生活習慣病やBMIは、うつ病と関連している。国立精神・神経医療研究センターの秀瀬 真輔氏らは、大規模コホートにおけるWebベース調査を用いて、うつ病とBMIの分類、代謝性疾患、ライフスタイルとの関連について検討を行った。Journal of psychiatric research誌2018年7月号の報告。　対象は、うつ病患者1,000例（平均年齢41.4±12.3歳、男性501例）および対照群1万876例（平均年齢45.1±13.6歳、男性5,691例）。評価には、Psychological Distress Scale（K6）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病患者では対照群と比較し、肥満および脂質異常症がより頻繁に認められ、スナック類や夜食の摂取頻度が高かった。一方、朝食の摂取頻度や高度～中等度の身体活動の割合は低かった。・低体重または肥満2～4度の人では、普通体重または肥満1度の人よりも、K6スコアが高かった。・ロジスティック回帰分析では、K6のカットオフ値は、低体重、脂質異常症、スナック類または夜食の摂取頻度と正の相関が認められたが、朝食の摂取頻度と負の相関が認められた。　著者らは「本検討により観察されたうつ病とBMI、代謝性疾患、ライフスタイルとの関連は、ライフスタイルや身体的状態が抑うつ症状の一部と関連していることを示唆している」としている。■関連記事うつ病患者の予後に影響する生活習慣病どのような精神疾患患者でメタボリスクが高いのか認知症リスクとBMIとの関連

　武田薬品工業は2018年7月26日、ALK阻害薬未治療の局所進行または転移のあるALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたグローバル無作為化臨床第III相試験ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of AP26113 in 1st Line）の事前に設定された初回の中間解析において、brigatinib群がクリゾチニブ群と比較して統計学的に有意に無増悪生存期間（PFS）を改善し、主要評価項目を達成したと発表。brigatinibの安全性プロファイルは、全般的に既存の添付文書に記載されている情報と差はなかったとしている。　ALTA-1L試験は、上記患者を対象とした、brigatinibの国際無作為化非盲検試験で、275例の患者が登録された。患者は、brigatinib 180mg/日（7日間の導入期間においては90ｍg/日）、もしくはクリゾチニブ250mg×2/日を服用した。主要評価項目は独立評価委員会が評価したPFSであり、副次評価項目は、客観的奏効率（ORR）、頭蓋内病変におけるORR、頭蓋内病変におけるPFS、全生存期間、安全性および忍容性が含まれている。　brigatinibが少なくとも6ヵ月クリゾチニブを上回るPFSの改善を示すために、合計約198件のPFSイベントが発生した時点で、主要評価項目の最終解析が行われる予定。また、本試験では、予定されているPFSイベントの50％が発生した時点および75％のイベントが発生した時点の2回にわたり、主要評価項目に対する中間解析を行うことが事前に設定されている。　同中間解析結果は、近日開催される学術会議において発表を予定。■参考武田薬品ニュースリリースALTA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事クリゾチニブ抵抗性ALK肺がんにおけるbrigatinibの成績：ALTA／WCLC2017新ALK阻害薬brigatinib、ALK陽性肺がんに承認：FDA

　出血性ショックの外傷患者を、都市部のレベル1外傷センターへ救急車で搬送中、病院到着前に血漿輸血を行っても生命予後は改善しなかった。米国・コロラド大学デンバー校のHunter B. Moore氏らが、救急車で搬送中の血漿輸血の有用性を検証したプラグマティック無作為化試験「COMBAT（Control of Major Bleeding After Trauma Trial）試験」の結果を報告した。血漿は外傷後の止血重視輸血法（haemostatic resuscitation）に不可欠であるが、投与のタイミングについては議論が続いていた。著者は、「血液製剤は、搬送時間が長くかかるような環境においては有益かもしれないが、外傷センターまでの距離が短い都市部においては経済的負担を考慮すると妥当とはいえないだろう」とまとめている。Lancet誌オンライン版2018年7月19日号掲載の報告。救急車で搬送中の血漿輸血の有効性を28日死亡率で評価　COMBAT試験は、デンバー健康医療センター（DHMC）で実施された。出血性ショック状態（収縮期血圧≦70mmHgまたは71～90mmHg＋脈拍数≧108回/分）にある外傷の連続症例を、訓練を受けた救急隊員が外傷現場でその適格性について評価し、適格患者は血漿輸血を受ける血漿群または生理食塩水の投与を受ける対照群に、無作為に割り付けられた。無作為化は、DHMCに拠点を置く33台の全救急車に、密封された保冷バッグを各々始業前に先行載荷することで行われた。　保冷バッグに凍結血漿2単位が入っていた場合は、救急車で解凍し、投与を行った。保冷バッグにダミーの凍結水が入っていた場合は、生理食塩水が投与された。　主要評価項目は外傷後28日死亡率で、解析はas-treated集団とintention-to-treat集団で実施した。28日死亡率は血漿群15％、対照群10％で有意差なし　2014年4月1日～2017年3月31日に、144例が血漿群と対照群に割り付けられた。as-treated解析の適格患者は125例（血漿群65例、対照群60例）で、年齢中央値は33歳（IQR：25～47）、新外傷重症度スコアの中央値は27（10～38）であった。　70例（56％）が外傷後6時間以内に輸血を要した。両群の患者背景は類似しており、搬送時間中央値も同程度であった（血漿群19分［IQR：16～23］vs.対照群16分［14～22］）。　28日死亡率は、両群で有意差が確認されなかった（血漿群15％ vs.対照群10％、p＝0.37）。intention-to-treat解析（144例）において、安全性転帰や有害事象に両群で差はなかった。　なお、これらの解析結果に基づき、有効性が認められないことから、本研究は144例を登録後に中止となっている。

　標準治療ではコントロール不十分な全身性エリテマトーデス（SLE）の患者において、経口選択的JAK1/JAK2阻害薬であるバリシチニブ4mg投与は、徴候や症状を有意に改善したことが示された。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のDaniel J. Wallace氏らによる第II相プラセボ対照二重盲検無作為化試験の結果で、Lancet誌2018年7月21日号で報告している。安全性は、従来のバリシチニブ試験でみられたものと一致していた。現状ではSLE患者の医療的ニーズを十分に満たす治療法はない。著者は、「今回の結果は、SLEの経口治療薬として、JAK1/JAK2阻害薬バリシチニブの可能性について第III相試験の実施を支持するものであった」とまとめている。24週間の第II相プラセボ対照二重盲検無作為化試験でバリシチニブの効果を検討　第II相試験は、11ヵ国78医療施設で患者を募り、24週間にわたって行われた。適格患者は、SLEと診断され、皮膚または関節に疾患活動性の炎症が認められる18歳以上の患者であった。　被験者を無作為に1対1対1の割合で3群に割り付け、それぞれバリシチニブ4mg、同2mg、プラセボを24週間投与した。　主要エンドポイントは、24週時点の関節炎または皮疹の消失（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index-2000：SLEDAI-2Kで定義）を達成した患者の割合。有効性と安全性の解析は、試験薬を1回以上服薬した全患者を包含して行った。バリシチニブ4mg群で有意な改善を確認　2016年3月24日～2017年4月27日の間に、314例が無作為化を受けた（バリシチニブ4mg群104例、同2mg群105例、プラセボ群105例）。　24週時点で、SLEDAI-2Kで関節炎または皮疹消失を達成したのは、バリシチニブ4mg群70/104例（67％）（対プラセボオッズ比[OR]：1.8、95％信頼区間[CI]：1.0～3.3、p＝0.0414）、バリシチニブ2mg群61/105例（58％）（同OR：1.3、95％CI：0.7～2.3、p＝0.39）。　有害事象の報告は、プラセボ群68例（65％）、バリシチニブ2mg群75例（71％）、バリシチニブ4mg群76例（73％）であった。重篤有害事象の報告は、バリシチニブ4mg群10例（10％）、バリシチニブ2mg群11例（10％）、プラセボ群5例（5％）であった。死亡例の報告はなかった。なお重篤な感染症の報告は、バリシチニブ4mg群6例（6％）、バリシチニブ2mg群2例（2％）、プラセボ群1例（1％）であった。

