虚血性脳血管障害に対する長期の抗血小板薬2剤併用は、脳卒中を抑制せず大出血リスクを増やすとされている。これは大規模試験MATCH、CHARISMAサブスタディ、SPS3で得られた知見に基づく。　しかし、これらのランダム化試験で検討されたのは、いずれもアスピリンとクロピドグレルの併用だった。ではCSPS 2試験においてアスピリンよりも出血リスクが有意に低かった、シロスタゾールを用いた併用ではどうだろう――。この問いに答えるべく、わが国で行われたのが、ランダム化非盲検試験CSPS.comである。その結果、アスピリン、クロピドグレル単剤に比べ、それらへのシロスタゾール併用は、重篤な出血リスクを増やすことなく、脳梗塞を有意に抑制することが明らかになった。2019年2月6～8日に、米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）初日のOpening Main Eventにおいて、豊田 一則氏（国立循環器病研究センター病院・副院長）が報告した。アスピリンまたはクロピドグレル単剤服用の脳梗塞再発高リスク例が対象　CSPS.com試験の対象は、非心原性脳梗塞発症から8～180日以内で、アスピリンまたはクロピドグレル単剤を服用していた、脳梗塞再発高リスク例である。「再発高リスク」は、「頭蓋内主幹動脈、あるいは頭蓋外動脈に50％以上の狭窄」または「2つ以上の虚血性イベント危険因子」を有する場合とされた。なお、心不全や狭心症、血小板減少症を認める例などは除外されている。　これらは、アスピリン単剤（81または100mg/日）あるいはクロピドグレル単剤（50または75mg/日）を服用する単剤群と、それらにシロスタゾールを加えた併用群にランダム化され、盲検化されず追跡された。当初は4,000例を登録する予定だったが、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群の有用性が明らかになったため早期中止となり、「単剤」群：947例と「併用」群：932例の比較となった。　平均年齢は70歳。全例日本人で、女性が約30％を占めた。高血圧合併例が85％近くを占めたが、血圧は「135mmHg強/80mmHg弱」にコントロールされていた。また、5％強に虚血性心疾患の既往を認め、30％弱が喫煙者だった。　再発高リスクの内訳は、頭蓋内主幹動脈狭窄が30％弱、頭蓋外動脈狭窄が15％弱となっていた。シロスタゾール併用群では脳梗塞再発率が有意に低下　19ヵ月（中央値）の追跡期間中、1次評価項目である「脳梗塞再発率」は、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群で2.2％/年であり、単剤群の4.5％/年よりも有意に低値となった（ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.31～0.76、ITT解析）。脳梗塞に、症状が24時間継続しなかった一過性脳虚血発作（TIA）を加えても同様で、併用群におけるHRは0.50の有意な低値だった（95％CI：0.33～0.76）。　一方、「脳出血の発生率」は併用群で0.4％、単剤群は0.5％で、リスクに有意差はなかった（HR：0.77、95％CI：0.24～2.42）。　また解析した16のサブグループのいずれにおいても、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用に伴う「脳梗塞再発減少」は一貫していた。　一方、安全性評価項目の1つであるGUSTO基準の「重大・生命を脅かす出血発生率」は、併用群が0.6％/年、単剤群で0.9％/年となり、有意差は認められなかった（HR：0.66、95％CI：0.27～1.60）。頭蓋内出血も同様で、有意差はなかった（併用群：0.6％/年vs.単剤群：0.9％/年、HR：0.66、95％CI：0.27～1.60）。　　「有害事象発現率」は、アスピリンまたはクロピドグレルへのシロスタゾール併用群で有意に高かった（27.4％ vs.23.1％、p＝0.038）。とくに心臓関係の有害事象で、増加が著明だった（8.4％ vs.1.8％。p＜0.001）。　一方「重篤な有害事象」に限れば、発現率は併用群のほうが低かった（9.3％ vs.15.0％、p＜0.001）。大きな差を認めたのは、神経系（4.7％ vs.8.3％、p＝0.002）と消化器系0.2％ vs.1.2％、p＝0.022）である。　なお併用群ではおよそ5分の1が、試験開始半年以内に試験薬服用を中止していた。主な理由は頭痛と頻脈だった。　本試験は、循環器病研究振興財団と大塚製薬株式会社の資金提供を受けて行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　治療抵抗性強迫症（OCD）に対する、より効果的かつ忍容性のある介入が求められている。中国・華南理工大学のHuirong Zheng氏らは、OCD治療においてメチルフェニデート（MPH）増強療法が有用である可能性を報告した。European Neuropsychopharmacology誌オンライン版2018年12月27日号の報告。　治療抵抗性OCDに対するMPH徐放剤（MPH-ER）増強療法の有効性と安全性を評価するため、単施設の外来患者におけるランダム化プラセボ対照二重盲検比較試験のパイロット研究を実施した。対象は、フルボキサミン治療でYale-Brown強迫観念・強迫行為尺度（YBOCS）スコアが20超で安定している、SSRI治療抵抗性OCD成人患者44例。サンプルデータは、intention-to-treat分析を行った。対象患者は、MPH-ER群（フルボキサミン250mg/日＋MPH-ER 36mg/日）またはプラセボ群（フルボキサミン250mg/日＋プラセボ）にランダムに割り付けられ、8週間フォローアップされた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者44例中、男性は29例（66％）。平均年齢は24.7歳（SD：6）、エピソードの平均期間は5.7（SD：3）であった。ランダム化後、41例が試験を完了した。・intention-to-treat分析では、MPH-ER群はプラセボ群と比較し、YBOCSの合計スコアおよび強迫サブスコアの顕著な改善が認められた（p＜0.001）。・累積奏効率は、MPH-ER群においてプラセボ群よりも高かった（59％ vs.5％、p＜0.001）。・MPH-ER群の忍容性は良好であり、副作用による対象患者の脱落は認められなかった。　著者らは「治療抵抗性OCDに対するMPH-ER増強療法は、プラセボと比較し臨床的奏効率を向上させた。今後は、より多くのサンプルを用いた、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事SSRIで著効しない強迫性障害、次の一手は強迫症治療に関する国際的な展望強迫症状に注意が必要な第二世代抗精神病薬は

　心血管疾患（CVD）発生率との関連において、空腹時血糖（FPG）の変動を検討した研究はこれまでほとんどなかった。今回、国立循環器病研究センター/藤田医科大学の尾形 宗士郎氏らは、吹田研究でCVD発生とFPGの変動によるサブグループを評価した。本研究の結果から、著者らは「FPGが急激に増加した人は、CVD予防のために危険因子の管理が重要かもしれない」としている。Journal of the American Heart Association誌2019年2月5日号に掲載。　本研究は、日本の集団ベースのコホート研究である吹田研究による。主要アウトカムは、1989～2013年における最初のCVDイベント（脳卒中および冠動脈疾患）の発生率で、FPGは2年ごとに測定された。CVD累積発生率の調査期間におけるFPGの変動をみるためにjoint latent class mixed modelを使用し、FPGの変動とCVD累積発生率でサブグループに分類した。　主な結果は以下のとおり。・男性3,120人および女性3,482人における各追跡期間中央値17.2年および20.2年の間に、それぞれ356件および243件のCVDイベントが観察された。・joint latent mixed modelにより、男性は3つ、女性は2つのサブグループに分類された。・男性の3つのサブグループのうちの1つは、FPG値が急激に増加（40～80歳で96.5～205.0mg/dL）し、CVD累積発生率が高かった。・女性の2つのサブグループのうちの1つは、FPG値が急激に増加（40～80歳で97.7～190.5mg/dL）し、CVD発生率が他のサブグループよりわずかに高い傾向があった。

　多枝冠動脈病変があり冠動脈バイパス術（CABG）を施行予定の患者において、両側内胸動脈グラフトと片側内胸動脈＋静脈グラフトの長期予後を検討した無作為化非盲検試験（Arterial Revascularization Trial：ART）の結果、10年後の全死因死亡率の有意差は認められなかった。英国・ジョン・ラドクリフ病院のDavid P. Taggart氏らが明らかにした。CABG後の生存期間は、動脈グラフトを1本使用するより複数使用することで改善する可能性が示唆されていたが、5年時の中間解析では両群の臨床転帰に有意差は確認されていなかった。NEJM誌2019年1月31日号掲載の報告。7ヵ国28施設で約3,100例を10年追跡　研究グループは2004年6月～2007年12月の間に、7ヵ国28施設においてCABG予定患者を両側内胸動脈グラフト群または片側内胸動脈グラフト群のいずれかに無作為に割り付けた。適応があれば、追加で動脈/静脈グラフトを使用した。　主要評価項目は、10年時の全死因死亡、副次評価項目は全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中の複合で、log-rank法およびCox比例ハザード回帰モデルを用いて解析した。　両側内胸動脈グラフト（両側グラフト）群に1,548例、片側内胸動脈グラフト（片側グラフト）群に1,554例が無作為に割り付けられた。10年時も、主要アウトカムの全死因死亡に有意差なし　両側グラフト群において、13.9％の患者が片側グラフトのみを使用した。一方、片側グラフト群では、21.8％の患者が橈骨動脈グラフトも使用した。2.3％の患者について、10年時の生存状況が不明であった。　intention-to-treat解析において、10年時点で両側グラフト群では315例（20.3％）、片側グラフト群では329例（21.2％）の死亡が確認された（ハザード比[HR]：0.96、95％信頼区間[CI]：0.82～1.12、p＝0.62）。死亡・心筋梗塞・脳卒中の複合エンドポイントに関しては、両側グラフト群で385例（24.9％）、片側グラフト群で425例（27.3％）にいずれかのイベントが発生した（HR：0.90、95％CI：0.79～1.03）。　著者は、両群で差が得られなかった理由として、CABG術後の静脈グラフト失敗が確認された患者が多かったこと、2001年時点では橈骨動脈グラフトの有効性が知られていなかったこと、両側グラフト群の14％が片側グラフト使用に術式変更となったことなどを挙げ、「複数の動脈グラフトを使用するほうが、1本の内胸動脈グラフトを使用するよりも良好な転帰が得られるかどうかについて、今後さらなる検証が必要である」と述べている。

