強迫症（OCD）治療に用いられる向精神薬、心理療法、新規治療法に関する国際的な傾向について、オーストラリア・シドニー大学のVlasios Brakoulias氏らが、調査を行った。Human Psychopharmacology誌オンライン版2019年1月10日号の報告。　OCD分野の研究者らにより、サンプル特性に関する要約統計量（Summary Statistics）が収集された。各国間の要約統計量の一貫性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・調査参加国は15ヵ国（アルゼンチン、オーストラリア、ブラジル、中国、ドイツ、ギリシャ、インド、イタリア、日本、メキシコ、ポルトガル、南アフリカ共和国、スペイン、英国、米国）であった。・19の専門施設より、OCD患者7,340例のデータを収集した。・最も一般的に用いられる選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、fluoxetine（972例、13.2％）とフルボキサミン（913例、12.4％）であった。・最も一般的に用いられる抗精神病薬は、リスペリドン（428例、7.3％）とアリピプラゾール（415例、7.1％）であった。・経頭蓋磁気刺激療法などの神経刺激術、脳深部刺激療法、ガンマナイフ手術、精神科外科手術の実施は、1％未満であった。・OCDに対する曝露反応妨害法（ERP）の実施やアクセスには、有意な違いが認められた。　著者らは「OCD治療の各国間の違いについては、さらなる評価が必要である。OCDに対するERPは、ガイドラインで推奨されているほど頻繁には実施されておらず、多くの国でアクセス困難であると考えられる。OCD治療では、最新の治療ガイドラインが推奨される」としている。■関連記事強迫症の最適治療に関する研究SSRIで著効しない強迫性障害、次の一手は治療抵抗性強迫症に対する増強治療に関するメタ解析

日本血管映像化研究機構の研究が、Journal of the American College of Cardiology誌2018年6月26日号（筆頭執筆者、小松　誠：大阪暁明館病院）」に掲載された1）。300例以上の心血管疾患の診断または疑い患者の80％で、大動脈に動脈硬化性粥腫がびまん性に高密度に散在し、常に無症状の自発的破綻を起こしていることが血流維持型血管内視鏡で観察された。さらに、そのサイズは、従来考えられていたものよりもはるかに小さいものであった。大動脈の粥状硬化とコレステロール・クリスタル実臨床における多数例の大動脈内腔観察の実績から「大動脈にはおびただしい数の粥状硬化病変が認められる。粥状硬化は若年から進行し、自発的破綻を繰り返している」と児玉氏は述べる。また、多くの大動脈粥腫の破綻時に、粥腫のdebrisと共にコレステロールの結晶である「コレステロール・クリスタル」が大量に遊離されていることが、児玉氏らのDual Infusion血流維持型血管内視鏡で確認されている。これらは大動脈を通して、すべての臓器に流れていく。とくに、コレステロール・クリスタルは、末梢動脈にトラッピングを起こし、その結果、虚血性細胞死を引き起こすと考えられる。毛細血管は平均8μm、一方コレステロール・クリスタルは平均50～60μmである。毛細血管でトラッピングされる可能性はきわめて高い。実際に、コレステロール・クリスタルは「動脈血中のみに存在し、静脈血ではほとんど観察されないことから、末梢組織で濾過され、全身臓器中の毛細血管の塞栓子となっている可能性がある。大動脈がこういったごみを流し続ければ、すべての臓器に大きなダメージを引き起こす可能性がある」と児玉氏は言う。この現象は、脳、眼、耳、消化器、腎臓、筋肉、四肢などあらゆる臓器に、時間を経るに従い顕著となり、種々の悪影響を引き起こす。実際に、無症候性脳虚血、脳梗塞を併発した認知症、網膜動脈閉塞による失明、腸間膜閉塞、CKD（慢性腎臓病）、PAD（末梢動脈疾患）といった症例で、大動脈内の粥腫破綻とコレステロール・クリスタルの内視鏡所見が一致することが、児玉氏らの血流維持型血管内視鏡で確認されている。臨床研究によるエビデンス形成多くの所見が確認されているとはいえ、エビデンスを作っていく必要がある。現在、同法人の理事長 平山 篤志氏を中心に、内視鏡所見と臨床経過を突き合わせていくレジストリ研究が始まっている。また、国立循環器病研究センターに保存されている脳梗塞の標本についても再検討が始められ、コレステロール・クリスタルの存在を確認する作業が進められているという。前述のWilliam Osler博士による「人は血管と共に老いる」という言葉に対し、児玉氏は、「いまや“人は大動脈と共に老いる”ではないか」と提言する。今年で13回目となる日本血管映像化研究機構主催のTCIF（Trans Catheter Imaging Forum）が4月26日・27日に大阪で開催される。テーマは上記の「人は大動脈と共に老いる」である。近年、循環器科にとどまらず、脳神経外科、放射線科、眼科などに参加者は拡大しているという。さまざまな未知の病態が、この日本発の技術の進歩と共に解明されていくことを期待する。1）Komatsu S, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2893-2902.参考第13回 TCIF 2019関連記事世界初、大動脈プラーク破綻の撮影に成功＜＜前編に戻る

■外来NGワード「タバコは百害あって一利なし。すぐにやめないと！」（わかり切っていること）「まだ、禁煙できていないんですか！ ちゃんと禁煙しないと」（毎回同じ指導内容）■解説 禁煙指導には、短時間支援のABR方式（Ask、Brief advice、Refer）と標準的支援のABC方式（Ask、Brief advice、Cessation support）が用いられています。身体によくないとわかっていても、頑固に禁煙を渋る患者さんが多いのも事実。そういった患者さんに「タバコは百害あって一利なし。すぐにやめないと！」などと言って医師が説得したところで、禁煙に進める人は少数です。喫煙者の中には、タバコの害は熟知していても、「禁煙したらストレスがたまる」などを理由にタバコをやめる自信がないタイプの人もいれば、禁煙する自信はあっても「もう歳だから、今さら禁煙しても…」など禁煙へのモチベーションが低いタイプの人もいます。動機付け面接では、禁煙の重要性と自信を高めることで禁煙への動機付けを図ります。ところが、「まだ、禁煙できていないんですか！ ちゃんと禁煙しないと…」などと毎回同じ指導を繰り返していても、患者さんのモチベーションは上がりません。禁煙の重要性を感じてはいるが、禁煙する自信がない人には、少しずつ自信を高めてもらうためのアプローチを行うと効果的です。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師血糖コントロールはよさそうですね。患者よかったです。涼しくなったので、通勤のときに一駅前で降りて、歩くようにしています。医師それはいいですね。歩くようになって体力も付いてきたんじゃないですか？患者はい！ 前を歩いている人を追い抜けるように、少し速足で歩いています。医師それはいいですね。運動を続けると体力だけでなく、心肺持久力も付いてきますからね。患者そうなるといいです。医師ところで、禁煙の準備は進んでいますか？患者ハハハ…。禁煙したいと思ってはいるんですが、なかなか…。医師ダイエットと同じで「痩せたい」と思っているだけでは、なかなか痩せないですからね。患者確かに。何から始めたらいいでしょうか。医師そうですね。まずは、いつから禁煙するか、始める日を決めることです。患者なるほど。医師次は、それに向けて具体的な準備を進めることです。患者というと…。（禁煙準備の話に展開する）■医師へのお勧めの言葉「禁煙の準備は進んでいますか？」