　代謝性疾患の革新的な治療薬の研究開発に取り組んでいるフランスのバイオ医薬品企業POXEL SA（以下Poxel社）は、開発中の2型糖尿病治療薬imegliminの日本における第III相試験であるTIMES 1試験の患者登録が2018年7月3日に完了したことを発表した。本剤に関して、今年6月の第78回米国糖尿病学会（ADA）のサイエンスセッションで、前臨床モデルにおけるimeglimin独自の作用機序に関連した新規知見が発表されている。　imegliminは、世界保健機関（WHO）によって新たな化合物クラスである「Glimins」として登録され、同クラスとして初めて臨床試験が実施されている。本剤は、ミトコンドリアの機能を改善するという独自のメカニズムを有しており、また、2型糖尿病治療において重要な役割を担う3つの器官（肝臓・筋肉・膵臓）において、グルコース濃度依存的なインスリン分泌の促進、インスリン抵抗性の改善および糖新生の抑制という作用を示し、血糖降下作用をもたらすことが期待されている。さらに本剤の作用機序は、糖尿病によって引き起こされる細小血管・大血管障害の予防につながる血管内皮機能および拡張機能の改善作用や、膵臓β細胞の保護作用を有する可能性も示唆されている。　本剤の日本における第III相試験であるTIMES試験（Trials of Imeglimin for Efficacy and Safety）は、合計約1,100例の患者を対象とした3本のピボタル試験で構成されている。TIMES 1試験は、200例を超える日本人2型糖尿病患者を対象とした、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照比較、無作為化、単剤療法試験である。TIMES 2およびTIMES 3試験の登録も2018年下半期の完了が期待されており、Poxel社は、提携する大日本住友製薬と緊密に連携し、2020年に予定している日本での承認申請をサポートするという。　2018年6月25日に開催された第78回米国糖尿病学会（ADA）のサイエンスセッションでは、前臨床モデルにおけるimeglimin独自の作用機序に関連した重要な新規知見が発表された（タイトル「Imeglimin Protects Ins-1 Cells and Human Islets Against High Glucose and High Fructose-induced Cell Death by Inhibiting the Mitochondrial PTP Opening」）。研究グループの一人であるフランス・グルノーブルアルプス大学のEric Fontaine氏は、このデータから、細胞死に関与するミトコンドリアのチャネルmPTPの開口を阻害する独自の作用機序によって、フルクトースおよびグルコースが誘発する細胞毒性によるβ細胞の細胞死に対して、imegliminが防御機能を有することが確認されたと述べている。

　小児精神疾患を治療する際、抗精神病薬関連の体重増加は、一般的な副作用である。しかし、抗精神病薬関連の体重増加の予測因子やモデレーターについては、よくわかっていない。米国・イェール大学のJerome H. Taylor氏らは、若年統合失調症治療における抗精神病薬関連の体重増加の予測因子とモデレーターについて、検討を行った。Journal of child and adolescent psychopharmacology誌オンライン版2018年6月19日号の報告。　若年発症統合失調症治療（TEOSS：Treatment of Early-Onset Schizophrenia Spectrum Disorders）研究において、8～19歳の統合失調症または統合失調感情障害を有する119例を、8週間の各抗精神病薬治療群（molindone群、リスペリドン群、オランザピン群）にランダム化し、治療反応および副作用について評価を行った。2次分析では、多変量線形回帰とROC分析を用いて、ベースラインから8週目までの体重変化とその予測因子およびモデレーターについて調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・治療薬の選択は、体重変化（F［2, 66］＝17.00、p＜0.001）および体重変化率（F［2, 66］＝16.85、p＜0.001）の最も顕著な予測因子であった。・各治療薬の平均の体重増加量は、molindone群0.74±3.51kg、リスペリドン群4.13±3.79kg、オランザピン群7.29±3.44kgであった。・治療薬の選択で調整した後では、治療前のヘモグロビンA1c（HbA1c）の低さが、より多い体重増加の予測因子であった（F［1, 55］＝4.17、p＝0.03）。・統合失調感情障害か、統合失調症であるかの診断が、体重変化（F［2, 63］＝6.02、p＝0.004）や体重変化率（F［2,63］＝5.26、p＝0.008）の予測因子であった。たとえば、統合失調感情障害は、統合失調症と比較し、リスペリドン群における若年での体重増加の予測因子であった。・年齢、性別、世帯の収入、ベースライン時の体重、症状は、体重変化または体重変化率の予測因子ではなかった。　著者らは「抗精神病薬の選択は、将来の体重増加を予測するうえで、非常に重要であることが確認された。また、これまでの研究と対照的に、若さはより大きな体重増加を予測しないことが示唆された」としている。■関連記事オランザピン誘発性体重増加のメカニズムブレクスピプラゾールとアリピプラゾールの体重変化への影響抗精神病薬誘発性体重増加に対するトピラマート治療のメタ解析