第71回：頭頸部がんとIO、HPV陽性中咽頭がんキーワードペムブロリズマブKEYNOTE-048HPV陽性中咽頭がんRTOG1016ペムブロリズマブ、単剤と化療併用で頭頸部扁平上皮がん1次治療のOS改善（KEYNOTE-048）／ESMO2018Gillison ML,et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial.Lancet.2019;393:40-50.

　眼瞼の脂腺がん（SC）に対し、モース顕微鏡手術（Mohs micrographic surgery：MMS）または広範切除術（wide local excision：WLE）のどちらを実施するかについては、さまざまな議論がある。中国・上海交通大学医学院のChuandi Zhou氏らは後ろ向きコホート研究を行い、眼窩病変のないSCに対してはMMSのほうが局所再発を抑制できるものの、MMSは転移やがん関連死といった長期アウトカムには影響を及ぼさないことを明らかにした。なお、パジェット病による上皮内腫瘍を伴う患者に対しては、補助療法を要する可能性が示唆された。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2019年1月9日号掲載の報告。　研究グループは、眼瞼のSCに対する初回治療としてのMMSとWLEにおける局所再発、転移およびがん関連死を比較する目的で、多施設共同後ろ向きコホート研究を行った。　適格患者全例における再発、転移およびがん関連死に関する要因を診療記録から割り出し、すべての交絡因子を調整した後、Cox回帰分析により初回手術の予後への影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は360例で、初回手術としてMMSを受けた患者は115例（31.9％）、WLEを受けた患者は245例（68.1％）であった。・追跡調査期間中央値は60.0ヵ月で、局所再発と転移はそれぞれ、MMS群18例（15.7％）、9例（7.8％）、WLE群97例（39.6％）、38例（15.5％）であり、転移を有するSCでの死亡は、それぞれ6例（5.2％）、21例（8.6％）であった。・Cox回帰分析の結果、WLE群と比較してMMS群の局所再発は有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.42、95％信頼区間[CI]：0.24～0.73、p＝0.002）が、転移率（HR：1.38、95％CI：0.60～3.18、p＝0.453）と、がん関連死（HR：1.70、95％CI：0.59～4.93、p＝0.329）は同等であった。・ただし、この有益性はパジェット病による上皮内腫瘍では認められなかった（HR：1.73、95％CI：0.37～8.21、p＝0.488）。

　双極性障害患者における精神科入院や自殺リスク増加を含むQOLや疾患アウトカムには、境界性パーソナリティ障害（BPD）の合併が影響を及ぼすといわれている。米国・Griffin Memorial HospitalのRikinkumar S. Patel氏らは、双極性障害患者の入院アウトカムに対するBPDの影響について、検討を行った。Medicina誌2019年1月14日号の報告。　米国の病院からの入院患者サンプル（Nationwide Inpatient Sample）より、ICD-9-CMを使用し、BPD合併双極性障害患者26万8,232例および双極性障害のみの対照群24万2,379例を抽出した。オッズ比（OR）の生成および入院アウトカムの評価のために、多項ロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・BPD合併双極性障害患者は、大部分が女性（84.2％）、白人（83.1％）、18～35歳（53.9％）であった。・BPD合併双極性障害患者では、入院期間の長さ、入院費用の高さ、薬物乱用率の高さにおいて、有意な差が認められた。・BPD合併双極性障害患者では、自殺リスクも高かった（OR：1.418、95％CI：1.384～1.454、p＜0.001）。・BPD合併双極性障害患者では、電気けいれん療法（ECT）の使用が有意に多かった（OR：1.442、95％CI：1.373～1.515、p＜0.001）。　著者らは「双極性障害にBPDを合併すると、入院期間の延長、入院費用の上昇、自殺リスクの増加、ECTの使用による急性期入院医療の高さと関連が認められた。入院環境におけるさらなる研究は、BPD合併双極性障害患者における最適なアウトカムや自殺リスクの低下のための効果的な臨床戦略を作成するうえで重要である」としている。■関連記事境界性パーソナリティ障害治療の現状境界性パーソナリティ障害併発、自殺に対する影響は境界性パーソナリティ障害の長期臨床経過に関するメタ解析

　頭蓋結合双生児は、まれな先天異常であり、上矢状静脈洞を共有する完全癒合の双生児は合併症や死亡の割合が高いとされる。米国・ペンシルベニア大学のGregory G. Heuer氏らは、集学的チームにより、生後10ヵ月の完全癒合頭蓋結合双生児（女児）の外科的分離に成功した。詳細な症例報告が、NEJM誌2019年1月24日号に短報として掲載された。分離手術では、3次元プリンターを用いたコンピュータ支援によるデザインとモデリング、特別仕様のデバイス、術中ナビゲーション技術が使用された。これらの技術は、早期の分離を可能にし、若い脳の再生能を生かすことにつながったという。妊娠11週時に診断、脳実質の癒合はないが、上矢状静脈洞を共有　症例は、妊娠11週時に超音波画像所見で頭蓋癒合と診断された。胎児のMRIでは、頭蓋冠の部分的な癒合がみられたが、脳実質の癒合は認めなかった。神経外科医、形成外科医、麻酔科医、神経放射線科医、専門看護師から成る集学的チームが組織された。　出生後（妊娠30週4日）、頭蓋骨上前部の癒合が確認され、脳実質に癒合はないもののinterdigitationが認められた。血管は、双生児の間で上矢状静脈洞水平部が共有され、静脈血が交換されていた。Stone and Goodrich systemに基づき、癒合はtotal angular fusionと判定された。　コンピュータ支援によるデザインおよびモデリングにより、3次元プリントモデルが生成された。この際、共有されている硬膜静脈洞の解剖学的構造にとくに注意が払われた。　癒合した頭蓋骨を分離するために、頭蓋骨切除術とともに骨延長術（distraction osteogenesis）が行われた。分離された頭蓋骨を、徐々に延長するための外付けのデバイスを新たに作製し、生後3ヵ月時に双方の頭部に装着した（1日2.1mmずつ、3週間かけて延長）。延長の後、外付けの圧迫デバイスを用いて、軟部組織の減量が行われた。これにより、共有領域の外周が40cmから28cmに短縮した。生後7ヵ月時には、最終的な分離と頭皮の縫合に向けて、皮膚被覆を増大させるために、癒合部の頭皮と前額部に皮下組織の拡張器が装着され、分離手術までの3ヵ月間留置された。今後、頭蓋骨欠損へのインプラント移植を予定　最終的な分離手術は、生後10ヵ月時に、2段階で行われた。各段階とも、正中矢状面で分離が行われた。術中に遭遇する可能性のある危険な静脈構造のマップを得るために、コンピュータ支援のナビゲーションを使用した。　初回の頭部半球の分離は、合併症もなく、出血は最小限で4時間以内に終了した。対側半球の分離は、共有された上矢状静脈洞があるため手技が複雑で、終了まで約11時間を要した。術後の脳腫脹が検出できるように、いくつかの領域に同種皮膚組織片を移植した。　術後、2人は集中治療室に移され、てんかん治療や創傷の修復術を受けた。状態が安定した時点で、最初の誕生日後まもなく、外来リハビリテーションを受けるために退院した。1人は分離手術後4ヵ月、もう1人は約5ヵ月での退院であった。　分離手術後9ヵ月（生後19ヵ月）の3次元再構成CTでは、双方に頭蓋骨欠損がみられ、脳軟化症の所見が認められた。水頭症や頭蓋内圧の上昇はみられなかった。2人は、4～5歳時に、頭蓋骨欠損を再建する人工頭蓋骨インプラントの移植を受けるために、3次元モデリングの画像検査が行われる予定である。　分離手術後11ヵ月（生後21ヵ月）の時点で、1人は体重が30パーセンタイル、身長は14パーセンタイルに達し、もう1人はそれぞれ55パーセンタイル、14パーセンタイルであった。　著者は、「今回のアプローチは、これまでの頭蓋結合双生児分離手術の死亡率を低下させるために、双生児が若年のうちに早期に行うことを意図した」とし、「この症例に用いた技術や戦略は、リスクのバランス調整に有用であり、早期の分離手術を成功に導いた」と考察している。