薬剤師である皆さんが患者さんのご自宅を訪問する時、患者さんは慢性的な病態であることが多く、容態の急変はないと思いがちです。しかし、慢性疾患であっても，急に容態が変化・悪化することはあります。そのような時、主治医や訪問看護師にすぐに連絡した方がよいかどうか迷うことがあるかもしれません。今回は、急を要するか否かの判断の仕方と、その判断に必要なバイタルサインの測定法について紹介します。急を要するか否かの判断の仕方◎重症度と緊急度まず、「重症度」と「緊急度」の違いについて説明しましょう。「重症度が高い」とは、「生命の危険や後遺症の危険が高い」状態を指します。それに対して、緊急度は時間の要素を加えた概念です。「緊急度が高い」とは、「速やかに治療が行われないと生命の危険や後遺症の危険が高い」ことを意味します。私たち医療従事者が具合の悪そうな患者さんを前にする時、「急がなくてはならないかどうか」、つまり「緊急度が高いかどうか」をまず判断しなくてはいけません。例えば、末期がんの患者さんについて考えてみましょう。末期がんであることは生命の危険性が高いわけですから重症度は高いといえます。しかし小康状態を保っていれば、今すぐに新たな治療を開始しなくてはならない状態ではないので、緊急度は高くありません。一方で、この患者さんがご飯を食べている時に食物をのどに詰まらせて呼吸ができなくなってしまったとすると、一刻も早く詰まったものを取り除かなくては命にかかわります。つまり緊急度が高いということになります。◎急を要するか否か？ 「緊急度」の判断のために救急のABCを知っていますか？気道（A：Airway）・呼吸（B：Breathing）・循環（C：Circulation）です。生命を維持させるためには、これらが安定していることが必須の条件であるため、このABCが危機に陥っている時、急を要する状態（緊急度が高い）と判断します。そこで、ABCの状態を評価するために、私たちはバイタルサインといわれる5つの生命徴候（呼吸・脈拍・血圧・体温・意識レベル）をチェックします。バイタルサインを観察・評価することにより、気道・呼吸・循環の状態を知り、それにより急を要するか否かを判断します。すなわち、バイタルサインに異常がある時には「緊急度が高い」と考えられるわけです。日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編．高血圧治療ガイドライン2014．東京，ライフサイエンス出版，2014．太田富雄，他．急性期意識障害の新しいgradingとその表現方法．第3回脳卒中の外科研究会講演集．東京，にゅーろん社，1975，61-69．Teasdale G, et al. Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale. Lancet.1974； 2： 81-84.脳卒中合同ガイドライン委員会．脳卒中治療ガイドライン2009．東京，協和企画，2009．

　円形脱毛症（AA）の罹病は、後にうつ病を発症するリスクがある一方で、大うつ病性障害（うつ病、MDD）の罹病も後のAA発症の有意なリスク因子であることが、カナダ・カルガリー大学のIsabelle A. Vallerand氏らによって明らかになった。MDDのAA発症リスクに関しては、抗うつ薬使用が交絡因子であること（予防効果を確認）も示されたという。AAは脱毛の自己免疫疾患であり、患者にMDDなどの大きな精神的負担を強いる。一方で、多くの患者はAAを発症する前にメンタルヘルス症状を訴えることから、MDDとAA双方の関連が示唆されている。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年1月16日号掲載の報告。　研究グループは、MDDとAA双方の関連性を評価する目的で、1986年1月1日～2012年5月16日に英国のThe Health Improvement Network（THIN）に登録された10～90歳の患者について、後ろ向きコホート研究を行い解析した。統計解析の実施期間は、2017年8月17日～2018年4月23日であった。　AAのリスクを評価するために、MDDと診断された患者集団（曝露群）と対照群を、MDDのリスクを評価するために、AAと診断された患者集団（曝露群）と対照群を、それぞれコホートに割り付けた。また、Person-timeを曝露群の発症前と発症後に分けて評価した。　主要評価項目は、AA、MDDそれぞれのリスク分析において、追跡期間中におけるMDDの発症もしくはAAの発症とした。　主な結果は以下のとおり。・AA、MDDにおいて、各分析の追跡期間は26年であった。・AAのリスク分析によると、MDDを発症した患者は40万5,339例（女性：26万3,916例、男性：14万1,423例、年齢中央値：36.7歳［四分位範囲：26.6～50.5歳］）、およびMDDを発症しなかった患者は573万8,596例（女性：291万2,201例、男性：282万6,395例、年齢中央値：35.8歳［四分位範囲：25.3～52.6歳］）であった。・共変量の調整後、MDDは後にAAの発症リスクを90％増加させた（ハザード比[HR]：1.90、95％信頼区間[CI]：1.67～2.15、p＜0.001）。・抗うつ薬は、AAリスクに対して予防効果を示した（HR：0.57、95％CI：0.53～0.62、p＜0.001）。・MDDのリスク分析によると、AAを発症した患者は6,861例（女性：3,846例、男性：3,015例、年齢中央値：31.5歳［四分位範囲：18.2歳］）、AAを発症しなかった患者は613万7,342例（女性：317万2,371例、男性：296万4,971例、年齢中央値：35.9歳［四分位範囲：27.0歳］）であった。・共変量の調整後、AAは後にMDDの発症リスクを34％増加させた（HR：1.34、95％CI：1.23～1.46、p＜0.001）。

　便秘は日常診療で最も遭遇する症状の1つであり、アテローム性動脈硬化症の発症と関連している（腸内微生物叢の変化による可能性）が、心血管イベント発症との関連についてはほとんど知られていない。今回、米国退役軍人コホートにおける研究から、便秘であることと便秘薬の使用がそれぞれ独立して、全死因死亡、CHD発症、虚血性脳卒中発症のリスクと関連していたことを、米国テネシー大学/虎の門病院の住田 圭一氏らが報告した。Atherosclerosis誌オンライン版2018年12月23日号に掲載。　2004年10月1日～2006年9月30日（ベースライン期間）に、推算糸球体濾過量（eGFR）が60mL/分/1.73m2以上であった米国退役軍人335万9,653例において、2013年まで追跡し、便秘の有無（診断コードと便秘薬の使用により定義）・便秘薬の使用（なし、1種類、2種類以上）と、全死因死亡率・冠動脈疾患（CHD）発症・虚血性脳卒中発症との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・335万9,653例のうち、23万7,855例（7.1％）が便秘と同定された。・人口統計、一般的な併存症、薬物治療、社会経済的地位に関する多変量調整後、便秘の患者は、便秘ではない患者と比べて全死因死亡率が12％高く（ハザード比[HR]：1.12、95％CI：1.11～1.13）、CHD発症率が11％（HR：1.11、95％CI：1.08～1.14）、虚血性脳卒中発症率が19％高かった（HR：1.19、95％CI：1.15～1.22）。・便秘薬使用なしの患者に比べ、1種類および2種類以上の便秘薬使用患者のHR（95％CI）はそれぞれ、全死因死亡率で1.15（1.13～1.16）および1.14（1.12～1.15）、CHD発症率で1.11（1.07～1.15）および1.10（1.05～1.15）、虚血性脳卒中発症率で1.19（1.14～1.23）および1.21（1.16～1.26）であった。