　非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は頻繁に使用される薬剤である一方、出血と血栓症のリスクを高める可能性がある。心房細動患者におけるNSAIDsの影響を定量化して求めることを目的として、Yale大学のAnthony P. Kent氏らが行ったRE-LY（Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy）試験のPost-Hoc解析結果が報告された。Journal of American College of Cardiology誌2018年7月17日号に掲載。RE-LY試験のpost-Hoc解析　RE-LY試験は、1万8,113例の心房細動患者を対象としてダビガトラン（110mgまたは150mgを1日2回）とワルファリンの有効性・安全性を比較した前向き試験で、2009年にNew England Journal of Medicine誌に報告された。　今回のPost-Hoc解析では、治療と独立した多変量Cox回帰解析を用いて、NSAIDsを使用した患者とそうでない患者の臨床成績を比較。相互作用解析は治療に応じたCox回帰分析を用いて求められた。NSAIDsの使用に関しては、時間依存共変量解析がCoxモデルを求めるのに使用された。大出血のエピソードはNSAIDsの使用で有意に上昇　RE-LY試験に組み入れられた1万8,113例の心房細動患者のうち、2,279例がNSAIDsを少なくとも一度、試験期間中に使用した。大出血の頻度はNSAIDs使用例で有意に高かった（ハザード比[HR]：1.68、95%信頼区間[CI]：1.40～2.02、p＜0.0001)。 NSAIDsは糸球体濾過量（GFR）を減少させることが知られていて、ダビガトランは80%が腎臓からろ過されるが、NSAIDsの使用はダビガトラン110mg群、150 mg群いずれにおいても、ワルファリン群と比較して大出血のリスクに変化を与えなかった（相互作用のp＝ダビガトラン110mg群：0.93、ダビガトラン150 mg群：0.63）。消化管出血はNSAIDs使用例で有意に高かった（HR：1.81、95% CI：1.35～2.43、p ＜0.0001）。脳梗塞および全身の血栓症もNSAIDs使用例で有意に高かった (HR：1.50、95% CI：1.12～2.01、p＝0.007)。NSAIDsの使用による影響、ダビガトランとワルファリンで違いみられず　NSAIDs使用例での脳梗塞、全身の血栓症に対する影響は、ダビガトラン110 mg群または150 mg群いずれでもワルファリン群との比較において違いはなかった。（相互作用のp＝ダビガトラン110mg群：0.54、ダビガトラン150 mg群：0.59）。心筋梗塞の発生率や全死亡率はNSAIDs使用の有無で違いは認められなかった（HR：1.22、95% CI：0.77～1.93、p＝0.40）が、NSAIDs使用例では入院率が高かった（HR：1.64、95% CI：1.51～1.77、p ＜0.0001)。心房細動患者で抗凝固薬が必要な患者において、NSAIDsの併用には注意が必要　筆者らは結論として、NSAIDsの使用は大出血、脳梗塞、全身の血栓症、入院率の上昇と関連していたと報告している。NSAIDsとの併用においてダビガトラン（110mgまたは150mg）の安全性と有効性は、NSAIDsとワルファリンの併用と比較しても違いがなかったとしている。　今回の研究で、これまでの研究と同様にNSAIDsは無害な薬ではないことが確認され、心房細動で抗凝固薬が使用されている患者においては、必要性を検討すべきであるとも記されている。

　メトトレキサートは、明確なエビデンスやガイドラインが不足する中、円形脱毛症に対する副腎皮質ステロイド治療開始後の低リスク維持療法の補助として、また、いくつかの研究では単独療法として用いられてきた。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のKevin Phan氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を行い、メトトレキサートは重症円形脱毛症の治療において、単独療法またはステロイドの補助療法として有効であることを報告した。ただし、著者は「評価した研究はさまざまな後ろ向きの観察研究であり、円形脱毛症の治療におけるメトトレキサートの用量やプロトコールは施設間で異なっていた。さらに、補助療法については1年を越えるデータが不足していたなどの限界があった」としている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年7月9日号掲載の報告。メトトレキサートは重症円形脱毛症の治療において十分有効だった　研究グループは、検討の目的を（1）円形脱毛症に対するメトトレキサートの治療の有効性とリスク、（2）副腎皮質ステロイドとの併用療法および単独療法における有効性の違い、（3）成人と小児でメトトレキサートの相対的な有効性を明らかにすることとし、PRISMAガイドラインに従ってシステマティックレビューおよびメタ解析を行った。　円形脱毛症に対するメトトレキサートの治療の有効性とリスクを検討した主な結果は以下のとおり。・メトトレキサートは、重症円形脱毛症患者において十分有効だった。・成人は小児と比較し、メトトレキサートの治療への反応が良好にみえた。・メトトレキサートは、単独療法と比較して、ステロイド併用療法のほうが奏効率（good/complete response［CR］）を高く示した。・漸減療法において再発率が非常に高かった。・合併症の発現率は、成人と小児では類似しており許容範囲であった。

　Bristol-Myers Squibb社は、2018年7月11日、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）3mg/kgとイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）1mg/kgの併用療法が、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンによる治療後に病勢進行したMSI-HまたはdMMRの転移を有する大腸がん（mCRC）患者（成人および12歳以上の小児）の治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したことを発表。　この承認は、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、またはイリノテカンを含む化学療法による治療歴を有するMSI-Hまたは dMMRのmCRC患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法を評価した進行中の第II相CheckMate-142試験のデータに基づくもの。同併用療法は、FDAのブレークスルーセラピーに指定され、優先審査の対象となっていた。　CheckMate-142試験の同併用療法コホートには、1ライン以上の治療が行われたMSI-H/dMMRのmCRC患者が組み入れられ、ニボルマブ3mg/kgとイピリムマブ1mg/kgを3週ごと4回投与され、その後ニボルマブ単剤3mg/kgを2週間ごと、病勢進行または忍容できない有害事象が認められるまで投与された。有効性解析は、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンによる治療歴を有する患者（全119例中82 例）および全登録患者の両方において実施された。　フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンによる治療歴を有する患者82例の、独立放射線評価委員会（IRRC）の評価によるニボルマブ・イピリムマブ併用療法のORRは46%（82 例中38 例、CRは3例3.7%、PRは35例43%）であった。全登録患者119例でのORRは、49%（119例中58例、CR5例4.2%、PRは53例45%）であった。奏効が得られた58例のDOR中央値は未達（1.9～23.2+ヵ月）、奏効患者の83%で6ヵ月以上、19%で12ヵ月以上奏効が持続した。　なお、ニボルマブ単剤療法についても、同様の対象患者に対し、2017年8月に迅速承認されている。■参考Bristol-Myers Squibb社プレスリリースCheckMate-142試験（JCO）CheckMate-142試験（Clinical Triakls.gov）■関連記事ニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H大腸がんで有効性／ASCO-GI2017ニボルマブ、MSI-H転移性大腸がんに迅速承認／FDA いよいよ臨床へ、がん種を問わないMSI-H固形がんをどう診断し、治療していくか