1 疾患概要■ 概念・定義主に間葉系起源の異常細胞が皮膚、中枢神経など全身諸臓器に各種の過誤腫性病変を起こす遺伝性疾患である。従来、顔面の血管線維腫、痙攣発作、知能障害が3主徴とされているが、しばしば他に多くの病変を伴い、また患者間で症状に軽重の差が大きい。疾患責任遺伝子としてTSC1とTSC2が同定されている。■ 疫学わが国の患者は約15,000人と推測されている。最近軽症例の報告が比較的多い。■ 病因・発症機序常染色体性優性の遺伝性疾患で、浸透率は不完全、突然変異率が高く、孤発例が60％を占める。軽微な症例は見逃されている可能性もある。本症の80％にTSC1（9q34）遺伝子とTSC2（16p13.3）遺伝子のいずれかの変異が検出される。TSC1遺伝子変異は生成蛋白のtruncationを起こすような割合が高く、また家族発症例に多い。TSC2遺伝子変異は孤発例に、また小さな変異が多い。一般に臨床症状と遺伝子異常との関連性は明らかではない。両遺伝子産物はおのおのhamartin、tuberinと呼ばれ、前者は腫瘍抑制遺伝子産物の一種で、低分子量G蛋白Rhoを活性化し、アクチン結合蛋白であるERMファミリー蛋白と細胞膜裏打ち接着部で結合する。後者はRap1あるいはRab5のGAP（GTPase-activating protein）の触媒部位と相同性を有し、細胞増殖抑制、神経の分化など多様で重要な機能を有する。Hamartinとtuberinは複合体を形成してRheb（Ras homolog enriched in brain）のGAPとして作用Rheb-GTPを不活性化し、PI3 kinase/S6KI signaling pathwayを介してmTOR（mammalian target of rapamycin）を抑制、細胞増殖や細胞形態を制御している。Hamartinとtuberinはいずれかの変異により、m-TOR抑制機能が失われることで、本症の過誤腫性病変を惹起すると推定されている。近年、このm-TOR阻害薬（エベロリムスなど）が本症病変の治療に使われている。■ 臨床症状皮膚、中枢神経、その他の諸臓器にわたって各種病変がさまざまの頻度で経年齢的に出現する（表1）。画像を拡大する1）皮膚症状学童期前後に出現する顔面の血管線維腫が主徴で80％以上の患者にみられ頻度も高い。葉状白斑の頻度も比較的高く、乳幼児期から出現する木の葉状の不完全脱色素斑で乳幼児期に診断価値の高い症候の1つである。他に結合織母斑の粒起革様皮（Shagreen patch）、爪囲の血管線維腫であるKoenen腫瘍、白毛、懸垂状線維腫などがある。2）中枢神経症状幼小児早期より痙攣発作を起こし、精神発達遅滞、知能障害を来すことが多く、かつての3主徴の2徴候である。2012年の“Consensus Conference”で（1）脳の構造に関与する腫瘍や皮質結節病変、（2）てんかん（痙攣発作）、（3）TAND（TSC-associated neuropsychiatric disorders）の3症状に分類、整理された。（1）高頻度に大脳皮質や側脳室に硬化巣やグリア結節を生じ、石灰化像をみる。数％の患者に上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が発生する。SEGAは小児期から思春期にかけて急速に増大することが多く、脳圧亢進症状などを来す。眼底の過誤腫や色素異常をみることもあり、通常は無症状であるが、時に視力障害を生ずる。（2）TSC患者に高頻度にみられ、生後5、6ヵ月頃に気付かれ、しばしば初発症状である。多彩な発作で、治療抵抗性のことも多い。点頭てんかんが過半数を占め、その多くが精神発達遅滞、知能障害を来す。（3）TSCに合併する攻撃的行動、自閉症・自閉的傾向、学習障害、他の神経精神症状などを総括した症状を示す。3）その他の症状学童期から中年期に後腹膜の血管筋脂肪腫で気付かれることもある。無症候性のことも多いが、時に増大して出血、壊死を来す。時に腎嚢腫、腎がんが出現する。周産期、新生児期に約半数の患者に心臓横紋筋腫を生ずるが、多くは無症候性で自然消退すると言われる。まれに、腫瘍により収縮障害、不整脈を来して突然死の原因となる。成人に肺リンパ管平滑筋腫症（lymphangiomyomatosis：LAM）や多巣性小結節性肺胞過形成（MMPH）を生ずることもある。前者は気胸を繰り返し、呼吸困難が徐々に進行、肺全体が蜂の巣状画像所見を呈し、予後不良といわれる。経過に個人差が大きい。後者（MMPH）は結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。■ 予後と経過各種病変がさまざまな頻度で経年的に出現する（表１）。それら病変がさまざまに予後に影響するが、中でも痙攣発作の有無・程度が患者の日常生活、社会生活に大きく影響する。従来、生命的予後が比較的短いといわれたが、軽症例の増加や各種治療法・ケアの進展によって生命的、また生活上の予後が改善方向に向かいつつあるという。死因は年代により異なり、10歳までは心臓横紋筋腫・同肉腫などの心血管系異常、10歳以上では腎病変が多い。SEGAなどの脳腫瘍は10代に特徴的な死因であり、40歳以上の女性では肺のLAMが増加する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）遺伝子診断が確実であり、可能であるが、未知の遺伝子が存在する可能性、検査感度の問題、遺伝子変異と症状との関連性が低く、変異のホットスポットもない点などから一般的には通常使われない。遺伝子検査を受けるときは、そのメリット、デメリットをよく理解したうえで慎重に判断する必要がある。実際の診断では、ほとんどが臨床所見と画像検査などの臨床検査による。多彩な病変が年齢の経過とともに出現するので、症状・病変を確認して診断している。2018年に日本皮膚科学会が、「結節性硬化症の新規診断基準」を発表した（表2）。画像を拡大する■ 診断のポイント従来からいわれる顔面の血管線維腫、知能障害、痙攣発作の3主徴をはじめとする諸症状をみれば、比較的容易に診断できる。乳児期に数個以上の葉状白斑や痙攣発作を認めた場合は本症を疑って精査する。■ 検査成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので、定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。顔面の結節病変、血管線維腫は、通常病理組織検査などはしないが、多発性丘疹状毛包上皮腫やBirt-Hogg-Dube syndromeなどの鑑別に、また、隆起革様皮でも病理組織学的検査で他疾患、病変と鑑別することがある。痙攣発作を起こしている患者あるいは結節性硬化症の疑われる乳幼児では、脳波検査が必要である。大脳皮質や側脳室の硬化巣やグリア結節はMRI検査をする。CTでもよいが精度が落ちるという。眼底の過誤腫や色素異常は眼底検査で確認できる。乳幼児では心エコーなどで心臓腫瘍（横紋筋腫）検査を、思春期以降はCTなどで腎血管筋脂肪腫を検出する必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 基本治療方針多臓器に亘って各種病変が生ずるので複数の専門診療科の連携が重要である。成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。本症の治療は対症療法が基本であるが、各種治療の改良、あるいは新規治療法の開発が進んでいる。近年本症の皮膚病変や脳腫瘍、LAMに対し、m‐TOR阻害薬（エベロリムス、シロリムス）の有効性が報告され、治療薬として使われている。■ 治療（表3）画像を拡大する1）皮膚病変顔面の血管線維腫にはレーザー焼灼、削皮術、冷凍凝固術、電気凝固術、大きい腫瘤は切除して形成・再建する。最近、m-TOR阻害薬（シロリムス）の外用ゲル製剤を顔面の血管線維腫に外用できるようになっている。シャグリンパッチ、爪囲線維腫などは大きい、機能面で問題があるなどの場合は切除する。白斑は通常治療の対象にはならない。2）中枢神経病変脳の構造に関与する腫瘍、結節の中では上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が主要な治療対象病変である。一定の大きさがあって症状のない場合、あるいは増大傾向をみる場合は、外科的に切除、あるいはm-TOR阻害薬（エベロリムス）により治療する。急速進行例は外科的切除、頭蓋内圧軽減のためにシャント術も行う。本症の重要な症状である痙攣発作の治療が重要である。点頭てんかんにはビガバトリン（同：サブリル）､副腎皮質（ACTH）などが用いられる。ケトン食治療も試みられる。痙攣発作のフォーカス部位が同定できる難治例に、外科的治療が試みられることもある。点頭てんかん以外のてんかん発作には、発作型に応じた抗てんかん薬を選択し、治療する。なお、m-TOR阻害薬（エベロリムス）は、痙攣発作に対して一定の効果があるとされる。わが国での臨床使用は今後の課題である。精神発達遅滞や時に起こる自閉症に対しては、発達訓練や療育などの支援プログラムに基づいて適切にケア、指導する。定期的な受診、症状の評価などをきちんとすることも重要である。また､行動の突然の変化などに際しては、結節性硬化症の他病変の出現、増悪などがないかをチェックする。3）その他の症状（1）後腹膜の血管筋脂肪腫（angiomyolipoma: AML）腫瘍径が4cm以上、かつ増大傾向がある場合は出血や破裂の可能性もあり、腫瘍の塞栓療法、腫瘍切除、腎部分切除などを考慮する。希少疾病用医薬品としてm-TOR阻害薬（エベロリムス）が本病変に認可されている。無症候性の病変や増大傾向がなければ検査しつつ経過を観察する。（2）周産期、新生児期の心臓横紋筋腫収縮障害、伝導障害など心障害が重篤であれば腫瘍を摘出手術する。それ以外では心エコーや心電図で検査をしつつ経過を観察する。（3）呼吸器症状LAMで肺機能異常、あるいは機能低下が継続する場合は、m-TOR阻害薬（エベロリムス）が推奨されている。肺機能の安定化、悪化抑制が目標で､治癒が期待できるわけではない。一部の患者には、抗エストロゲン（LH-RHアゴニスト）による偽閉経療法、プロゲステロン療法、卵巣摘出術など有効ともいわれる。慢性閉塞性障害への治療、気管支拡張を促す治療、気胸の治療など状態に応じて対応する。時に肺移植が検討されることもある。MMPHは、結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。4 今後の展望当面の期待は治療法の進歩と改良である。本症病変にm-TOR阻害薬（エベロリムス）が有効であることが示され､皮膚病変、SEGAとAMLなどに使用できる。本症治療の選択肢の1つとしてある程度確立されている。しかしながら効果は限定的で、治癒せしめるにはいまだ遠い感がある。病態研究の進歩とともに、新たな分子標的薬剤が模索され､より効果の高い創薬、薬剤の出現を期待したい。もとより従来の診断治療法の改善・改良の努力もされており、今後も発展するはずである。患者のケアや社会生活上の支援体制の強化が、今後さらに望まれるところである。5 主たる診療科小児科（神経）、皮膚科、形成外科、腎泌尿器科、呼吸器科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本結節性硬化症学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）結節性硬化症のひろば（主に患者と患者家族向けの診療情報）患者会情報TSつばさ会（患者とその家族および支援者の会）1）金田眞理ほか． 結節性硬化症の診断基準および治療ガイドライン-改訂版.日皮会誌. 2018;128：1-16.2）大塚藤男ほか. 治療指針、結節性硬化症.　厚生科学研究特定疾患対策研究事業（神経皮膚症候群の新しい治療法の開発と治療指針作成に関する研究）．平成13年度研究報告書.2002:79.3）Krueger DA, et al. Pediatric Neurol. 2013;48:255-265.4）Northrup H, et al. Pediatric Neurol. 2013;49:243-254.公開履歴初回2013年2月28日更新2019年2月5日（謝辞）本稿の制作につき、日本皮膚科学会からのご支援、ご協力に深甚なる謝意を表します（編集部）。