低ホスファターゼ症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義低ホスファターゼ症は、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ALP）の欠損により引き起こされる疾患である。1948年、カナダのRathbun博士により、最初に報告された。骨X線検査で骨の低石灰化、くる病様変化がみられ、血液検査でビタミンD欠乏性くる病では血清ALP値が高値となるのに対して、本症では低下するのが特徴である。ALPの基質であるphosphoethanolamine、inorganic pyrophosphate（ピロリン酸）、 pyridoxal 5'-phosphateの上昇がみられる。通常、常染色体劣性遺伝性であるが、まれに常染色体優性遺伝性もある。低ホスファターゼ症の中心的な病態は、骨石灰化障害であるが、ALPの活性低下が、低石灰化を引き起こす機序については、まだ完全には理解されていない。骨はI型コラーゲン・オステオカルシンなどからなる骨基質にカルシウム、リンを中心とするミネラル（骨塩）が沈着してできている。骨芽細胞より放出された基質小胞中において、カルシウム、リンは濃縮される一方で、石灰化阻害物質であるピロリン酸は分解されることで、ハイドロキシアパタイトとして結晶化した後、コラーゲン線維上に沈着する。骨基質である類骨の量が増加する疾患が、くる病・骨軟化症であり、骨端線の閉鎖以前に石灰化障害が起きた場合をくる病、閉鎖以後に起こった場合を骨軟化症と呼ぶ。したがって、本症ではALPの活性低下に伴い蓄積するピロリン酸が石灰化を障害することや、局所のリン濃度の低下が低石灰化の原因と考えられている。■ 疫学周産期型低ホスファターゼ症は、10万人出生に1人程度の頻度でみられるまれな疾患である。わが国で最も頻度の高い変異であるc.1559delT変異は、一般人口の480分の1の頻度でみられ、ホモ接合体となって周産期重症型として発症する確率は92万分の1であると計算される。c.1559delTのホモ接合体以外で重症型となる比率を勘案すると、重症型は15万人に1人程度の発症となる。他の病型の頻度は知られていないが、周産期型より多い可能性がある。フランスでは30万人に1人程度と少ない。一方、カナダのメノー派（Mennonites）では、創始者効果でGly334Aspという変異が2,500人に1人の頻度でホモ接合体となる。■ 病因組織非特異型ALPをコードするALPL遺伝子異常により、ALPの酵素活性が低下することにより発症する。今までに350以上の変異が報告され、登録されている（The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database）。■ 症状骨のくる病様変化が特徴的であるが、症状は多彩で、病型ごとに異なるので、次項を参照してほしい。■ 分類6病型に分類され、173例にも及ぶ本症の症例が報告されている。1）周産期重症型低ホスファターゼ症最も重症なのが、周産期型で、通常致死的である。羊水過多を伴うことが多く、出生時には、四肢短縮、頭囲の相対的拡大、狭胸郭が認められる。全身X線検査像で、全身骨の低石灰化、長管骨の変形、骨幹端不整などがみられる。肺の低形成に伴う呼吸不全で生後早期に死亡することが多い。しかしながら、最近の新生児医療の進歩により、長期生存している例もある。痙攣を伴うことがあり、本症においてはALP活性低下によるPLP代謝異常が引き起こされるので、痙攣はビタミンB6依存性とされる。2）周産期軽症型低ホスファターゼ症骨変形により胎児期に診断された低ホスファターゼ症患児の中に、石灰化不良がほとんどなく、予後良好で通常の生活が営める例があり、本症の中で独立した病型として新たに確立された。日本人例ではF327L変異と本病型の相関性が高い。低身長を呈することもある。遺伝相談などにおいて、本症の致死性の判定については、この病型の存在を念頭に置くべきである。3）乳児型生後6ヵ月までに発症するタイプが乳児型である。発育は最初順調であるが、徐々に体重増加不良、筋力低下がみられ、大泉門は大きく開いている。くる病様変化は次第に明瞭となる。血清および尿中カルシウム値の上昇を伴い、腎石灰化を来す場合がある。呼吸器感染症から呼吸不全で死亡する例が多く、乳児型の予後も良好とはいえない。骨X線検査像は細い肋骨とくる病に特徴的な著しい骨幹端のカッピングがみられる。乳児型では、しばしば高カルシウム血症がみられ、そのため、多尿、腎尿路結石、体重増加不良などがみられる。頭蓋縫合の早期癒合も問題となる。4）小児型小児期に発症するタイプが小児型で、重症度はさまざまである。乳歯の早期喪失（4歳以前）を伴い、食事摂取において問題となることがある。くる病様変化のみられる骨幹端から骨幹に向かってX線透過性の舌様の突出がみられることがあり、本疾患に特徴的である。5）成人型成人になってから発症するタイプが成人型で、病的骨折、骨痛などで気付かれる。小児期にくる病や乳歯の早期喪失などの病歴を持つこともある。X線所見ではLooser zoneがみられることがある。6）歯限局型骨には症状がなく、歯に異常が限局するタイプである。乳歯の早期脱落が、多数の乳歯で起こった場合、見かけの問題に加えて機能的にも残存歯にかかる圧力がさらに他の乳歯の脱落を促進するため、小児用の義歯の装着が必要となる。■ 予後予後は病型により異なる。前項を参考にしてほしい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）骨X線検査上はくる病様変化、病的骨折がみられ、一般の血液検査では、血清ALP活性およびALPアイソザイム活性が低下する。尿中phosphoethanolamineの上昇は、尿中アミノ酸分析で証明される。これらの所見があれば、低ホスファターゼ症と診断されるが、家族歴も参考となる。通常両親は、異常遺伝子のキャリアで、血清ALP活性は中等度に低下している。さらに診断を確実にするには、遺伝子変異を検索するとよい。筆者らは厚生労働省 難治性疾患克服研究事業において、本症の診断指針を作成したので参考にしていただきたい（表）。表　低ホスファターゼ症の診断指針主症状1.骨石灰化障害骨単純X線所見として骨の低石灰化、長管骨の変形、くる病様の骨幹端不整像2.乳歯の早期脱落（4歳未満の脱落）主検査所見1.血清アルカリホスファターゼ（ALP）値が低い（年齢別の正常値に注意）参考症状1.ビタミンB6依存性痙攣2.四肢短縮、変形参考検査所見1.尿中ホスフォエタノールアミンの上昇（尿中アミノ酸分析の項目にあり）2.血清ピロリン酸値の上昇3.乳児における高カルシウム血症遺伝子検査1.確定診断、病型診断のために組織非特異的ALP（ALPL）遺伝子検査を行うことが望ましい参考所見1.家族歴2.両親の血清ALP値の低下診断基準主症状1つ以上と血清ALP値低値があれば遺伝子検査を行う。参考症状、参考検査所見、参考所見があれば、より確実である。（厚生労働省 難治疾患克服研究事業「低フォスファターゼ症」研究班作成）骨幹端の変化（不整像）を呈する疾患としては、ビタミンD欠乏性くる病、低リン血症性くる病、骨幹端異形成症が挙げられる。本症に特異的な臨床検査と必要に応じ遺伝子検査を行うことで診断可能である。■ 遺伝子診断ヒトのALPL遺伝子は1番染色体に位置し、50kb以上からなり、12のエクソンから構成される。変異は全エクソンにわたってみられる。多くはミスセンス変異であるが、1塩基欠失によるframe shiftおよび3塩基欠失も存在する。また、変異の位置が2つのアレルによって異なるヘテロ接合体が比較的多い。このことから、ALPL変異アレルの頻度は比較的まれではないと推定される。ただ、多くの症例で両親が変異遺伝子のキャリアであることが証明され、いわゆるde novoの変異の頻度は低いものと考えられる。本症の日本人では、310番目のフェニルアラニンがロイシンに置換されるF327Lと1559番目の塩基Tの欠失（1559delT）が比較的多くみられる。1559delTは周産期重症型との相関性が高く、F327Lは周産期軽症型に多い。酵素活性の検討では、F327Lは野生型の約70％の酵素活性が残存するのに対して、1559delTはほぼ完全に酵素活性を喪失している。常染色体優性遺伝を示す症例では、変異型TNSALPは野生型TNSALPの活性を阻害するような、いわゆる優性阻害効果を示すために発症するとされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症では、確立された根本的な治療法はまだない。ビタミンD欠乏によるくる病様変化ではないので、ビタミンD投与は適応とならない。むしろ、高カルシウム尿症および血症の増悪を来すので避けるべきである。重症型における痙攣はビタミンB6依存性である可能性が高いので、まずビタミンB6の投与を試みる。乳児型ではしばしば高カルシウム血症がみられ、これに対しては低カルシウムミルクを使用する。現在は、酵素製剤アスホターゼアルファが使用可能となったので詳細を述べる。■ 酵素補充療法最近、ALP酵素補充療法が可能となった。ALP酵素製剤は、骨への移行を良くするために（骨標的）、ALPのC末端にL-Aspが10個つながっている（D10）。D10の構造を持つために、骨への親和性が腎臓に比べて100倍程度高まっている。さらにTNSALPとD10の間にIgG1 Fc portionが挿入されている。製剤は、最初Enobia社が開発し、その後アレクシオンファーマ社に引き継がれた。疾患モデルマウスを用いた非臨床試験では骨病変の改善と、長期生存が可能となることが示された。北米では本症に対し、この高骨親和性ALP組換え蛋白質（アスホターゼ アルファ、〔商品名: ストレンジック〕）を使用した酵素補充療法の治験が行われており、良好な成績が発表された。それによると11例の周産期型および乳児型の本症患者を対象としたオープンラベルの治験で、1例は最初の酵素静注時の反応で治療に入らなかった。もう1例も、肺炎により死亡したので、9例に関し、酵素補充療法の有効性、安全性が報告された。治験薬を初回のみ経静脈投与し、その後、週3回経皮投与するという方法で行われ、血清のALP値は中央値で5,000IU/Lを超え、投与法に問題はなかった（注：これは最終的に承認された投与法ではない、下記参照）。骨X線所見による石灰化の判定では、くる病様変化が著明に改善された。さらに、国際共同治験の最終報告もなされた。アスホターゼ アルファを投与された5歳時の全生存率は84％であった。一方、本症の自然歴調査では27％であり、アスホターゼ アルファは低ホスファターゼ症全生存率を改善した。骨の石灰化障害の改善も、定量的に示された。有害事象としては肺炎、呼吸障害、痙攣などを認めたが、治療との因果関係は乏しいと判定された。局所反応もわずかにみられたが、治療を中止する程ではなかった。国内外で実施された臨床試験における総投与症例71例中60例に副作用が認められ、その主なものは注射部位反応であった。わが国においても医師主導治験が行われ、国際共同治験と同様の結果であった。また、重要な注意点として、アスホターゼ アルファの投与により、カルシウムの代謝が促進されるため、低カルシウム血症が現れることがある。定期的に血清カルシウム値をモニターし、必要に応じて、カルシウムやビタミンDの補充を行う。頭蓋早期癒合症も有害事象として記載されている。アスホターゼ アルファは、ストレンジックとして、2015年8月にわが国においてアレクシオンファーマ社より世界に先駆け承認・発売され、その後、欧州、北米でも承認された。ストレンジックの効能・効果は本症で、1回1mg/kgを週6回、または1回2mg/kgを週３回、皮下投与して行う酵素補充療法である。わが国において本酵素療法の保険診療は始まっており、PMS（post-marketing survey）などを通じて、本製剤の有効性、安全性がより詳細に判明していくと思われる。4 今後の展望今後は、酵素補充療法の有効性、安全性をより長期に検討していく必要がある。また、諸外国に比べ、わが国では本症の成人例が少ないように思われる。診断に至っていないのか、実際に少ないのか、これから解明していかなければならない課題である。5 主たる診療科小児科、整形外科、歯科、産科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database（遺伝子変異のデータベースサイト；医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　低ホスファターゼ症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報低フォスファターゼ症の会（患者と患者家族向けのまとまった情報）1）大薗恵一. 日本臨牀 別冊 先天代謝異常症候群（第2版）下. 日本臨牀社;2012;20: 695-699.2）Mornet E. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22:113-127.3）Ozono K, et al. J Hum Genet. 2011;56:174-176.4）Michigami T, et al. Eur J Pediatr. 2005;164:277-282.5）Whyte MP, et al. Bone. 2015;75:229-239.6）Whyte MP, et al. N Engl J Med. 2012;366:904-913.7）Whyte MP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:334-342.8）Kitaoka T, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:10-19.9）Kishnani PS, et al. Mol Genet Metab. 2017;122:4-17.公開履歴初回2014年12月11日更新2019年1月29日