　卵円孔は、胎児期に右心房から左心房に血液が直接流れ込むための正常な構造であり、出産後肺循環が始まると閉鎖される。この閉鎖が不全である状態が卵円孔開存（patent foramen ovale; PFO）である。バブルテストや経食道心エコーなどの診断技術の向上によって、診断される頻度が増えており、成人で25％にPFOが認められるという報告もある。心房中隔欠損症などと異なり、PFOは血行動態に悪影響はなく、従来は放置して良いとされてきた。しかし、下肢などに血栓が生じると、PFOを通って右房から左房へ血栓が流れていって、奇異性脳塞栓症を生じさせることがまれに起こることが知られている。脳梗塞の既往がない周術期患者でPFOが本当に脳梗塞のリスクになるのかどうかは不明であった。　本研究では、全身麻酔下で非心臓手術を受けた成人18万2,393例について後ろ向き観察を行った。解析対象となった15万198人のうち約1％である1,540人にPFOが検出された。術後30日以内の、脳卒中推定リスクは、PFO群で5.9人/1,000人であるのに対して、PFOがない群で2.2人/1,000人であった。オッズ比2.66と、PFO群でPFOがない群より、有意に脳卒中のリスクが高かった。しかも、PFO群では大きい血管領域の脳梗塞が多く、脳卒中重症度の程度が大きかった。　本研究により、脳卒中の既往がない患者で、PFOが周術期の脳卒中リスクを高めることが明らかになった。PFOの検出率が1％であり、非PFO群にもPFOが含まれている可能性が高く、PFOによる脳卒中リスクはもっと高いと思われる。問題になるのは、術前にPFOが検出された場合、閉鎖術を施行すべきか、放置して構わないのかである。奇異性脳梗塞の予防のためには、抗血小板薬や抗凝固薬が有効といわれるが周術期には出血の危険性があり使用が制限される。もし、PFO閉鎖術で、周術期の脳卒中を予防できればメリットが大きい。　近年は、卵円孔開存に対する経カテーテル閉鎖デバイスが発達している。脳梗塞の既往のあるPFO患者で、PFO閉鎖は脳梗塞再発リスクを減少させることが最近の臨床研究から報告されている。しかし、脳梗塞の既往のないPFO患者に、術前に閉鎖術を行ったほうが良いのかどうかエビデンスがないのが現状である。PFO閉鎖術によって、新規発症の心房細動のリスクが上昇するという報告もある。PFOへの介入によって術後脳卒中のリスクが低減するのかどうか、ランダム化比較試験で検討する必要がある。

　第2世代抗精神病薬（SGA）は、メタボリックシンドローム（MetS）のリスクを増加させる。MetSのリスクがあるにもかかわらず、一部の患者では、SGAを継続する必要がある。韓国・Eulji University HospitalのSeong Hoon Jeong氏らは、このような患者におけるMetSの経過について、追跡調査を行った。Psychiatry Investigation誌2018年6月号の報告。　所定のSGAレジメンで1年以上維持された統合失調症患者を対象に、レジメンを変更することなく追跡調査を行った。MetSの指標は、ベースライン時およびフォローアップ時に評価を行った。MetSの有病率、発生率、自発的な正常化率を推定した。MetSの経過に影響を及ぼす可能性のあるリスク因子について、精査した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者151例が抽出された。・平均観察期間（389.9±162.4日）中におけるMetSの有病率は、35.1％から45.0％に増加した。・MetS発生率は29.6％、正常化率は26.4％であった。発生率に影響を及ぼすリスク因子は、年齢（OR＝1.09、95％CI：1.03～1.17）、メタボリックシンドロームリスクスコアのベースライン連続値（OR＝1.77、95％CI：1.29～2.55）、ベースライン時の体重（OR＝1.06、95％CI：1.01～1.13）であった。・正常化率は、年齢（OR＝0.74、95％CI：0.57～0.89）、ベースライン時の体重（OR＝0.85、95％CI：0.72～0.95）の影響を受けた。　著者らは「MetSの有病率は、SGAの継続使用により確実に増加した。しかし、個体差は大きく、約4分の1の患者は、特定の測定を行うことなく、自然回復が認められた」としている。■関連記事統合失調症治療に用いられる抗精神病薬12種における代謝系副作用の分析本当にアリピプラゾールは代謝関連有害事象が少ないのかオランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学

　毒ヘビ咬傷は、見過ごされている頻度の高い罹患率と死亡率の原因である。しかし、ヘビの生態やヘビ咬傷治療に関するデータは乏しく、正確な負荷評価をしようにも限りがある。英国・オックスフォード大学のJoshua Longbottom氏らは、「世界的な関心の低さが、新たな治療法や十分な医療資源、ヘルスケアの入手を阻んでいる」として、世界の最新のヘビ咬傷対策のための“ホットスポット”の描出を試みた。Lancet誌2018年7月12日号掲載の報告。ヘビ種リストをまとめ、咬傷リスクの最弱集団を特定　研究グループは、ヘビ咬傷リスクの最弱集団を特定するため、現在入手可能なデータを集約し、この世界的な問題に対処するため、どのような追加データが必要かを調べた。WHOガイドラインを用いてヘビ種リストをまとめ、WHOまたはClinical Toxinology Resourcesから専門家の見解に基づく分布（expert opinion range：EOR）マップを入手、また、VertNet、iNaturalistなど種々のウェブサイトから（spocc R package［version 0.7.0］を使用）、各種ヘビ種の出現データを入手した。　重複出現データは削除し、グループA（入手可のEORマップまたは種の出現記録がない）、グループB（EORマップありだが出現記録が5種未満）、グループC（EORマップありで出現記録5種以上）の3群のヘビ分類を作成した。グループCについては、2008 WHO EORマップとできるだけ新しいエビデンスを用いて多変量環境類似性分析を行った。　これらのデータとEORマップを用いて、医学的に重要な毒ヘビ種の最新分布マップを5×5km格子間隔で作成した。その後、これらのデータを3つのヘルスケアシステムの測定基準（抗毒法の利用能、都市部センターへのアクセシビリティ、Healthcare Access and Quality[HAQ]指数）を用いてトライアンギュレーションで、ヘビ咬傷の罹患と死亡に対しても最も脆弱な集団を特定した。ヘビ種278の世界分布マップを作成、地理的弱者は約9,266万人　研究グループは、ヘビ種278の世界分布マップの作成に成功した。世界でヘビが生息する地域には68億5,000万人が住んでいるが、約1億4,670万人が、質的に医療提供が乏しい辺境に住んでいることが判明した。　HAQ指数を用いた比較で、有効な治療がなくあらゆるヘビ種の曝露リスクがあるのは、低HAQ指数群は2億7,291万人（65.25％）であった一方、高HAQ指数群は5億1,946万人（27.79％）で、既存の抗毒利用能が不均衡であることが明らかになった。　抗毒法は、WHOによる評価では278種のうち119種（43％）のヘビについて入手可能であったが、世界でヘビが生息している場所で暮らす人のうち7億5,019万人（10.95％）が、人々が住む地域から1時間以上離れた場所で暮らしている。　全体的に、地理的弱者と呼べる人（多くはサハラ以南の国やインドネシア、その他東南アジアの一部に住む人）は、約9,266万人と特定された。　著者は、「世界の地域レベルで、毒ヘビ咬傷の最も重大な転帰にさらされやすい集団を識別することは重要である。新たなデータを収集し、照合することを優先し、抗毒治療と既存のヘルスケアシステムを強化し、現在入手可能なさらには将来的な介入を展開することである」との見解を示し、「今回のマップは、今後、生態学的および公衆衛生の両面において、ヘビ毒への効果的な対策を研究するのに役立つだろう。また、この顧みられない熱帯病の負荷の将来的な推定値について、よりよい目標値を導くものになるだろう」とまとめている。