　神経性やせ症の成人外来患者に対するオランザピンの有用性について、米国・コロンビア大学アービング医療センターのEvelyn Attia氏らが、プラセボと比較し評価した。The American Journal of Psychiatry誌オンライン版2019年1月18日号の報告。　神経性やせ症の成人外来患者152例（女性の割合：96％、平均BMI：16.7）を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験を、北米の5ヵ所で実施した。対象患者は、オランザピン群またはプラセボ群に1：1にランダムに割り付けられ、16週にわたり毎週評価された。主要アウトカムは体重と強迫観念の変化率とし、Yale-Brown強迫観念・強迫行為尺度（YBOCS）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・オランザピン群75例、プラセボ群77例であった。・統計学的に有意な、治療と時間経過の相互作用が観察され、オランザピン群では経時的なBMI増加が大きかったことが示唆された（0.259/月［SD＝0.051］vs.0.095/月［SD＝0.053］）。・経時的なYBOCS強迫観念サブスケールスコアの変化において、両群間で有意な差は認められず（－0.325ポイント/月vs.－0.017ポイント/月）、潜在的な代謝障害を評価する血液検査において、両群間に異常頻度の有意な差は認められなかった。　著者らは「神経性やせ症の成人外来患者におけるオランザピン治療は、プラセボと比較し、体重に対する治療効果がわずかに認められたが、心理的症状に対する効果は認められなかった。しかし、この疾患における体重コントロールは重要な課題であり、体重についての本知見は注目に値する」としている。■関連記事摂食障害への薬物療法、最新知見レビュー摂食障害プログラム、オランザピンの使用は拒食に抗精神病薬、その是非は

　2019年1月17日、アステラス製薬株式会社は、寿製薬株式会社と共同開発したイプラグリフロジン（商品名：スーグラ）が、2018年12月に1型糖尿病への効能・効果および用法・用量追加の承認を受けたことを機に、都内でプレスセミナーを開催した。　セミナーでは、SGLT2阻害薬の1型糖尿病への期待と課題、適正使用のポイントなどが解説された。1型糖尿病患者への経口薬の適応が検討されてきた経緯　セミナーでは、加来 浩平氏（川崎医科大学・川崎医療福祉大学 特任教授）を講師に迎え「1型糖尿病治療の新しい選択肢 ～SGLT2阻害薬スーグラ錠への期待と注意すべきポイント～」をテーマに講演が行われた。　1型糖尿病は、全糖尿病患者の約6％（11万人超）の患者がいるとされ、治療では、インスリンの絶対的適応となる。また、1型糖尿病では、いままで経口治療薬としてαグルコシダーゼ阻害薬（α-GI）の1種類しか保険適用ではなく、治療では低血糖やケトアシドーシスの発現で非常に苦労をしていたという。そのため、血糖管理を2型糖尿病患者と比較しても、2型糖尿病の平均HbA1c値が2002年7.42％から2017年7.03％へと低下しているのに対し、1型糖尿病では2002年8.16％からの推移を見ても、2009年から7.8％前後で下げ止まりとなるなど、インスリンだけの治療の困難さについて触れた。　こうした背景も踏まえ1型糖尿病患者への経口薬の適応が検討され、イプラグリフロジンの臨床試験が行われたと臨床試験の経緯を説明した。1型糖尿病患者175例を対象にインスリン製剤と併用投与　24時間インスリン製剤を使用した際のイプラグリフロジン50mgの有効性および安全性を検討した、第III相二重盲検比較試験/長期継続投与試験が行われた。対象者は、20歳以上のインスリン療法で血糖管理が不十分な1型糖尿病患者175例（HbA1c7.5％以上11.0％以下）で、4週間のスクリーニング期と2週間のプラセボrun-in期を経て、イプラグリフロジン50mgまたはプラセボに2：1に無作為に割り付けられ、二重盲検下で24週間、インスリン製剤と併用投与された。また、安全性に問題がないと判断された場合は、28週間の非盲検期に移行された。主要評価項目はHbA1c値の改善で、副次評価項目は空腹時血糖値の改善、併用総インスリン1日投与単位数であった。　24週後の二重盲検投与終了時のHbA1c値は、イプラグリフロジン群で-0.47％だったのに対し、プラセボ群は-0.11％とイプラグリフロジン群の方が-0.36％低下し、優越性が検証された。また、併用総インスリン1日投与単位数では、イプラグリフロジン群とプラセボ群では-7.35IUと有意差を認める結果だった。体重の変化では、プラセボ群に比べ、イプラグリフロジン群で平均-2.87kgと有意な体重減少も認められた。　安全性に関しては、死亡や重篤な副作用は確認されなかったが、「インスリンを減量しないと低血糖の発現リスクが、一方で減量しすぎるとケトアシドーシスのリスクが高まる可能性がある。ケトン体の出現など服用3ヵ月くらいが注意する期間」と加来氏は指摘し、これら相反する問題に対して、どうマネジメントしていくかがSGLT2阻害薬処方時のこれからの課題と語った。1型糖尿病治療へイプラグリフロジンを用いる長所　加来氏は、イプラグリフロジン使用のポイントとして、日本糖尿病学会提唱の「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」を参考にするとともに、とくに1型糖尿病の患者への注意点として、「必ずインスリン製剤を併用すること、インスリンの注射量の減量は医師の指示に従うこと」を挙げた。また、処方で注意すべき症例として「女性、痩せている人、インスリンポンプ使用者」を具体的に挙げ、女性はケトアシドーシスの報告が多く、インスリンポンプは故障により低血糖リスクが増加するケースがあると注意を促した。　最後にまとめとして、イプラグリフロジンを1型糖尿病治療へ用いる長所として「血糖改善、インスリン使用量の削減、体重抑制」などがあるとともに、課題として「ケトアシドーシスのリスク増加、インスリンの中断や過剰な減量などでのリスクがある。この点を見極めて使用してもらいたい」と述べ、講演を終えた。