　アルツハイマー病による軽度認知障害（MCI-AD）および軽度のアルツハイマー型認知症（ADdem）に対するコリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）の認知機能アウトカムについて、米国・セントルイス・ワシントン大学のJee-Young Han氏らが検討を行った。Alzheimer Disease and Associated Disorders誌オンライン版2019年1月10日号の報告。　対象は、MCI-AD（臨床認知症評価法［CDR］：0または0.5）もしくは軽度ADdem（CDR：0.5または1）と臨床的に診断された2,242例。患者データは、National Alzheimer's Coordinating Center（NACC）の統一データセット（Uniform Data Set）より抽出した。CDR合計スコアおよび神経心理学的パフォーマンスの年次変化は、一般化線形混合モデルを用いて算出した。ChEIを使用する患者間で、使用開始前後の勾配を比較した。また、ChEI使用患者と非使用患者のスコア変化の比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・ChEI使用患者の割合は、MCI-AD群944例中34％、ADdem群1,298例中72％であった。・MCI-AD群、ADdem群ともに、認知機能低下はChEI使用開始後に、より大きかった。たとえば、MCI-AD患者のCDR合計スコアは、ChEI開始前の0.03ポイント/年から、開始後の0.61ポイント/年に変化した（p＜0.0001）。・MCI-AD群、ADdem群ともに、ChEI使用患者では、非使用患者よりも早く認知機能低下が認められた。たとえば、MCI-AD患者のCDR合計スコアは、ChEI使用患者で0.61ポイント/年、非使用患者で0.24ポイント/年であった（p＜0.0001）。　著者らは「本研究は、ChEI使用がMCI-ADおよび軽度ADdemの認知機能を、改善しない可能性があることを示唆している」としている。■関連記事抗認知症薬は何ヵ月効果が持続するか：国内長期大規模研究アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の安全性、専門家による評価男性医師と女性医師によるコリンエステラーゼ阻害薬の処方実態比較コリンエステラーゼ阻害薬の副作用、全世界の報告を分析

