡日は2017年3月22日である。　主要評価項目は、当初は機能予後良好（90日時点の修正Rankinスケールのスコア0～1）の両群差とし、治療前NIHSSスコア、年齢、発症から治療までの時間で層別化してCochran-Mantel-Haenszel検定で解析する予定であったが、盲検解除または中間解析の前に試験が早期終了となったため解析計画は変更され、線形モデルを用いて同じ要因で調整した主要評価項目のリスク差とした。主要安全性評価項目は、治験薬静脈投与後36時間以内の症候性頭蓋内出血（sICH）であった。90日後の機能予後良好は、アルテプラーゼ群78.2％ vs. アスピリン群81.5％　53施設から313例（アルテプラーゼ群156例、アスピリン群157例）が登録された。患者背景は、平均年齢62歳（SD 13）、女性144例（46％）、NIHSSスコア中央値2（四分位範囲[IQR]：1～3）、治療までの時間の中央値は2.7時間（IQR：2.1～2.9）であった。313例中281例（89.8％）が試験を完遂した。　90日時点の機能予後良好は、アルテプラーゼ群122例（78.2％）、アスピリン群128例（81.5％）で、補正リスク差は－1.1％（95％CI：－9.4～7.3％）であった。また、sICHの発現はアルテプラーゼ群5例（3.2％）、アスピリン群0（ゼロ）例であった（リスク差：3.3％、95％CI：0.8～7.4％）。

　本論文は、開心術のついでに左心耳を閉鎖すれば、後日の心原性塞栓が予防できて予後が改善する、という仮説を検証している。2009年からの約8年間に、全米のprivateないしMedicare被保険者7万5,782人が冠動脈バイパスか弁膜症手術を受け、その際5.8％（4,374人）が左心耳閉鎖術（LAAO）も受けた。このうち4,295人と、LAAOしなかった同数の患者とをマッチさせて、平均フォロー2.1年で比較した。LAAO群の患者分布に合わせているため、両群とも3/4にAFの既往があり、年齢68歳、単独バイパスが1,200例（オフポンプ900例）、弁手術が2,300例、バイパス＋弁手術が750例程度であった。　結果は、1次エンドポイントである遠隔期の塞栓症と総死亡はLAAO群で有意に抑えられ、その差は経時的に拡大した。左房内血栓の9割は左心耳由来とされているから、ここだけ見ると素直に納得しそうになるのだが、2次エンドポイントである新規AF、遠隔期のAF関連の受診と入院は、逆に非LAAO群で有意に少ないという結果で一気に混乱し始める。　あれっ？ AFが少ない群に血栓症が多発するなんて、おかしくないか？　実はAF既往の有無でサブグループ解析をすると、AF既往ありの患者ではLAAOは血栓症・総死亡ともHR0.7未満の強い抑制効果を示したが、AFの既往がない患者ではHR0.9以上で無効だった。しかしAF既往ありの患者が3/4を占めるので、全体ではLAAOは血栓症と総死亡を有意に抑制していた。一方、AF既往がある患者ではLAAOによる遠隔期のAFの増加はHR1.1程度とわずかだったが、1/4にあたるAF既往なしの患者でHR1.4以上の大幅増だったため、全体ではLAAO群で術後AFが有意に多くなった。　つまりLAAOはAFの既往がある患者にはとても有益だが、それ以外の患者にはやや有害、という結果だったのだが、AFの既往、弁膜症手術（とくに僧帽弁）、抗凝固療法が高率なLAAO群の患者構成をそのまま適用したため、「AFが少ない群に血栓症が多い」という不思議な、そしてmisleadingな結論が誕生した。もちろん、AFの既往がある心臓手術患者は3/4どころか少数派である。　さらにAFの「既往」という表現もひっかかる。既往と聞くと、手術時点ではAFでなかったかのような印象を受けるが、それでは新規AFが有意に少ない非LAAO群の血栓症がグングン増えたのが説明困難で、既往と言っても多くは手術時点で慢性AFかそれに準じる状態だったのだろう。実際、除細動歴も抗凝固療法もLAAO群に完璧にマッチされているし、本文には“prior”とか“history”と書かれているが、表では“AF at baseline”となっている。すなわち、心臓手術時点でAFか、頻繁にAFになる患者にはLAAOを積極的に施行し、そうでない患者では手を出さないのがよろしい、ということであろう。　なお本論文が一括しているLAAOであるが、閉鎖方法の議論が最近ホットで、単なるタバコ縫合ではかなりリークが多いが、2層に縫合しても遠隔期に3割程度が漏れるとの報告がある。一方、とくに左房壁の菲薄な症例での切除・縫合に伴う出血は、生命に関わるリスクであり、自動縫合器や外側からの閉鎖デバイスは本邦では保険適用とコストの問題のほか、正しく左心耳の基部を処置できるか、という本質的問題もある。Watchmanデバイスも登場し、AFと左心耳については、内科医も外科医も当分、目が離せない。