　米国では2009年以降、肝硬変による死亡率が上昇していることが明らかにされた。25～34歳群の上昇が最も大きく、原因はアルコール性肝疾患によるものであった。米国・ミシガン大学のElliot B. Tapper氏らが行った観察コホート研究の結果で、著者は「若い年代でアルコールが原因による死亡が急増していることは、肝疾患予防の適切なケアについて、新たなチャレンジが必要なことを強調するものだ」と述べている。このほか解析からは、肝硬変による死亡は、白人・ネイティブアメリカン・ヒスパニック系米国人での急増が大きかったこと、メリーランド州では改善していた一方、ケンタッキー・ニューメキシコ・アーカンソー州で高率であったことなどが明らかになったという。BMJ誌2018年7月18日号掲載の報告。1999～2016年の米国住民の肝硬変、肝がんの死亡動向を調査　研究グループは、米国住民の肝硬変および肝がんによる死亡について、1999～2016年の動向を、年齢群、性別、人種、肝疾患原因別、地域別に調べた。米国疾病対策予防センター（CDC）のWide-ranging OnLine Data for Epidemiologic Research（WONDER）を介して、人口動態統計調査からの死亡データ、国勢調査からの住民データを集めて分析した。　主要評価項目は、肝硬変および肝細胞がんによる死亡率で、joinpoint回帰法を用いて動向を評価した。25～34歳群で年間10.5％増、原因はアルコール関連　米国における肝硬変による年間死亡者数は、1999年は2万661例であったが、2016年は65％増の3万4,174例となっていた。肝細胞がんによる年間死亡者数は、同5,112例から倍増の1万1,073例となっていた。唯一、アジア系・環太平洋島民米国人のみ、対象期間内に肝細胞がん死の有意な改善（年間2.7％減［95％信頼区間[CI]：2.2～3.3］、p＜0.001）がみられた。　人種別にみて、肝硬変に関連した年間死亡率の伸び率が最も大きかったのはネイティブアメリカン（国勢調査でアメリカインディアンとされている住民）で、4.0％（95％CI：2.2～5.7、p＝0.002）であった。　年齢補正後の肝細胞がん死は、毎年2.1％（95％CI：1.9～2.3、p＜0.001）上昇が認められた。肝硬変による死亡の上昇は2009年に始まっており、2016年までに年間3.4％（3.1～3.8、p＜0.001）上昇していた（1999～2008年は減少［年間－0.5％、p＝0.02］）。　2009～16年に肝硬変関連死が最も増大していたのは25～34歳群で（10.5％、95％CI：8.9～12.2、p＜0.001）、もっぱら原因はアルコール関連の肝疾患によるものであった。また、同期間中、肝硬変関連では腹膜炎による死亡（年間死亡率増：6.1％、95％CI：3.9～8.2）と、敗血症による死亡（同7.1％、6.1～8.4）が大きく増大していた。さらに州別の解析では、唯一メリーランド州のみ死亡の改善が認められた（年間死亡率－1.2％、95％CI：－1.7～－0.7）。一方で南西部の州に集中して偏って年間死亡率の上昇が認められた。具体的には、ケンタッキーで6.8％（95％CI：5.1～8.5）、ニューメキシコ州6.0％（4.1～7.9）、アーカンソー州5.7％（3.9～7.6）、インディアナ州5.0％（3.8～6.1）、アラバマ州5.0％（3.2～6.8）。　肝細胞がん関連の死亡の改善が認められた州はなかった。最も深刻な年率増がみられたのは、アリゾナ州5.1％（3.7～6.5）、カンザス州4.3％（2.8～5.8）であった。

　統合失調症に対するアリピプラゾールの有効性、安全性について、ブラジル・サンパウロ大学のEsther Leticia Amorim Ribeiro氏らが、システマティックレビューにて検証を行った。European Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2018年6月15日号の報告。　2017年3月31日までに公表された論文を、PubMed、Cochrane Library、LILACS、Centre for Reviews and Disseminationより検索を行った。統合失調症に対するアリピプラゾールの有効性や安全性を評価したランダム化比較試験のメタ解析によるシステマティックレビューが対象に含まれた。研究選択、データ抽出、品質評価は、2人の独立した研究者により実施された。エビデンスの質の評価には、GARADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）、バイアスリスクの評価には、ROBIS（Risk of Bias in Systematic Review）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・包括基準を満たした研究は14件であった。・アリピプラゾールの有効性は、定型抗精神病薬およびオランザピン、amisulprideを除く非定型抗精神病薬と同等であった。・アリピプラゾールは、クロザピン、リスペリドン、オランザピンと比較し、体重増加、グルコースおよびコレステロール値の変化が有意に低かった。・アリピプラゾールは、定型抗精神病薬、リスペリドンと比較し、一般的な錐体外路系副作用、抗パーキンソン薬の使用、アカシジアが有意に少なかった。・全体的なエビデンスの質は、「非常に低い」～「中程度」であり、その主な要因は、元論文のバイアスリスク、矛盾、アウトカムの不正確性であった。・ROBISによる評価では、バイアスリスクが「高い」レビュー（4件）と「不明確」なレビュー（5件）が示された。　著者らは「アリピプラゾールは、他の抗精神病薬と同等の有効性を有することが示唆された。また、定型抗精神病薬と比較し錐体外路症状が少なく、他の非定型抗精神病薬と比較し代謝系の副作用が少ないことから、他の抗精神病薬よりも優れた安全性プロファイルを有することが示唆された」としている。■関連記事統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs.リスペリドン統合失調症患者の認知機能に対するアリピプラゾール vs.リスペリドン薬剤誘発遅発性ジスキネジアを有する統合失調症患者へのアリピプラゾール切り替え

　大学病院では、心血管疾患患者のうち17％がノンアドヒアランスとされ、1日2回以上の服薬、比較的に若年であること、就労状況がノンアドヒアランスと相関していることが、東京女子医科大学の鈴木 豪氏らの研究によって明らかになった。American Journal of Cardiovascular Drugs誌2018年8月号に掲載。　心血管疾患治療において、ノンアドヒアランスは深刻な問題である。今回の研究では、大学病院3施設の心血管疾患を患う外来患者1,372名（女性31％、平均67±12歳）を対象に自己評価質問票（Siegal scale）を用いてアンケート調査を行い、服薬アドヒアランスを前向きに検討した。ノンアドヒアランス要因のうち、「抑うつ症状」は、Patient Health Questionnaire-9のスコアが10以上の場合と定義した。　主な結果は以下のとおり。・計227人（17％）の患者がノンアドヒアランスとされた。・多重ロジスティック回帰分析の結果、ノンアドヒアランスは以下の要因と相関があった。　1日2回以上の服薬（OR＝4.42［95％CI：3.02～6.48］）　65歳未満（OR＝1.70［95％CI：1.23～2.35］）　就業中の人（OR＝1.43［95％CI：1.03～1.99］）・抑うつはノンアドヒアランスの重要な要因ではなかった。