　統合失調症における強迫症状（OCS）や強迫症（OCD）に関する文献について、インド・Postgraduate Institute of Medical Education and ResearchのSandeep Grover氏らがレビューを行った。Acta Neuropsychiatrica誌オンライン版2018年12月18日号の報告。　電子検索により、統合失調症患者におけるOCSやOCDに関するさまざまな研究を検索した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者におけるOCSやOCDの有病率は、一般集団よりもはるかに高く、統合失調症の各ステージでみられ、慢性期、安定期、欠損期に危険な精神状態で発症することが示唆された。・統合失調症患者におけるOCSやOCDの症状プロファイルは、OCD患者のみでみられる症状と類似していた。・OCSやOCDの有無は、より重症な統合失調症の症状およびアウトカム不良と関連が認められた。・統合失調症におけるOCSやOCDのマネジメントに対する、さまざまな薬理学的および心理学的介入の有効性に関するデータは、非常に限られていた。・特定の抗精神病薬、抗うつ薬、認知行動療法が有効であることを示す、いくつかのエビデンスがあった。・統合失調症患者のOCSやOCDのマネジメントには、適切な評価が求められる。・OCSやOCDが特定の抗精神病薬の使用と関連している場合には、まずは抗精神病薬の減量を試みなければならない。しかし、減量が効果的でない場合には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の併用を検討する必要がある。・OCSやOCDが抗精神病薬の使用と関連していない場合には、精神症状の重症度に焦点を当てるよりも、SSRIの併用を検討する必要がある。　著者らは「統合失調症患者では、OCSやOCDが頻繁に認められることが示唆された。統合失調症におけるOCSやOCDのマネジメントに推奨される質の良いエビデンスは限られている」としている。■関連記事統合失調症と強迫症の関連が明らかになぜ？第二世代抗精神病薬投与による“強迫症状”発現機序強迫症状に注意が必要な第二世代抗精神病薬は

　治療抵抗性強迫症（OCD）の治療では、セロトニン再取り込み阻害薬の増強療法のためにさまざまな薬剤について研究が行われてきた。中国・重慶医科大学のDong-Dong Zhou氏らは、治療抵抗性OCD成人患者における異なる増強療法の包括的な比較を行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年3月2日号の報告。　PubMed、Embase、Web of Science、CENTRAL、WHO ICTRP、ClinicalTrials.govより、2018年2月20日に検索を行った。ペアワイズメタ解析およびベイジアン・ネットワークメタ解析を行った。主要アウトカムは、有効性とし、Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale（Y-BOCS）を用いて測定した。副次的アウトカムは、忍容性（副作用による中止）および許容性（全原因による中止）とした。平均差（MD）およびオッズ比（OR）は、95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・34試験を含む33件の論文が抽出された（1,216例）。・プラセボより有意に優れていた薬剤は以下のとおりであった。　●メマンチン（MD：－8.94、95％CI：－14.42～－3.42）　●リスペリドン（MD：－4.47、95％CI：－8.75～－0.17）　●トピラマート（MD：－6.05、95％CI：－10.89～－1.20）　●ラモトリギン（MD：－6.07、95％CI：－11.61～－0.50）　●アリピプラゾール（MD：－5.14、95％CI：－9.95～－0.28）・抗精神病薬（MD：－4.09、95％CI：－6.22～－1.93）およびグルタミン酸作動薬（MD：－5.22、95％CI：－7.53～－2.84）は、プラセボより有意に優れていた。・研究間で異質性が認められたが、ベースライン時の症状重症度が、有意な調整因子として同定された。・ベースライン時の症状重症度調整後、クエチアピン（MD：－5.00、95％CI：－8.59～－1.29）およびオランザピン（MD：－8.28、95％CI：－15.34～－1.13）についても、プラセボより有意に優れていた。　著者らは「治療抵抗性OCDの増強療法では、抗精神病薬またはグルタミン酸作動薬が支持された。最良の薬剤に関する確定的結論は、異質性や各薬剤に関する研究および患者数が限られているため、明らかになっていない」としている。■関連記事強迫症の最適治療に関する研究治療抵抗性強迫症に対する増強療法、抗精神病薬の評価は難治性強迫性障害に有用な抗精神病薬は何か

　アルツハイマー病の治療においては、コリンエステラーゼ阻害薬やメマンチン（MEM）、または抑肝散（YKS）などの認知症患者の行動と心理症（BPSD）治療に用いられる伝統的な漢方薬が使用される。株式会社ツムラのTakashi Matsumoto氏らは、MEMとYKSとの薬物相互作用（DDI）を明らかにするための研究の一環として、いくつかの基礎的な薬物動態学的および薬理学的研究を実施した。Molecules誌2018年12月29日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・薬物動態学的研究では、MEM単独とMEM＋YKSで治療したマウスにおいて、血漿、脳、尿中のメマンチン濃度に統計学的に有意な差が認められなかった。・YKSの有効成分に関して、YKS単独マウスまたはMEM＋YKSマウスにおいて、血漿、脳、尿中のゲイッソシジンメチルエーテル濃度、血漿中のグリチルレチン酸濃度、尿中のイソリキリチゲニン濃度に統計学的に有意な差が認められなかった。・薬理学的研究では、初代培養ラットの皮質ニューロンにおいて、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗作用を有するイソリキリチゲニンは、NMDA誘導細胞内Ca2＋流入に対するMEM阻害作用に影響を及ぼさなかった。・YKSは、マウスにおけるNMDA誘発性学習・記憶障害に対するMEMの改善効果またはMEMによる活動性の低下のいずれにも影響を及ぼさなかった。　著者らは「本結果は、マウスにおいてMEMとYKSとの間に薬物動態学的または薬理学的相互作用がないことを示唆しているが、今後さらなる研究が必要とされる」としている。■関連記事日本人アルツハイマー病に対するメマンチンのメタ解析アルツハイマー病治療薬メマンチンの有効性と安全性治療抵抗性統合失調症に対する漢方薬「抑肝散」の有用性：島根大学

　スペイン・バルセロナ大学のIrene Alvarez-Tomas氏らは、成人臨床患者における境界性パーソナリティ障害（BPD）の長期臨床経過に関するプロスペクティブ研究の初めてのメタ解析を実施した。European Psychiatry誌オンライン版2018年12月23日号の報告。　1990～2017年の報告をMedline、PsycINFO、PsycArticles、PubMed、Scopusよりシステマティックに検索した。包括基準は、検証済みの半構造化面接によってBPDと診断された成人患者が対象、アウトカムのプロスペクティブ評価が2つ以上、フォローアップ期間が5年以上とした。エビデンスの質は、SAQOR（Systematic Assessment of Quality in Observational Research）を用いて評価した。BPD診断から寛解、自殺完遂、うつ症状、機能の4つのアウトカムについて、混合効果法を用いてメタ解析を行った。自然経過および初回治療に関する潜在的な調整因子を検討した。　主な結果は以下のとおり。・包括基準を満たした研究は11件、9ヵ国から837例をフォローした。・BPD患者の長期寛解達成率は、50～70％であった。・うつ症状や機能障害の有意な減少も認められた。・平均自殺率は、2～5％であった。・より高い寛解率は、若年患者において関連が認められた。・機能改善の低さは、女性において相関が認められた。・治療の調整因子と長期アウトカムの間には、いくつかの傾向は認められたものの、有意な関連性は認められなかった。　著者らは「BPDの経過は、長期的な症状改善と少しの機能改善を特徴としていることが示唆された。年齢および性別は、長期予後に影響し、治療リソースを最適化するために考慮されるべきである。心理療法的介入に関する長期的な影響を評価するためには、さらなる研究が必要である」としている。