最終回　臨床留学を通して感じた、日本人の仕事に対する倫理観研修医と専門医研修の両方を日米で行うというのは稀ですが、それを行った私の経験から、日本と米国の研修システムを比較してみたいと思います。主観的な意見もありますので、ご了承ください。以前は、米国の教育システムが日本の教育システムよりも体系的で、米国で臨床を経験することで、卒後教育がどういったものであるべきかを学ぶ、という点だけでもかなり意味があったのではないでしょうか。米国を参考に日本のレジデンシー、フェローシップ教育が作られているのは間違いないと思いますが、その点において米国帰りの先生たちによる日本の医学教育への寄与は大きかったと思われます。優れた研修プログラムは日本にも米国にもある日本で臨床研修が義務化された2004年頃から、日本の教育システムもかなり変わってきました。批判もありますが、統一された基準の下での研修という意味では、進歩があったと思います。インターネットが普及して、日米を問わず、Evidence Based Medicine（EBM）が当たり前となっています。指導医がUpToDateなどを使ってきた世代になりつつありますし、場所を問わず、EBMを実践することは可能です。日本でも、評価が高く、また臨床研修に力を入れているような病院では、米国と遜色ない臨床のトレーニングを受けられると思います。ここで“評価が高い”と限定したのには理由があります。日本では研修医の数よりも研修プログラムの募集定員数の方が多いため、指導医の数や指導内容が伴っていない研修プログラム（指導医が不十分、研修体制が不十分など）がかなりあるように感じます。数年前になりますが、とある日本の病院で短期間働いたときに、「こんな指導医がほとんどいないような病院でも、臨床研修の指定を受けられるのか」と衝撃を受けたこともあります。これは研修プログラムを支える環境や文化の違いもあると思います。米国ではプログラムディレクターやチーフレジデントはかなりの時間を研修プログラムのマネージメントに割いていますが、それに対する時間が確保されており、また、給料や社会的な評価も伴います。日本でプログラムディレクターをやっていても、それに時間を割いている分、臨床を免除されることもなく、ボランティアということがほとんどではないでしょうか。プログラムディレクターや指導医の待遇を改善しなければ、プログラムの質の改善も難しいと思います。こういった側面があるとは思いますが、評価の低いプログラムは淘汰されていく必要があると思います。全米のみならず各国からレジデントの希望者が殺到する米国では、末端のトレーニングプログラムですら、教育体制はそれなりに整っています。実際、私が研修したのは外国人ばかりのプログラムで、ランクとしては下の方のプログラムでした。しかしながら、指導者はやる気に満ち溢れ、各国代表ともいえる優秀なレジデントは学習意欲に溢れていました。実際、米国ではプログラムは常に評価されており、レジデントからの評判や専門医試験の合格率が低いと廃止となることもあります。米国における多様な患者層や疾患米国では患者も多人種にわたり、日本で経験できないような症例もたくさん経験できます。また、いろいろな国から来た、さまざまなバックグラウンドを持つレジデント、指導医、医療従事者と仕事をするということは、かけがえのない体験です。難民などから這い上がってきた同僚をみると、自分がいかに恵まれていたかを思い知らされます。日本と違う国で働くという経験は何事にも代えがたい貴重な経験だと思います。日本の“スーパーローテーション”問題日本の初期臨床研修の、いわゆるスーパーローテーションにも問題があると思います。内科医になりたいのに、精神科や産婦人科をお客さんとしてローテートしても、将来的に役に立たない可能性が高いと思われます。