　バレンタインデーの由来となった聖バレンタインは、てんかんのある人々を庇護した聖人としてたたえられている。それ故、「世界てんかんの日」はバレンタインデー直前の月曜日、2月の第2月曜日と定められている。また、毎年3月26日をパープルデーと定めるなど、てんかんは世界的な社会啓発が進められている。2019年1月28日、大塚製薬株式会社が主催するプレスセミナー「てんかん患者を取り巻く環境を考える」が開催され、加藤 天美氏（近畿大学　脳神経外科主任教授）と川合 謙介氏（自治医科大学　脳神経外科教授）が登壇した。てんかんの認知、てんかんを疑う感覚　パープルの花で胸を飾り登壇した加藤氏は、『高齢者てんかん』について講演。高齢者の3大神経疾患として脳血管障害、認知症と並ぶてんかんの発症割合は、ほかの2つに比べ断然高い。にもかかわらず、「社会だけでなく医療現場での認知も進んでいない」と同氏は語る。　てんかんを診断するには、本来、頭皮脳波検査を行うが、2017年にNature Medicineに掲載された症例では、この検査で異常が見られず、髄液中のアミロイド蛋白の増加などからアルツハイマー病と診断された。しかし、断続的な認知障害からてんかんを疑い、“頭蓋内電極法”で、海馬のてんかん性活動が同定され治療により軽快した。　このほかにも、同氏は脳波異常を示しにくい病態として、「一過性てんかん性健忘」について説明。物忘れ外来400例中26例がこれに該当したとの報告1）もある。恐ろしいてんかん重積状態　高齢者のてんかんは、重積状態による救急搬送も問題になっている。発症時間が明確でなく、発症すると認知機能へ大きなダメージを与える。また、てんかん重積状態の中でも、けいれんを伴わない非けいれん性てんかん重積状態（NCSE）の場合、予後不良で寝たきりや要介護となり、発症全患者の1/4は死亡ないし予後不良に至ることが明らかになった2）。これを予防するために、同氏は「原因不明の意識障害患者には脳波検査を迅速に施行し、NCSEとの鑑別を行う」ことが望ましいと述べた。就労の現状　てんかん患者の生きる張り合いとは何か。これまでのてんかん診療におけるゴールは、発作のコントロールとされてきた。現在は、「発作をコントロールすることで、患者がQOLを高めて社会参加すること」だと言う川合氏は、『てんかん患者の雇用と運転』について講演した。　谷口 豪氏（東京大学医学部附属病院精神神経科）によると、日本における就労の現状は、2007年時点で40％にも満たず、就労者の約40％がパートタイムの米国や非雇用率が31％の韓国に並ぶ。また、景気の波は雇用に影響を与えず、景気が好調なマレーシアでさえも、10.4％がパートタイム、20％は無職だという。　2007年に日本てんかん協会が行った、てんかんのある人の生活に関するアンケート（回収数：586件、回収率：45.7％）では、実に58％の方が「働く場があること」に生活の張りを見いだし、「家族がいること」に次いで大切な事柄であると明らかにされた。望む暮らしについては、「安定した職を持ち、経済的に自立したい」という回答が目立った。また、てんかんの病名開示は就職率には影響を与えるものの、就労継続期間には影響を与えなかったことから、就労継続には別の要素が関与している可能性が示唆されたという。　てんかん患者の就業に及ぼすさまざまな外的因子（雇用主の理解、経済状況など）がある中で、患者らは、「てんかんを理解してくれる職場」、「短時間労働が可能」などの条件を求めている。川合氏は「てんかん発作のコントロールと“同時に”就労支援が必要」とし、「作業の持続力や集中力、他社とのコミュニケーションのとり方などを、外来診療でアドバイスすることも重要」とコメントした。てんかんと自動車運転　てんかん患者による自動車運転は、条件付きで認められている。ただし、どういう脳波・発作の時にどのような症状が出現するのか、どのような場合は運転できないのかを患者が理解できるように、医療者による治療開始時の適切な指導が鍵となる。また、双方が法律についても熟知しておく必要がある。■道路交通法：運転免許に関わる法律（過労運転等の禁止）：運転者本人が対象（本人の責任）第66条　過労、病気、薬物の影響その他の理由により、正常に運転ができないおそれがある状態で車両等を運転してはならない。（免許の拒否等）：警察・公安委員会が対象第90条　発作により意識障害または運動障害をもたらす病気にかかっている者については、政令の基準に従い、免許を与えない。　てんかん患者の自動車事故の原因はさまざまであるが、主に3つに分類され、それぞれの今後の課題を示すことができる。　1）治療開始前（初発発作時）：自動車工学による発作検知　2）運転適性あり（発作再発）：適性基準の見直し、医学的啓発　3）運転適性なし（発作）：行政的抑制、医学啓発　てんかん患者の事故リスク比を無発作期間で区切って算出する傾向が世界的に浸透しているが、「無発作期間は発作再発率には影響を与えているが、致死的な交通事故への影響は検討の余地がある」とし、「事故につながる原因を個々で見いだしておくことが重要」と、同氏は締めくくった。■参考1）老年期認知症研究会誌. 2017;20:71-762）吉村 元ほか.臨床神経. 2008;48:242-248日本てんかん協会：世界てんかんの日パープルデー