　2019年1月11～13日の3日間、第22回日本病態栄養学会年次学術集会が開催された。1日目のシンポジウム1では、演者の一人である幣 憲一郎氏（京都大学医学部附属病院疾患栄養治療部 副部長）が「高齢糖尿病患者におけるサルコペニア・フレイル対策の現状と課題」について講演を行った。糖尿病患者の高齢化とサルコペニア・フレイル　日本人の平均寿命は延び続け、糖尿病患者の平均寿命もこの10年間で男女ともに約3.5歳延びている。30年前の調査と比べても、男性で8.3歳、女性で10.2歳も延びているが、現代人は単なる寿命の延命ではなく、自力で快適な生活ができる“健康寿命の延伸”を望んでいる。しかし、糖尿病患者は高齢化に伴い合併症問題が深刻化し、「その1つがサルコペニア・フレイル」と同氏は考える。　現在の糖尿病患者に対する食事療法は、エネルギー管理を主とした血糖コントロールの視点が強過ぎるため、低栄養を来し、サルコペニアやフレイルを招きかねない。そんな現状を踏まえ、同氏は糖尿病患者における栄養摂取における二重負荷の問題、食品の多様性とオーラルフレイル対策の重要性について語った。糖尿病食事療法に生じる栄養不良の二重負荷の問題　糖尿病患者は、壮年期では糖・脂質代謝異常などの生活習慣病予防による過剰栄養対策を、老年期から介護予防としてのサルコペニア・フレイルに関連する低栄養対策が必要となる。これについて同氏は、「生活習慣病予防の教育を受けていた患者が、高齢になったにもかかわらずそのままの食事療法を続けてしまうと、介護予防とは相反する状況が生まれてしまう」と問題提起。さらに、「高齢者の体重減少が“加齢に伴う自然な変化”として見過ごされている」と指摘し、「患者個々をみて、ある段階から低栄養対策を考えていく必要がある」と訴えた。　筋肉は20代をピークに年齢と共に衰え、骨格筋量は低下していく。また、体重の約半分を占め、血糖の80％を取り込む骨格筋の減少は、糖尿病の血糖管理にも悪影響を及ぼすため、これをいかに食い止めるかがサルコペニア対策において重要な問題となる。現在、サルコペニアの診断にはアジア人のサルコペニアの診断手順（AWGS）が用いられ、年齢、握力、歩行速度、筋肉量の測定によって分類されている。しかし、この手順において、「下肢筋肉測定を行い、筋肉量だけではなく筋力も判定基準として使用するか否か検証していく必要がある」と述べた。咀嚼回数と肥満の関係　筋肉の減少は咀嚼機能にも関連し、「噛むことを維持することが大切」と強調する同氏は、平成29年度の国民健康栄養調査における歯・口腔の健康に関する状況のデータを提示。これによると、何でも噛んで食べることができる者の割合、歯を20本以上有する者の割合が60代から急激に低下している。　肥満や血糖上昇にも影響を及ぼす食後誘発熱産生（DIT）は、食事を摂取した後に産生する体熱のことで、咀嚼によって上昇する。味わい、よく噛んで食べる群と、胃に直接流し込む群、それぞれにおける時間経過によるカロリーの消費量をみたデータ１）によると、前群のほうがカロリーの消費量は高く、体重管理にも噛むことが重要であることがうかがえる。　また、咀嚼回数は認知機能にも影響を及ぼすと言われ、歯を失い、義歯を使用していない場合、認知症発症リスクは最大で1.9倍にもなるという報告もある。ただし、自身の歯がほとんどなくとも義歯を装着して噛んでいれば、認知機能の予防につながるとの見解も出ている2）。　このような咀嚼やエネルギー消費量に関する問題は、多様な食品摂取が問題を解決へと導く。自施設の報告では、血糖管理の改善やエネルギー摂取量の増大にも寄与することが明らかになっており、熱産生やカロリー消費の面からも、同氏は「柔らかい単一の食事が高血糖や肥満を招くので、多様な食品摂取が重要」とし、「ささいな“口の衰え”を認識し、しっかりと噛まなければならないおかずを一品加える」などのオーラルフレイルにおける予防策を講じていることを紹介した。　最後に同氏は、「食事療法の実施において、口腔環境や社会背景の把握を行うことは不可欠であり、生活の質の担保、その方法が長期実施可能かどうか」が重要であるとコメント。栄養管理の姿勢について、「単なるエネルギー管理や血糖管理の視点だけではなく、将来的に危惧される合併症も、総合的に勘案して個別に対応すること」を強く求めた。■参考1）LeBlanc J, et al.Am J Physiol.1984;246:E95-101.2）Yamamoto, et al.Psychosomatic Medicine.2012;74: 241-248.■関連記事高齢者のフレイル予防には口腔ケアと食環境整備をDXA法で判定したサルコペニア肥満は心血管リスクの予測に有用筋肉内の脂肪蓄積が高齢者のサルコペニアと関連

　ホルモン補充療法（HRT）による静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクは、製剤のタイプによって異なり、経口薬は全般にリスクが高く、経皮吸収薬はリスクと関連がないことが、英国・ノッティンガム大学のYana Vinogradova氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年1月9日号に掲載された。更年期症状がみられる女性の無作為化対照比較試験では、HRTを受けている女性は受けていない女性に比べVTEリスクが高いと報告されているが、ほとんどの試験は結合型エストロゲン製剤または結合型エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロン配合薬が使用されている。また、観察研究では、HRTは全般にリスクの上昇と関連するとされるが、異なるタイプの製剤の詳細な比較に関して、これらの研究には十分な検出力はなかったという。製剤別のVTEリスクをコホート内症例対照研究で評価　研究グループは、VTEのリスクとHRTの製剤のタイプとの関連を評価するコホート内症例対照研究を行った（研究助成は受けていない）。解析には、英国の2つのプライマリケア研究データベース（QResearch、Clinical Practice Research Datalink［CPRD］）のデータを用いた。　HRTには、経口薬としてエストロゲン単剤（結合型エストロゲン、エストラジオール）およびエストロゲンと各種黄体ホルモンの配合薬が用いられ、経皮吸収薬（貼付薬、皮下投与、ゲル）としてエストロゲン単剤およびエストラジオール配合薬が使用された。　1998～2017年の期間に、VTEの初回診断を受けた40～79歳の女性8万396例（症例群）と、この集団と年齢、受療中の一般診療、index dateをマッチさせた女性39万1,494例（対照群）を比較した。　主要評価項目は、一般診療記録や入院、死亡記録に基づくVTEであった。人口統計学的データ、喫煙状況、アルコール摂取、併存疾患、直近の医学的イベント、他の処方薬で補正したオッズ比（OR）を算出した。約8割が経口薬を使用、リスクは1.5倍以上　症例群の5,795例（7.2％）および対照群の2万1,670例（5.5％）が、index date前の90日間にHRTを受けていた。　このうち症例群の4,915例（85％）および対照群の1万6,938例（78％）が経口薬を使用していた。HRT非使用例に比べ、これら経口薬使用例はVTEのリスクが有意に高く（補正後OR：1.58、95％信頼区間[CI]：1.52～1.64、p＜0.001）、エストロゲン単剤（1.40、1.32～1.48、p＜0.001）およびエストロゲン・黄体ホルモン配合薬（1.73、1.65～1.81、p＜0.001）の双方で有意差が認められた。　経口薬のうち、エストロゲン単剤のエストラジオールは結合型エストロゲンよりもVTEリスクが低く（補正後OR：0.85、95％CI：0.76～0.95、p＝0.005）、エストラジオール配合薬は結合型エストロゲン配合薬に比べ低リスクであった（0.83、0.76～0.91、p＜0.001）。　HRT非使用例と比較して、経口薬の結合型エストロゲン・酢酸メドロキシプロゲステロン配合薬は最もVTEリスクが高く（補正後OR：2.10、1.92～2.31、p＜0.001）、エストラジオール・ジドロゲステロン配合薬（1.18、0.98～1.42、p＝0.09）が最も低リスクであった。　高用量エストロゲンは、低用量に比べVTEリスクが高かった。経皮吸収薬使用例の多くがエストロゲン単剤の製剤を使用していた（症例群：80％、対照群：76％）。経皮吸収薬はどの製剤も、VTEリスクと関連がなかった（全体の補正後OR：0.93、95％CI：0.87～1.01、p＝0.07）。　著者は、「VTEリスクの高い経口薬が好まれ、リスクと関連のない経皮吸収薬は十分に利用されていない現状が明らかとなった」としている。

第70回：最近の話題　TRK阻害薬キーワードNTRK遺伝子融合がんTRK阻害薬larotrectinibOkamura R, et al. Analysis of NTRK Alterations in Pan-Cancer Adult and Pediatric Malignancies: Implications for NTRK-Targeted Therapeutics.JCO Precision Oncology. Nov 15, 2018［Epub ahead of print］Drilon A, et al.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med 2018; 378:731-739.