こういったことは学生の間に済ますべきだと感じている医師がほとんどではないでしょうか。結果として、内科、外科、産婦人科、精神科など異なる科を目指す研修医が一緒になって研修をして、共有された目的がないというような状況が生まれます。米国のinternal medicine（内科）のレジデントは、ほとんどが“Categorical”と呼ばれる将来内科医となる人たちです。彼らにはinternal medicineの専門医を取るという明確な目的があり、かなり早い段階から専門医試験の勉強をしており、知識のレベルも高いです。同じ目標を持つレジデントと切磋琢磨できる環境が、内科、外科を問わず理想的だと思います。日本でしか学べないこととは？一方で、日本の研修システムにも優れた点がたくさんあります。例えば、手技に関しては日本人の研修医のほうがはるかに優れています。米国のレジデントは急変時には手が動かないというか、手技が何もできないのです。挿管は麻酔科を待ち、点滴、採血も技師かナースを待つのがほとんどです。一刻を争う状況で、エコーなしに大腿静脈からラインを確保する、自ら挿管を行うというようなことは経験がないためできません。また、仕事に対する取り組み方も異なります。個人差はもちろんありますが、概して、日本人の方が責任感を持って仕事に取り組んでいる研修医が多い気がします。米国はいい意味でも悪い意味でもシフト制が浸透しているため、“自分の患者”という意識がレジデントには希薄です。また、専門医がたくさんいるため、さまざまな科にコンサルトを出すが、レジデントや指導医に主体性がないため、方針が何も決まらないといったこともよくあります。日本で私が研修医だった頃のように夜中になっても患者の急変で病院に戻ったり、土日も病院に来なければ行けないというのは時代にそぐわないですし、もはや受け入れられませんが、自分の患者という意識は大切だと思います。医師としての最初の仕事である研修医の間に学ぶ患者に対する態度、姿勢はその後の在り方を決めうると思います。その意味でも、日本の良質なプログラムの中で高い倫理観を持った指導医や先輩と仕事をすることは、一生の財産になると思います。医学生の皆さんには、優れた指導医や先輩がいて、臨床研修に力を入れている施設での研修を目指してほしいと思います。臨床留学は実現可能な目標臨床留学を目指していた頃は、臨床留学の意味など考えたことがありませんでした。ただ、気が付いたら米国で臨床がしたいと思っていました。そして、臨床留学を目指してからは、“目指した以上後に引けない”というのが大きなモチベーションでした。実際、私は帰国子女でもないですし、初めて海外に行ったのも大学2年生の時でした。臨床留学を知ったのも大学6年生でハワイ大学に研修に行ってからです。当時はテレビ番組の“ER”などを見ながら、臨床留学を夢見ていました。英語は今でも苦労していますし、“ちょっと何言っているか分からない“的なことを患者や指導医から何百回も言われてきました。英語は完璧にはなりえませんが、英語以外の部分で日本人は挽回できます。トレーニングを2つの国で繰り返すのは、時間の無駄かもしれませんが、誰にでもできるわけではない経験ができたと思い、後悔はありません。臨床留学はレジデントからだけでなく、フェローからでも可能です。興味があれば、ぜひ挑戦してみてください。個人的には、“日本の優れた研修病院“で初期研修を受けてからの留学をおすすめします。患者や仕事に対する責任感、これは日本でしか学べない部分だと私は思っています。日本にいた頃は当たり前だと思っていたが、米国では当たり前ではない素晴らしい部分が、日本人にはたくさんありました。そのたびに、日本人でよかったと感じてきました。過去3年間にわたり連載を続けてきた「循環器内科　米国臨床留学記」も、私のフェローシップ卒業とともにいったん終了となります。これまでたくさんの叱咤、激励、質問などをくださった方々、貴重な時間を割いてお付き合いくださった読者の方々、本当にありがとうございました。