第12回：アナタはどうしてる？ 術前心電図（前編）内科医であれば、外科系の先生方から術前心電図の異常について、一度はコンサルテーションされたことがありますよね？ 循環器内科医なら日常茶飯事のこの案件、もちろん“正解”は一つじゃありません。前編の今回は、症例を通じて術前心電図の必要性について、Dr.ヒロと振り返ってみましょう。症例提示67歳、男性。変形性膝関節症に対して待機的手術が予定されている。整形外科から心電図異常に対するコンサルテーションがあった。既往歴：糖尿病、高血圧（ともに内服治療中）、喫煙：30本×約30年（10年前に禁煙）。コンサル時所見：血圧120/73mmHg、脈拍81/分・整。HbA1c：6.7％、ADLは自立。膝痛による多少の行動制限はあるが、階段昇降は可能で自転車にて通勤。仕事（事務職）も普通にこなせている。息切れや胸痛の自覚もなし。以下に術前の心電図を示す（図1）。（図1）術前の心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として正しいものを2つ選べ1）洞（性）徐脈2）左軸偏位3）不完全右脚ブロック4）（第）1度房室ブロック5）左室高電位（差）解答はこちら3）、5）解説はこちら術前心電図でも、いつも通りに系統的な心電図の判読を行いましょう（第1回）。1）×：R-R間隔は整、P波はコンスタントで、向きも“イチニエフの法則”に合致しますから、自信を持って「洞調律」です（第2回）。心拍数なら“検脈法”が簡便です。左半分（肢誘導）のみ、あるいは左右全体（肢誘導・胸部誘導）で数えても60/分ですから、「徐脈」基準を満たしません。Dr.ヒロ的な“境界線”は「50/分」でしたね。2）×：QRS電気軸は、“スパイク・チェック”にて、QRS波の「向き」を確認するのでした（第8回）。I、II、aVF誘導いずれも上向き（陽性）で、軸偏位はありません（正常軸）。ちなみに、以前紹介した“トントン法Neo”だと、「+40°」と計算されます（TPは、III [+120°]と-aVL [＋150°]の間で前者よりの「+130°」）。3）○：典型的ではないですが、一応「不完全右脚ブロック」でいいでしょう。V1誘導の特徴的な「rSr'型（r＜r'）」と、イチエルゴロク（とくにI、aVL、V5）でS波が軽めに“主張”する感じです（Slurという）。QRS幅が0.12秒（3目盛り）以内なら、“不完全”という言葉を冠します（自動診断でQRS幅は0.102秒です）。4）×：「（第）1度房室ブロック」はPR（Q）間隔が延長した所見であり、“バランスよし！”の部分でチェックします。P波とQRS波の距離はちょい長め（≒0.20秒）ですが、これくらいではそう診断しません（目安：0.24秒以上）。「PR（Q）延長」との指摘にとどめるべき範疇でしょうか。5）○：QRS波の「高さ」は“高すぎ”ですね。具体的な数値も知っていて損はないですが、V4～V6あたりの誘導、とくにゴロク（V5、V6）のR波が突き抜けて直上の誘導に突き刺さる“重なり感”にボクはビビッときます（笑）。加えて、軽度ですがII、V4～6誘導に「ST低下」があり、高電位所見とあわせて「左室肥大（疑い）」とジャッジしたいものです。【問題2】術前心電図（図1）の意義について考察せよ。解答はこちら意義：耐術性や心合併症リスク評価の観点では「低い」解説はこちら非心臓手術の術前検査で何をどこまで調べるか？ 心電図に限らず、これは全ての検査に言えることなので、純粋な心電図の読みから少し離れてお話しましょう。非心臓手術における術前検査に関するガイドラインは、米国では10年以上前*1、2から、そして最近ではわが国でも欧米のものを参考に作成*3されています。これらのガイドラインによると、今回のように日常生活や仕事などで特別な症状もなく十分に“動ける”ケースの場合、心電図検査のみならず、術前心血管系評価そのものが「適応なし」とされます。従って、心電図に「意義」を求めるのは“筋違い”なのかもしれません。ただ、現実はどうでしょう？ 皆さんの病院の診療はガイドライン通りに行われていますか…？ おそらく「NO」なのではないでしょうか？欧米では、こうした“見なくて良かった”心電図異常のコンサルト、手術の対象疾患とは無関係な心臓の追加検査が、コスト的にムダとみなされています。これは、検査技師やナースにも無駄な仕事をさせているともとらえることができますよね？＊1：Fleisher LA, et al.Circulation.2014;130:e278-333.＊2：Feely MA, et al.Am Fam Physician.2013;87:414-8.＊3：日本循環器学会ほか：非心臓手術における合併心疾患の評価と管理に関するガイドライン2014年改訂版.（注：＊1は2019年1月に一部改訂）循環器内科医・内科医にとって、外科医からの術前心電図のコンサルテーションは非常によくあります。実際に、日本の病院では、非心臓手術をする前に心電図を“（ほぼ）全例”やっているのではないでしょうか。そんな状況下で、術前心電図をすべきか否かを論じるのは正直ナンセンスな気もします。心電図検査をすること自体に、一見、悪いことなんて見当たりません。採血の痛みもレントゲンの被曝もない安全・安心な検査ですから。前述のガイドライン＊1でも、低リスク手術でなければ心電図検査は年齢を問わず“考慮”（considered）となっています（ただし、膝手術を低リスクと見なす文献もあり）。ほかにも、「65歳以上」なら心電図を“推奨”（recommended）、今回のように「糖尿病」や「高血圧」を有するなら“考慮”（considered）とする文献もあります。「よく調べてもらっている」という患者さん側のプラスな印象も相まって、わが国の医療・保険制度上では、オーダーする側の医師のコスト意識も、諸外国に比べて断然低いと想像できます。“ルーチンでやっちゃえ”的な発想が根付くのにも納得です。でも、本当にそうでしょうか？少し古いレビューですが、次の表を見て下さい（図2）。（図2）ルーチン心電図の検査意義画像を拡大する既往歴や動悸・息切れ、胸痛などの心疾患を疑う思わせぶりな自覚症状があってもなくても、あまり深く考えずに術前に“ルーチン”で心電図検査をすると、4.6～31.7％に“異常”が見つかります。中央値は12.4％で、これは実に8人に1人の割合です。どうりで術前コンサルトが多いはずです。もしも、何も考えずに自動診断のところに何か所見が書いてあったら、循環器（内科）に相談しておこう、という外科医がいたとしたら、ボクたちの“通常業務”も圧迫しかねない“迷惑な相談”です（いないと信じたい）。でも、実際には臨床的意義のある心電図所見は約3分の1の4.6％、そして驚くなかれ、治療方針が変わったのは全体の0.6％なんです！より具体的に言うと、仮に200人の非心臓手術を受ける患者さんに、盲目的に術前心電図をオーダーすると、約25人に何らかの自動診断による所見があります。でも、治療方針に影響を与えるような重大な結果があるのはせいぜい1人。つまり大半の24人には大局に影響しない、ある意味“おせっかい”な指摘なんです。自分の診療を振り返ってみても、確かにと納得できる結果です。心電図をとってもデメリットはないと言いましたが、たとえば癌で手術を受けるだけでも不安な患者さんに、心電図が余計な“心配の種”になっていたら本末転倒だと思いませんか？今回の67歳男性も整形外科で膝の手術を受けるわけですが、心疾患の既往やそれを疑うサインもない中で、なかば“義務的”に心電図検査を受けたがために、「不完全右脚ブロック」と「左室肥大（疑い）」という“濡れ衣”を着せられようとしています。これはイカン。“ボクたちの仕事増やすな”という冗談は置いといて、今回、ボクが皆さんに投げかけたいテーゼはこれです。緊急性を要さない心電図異常、とくに「波形異常」の術前コンサルトの場合、循環器内科医（または内科医）のとるべきスタンスは…1）心電図異常＝心臓病とは限らない2）今の心臓の状態は、今回の手術を優先して問題ないので、追加検査は原則必要ないと言ってあげること。これが非常に大事です。しいて言えば、所見の重症度や外科医の意向などから、せいぜい心エコー検査を追加するくらいでしょうか。この辺は一様ではなく、病院事情やコンサルタントの裁量で決めることになろうかと思います。ボクなりのコメント例を示します。「今回は手術を受けるために心電図検査を受けてもらいました。○○さんの検査結果には多少の所見がありましたが、ほかの人でもよくあることです。心臓病の既往や疑いもないですし、普段も自覚症状がないようなので手術には影響のないレベルです。必要に応じて、手術が済んでから調べても問題ないのですが、外科の先生の希望もあるため、念のためエコー検査だけ受けてもらえませんか？」患者を安心させ、コンサルティ（外科医）の顔もつぶさず、かつ病院の“慣習”にも逆らわない“正解”は様々でしょう。けれど、このような内容を知っているだけで対応も変わってくるのではないでしょうか。今回は、ルーチン化している術前検査の意義について、心電図を例に提起してみました。次回（後編）も引き続き、術前心電図をテーマに一歩進んだ異常所見の捉え方についてお伝えします。お楽しみに！Take-home Messageルーチンの術前心電図では高率に異常所見が見つかるが、大半は精査・急な処置ともに不要！【古都のこと～夕日ヶ浦海岸～】本連載では、京都市内ないし近郊の名所をご紹介してきましたが、今回は少し遠出します。おとそ気分覚めやらぬ1月初旬、京丹後市の夕日ヶ浦（浜詰）海岸を訪れました。京都縦貫自動車道を使って片道3時間（往復300km）の道のりですが、立派に府内です。春すら感じてしまう天候、はるかな水平線、海、空、そして数km続く白浜…。そこには、前年に訪れた際の小雨降る青黒い日本海とは“別の顔”がありました。“何をそんな小さなコト・モノ・ヒトにこだわっているの？”日本屈指のサンセット・ビーチのダイナミックなパノラマビューを眺めれば、誰でもそんな声が聞こえるはず。かに料理に舌鼓を鳴らし露天風呂につかれば、至高の休日です。

　冷え性の女性は、腰痛に4.91倍、難聴に4.84倍なりやすいことが、福島県立医科大学の坪井 聡氏らによる研究で明らかになった。冷え性の女性はさまざまな症状を抱え、健康リスクを伴う行動をとっていることがある。対症療法では改善が不十分な場合があり、総合的なケアが必要であるという。International journal of women's health誌2019年1月11日号の報告。　西洋医学においては、東アジアの伝統医学と異なり、冷え性に対する医療サービスの必要性は、まだ認識されていない。　そのため、2016年2月～2017年4月にかけて日本人女性238人を対象に手足の冷えとその他の主観的症状について疫学的評価を行い、それらの関連性について調査した。人口統計、健康関連の行動、健康状態、過去1年間の自覚症状の頻度をアンケート調査した。手足の冷えとその他の主観的症状との関連性は、多重ロジスティック回帰分析を用いて検証した。　主な結果は以下のとおり。・冷え性の有病率は、軽度が49.6％、重度が35.3％であった。・気温と医療サービスの利用は、冷え性の重症度によって有意差はなかった。・冷え性と有意に関連した症状は、肩こり、疲労、腰痛、頭痛、鼻づまり、かゆみ、けが、難聴であった。・多重ロジスティック回帰分析の結果、冷え性の人は、腰痛に4.91倍、難聴に4.84倍なりやすかった。・要因としては、精神的な生活の質、睡眠の質、習慣的な飲酒が、その他の主観的症状と有意に関連していた。

　子宮内膜スクラッチは、体外受精の胚着床を促進して妊娠の確率を高める目的で開発された技術である。ニュージーランド・オークランド大学のSarah Lensen氏らPIP試験の研究グループは、pipelle生検を用いる子宮内膜スクラッチの有用性を検討し、この技術は体外受精を受ける女性の生児出産率を改善しなかったとの研究結果を、NEJM誌2019年1月24日号で報告した。5ヵ国で行われたプラグマティックな無作為化試験　本研究は、5ヵ国13施設が参加したプラグマティックな非盲検無作為化対照比較試験で、2014年6月～2017年6月の期間に患者登録が行われた（オークランド大学などの助成による）。　対象は、体外受精（新鮮胚または凍結胚を移植）を受ける女性で、最近、子宮鏡検査などの損傷を与える可能性のある子宮内器具操作を受けていない患者であった。被験者は、子宮内膜スクラッチを施行する群または介入を行わない対照群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　子宮内膜スクラッチは、胚移植周期の前の周期の3日目から胚移植周期の3日目までに、生検用カテーテルであるpipelleを用いて行った。　主要アウトカムは、生児出産とした。生児出産率は同等、臨床的妊娠率や妊娠継続率にも差はない　3年間で1,364例が無作為化の対象となり、子宮内膜スクラッチ群に690例、対照群には674例が割り付けられた。　ベースラインの年齢中央値は、両群とも35歳（IQR：32～38）であった。全体の約25％が、2回以上の胚移植の不成功を経験していた。低受精の原因は、約35％が男性側の要因、約30％が不明、約12％が排卵障害、約12％が卵管の要因であった。　生児出産率（intention-to-treat解析）は、子宮内膜スクラッチ群が690例中180例（26.1％）、対照群は674例中176例（26.1％）であり、両群で同等であった（補正後オッズ比[OR]：1.00、95％信頼区間[CI]：0.78～1.27、p＝0.97）。未補正およびper-protocol解析の結果もほぼ同様であった。　妊娠継続率（子宮内膜スクラッチ群26.2％ vs.対照群27.2％、補正後OR：0.96、95％CI：0.76～1.23）、臨床的妊娠率（妊娠約6週時に1つ以上の胎嚢を確認：31.4％ vs.31.2％、1.01、0.80～1.27）、多胎妊娠率（2.2％ vs.1.8％、1.22、0.57～2.67）、子宮外妊娠率（0.4％ vs.0.4％、0.98、0.18～5.32）、流産率（5.2％ vs.4.5％、1.17、0.10～1.94）にも、両群間に有意な差はみられなかった。　子宮内膜スクラッチ群の女性の疼痛スコア（0～10点、スコアが高いほど痛みが強いことを示す）の中央値は3.5点（IQR：1.9～6.0）であり、37例が0点、6例が10点だった。子宮内膜スクラッチ後に14件の有害反応（5例で過度の疼痛、7例で失神/強いめまいの感覚/吐き気、2例で過度の出血）が認められた。　著者は、費用や非簡便性の問題を指摘したうえで、「これまでに行われた試験の結果は一致していないが、全般に子宮内膜スクラッチのほうが良好であった。これらの試験の多くは小規模で検出力が十分でなく、バイアスリスクが高いが、今回の試験は症例数が多く、選択バイアスのリスクは低い」としている。