　鎌状赤血球貧血症の小児/成人患者において、医薬品グレードのL-グルタミン単独またはヒドロキシ尿素併用経口投与は、プラセボ±ヒドロキシ尿素と比較し、48週間の疼痛発作回数を著明に低下させた。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校の新原 豊氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験の結果を報告した。医薬品グレードのL-グルタミン経口粉末薬は、鎌状細胞赤血球中の還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの割合を上昇させることが認められており、この作用が鎌状赤血球症の複雑な病態生理に関与している酸化ストレスを減少させ、鎌状赤血球症に関連する疼痛を改善すると考えられていた。NEJM誌2018年7月19日号掲載の報告。鎌状赤血球症患者230例でL-グルタミンの有効性および安全性をプラセボと比較　研究グループは、2010年6月～2013年12月に、鎌状赤血球貧血症または鎌状赤血球-β0サラセミアで、過去1年間に2回以上の疼痛発作（外来または入院期間中に、救急治療部で麻薬性鎮痛薬または非ステロイド性抗炎症薬ケトロラクの非経口投与による治療を要する疼痛）の既往がある患者230例を登録し、医薬品グレードのL-グルタミン投与群（1回0.3g/kg体重を1日2回経口投与）とプラセボ投与群に2対1の割合で無作為に割り付け、48週間治療した。スクリーニングの少なくとも3ヵ月前から安定用量のヒドロキシ尿素を投与されていた患者は、48週間の治療期間中も継続可とした。　有効性の主要評価項目は、48週間の疼痛発作回数とし、コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を用いてintention-to-treat解析を行った。L-グルタミンで疼痛発作が25％、入院回数が33％減少　230例（年齢5～58歳、女性53.9％）のうち、156例が試験を完遂した（L-グルタミン群152例中97例、プラセボ群78例中59例）。　疼痛発作回数中央値はL-グルタミン群3.0回、プラセボ群4.0回で、プラセボ群に比しL-グルタミン群で有意に減少した（p＝0.005）。同様に入院回数中央値も、L-グルタミン群2.0回、プラセボ群3.0回で、L-グルタミン群が有意に少なかった（p＝0.005）。　両群とも3分の2の患者がヒドロキシ尿素の併用投与を受けていた。プラセボ群と比較しL-グルタミン群で発現率が約5％以上高かった有害事象は、悪心、非心臓性胸痛、疲労、四肢の疼痛、背部痛であった。　なお今回の第III相試験の結果に基づき、米国食品医薬品局は2017年7月に医薬品グレードのL-グルタミンについて、5歳以上の小児および成人における鎌状赤血球症による急性合併症の軽減を適応症として承認した。