　治療抵抗性高齢者うつ病（LLD：late-life depression）に対するアリピプラゾール増強療法は、効果的な治療法である。しかし、アリピプラゾールは、パーキンソン病やアカシジアのような錐体外路症状（EPS）を引き起こす可能性があり、これが治療中止の一因となることがある。カナダ・トロント大学のJonathan H. Hsu氏らは、アリピプラゾール増強療法を行っている治療抵抗性LLD患者におけるアカシジアやパーキンソン病の臨床的経過および予測因子について調査を行った。The Journal of clinical psychiatry誌2018年6月19日号の報告。　2009～13年にベンラファキシン治療で寛解が得られなかった高齢うつ病患者を対象に、アリピプラゾールまたはプラセボ増強療法にランダムに割り付け、12週間治療を行った。対象者は60歳以上で、DSM-IV-TRにおいて中等症以上の症状を伴う、うつ病エピソードを有する患者とした。アカシジアおよびパーキンソン病は、Barnesアカシジア尺度（BAS）および錐体外路系副作用評価尺度（SAS）を用いて、来院時に測定を行った。予備解析では、年齢、性別、民族性、体重、医学的合併症、ベースライン時の不安重症度、うつ病の重症度、頓服薬を含む併用薬剤、アリピプラゾール投与量を含む潜在的な臨床予測因子および相関について広範囲に検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・アカシジアが発現した患者は、アリピプラゾール群では90例中24例（26.7％）プラセボ群では90例中11例（12.2％）であった。・うつ病の重症度の高さは、治療誘発性アカシジアの主な予測因子であった。・アカシジアが発現した対象者は、（とくにアリピプラゾール投与量を減らすことで）時間とともに症状が改善した。・パーキンソン病が発現した患者は、アリピプラゾール群91例中15例（16.5％）であったが、臨床的予測因子または相関関係は見つからなかった。　著者らは「アカシジアは、アリピプラゾールの一般的な副作用ではあるものの、概して軽度であり、減量することで改善が認められる。ベースラインのうつ病がより重度な患者は、アカシジアをより注意深く監視することが求められる。治療抵抗性LLDに対する抗精神病薬増強療法に伴う薬剤誘発性EPSの経過や予測因子を理解するためには、より多くの研究が必要とされる」としている。■関連記事日本のデータベースから各種抗精神病薬のEPS発現を分析アリピプラゾール増強が有効な治療抵抗性うつ病患者の3つの特徴抗精神病薬誘発性遅発性ジスキネジアのためのコリン作動薬

　2017米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）高血圧ガイドラインが、米国と中国で採択された場合の影響を調べた結果、両国ともに高血圧症とされる人の数および治療対象者の数は激増し、米中45～75歳の半数超が高血圧症患者と呼ばれることになるとの見込みが、米国・テキサス大学サウスウェスタン医療センターのRohan Khera氏らにより示された。高血圧症患者は米国で26.8％増、中国では45.1％増、新規の治療推奨対象者は米国750万人、中国5,530万人、また、新規の治療強化対象者は米国1,390万人、中国3,000万人と試算されるという。2017ACC/AHA高血圧ガイドラインでは、高血圧症定義の血圧値が、現行の140/90mmHgから130/80mmHgに改訂された。BMJ誌2018年7月11日号掲載の報告。改訂ガイドライン導入後の有病率、治療の推奨者・強化対象者を試算　研究グループは米中での2017ACC/AHA高血圧ガイドラインの導入による、高血圧症の有病率と、治療開始および治療強化の適格性への影響を調べるため、両国の代表集団を対象とする断面調査で観察的評価を行った。　調査対象集団は、米国国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）の直近2回（2013～14年、2015～16年）分と、China Health and Retirement Longitudinal Study（CHARLS）の2011～12年の参加者で、45～75歳で高血圧症と診断された者および治療予備軍（降圧治療開始および強化）について、2017ガイドラインに基づく場合と現行ガイドラインに基づく場合を比較した。米国45～75歳人口の63％、中国は55％が「高血圧症」ということに　2017ガイドラインを採択した場合、米国45～75歳人口の63％（95％信頼区間[CI]：60.6～65.4）を占める7,010万人（95％CI：6,490万～7,530万）が、また中国では同55％（95％CI：53.4～56.7）を占める2億6,690万人（95％CI：2億5,290万～2億8,080万）が高血圧症ということになることが示された。