　全脳卒中患者が超急性期治療を受ける脳卒中治療の集約型モデルは、死亡および急性期病院の入院期間を低減し、エビデンスに基づく臨床的介入の導入を促進することが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのStephen Morris氏らの調査で確認された。研究の成果は、BMJ誌2019年1月23日号に掲載された。イングランドでは、2010年、急性期脳卒中の医療サービスを2つの大都市圏に集約した。全脳卒中患者に超急性期治療を行う施策を採用したロンドンでは、死亡および入院期間の低下がみられたのに対し、症状発現から4時間以内の患者に限定して超急性期治療を行うこととしたグレーター・マンチェスターでは、入院期間は短縮したものの死亡への影響は認めなかったという。そこで、2015年、グレーター・マンチェスターでも全例に超急性期治療を行うよう、さらなる集約化が進められた。集約化の影響を後ろ向きに評価　研究グループは、2015年のグレーター・マンチェスターにおける急性期脳卒中の医療サービスのさらなる集約化が及ぼしたアウトカムの変化を評価し、2010年のロンドンにおける集約化の影響が、その後も持続しているかを検証するために、レトロスペクティブな解析を行った（英国国立健康研究所［NIHR］の委託による）。　英国の国家統計局の死亡データと関連付けたHospital Episode Statistics（HES）データベース、およびSentinel Stroke National Audit Programme（SSNAP）の患者レベルのデータを後ろ向きに解析した。　対象は、2008年1月～2016年3月の都市部に居住する脳卒中患者50万9,182例（HES登録患者）と、2013年4月～2016年3月の脳卒中患者21万8,120例（SSNAP登録患者）であった。脳卒中の入院施設での組織的治療へのアクセスを向上させる方法として、急性期脳卒中の医療サービスをhub and spokeシステムに集約した。　主要アウトカムは、入院後90日時の死亡、急性期病院の入院期間、超急性期脳卒中治療室（HASU）での治療、19種のエビデンスに基づく臨床的介入（60分/180分/24時間以内の脳画像検査、適格例へのt-PA投与、4時間以内の嚥下障害の評価・脳卒中治療室［SU］への入室、24/72時間以内の理学療法士・言語聴覚士による評価など）であった。さらなる集約化で死亡・入院が改善、ロンドンでは効果が持続　地域間の差分の差分分析では、2015年4月以降、イングランドの他の地域と比較して、グレーター・マンチェスターにおけるリスク補正後の入院後90日死亡率は、脳卒中患者全体では改善の傾向がみられ（差分の差分：－1.3％、95％信頼区間[CI]：－2.7～0.01）、HASUで治療を受けた患者（全患者の86％）では有意な低下が認められた（－1.8％、－3.4～－0.2）。　グレーター・マンチェスターでは、年間4,500件の脳卒中が発生していると推定されることから、HASUでの治療により少なくとも年間69件の死亡を回避できると推算された（4,500×0.86×－1.8/100）。　また、グレーター・マンチェスターにおける脳卒中患者全体のリスク補正後の急性期病院入院期間も、イングランドの他の地域に比べ有意に短縮した（－1.5日、95％CI：－2.5～－0.4、p＜0.01）。これにより、脳卒中の年間発生件数を4,500件とすると、入院日数は少なくとも年間6,750日短縮することになる。HASUで治療を受けた患者の割合は、2010～12年の39％から、2015/16年には86％に増加した。　一方、ロンドンでは、入院後90日死亡率には経時的に有意な変動はなく（p＝0.09）、入院期間は有意に短縮していた（p＜0.01）。HASUで治療を受けた患者は、2010～12年が93％、2015/16年は94％だった。　エビデンスに基づく臨床的介入の導入は、両地域とも全般に持続または向上していた。　著者は、「全例が超急性期治療を受けるという、急性期脳卒中の医療サービスのhub and spokeモデルへの集約に関して、さらなるエビデンスがもたらされた」とまとめ、「今後、集約化が脳卒中後の能力低下に及ぼす影響とともに、ロンドンで改善効果が持続していた要因の解明を進めることが有益と考えられる」としている。

　平成元年（1989年）に発見されたC型肝炎ウイルス（HCV）。近年、経口の直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals：DAA）が次々と発売され、C型慢性肝炎や初期の肝硬変（代償性肝硬変）の患者では高い治療効果を得られるようになったが、非代償性肝硬変を伴うHCV感染症に対する薬剤はなかった。そのような中、平成最後の今年、1月8日にエプクルーサ配合錠（一般名：ソホスブビル/ベルパタスビル配合錠、以下エプクルーサ）が、「C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」に承認された。また、DAA治療失敗例に対する適応症（前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善）も取得した。ここでは、1月25日に都内で開催されたギリアド・サイエンシズ主催のメディアセミナーで、竹原 徹郎氏（大阪大学大学院医学系研究科内科学講座消化器内科学 教授）が講演した内容をお届けする。予後の悪い非代償性肝硬変で初めて高い治癒率を実現　HCV感染者は長い期間を経て、慢性肝炎から代償性肝硬変、非代償性肝硬変へと進行する。非代償性肝硬変患者の予後は悪く、海外データ（J Hepatol. 2006）では、2年生存率が代償性肝硬変患者では約90％であるのに対し、非代償性肝硬変患者では50％以下という。国内データ（厚生労働科学研究費補助金分担研究報告書）でも、Child-Pugh分類A（代償性肝硬変）では3年生存率が93.5％に対して、非代償性肝硬変であるB、Cではそれぞれ71.0％、30.7％と低い。しかし、わが国では非代償性肝硬変に対して推奨される抗ウイルス治療はなかった（C型肝炎治療ガイドラインより）。　このような状況のもと、非代償性肝硬変に対する治療薬として、わが国で初めてエプクルーサが承認された。　非代償性肝硬変患者に対する承認は、エプクルーサ単独とリバビリン併用（ともに12週間投与）を比較した国内第 3 相臨床試験（GS-US-342-4019）の結果に基づく。竹原氏は、「海外試験ではリバビリン併用が最も良好なSVR12（治療終了後12週時点の持続性ウイルス学的著効率）を達成したが、この国内試験では両者のSVR12に差がみられなかったことから、有害事象の少なさを考慮して併用なしのレジメンが承認された」と解説した。　本試験でエプクルーサ単独投与群には、年齢中央値67歳の51例が組み入れられ、うち24例はインターフェロンやリバビリン単独投与などの前治療歴を有する患者であった。主要評価項目であるSVR12は92.2％で、患者背景ごとのサブグループ解析でも高いSVR12が認められ、治療歴ありの患者で87.5％、65歳以上の患者でも96.6％であった。同氏は、「より進行した状態であるChild-Pugh分類Cの患者で若干達成率が低かったが、それでも約80％で治癒が確認されている」とその有効性を評価。有害事象は9例で認められ、主なものは発疹、皮膚および皮下組織障害、呼吸器・胸郭および縦郭障害（それぞれ2例で発現）であった。他の薬剤で治癒が確認されていない特殊な薬剤耐性例でも効果　一方、DAA治療失敗例に関しては、DAA既治療のジェノタイプ1型および2型患者を対象とした試験（GS-US-342-3921）において、リバビリン併用の24週間投与により96.7%のSVR12率を達成している。「DAA既治療失敗例は、複雑な耐性変異を有する場合が多いが、これらの患者さんでも95％以上の治癒が得られたのは非常に大きい。とくに他の薬剤で治癒が確認されていない特殊な薬剤耐性P32欠損についても、5例中4例で治癒が確認された」と同氏は話した。また有害事象に関しては、リバビリンに伴う貧血の発現が約20％でみられたが、「貧血が起こっても、薬剤の量を調整することで症状を抑えることが可能。貧血が原因で投与中止となった例はない」と話している。　最後に同氏は、「非代償性肝硬変とDAA治療失敗例という、これまでのアンメットメディカルニーズを満たす治療薬が登場したことを、広くすべての医療従事者に知ってもらい、専門医と非専門医が連携して、治療に結び付けていってほしい」とまとめた。