　ヒス束ペーシングは心臓の再同期療法（CRT）の新しい手段として注目され、実臨床でも利用されている。本研究では、ヒス束ペーシングと従来行われてきた両心室ペーシングによるCRTを急性期のクロスオーバー試験で比較し、急性期の心室興奮と血行動態を計測した。Ahran D. Arnold氏らLondonのグループによるJournal of American College of Cardiology誌オンライン版12月18日号掲載の報告。心不全と左脚ブロックを有する患者が対象　心不全と左脚ブロックを有し、従来の両心室ペーシングによるCRTが必要とされた患者が研究に組み入れられた。非侵襲的な心外膜の心電位画像化技術（ECGI）を用いて、ヒス束ペーシングにより左心室の興奮時間が短縮されている患者を同定した。これらの患者で、ヒス束ペーシングと両心室ペーシングによる血行動態に対する効果を、自然に起きる血行動態の変化やノイズの影響を抑えながら、複数回繰り返し測定し、同時に心室の興奮時間も測定した。　この研究では252極の検出電極を有する心電図ベスト（メドトロニック）を用いて、非侵襲的に心外膜の心電図イメージを作成している。なお、事前に低用量CTにより電極と心臓の位置を確認している。ヒス束ペーシングは一時的に行われ、大腿からは4極カテーテルで、鎖骨下静脈からはペーシングリードを用いて行われたが、リード先端のスクリューによる固定（active fixation）は行われていない。ヒス束ペーシングは、急性期において心室興奮、血行動態ともにより改善　左室の興奮時間は、ヒス束ペーシングで23例中18例で有意に減少した（4例で左心室の興奮時間の有意な短縮はみられず、1例では心室の興奮時間が技術的な問題で得られなかった）。そして、17例で完全な電気および機械的収縮のデータが得られた。　これらの患者で、ヒス束ペーシングでは両心室ペーシングに比べてより有効な心室再同期を得ることができた［QRSの短縮：－18.6ms（95%信頼区間[CI]：－31.6～－5.7ms、p＝0.007）、左室の興奮時間：－26ms（95%CI：－41～－21ms、p＝0.002）、左室同期不全インデックス：－11.2ms（95%CI：—16.8～－5.6ms、p＜0.001）］。　ヒス束ペーシングは、急性期の血圧もより上昇させた（4.6mmHg、95%CI：0.2～9.1mmHg、p＝0.04)。また、両心室ペーシングと比較してヒス束ペーシングでは、興奮時間がより短縮するほど、血行動態の改善が見られていた（R＝0.70、p=0.04）。　長期効果の確認には無作為比較試験が必要　ヒス束ペーシングは両心室ペーシングと比較して、心臓再同期においてより優れた効果を示し、血行動態のパラメーターにおいてもより良い改善が見られた。　この研究は急性期の血行動態を比較したものであり、急性期の興奮時間の短縮や血行動態の良好なレスポンスが、長期フォローアップ成績の向上につながるかはわからない。両心室ペーシングとヒス束ペーシングの無作為比較試験における長期フォローアップ後の成績が、この疑問の答えとなると考えられる。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　後天性血栓性血小板減少性紫斑病（aTTP）の治療において、caplacizumabはプラセボに比べ、迅速に血小板数を正常化し、再発率を抑制することが、英国・University College London HospitalsのMarie Scully氏らが行ったHERCULES試験で示された。aTTPでは、von Willebrand因子の切断酵素であるADAMTS13の免疫介在性の欠損により、von Willebrand因子マルチマーが血小板や微小血栓に無制限に粘着可能となり、その結果として血小板減少、溶血性貧血、組織虚血が引き起こされる。caplacizumabは、抗von Willebrand因子ヒト化二価単一可変領域免疫グロブリンフラグメントであり、von Willebrand因子マルチマーと血小板の相互作用を阻害するという。NEJM誌オンライン版2018年1月9日号掲載の報告。血漿交換中止を伴う血小板数の正常化を検討　本研究は、aTTP患者の治療におけるcaplacizumabの有用性を評価する二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2015年11月～2017年4月の期間に、世界92施設で145例が登録された（Ablynx社の助成による）。　被験者は、標準治療（血漿交換療法、グルココルチコイド）に加え、血漿交換療法中とその後30日間にcaplacizumab（初回は10mgを静脈内投与、その後は毎日1回皮下投与）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、血小板数の正常化（15万/mm3以上）までの期間（その後5日以内に血漿交換療法を中止できた場合）とした。副次アウトカムには、試験治療期間中のTTP関連死、TTP再発、血栓塞栓イベントの複合、フォローアップ期間を含む試験期間中のTTP再発、難治性TTP（治療開始4日目以降も血小板数が倍加せず、乳酸脱水素酵素が正常上限値を超えた状態）、臓器障害マーカー（乳酸脱水素酵素、心筋トロポニンI、血清クレアチニン）の正常化が含まれた。血小板数正常化の可能性が1.55倍に　caplacizumab群に72例、プラセボ群には73例が割り付けられ、caplacizumab群の1例を除き1回以上の投与を受けた。全体で108例が試験を完遂した。平均年齢は46歳（範囲：18～79歳）で、69％が女性であった。　血小板数正常化までの期間中央値は、caplacizumab群が2.69日（95％信頼区間[CI]：1.89～2.83）と、プラセボ群の2.88日（2.68～3.56）に比べ有意に短く（p＝0.01）、血小板数正常化の可能性はcaplacizumab群がプラセボ群の1.55倍（率比：1.55、1.09～2.19、p＝0.01）であった。　試験治療期間中のTTP関連死、TTP再発、血栓塞栓イベントの複合の発生率は、caplacizumab群が12％（9例）であり、プラセボ群の49％（36例）よりも74％低下した（p＜0.001）。試験期間中のTTP再発率は、caplacizumab群が12％（9例）と、プラセボ群の38％（28例）に比し67％低かった（p＜0.001）。　難治性病変は、caplacizumab群では発現しなかったが、プラセボ群では4％（3例）に認められた（p＝0.06）。臓器障害マーカーの正常化までの期間は、caplacizumab群がわずかに早かった（中央値、2.86日vs.3.36日）。また、caplacizumab群の患者は、プラセボ群に比べ血漿交換療法を要する日数（中央値、5.0日vs.7.0日）が短く、血漿量（中央値、18.1L vs.26.9L）が少なく、入院期間（中央値、9.0日vs.12.0日）が短かった。　最も頻度が高い有害事象は皮膚粘膜出血であり、caplacizumab群の65％、プラセボ群の48％にみられた。試験治療期間中にプラセボ群の3例が、治療期間終了後にcaplacizumab群の1例（脳虚血）が死亡し、いずれもTTPと関連した。　著者は、「caplacizumabによる血小板数の正常化は、おそらく本薬が微小血栓における血小板の消費を抑制するためと考えられる」としている。