レポーター紹介2018年度のASCOも例年と同様に、コーミックプレイス@シカゴにて開催された。消化器がんの中でも肝胆膵領域における注目演題についていくつか報告する。肝細胞がん肝細胞がんにおいて、最も注目された演題は、肝細胞がんにおける2次治療としてラムシルマブとプラセボを比較した第III相試験のREACH-2試験である。ラムシルマブは、以前にも肝細胞がんのソラフェニブ不応・不耐の症例を対象としてプラセボと比較した第III相試験を行い、主要評価項目である生存期間は達成しなかったが、AFPが400ng/mL以上の症例で良好な生存期間の延長が示され、今回、AFPが400ng/mL以上の症例を対象としたやり直しの第III相試験を行った。あまり例のない第III相試験であるが、今回は生存期間の有意な延長（生存期間の中央値：ラムシルマブ群8.5ヵ月 vs.プラセボ群7.3ヵ月、ハザード比0.710（95％CI：0.531～0.959）を認め、主要評価項目を達成した。しかも、全体で292例、ラムシルマブ群197例、プラセボ群97例と、比較的少ない患者数で、ポジティブな結果が得られている。また、生存期間のサブグループ解析を見ても、女性以外ではほぼラムシルマブで良好であり、ソラフェニブの2次治療として有用性が示された。無増悪生存期間もラムシルマブで有意に良好（中央値：2.8ヵ月 vs.1.6ヵ月、ハザード比0.452、95％CI：0.339～0.603、p＜0.0001）であり、奏効割合もラムシルマブ群4.6％、プラセボ群1.1％と良好で、病勢制御割合もそれぞれ59.9％と38.9％であり、有意に良好であった。Grade3以上の有害事象はラムシルマブ群で高血圧を高率に認めたが（ラムシルマブ群10.7％ vs.プラセボ群3.2％）、忍容性は良好であった。ラムシルマブは、肝細胞がんにおいてバイオマーカーでセレクトした患者を対象として、初めて延命効果を示した薬剤であり、また、マルチキナーゼ阻害薬以外の抗体薬である。そのほか、注目された演題としては、Poster Presentationではあるが、切除不能な肝細胞がんに対するVEGFR阻害薬と抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体の併用療法で、ベバシズマブとアテゾリズマブの併用療法とレンバチニブとペムブロリズマブの併用療法である。ベバシズマブとアテゾリズマブの併用療法は、まだ23例と限られた対象での解析であるが、奏効割合（RECIST1.1）が65％と驚異的な成績が示されている。これまでの標準治療であるソラフェニブの奏効割合5～10％と比べると、約10倍の奏効割合である。また、全Gradeの有害事象も食欲減退33％、疲労33％、蛋白尿26％、高血圧21％と、他剤と比べて忍容性も良好であった。これらの有望な結果から、現在、肝細胞がんの初回化学療法例を対象として、ベバシズマブとアテゾリズマブの併用療法とソラフェニブを比較した第III相試験（NCT03434379）が進行中である。レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法は、さまざまながん腫において有効性が期待され開発が進行中である。腎細胞がんではBreakthrough TherapyとしてFDAでも取り上げられており、肝細胞がんに対しても期待されて、第Ib試験が行われた。第I相パートにおいて、6例の患者で投与量規制毒性がないことを確認し、拡大コホートで、初回化学療法の患者24例に投与された。主な有害事象は食欲減退、高血圧であった。最良効果判定にて、増悪と判定された例はなく、ほとんどすべての症例で縮小傾向であった。また、多くの症例で、奏効が長期間続いており、いわゆる“durable response”も認められた。このように、これまでの標準治療であるソラフェニブでは、延命効果は得られるが、なかなか腫瘍縮小効果が得られないと言っていた時代から、約半数の症例で縮小が期待できる時代に突入した。今後の肝細胞がんの化学療法は、これらのVEGF阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が中心に開発が進んでいくことが予測されている。胆道がん進行胆道がんに対する1次化学療法のゲムシタビン＋シスプラチン併用療法（GC）とゲムシタビン＋S-1併用療法（GS）を比較した第III相試験（JCOG1113）がPoster Discussionで日本から報告された。生存期間（中央値）は、GC療法13.4ヵ月、GS療法15.1ヵ月（ハザード比0.945、95％CI：0.777～1.149、p＝0.0459 非劣性）と非劣性が示され、胆道がんの初回化学療法の1つのoptionとして位置付けられた。そのほか、胆道がんの初回化学療法例を対象として、GC＋ナブパクリタキセルとGC療法を比較する第III相試験がSWOGで進行中であり、今後の有望な併用療法として注目されていた。膵がん膵がん術後の補助療法として、modified FOLFIRINOXとGEMを比較した第III相試験、切除可能膵がんとBorderline resectable（切除可能境界）膵がん患者における術前化学療法と術前化学放射線療法の有用性を検討した第III相試験、転移性膵がんの1次治療としてFOLFIRINOXを増悪まで継続するか、FOLFIRINOX後5-FU＋ロイコボリンの維持療法に移行するか、ゲムシタビンとFOLFIRIの逐次治療のどれが良いかを検討するランダム化第II相試験の3演題がOral Presentationとして報告された。術後補助療法としては、海外では、ゲムシタビンが標準治療として行われている。今回は、R0切除が行われた膵がん切除後の患者を対象として、modified FOLFIRINOX（イリノテカンの投与量を150mg/m2に減量したレジメン）とゲムシタビンを比較した第III相試験の結果が報告された。主要評価項目である無病生存期間（中央値）は、modified FOLFIRINOX群で21.6ヵ月、ゲムシタビン群で12.8ヵ月（ハザード比0.58、95％CI：0.46～0.73、p＜0.0001）であり、有意に良好な結果が示された。また、生存期間（中央値）もmodified FOLFIRINOX群で54.4ヵ月とゲムシタビン群で35.0ヵ月（ハザード比0.64、95％CI：0.48～0.86、p＝0.003）であり、有意に良好な結果であった。有害事象に関して、下痢、末梢神経障害、疲労、嘔吐、口内炎、手足症候群やG-CSFの使用率はmodified FOLFIRINOX群で高率に認められていたが、忍容性はあり、十分に管理可能であった。したがって、全身状態の良好な膵がん切除後の患者に対する補助療法として、modified FOLFIRINOXは標準治療として位置付けられるであろうと報告された。では、日本でも術後補助療法はmodified FOLFIRINOXが標準治療になるだろうか？ 日本では、術後補助療法として、S-1とゲムシタビンを比較した第III相試験が行われており、S-1群で、有意に良好な無再発生存期間（中央値：S-1 22.9ヵ月、ゲムシタビン11.3ヵ月、ハザード比0.60、95％CI：0.47～0.76、p＜0.0001）と生存期間（中央値：S-1 46.5ヵ月、ゲムシタビン25.5ヵ月、ハザード比0.57、95％CI：0.44～0.72、p＜0.0001）が報告されている。S-1単剤でもmodified FOLFIRINOXと同様の成績が得られていること、有害事象はS-1が良好であることを考慮すると、日本において標準的な補助療法がmodified FOLFIRINOXにすぐに置き換わることはないと思われる。しかし、今後、切除不能膵がんにしか適応がないFOLFIRINOXを切除後の補助療法として使用できるように試みることは必要かもしれない。切除可能膵がんとBorderline resectable膵がん患者における術前化学療法と術前化学放射線療法の有用性を検討した第III相試験（PREOPANC）が報告された。切除可能膵がんとBorderline resectable膵がんが約半数ずつ含まれるような対象に対して、まず切除を行い、術後補助化学療法としてゲムシタビン6サイクルを行う群（immediate surgery群）127例と、術前にゲムシタビンを2回投与後、ゲムシタビン併用放射線療法（ゲムシタビン1,000mg/m2にて3投1休、放射線36Gy/15 fraction）を行い、再度ゲムシタビンを2回投与して切除し、術後に補助化学療法としてゲムシタビンを4サイクル行う群（術前療法群）119例を比較した第III相試験である。切除割合は、それぞれ72％と60％であり、immediate surgery群でやや高率であったが、R0切除割合は、それぞれ31％と63％であり、術前療法群で有意に高率であった（p＜0.001）。無病生存期間、遠隔転移再発までの期間、局所再発までの期間も、術前療法群で良好であった。生存期間はまだpreliminaryな結果ではあるが、それぞれ13.7ヵ月と17.1ヵ月であり、ハザード比0.74、p＝0.074と術前療法群で良好な傾向が示されており、最終解析が期待される結果であった。ただし、本試験では、切除可能膵がんとBorderline resectable膵がんが混在した試験であり、評価が難しい。Borderline resectable膵がんに対しては、すでに第II/III相試験の結果、術前治療の有用性も報告されているが（Jang JY, et al. Ann Surg. 2018;215-222.）、切除可能膵がんにおける術前治療の有用性は明らかにされていない。今後、切除可能膵がんとBorderline resectable膵がんのそれぞれのコホートでの解析も行われると思われるが、切除可能膵がんにおける術前治療の有用性に関して十分な回答が得られない可能性もある。転移性膵がんの1次治療としてFOLFIRINOX 12サイクル後、経過観察する群（FOLFIRINOX群）、FOLFIRINOX 8サイクル後5-FU＋ロイコボリンの維持療法に移行し、増悪時にFOLFIRINOXを再開する群（FOLFIRINOX/5-FU群）、ゲムシタビンとFOLFIRI3を2ヵ月ごとに交互に投与する群（FOLFIRI3/Gem群）のいずれが良いかを検討するランダム化第II相試験（PANOPTIMOX）がOral Presentationとして報告された。この試験のコンセプトは、大腸がんでのオキサリプラチンの“stop and go”の投与方法が膵がんでも示すことができるかどうかを検討したものである。主要評価項目である6ヵ月の無増悪生存割合は、FOLFIRINOX群47.1％、FOLFIRINOX/5-FU群44.0％、FOLFIRI3/Gem群34.1％で、FOLFIRINOX群とFOLFIRINOX/5-FU群は同等であり、FOLFIRI3/Gem群は有効性が低いことが示された。また、Grade3～4の末梢神経障害は、FOLFIRINOX群で10.2％に対して、FOLFIRINOX/5-FU群で18.7％と高率であったが、結果的にFOLFIRINOX/5-FU群でオキサリプラチンの投与量が増え、治療強度が強くなったためと考察されている。進行膵がんの1次治療として、FOLFIRINOXによる導入化学療法を4ヵ月行い、5-FU＋ロイコボリンの維持療法を行うことは、実施可能で有効な可能性が示され、今後、FOLFIRINOXとFOLFIRINOX＋5-FU＋ロイコボリンの維持療法を比較する第III相比較試験が必要であると結論付けられた。この試験の結果、FOLFIRINOXにおけるオキサリプラチンの“stop and go”の投与方法は、今後、検討されるべき課題の1つだと思われた。膵神経内分泌腫瘍テモゾロマイドとカペシタビンの併用療法（CAPTEM）とテモゾロマイド単独（TEM）を比較したランダム化比較第II相試験が報告された。これまでに、CAPTEMは30～70％と非常に高い奏効割合が報告され、注目されてきたレジメンである。標準治療であるエベロリムスやスニチニブ以外の化学療法歴がなく、12ヵ月以内に進行が確認された切除不能膵神経内分泌腫瘍の患者142例が対象として行われた。主要評価項目である無増悪生存期間（中央値）は、CAPTEM群22.7ヵ月、TEM群で14.4ヵ月、ハザード比0.58（95％CI：0.36～0.93）、p値も0.023と有意に良好であった。生存期間もCAPTEM群で有意に良好であった（中央値：CAPTEM群 未到達、TEM群38.0ヵ月、ハザード比0.41（95％CI：0.21～0.82、p＝0.012）。この試験は、有望視されていたCAPTEM療法が、ランダム化比較試験において、無増悪生存期間の延長のみならず、生存期間の延長まで示されたものであり、今後、膵神経内分泌腫瘍の治療の重要な選択肢の1つとなるものと思われる。まとめASCO2018では、肝細胞がんの2次化学療法におけるラムシルマブ、膵がん切除後の補助療法としてのmodified FOLFIRINOXが、今後、標準治療として位置付けられてくることが予測される。また、そのほかにも有望な治療法の開発も進行中であり、肝胆膵領域の化学療法の開発も活気づいている。