有病率の増加は、米国では26.8％（95％CI：23.2～30.9）、中国では45.1％（95％CI：41.3～48.9）と試算された。　また米国において高血圧で未治療者は、治療パターンと現行ガイドラインに基づく試算では810万人（95％CI：650万～970万）だが、2017ガイドライン採択後は1,560万人（95％CI：1,360万～1,770万）に増加すると予想された。同様の試算について中国では、現行7,450万（95％CI：6,410万～8,480万）が1億2,980万人（95％CI：1億1,870万～1億4,090万）に増加すると試算された。　さらに、高血圧だが降圧治療は不要（生活習慣の修正のみ推奨）とされる人は、米国では現行下150万人（95％CI：120万～210万）が870万人（95％CI：600万～1,150万）に、中国では同2,340万人（95％CI：1,210万～3,510万）が5,100万人（95％CI：4,030万～6,160万）に増加する。　治療を受けている人についても、2017ガイドライン導入後の治療強化の対象者は、米国では1,390万人（95％CI：1,220万～1,560万）増加（治療者に占める割合でみると24.0％から54.4％に増大）、中国では3,000万人（95％CI：2,430万～3,570万）増加（41.4％から76.2％に増大）すると試算された。

　結核を発症させやすく、世界的な感染症による死亡の主因となっている近年の結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対する、開発中のワクチン「H4:IC31」の第II相試験の結果が発表された。南アフリカ共和国結核ワクチンイニシアチブ（SATVI）のElisa Nemes氏らによる検討で、伝播率の高い環境においてワクチン接種の効果を示す所見が得られたという。著者は「今回の結果は、新規ワクチン候補の臨床的開発を示すものといえるだろう」と述べている。H4:IC31はサブユニットワクチンの候補で、前臨床モデルでは結核発症への防御効果が示された。また観察研究において、カルメット-ゲラン菌（BCG）の初回ワクチン接種が、結核感染への部分的防御効果がある可能性が示唆されていた。NEJM誌2018年7月12日号掲載の報告。H4:IC31ワクチン vs.BCGワクチン再接種 vs.プラセボ　第II相試験は、新生児期にBCGワクチン接種を受けていた高リスク環境にある青少年990例を対象に行われた。被験者をH4:IC31ワクチン接種群、BCGワクチン再接種群、プラセボ接種群に無作為に割り付けて追跡評価した。なお被験者は全員、QuantiFERON-TB Gold In-tubeアッセイ（QFT）での結核菌感染検査、およびヒト免疫不全ウイルス検査の結果が陰性であった。　主要アウトカムは、ワクチン接種の安全性と、結核菌感染（6ヵ月ごと2年の間に行ったQFT検査での初回陽転で定義）とした。副次アウトカムは、免疫原性、QFT持続陽転（陰転を伴うことなく陽転後3、6ヵ月時の検査で陽転を確認）とした。ワクチンの有効性は、Cox回帰モデルからのハザード比（HR）に基づき推算し、各ワクチンについてプラセボと比較した。BCG、H4:IC31接種群はいずれも免疫原性を示す　BCGワクチン再接種群、H4:IC31ワクチン接種群はいずれも免疫原性が認められた。QFT陽転は、H4:IC31群44/308例（14.3％）、BCG群41/312例（13.1％）、プラセボ群49/310例（15.8％）であった。陽転持続の割合は、それぞれ8.1％、6.7％、11.6％。　H4:IC31群、BCG群はいずれも初回陽転を防御できず、有効性推定値は、それぞれ9.4％（p＝0.63）、20.1％（p＝0.29）であった。BCGワクチンではQFT陽転持続率を低下したことが認められ、有効性は45.4％であった（p＝0.03）。一方、H4:IC31の有効性は30.5％であった（p＝0.16）。　重篤有害事象の発現頻度は、群間で臨床的有意差がみられなかったが、軽度～中等度の注射部位反応は、BCGワクチン再接種群で最も頻度が高かった。