コンドームカテーテルによる陰茎壊死 いらすとやより使用 私は以前検査入院した時に、膀胱バルーンカテーテルが絶対にイヤだったので、コンドーム型のカテーテルを使ったことがあります。病院の売店に買いに行かされたんですけど、モジモジしてしまってなかなか注文できませんでした。 実際に装着した時は、これを発明した人はスゴイなと思ったのですが、その時担当してくれたナースが私に言いました。「でもね、このカテーテルを装着して自分で排尿できた人って、私まだ見たことないです」と。確かに、仰臥位になった状態で、コンドームカテーテルの中に自分で排尿するのがいかに難しいかを実感しました。そもそも、男性の場合、座位か立位にならないと、なかなか尿道口が開いてくれないようです。私の場合、結局6～7時間我慢した後、カテーテルを外すと同時に、座位で尿器に排尿しました。　さて、今回紹介するのは2文献。Sinha AK, et al.Condom catheter induced penile skin erosion.J Surg Case Rep. 2018 Oct 22. [Epub ahead of print]Jabbour Y, et al.Penile Gangrene and Necrosis Leading to Death Secondary to Strangulation by Condom Catheter.Case Rep Urol. 2018 Jun 27. [Epub ahead of print]入院した高齢男性が、陰茎の皮膚びらんを起こしたという症例報告です。いずれの症例報告も糖尿病を有していました。亀頭冠の周囲に円形のびらんを起こしており、どうやらコンドームカテーテルの誤った使用によって嵌頓を起こしていたことがわかりました。これは粘着力が強かったからというわけではなく、コンドームカテーテルの締め付けによるものですが、亀頭が嵌頓を起こすような装着の仕方がまずかったと言わざるを得ません。前者の報告では適切な処置により治癒していますが、後者の論文では陰茎の壊死から死亡に至っています。さて、コンドームカテーテルですが、締め付けだけでなく、粘着力もそれなりに強いです。私も自分で剥がす時に「ヒィ！」と声を上げてしまいました。

　ベンゾジアゼピンの使用率、不適正使用の特徴および年齢による変化について、米国・ミシガン大学のDonovan T. Maust氏らが、調査を行った。Psychiatric Services誌オンライン版2018年12月7日号の報告。　2015、16年のNSDUH（National Survey on Drug Use and Health）のデータより、18歳以上の成人8万6,186例およびベンゾジアゼピン使用が報告された1万290例を対象に、横断的分析を行った。過去1年間のベンゾジアゼピン使用と不適正使用（医師が指示しなかった方法）、物質使用障害、精神疾患、人口統計学的特徴を測定した。不適正使用は、若年（18～49歳）と高齢（50歳以上）において比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・前年にベンゾジアゼピン使用を報告した患者は3,060万人（12.6％）であり、そのうち処方された患者が2,530万人（10.4％）、不適正使用患者が530万人（2.2％）であった。・濫用は、全体的な使用の17.2％を占めていた。・ベンゾジアゼピンを処方された患者は、50～64歳で最も多かった（12.9％）。・濫用は、18～25歳で最も多く（5.2％）、65歳以上で最も少なかった（0.6％）。・処方されたオピオイドまたは覚せい剤の濫用や依存は、ベンゾジアゼピンの濫用と強い関連が認められた。・ベンゾジアゼピン濫用の最も一般的なタイプは、処方箋なしであった。また、最も一般的な入手先は、友人や親戚であった。・50歳以上では、それ以下と比較し、処方された以上のベンゾジアゼピンを使用する傾向があり、睡眠補助のために使用されていた。　著者らは「米国におけるベンゾジアゼピン使用は、以前に報告されていたよりも高く、濫用が全体の使用の約20％を占めていた。50～64歳のベンゾジアゼピン使用は、65歳以上を上回っていた。覚せい剤またはオピオイドを処方した患者では、ベンゾジアゼピン濫用を監視する必要がある。睡眠や不安に対する行動的介入へのアクセスが改善されることで、濫用を減少させることができる」としている。■関連記事ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法はベンゾジアゼピン依存に対するラメルテオンの影響ベンゾジアゼピン使用と認知症リスク

　心筋梗塞（MI）患者において、P2Y12阻害薬の薬剤費の一部自己負担を補う商品券（バウチャー）を提供した場合、商品券を提供しなかった場合と比較して、患者報告によるP2Y12阻害薬服薬継続率の増加は3.3％であり、1年時における主要有害心血管イベント（MACE）について有意な低下は認められなかった。米国・Duke Clinical Research InstituteのTracy Y. Wang氏らが、18歳以上の急性MI患者を対象に、薬剤費自己負担の障壁を取り除くことによるP2Y12阻害薬服薬継続率とMACEリスクを検討した無作為化試験「ARTEMIS（Affordability and Real-World Antiplatelet Treatment Effectiveness After Myocardial Infarction Study）」の結果を報告した。ガイドラインではMI後1年間のP2Y12阻害薬治療が推奨されているが、推奨よりも早く中断する患者が多く、その理由として費用の問題が大きいことが推察されていた。JAMA誌2019年1月1・8日号掲載の報告。薬剤費自己負担分商品券提供の有無で、1年後の服薬継続とMACEを評価　研究グループは2015年6月5日～2016年9月30日の期間で、成人急性MI患者を登録している病院301施設においてクラスター無作為化臨床試験を実施した。患者は退院後1年間追跡調査を受け、MACEの判定は盲検化された（最終追跡期間は2017年10月23日）。　P2Y12阻害薬の選択は、主治医によって決定された。介入群に割り付けられた病院（131施設、患者6,436例）では、クロピドグレル/チカグレロルの薬剤費自己負担分の商品券が1年間患者に提供され（30日分薬剤費の中央値137ドル［25th～75thパーセンタイル値：20～339］）、標準ケア（対照）群に割り付けられた病院（156施設、患者4,565例）では商品券は提供されなかった。　主要評価項目は、患者報告によるP2Y12阻害薬の服薬継続（30日以上の使用で、服薬中断のない継続治療と定義）、ならびにクロピドグレル/チカグレロルが処方された患者の退院後1年時のMACE（死亡、再発MI、脳卒中）とした。商品券あり群の服薬継続率は3.3％増加、MACE発生率は有意差なし　登録患者は1万1,001例（年齢中央値62歳、女性3,459例［31％］）で、退院時にクロピドグレル/チカグレロルが処方された患者（主要解析集団）は計1万102例であった。退院時にクロピドグレルが処方されたのは、介入群2,317例（36.0％）、対照群2,497例（54.7％）であった。　主要解析集団（介入群6,135例、対照群3,967例）において、提供された商品券を使用した患者は4,393/6,135例（72％）であった。また、1年時の追跡調査データが利用できたのは1万802例（98.2％）であった。　1年時点でP2Y12阻害薬を中断なく継続していると報告した患者は、介入群が対照群より多かった（補正前群間比：5,340例/6,135例［87.0％］ vs.3,324例/3,967例［83.8％］、p＜0.001、補正後群間差：2.3％［95％信頼区間[CI]：0.4～4.1］、補正後オッズ比：1.19［95％CI：1.02～1.40］）。　また、1年時点のMACEに関して、介入群と対照群の間に有意差は確認されなかった（補正前累積発生率：10.2％ vs.10.6％、p＝0.65、補正後群間差：0.66％［95％CI：－0.73～2.06]、補正後ハザード比：1.07［95％CI：0.93～1.25］）。