　日本で最も幅広く使用されている睡眠薬であるベンゾジアゼピン受容体作動薬ゾルピデムとオレキシン受容体拮抗薬スボレキサントの費用対効果について、MSD株式会社の西村 晋一氏らが、比較検討を行った。Journal of Medical Economics誌2018年7月号の報告。スボレキサントはゾルピデムよりも費用対効果が優れている　本研究では、不眠症と高齢者に多大な影響を及ぼす股関節骨折リスクを考慮したモデルを用いて検討を行った。公表された論文より、データを収集した。65歳以上の日本人高齢不眠症患者の仮想コホートを対象として研究を実施した。費用対効果の評価には、質調整生存年（QALY）と増分費用効果比を用いた。調査は、医療従事者の視点で行った。　スボレキサントとゾルピデムの費用対効果を検討した主な結果は以下のとおり。・ベースケース分析では、日本人高齢不眠症患者に対するスボレキサント使用は、ゾルピデムと比較し、費用が抑えられており（スボレキサント：252.3ドル、ゾルピデム：328.7ドル）、QALY値が高く（スボレキサント：0.0641、ゾルピデム：0.0635）、スボレキサントがdominant（優位）であることが示唆された。・感度分析では、スボレキサントの股関節骨折の相対リスクにより、アウトカムが優位からdominated（劣位）に変化した。・他のパラメータを範囲の下限から上限まで変化させた場合でも、スボレキサントはゾルピデムと比較して優位であった。・本研究の限界として、本モデルで用いたスボレキサントの股関節骨折の相対リスクは、承認前の臨床試験データに基づいていることから、より正確なデータが必要となる可能性がある。　著者らは「スボレキサントは、ゾルピデムよりも費用対効果が優れており、高齢不眠症患者に対するゾルピデムの代替可能な治療薬である可能性が示唆された。また、感度分析によると、スボレキサントに関連する股関節骨折の相対リスクに応じて、アウトカムが異なる可能性がある」としている。

　2型糖尿病の第2選択薬としてのSU薬の使用は、メトホルミン単独使用継続の場合と比べて、心筋梗塞、全死因死亡、および重症低血糖のリスクを増大することが示された。また、メトホルミンから完全に切り替えるよりも、上乗せ投与としたほうが安全と思われることも示されたという。カナダ・Jewish General HospitalのAntonios Douros氏らによる住民ベースコホート研究の結果で、BMJ誌2018年7月18日号で発表された。SU薬に関してはこれまで、第1選択薬として、あるいは他の第2選択薬である抗糖尿病薬と比較した安全性（心血管系および低血糖）は検討されていた。今回、研究グループは、SU薬の上乗せまたは切り替えと、メトホルミン単独継続の場合を比較した安全性の評価を行った。メトホルミン単独継続 vs.SU薬の上乗せまたは切り替えを比較　検討は、英国内の一般診療所のデータを集めたUK Clinical Practice Research Datalinkのデータを用いて行われた。被験者は、1998～2013年にメトホルミン単独療法を開始した2型糖尿病患者。　一般的な新規ユーザーコホートデザイン法を用いて、高次元傾向スコア、HbA1c、およびメトホルミン処方歴数に基づき、SU薬を上乗せまたは切り替えた患者と、メトホルミン単独継続患者を1対1の割合で適合抽出した。SU薬の上乗せまたは切り替え群がメトホルミン単独継続群と比較して、心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死、全死因死亡および重症低血糖のリスクが増大するかを評価した。群間比較は、Cox比例ハザードモデルを用い、試験アウトカムについてハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出して行った。SU薬の上乗せ・切り替えともリスク増大、どちらかといえば上乗せが安全　研究期間中、メトホルミンを開始した7万7,138例のうち、SU薬の上乗せまたは切り替えを行っていたのは2万5,699例であった。　平均追跡期間1.1年間に、SU薬投与群では、心筋梗塞（発生率7.8 vs.6.2例/1,000人年、HR：1.26、95％CI：1.01～1.56）、全死因死亡（27.3 vs.21.5、1.28、1.15～1.44）、重度の低血糖（5.5 vs.0.7、7.60、4.64～12.44）のリスク増大が認められた。虚血性脳卒中（6.7 vs.5.5、1.24、0.99～1.56）および心血管死（9.4 vs.8.1、1.18、0.98～1.43）もリスク増大の傾向がみられた。　また、SU薬の上乗せ群と比較して、切り替え群では、心筋梗塞（HR：1.51、95％CI：1.03～2.24）および全死因死亡（1.23、1.00～1.50）のリスク増大が認められた。虚血性脳卒中、心血管死、重症低血糖については、差はみられなかった。

　過敏性腸症候群（IBS）患者は炎症性腸疾患（IBD）患者と比べて併存しているうつ病や不安の重症度が高いことが、中国・中日友好医院のQin Geng氏らの研究によって明らかになった。Journal of Affective Disorders誌オンライン版2018年5月4日号に掲載。過敏性腸症候群のうつ病は炎症性腸疾患と比べて重症度が高い　IBSやIBDといった慢性胃腸疾患の患者では、うつ病が併存している割合が高いが、IBSとIBDで一貫性のある結果は認められていない。そのため、本研究では、IBSおよびIBD患者におけるうつ病の有病率や重症度について検討した。　PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane Library、Wan Fang、SinoMed、Chinese National Knowledge Infrastructureを使用して、2017年9月12日までのデータについて体系的な文献探索を行い、比較解析のためのIBS患者とIBD患者を抽出した。さらに、ランダム効果モデルによって併存したうつ病の標準化平均差（standardized mean difference：SMD）とオッズ比を算出したほか、今回の解析に用いた研究から併存した不安に関するデータを抽出し、メタ解析を行った。メタ解析の質の評価はNewcastle-Ottawa Scale（NOS）を用いて行った。　過敏性腸症候群患者と炎症性腸疾患患者のうつ病の有病率や重症度を検討した主な結果は以下のとおり。・IBS患者1,244名とIBD患者1,048名が22件の研究から抽出された。・うつ病の有病率は、IBS群とIBD群で有意差はなかった（研究数10件、OR＝1.18、95％CI：0.87～1.60、p＝0.29）。・IBS群は、IBD群と比べて、以下の症状の重症度が高かった。　うつ病（pooled SMD＝0.18、95％CI：0.04～0.33、p＝0.01）　不安（pooled SMD＝0.31、95％CI：0.14～0.49、p＝0.0006）・22件中16件の研究が、NOSにより「質が高い」と評価された。