　14歳までに診断可能な精神疾患は全症例の半数に上るにもかかわらず、小児期の精神疾患は、医療従事者および両親にあまり認識されていない。世界的には、10～19歳において、うつ病は疾患負荷の主な原因となっている。うつ病を未治療のままにすると、学業不振、社会機能の低下、薬物乱用、成人期の再発性うつ病、自殺リスクの増加を引き起こす可能性が高まる。その結果として生じる治療費のために、国民健康保険が負担する費用は20億ポンドを超えると推定されており、うつ病の社会的および経済的影響は、かなり大きいと考えられる。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのShailen Sutaria氏らは、肥満の子供と標準体重の子供におけるうつ病の割合を比較した。Archives of Disease in Childhood誌2019年1月号の報告。　観察研究としてシステマティックレビューおよびランダム効果メタ解析を行った。2000年1月～2017年1月までの研究を、EMBASE、PubMed、PsychINFOより検索を行った。適格基準は、18歳未満の小児を対象とし、年齢・性別によるBMIの一覧表またはInternational Obesity Task Force（IOTF）の年齢、性別のカットオフ値を用いた、横断的または縦断的観察研究とした。うつ病の併発と将来的な発症について検討した。　主な結果は以下のとおり。・22研究より14万3,603例がメタ解析に含まれた。・肥満児のうつ病有病率は10.4％であった。・肥満児のうつ病発症オッズは、標準体重児と比較し、1.32（95％CI：1.17～1.50）高かった。・女児では、肥満児のうつ病発症オッズは、標準体重児と比較し、1.44（95％CI：1.20～1.72）高かった。・過体重児とうつ病との関連性は認められなかった（OR：1.04、95％CI：0.95～1.14）。・男性では、肥満（OR：1.14、95％CI：0.93～1.41）または過体重（OR：1.08、95％CI：0.85～1.37）とうつ病との関連は認めらなかった。・横断的または縦断的研究のサブグループ解析では、小児における肥満は、うつ病の併発（OR：1.26、95％CI：1.09～1.45）および将来的な発症（OR：1.51、95％CI：1.21～1.88）の両オッズと関連していることが、それぞれで明らかとなった。　著者らは「女児における肥満は、標準体重と比較し、うつ病発症オッズが有意に高く、このリスクは、成人期まで継続することが示唆された。臨床医は、肥満女児のうつ病スクリーニングを検討すべきである」としている。■関連記事難治性うつ病発症に肥満が関連かうつ病になりやすいのは、太っている人、痩せてる人？肥満が双極性障害の病態生理に影響

　揚げ物、とくにフライドチキンや魚介類のフライの頻回摂取は、全死因死亡および心血管死亡のリスクを高めることが、米国・アイオワ大学のYangbo Sun氏らによる、閉経後女性を対象とした大規模前向きコホート研究「Women's Health Initiative（WHI）研究」のデータ解析の結果、示された。北米成人の約25～36％が、毎日ファストフード店で揚げ物を食べているという。揚げ物の死亡への影響については、科学的エビデンスが乏しく議論の的になっていた。BMJ誌2019年1月23日号掲載の報告。閉経後女性で、揚げ物の総摂取量・種類別摂取量と死亡リスクの関連を解析　研究グループは、1993年9月～1998年9月に米国の40施設で行われたWHI研究に登録された、登録時50～79歳の閉経後女性10万6,966例を、2017年2月まで追跡調査した。　自己記入式食事摂取頻度調査により、揚げ物の摂取頻度と1人前の分量について評価。揚げ物は、フライドチキン、魚介類（魚、エビ、カキ）のフライ、その他の揚げ物に分類した。　主要評価項目は、全死因死亡、心血管死亡、がん死亡とし、Cox比例ハザードモデルを用いて、揚げ物の摂取との関連を解析した。がん死亡との関連は確認されず　追跡した191万4,691人年において、3万1,558例が死亡した。揚げ物の総摂取量については、1日1人前以上を摂取している群は非摂取群と比較し、多変量補正後ハザード比が、全死因死亡1.08（95％CI：1.01～1.16）、心血管死1.08（95％CI：0.96～1.22）であった。　また、フライドチキンを1週間に1人前以上摂取している群は非摂取群と比較し、全死因死亡1.13（95％CI：1.07～1.19）、心血管死亡1.12（95％CI：1.02～1.23）であった。同様に魚介類のフライの摂取に関するハザード比は、全死因死亡1.07（95％CI：1.03～1.12）、心血管死亡1.13（95％CI：1.04～1.22）であった。　揚げ物の総摂取量および種類別摂取量と、がん死亡との一般的な関連は確認されなかった。　なお結果について著者は、揚げ方や揚げ油などに関する情報が限られていること、食物そのものの影響と揚げることによる影響を分けることができないこと、残余交絡の可能性があることなどを研究の限界として挙げている。

　前立腺肥大症はとても有病率の高い疾患ですので、薬局でその治療薬の筆頭であるα1遮断薬について説明する機会が多くあります。タムスロシンやシロドシン、ナフトピジルはα1受容体への選択性が高いため、非選択性のテラゾシンやドキサゾシンなどに比べて、低血圧などの血管系障害のリスクは低いとされています1）。リスクが低いといっても、起立性低血圧や重症低血圧の兆候には注意が必要ですし、ほかにも特徴的な副作用がありますので、今回はそれらに関する論文を紹介します。低血圧リスク前立腺肥大症に使用されるα1遮断薬は血管を拡張させる作用は少ないですが、それでも血圧降下がみられることがあります。入院を必要とする重症低血圧をアウトカムとした後ろ向きコホート研究では、中高年の良性前立腺肥大症患者がタムスロシンを服用すると、重症低血圧のリスクが高まり、とくに投薬開始後8週間はその傾向が顕著であることが示唆されています2）。タムスロシンの使用と重症低血圧リスクの関係を調査するにあたり、40～85歳の男性で、タムスロシンまたはデュタステリドの処方を受けていた患者を抽出し、初回調剤日にコホートに組み入れています。88万770人の追跡で、低血圧で入院した患者は2,562例でした。1万人年当たりの発症を薬剤別にみると、デュタステリド群は31.3例（14万4,309人年当たり451例）と患者全体の29.1例に近い数値であったものの、タムスロシン群は42.4例（24万276人年当たり1,018例）とやや高い数値でした。コホート分析において、タムスロシン群における初回服用時と服用再開時の重症低血圧の発症率は下表のとおりでした。自己対照ケースシリーズ研究でも下表のように同様の傾向となっています。自己対照ケースシリーズとは、対照群を設定せずに、ケースごとにリスク期間とコントロール期間を設定するため、イベントが発生したケース自体をコントロールとする研究デザインです。服用開始または服用再開後1～8週で重症低血圧リスクが上昇しているため、8週程度を目安に低血圧兆候（立ちくらみ、めまいなど）にとくに注意を払うよう説明できるとよいと思います。射精への影響α1遮断薬の中でもα1A型の薬剤では、射精障害が生じやすいことが知られています。前立腺肥大症治療薬の射精機能障害に関して検証した23件の研究を含むメタ解析では、射精障害のオッズ比はタムスロシンで8.58、シロドシンで32.5、ドキサゾシンやテラゾシンはプラセボと同等だったとする研究があります3）。また、性欲減退や射精量減少については、タムスロシン0.8mg/日（本邦の常用量は0.2mg/日）とプラセボのランダム化クロスオーバー試験で、タムスロシン群の平均精液量は90%の患者で減少し、35%で射精がみられなかったとする研究があります。ただし、シロドシンと異なり、精液が尿道から出ない逆行性射精のリスクは低いとされています4）。一方、2件の第III相試験をプール解析した研究では、シロドシン群では28.1%の患者で逆行性射精が生じたとされています5）。添付文書では約17％となっていて頻度として少なくはないですし、性欲減退や精液量減少、また逆行性射精などの症状は気にされる患者さんも多いため、事前に情報提供しておくとよいでしょう。術中虹彩緊張低下症候群（Intraoperative Floppy Iris Syndrome：IFIS）α1遮断薬服用中の患者さんが白内障手術を受ける際に、術中虹彩緊張低下症候群（Intraoperative Floppy Iris Syndrome：IFIS）という虹彩のうねりや脱出、瞳孔径の縮小などの現象が生じることがあります。白内障手術中のIFIS発症頻度を調査した前向き研究では、白内障手術を受けた患者1,968例2,643眼のうち、IFISは男性患者25例29眼（1.1％）で観察され、その全員がα1遮断薬を服用していたという報告があります6）。薬剤別では、タムスロシンを服用している58眼のうち25眼（43.1%）、ナフトピジルを服用している21眼のうち4眼（19.0%）でIFISが生じています。処置に影響がない場合も多いものの、α1遮断薬の服用は事前に眼科医に伝えるよう説明しておくほうがよいでしょう。いくつかα1遮断薬に特徴的な注意事項を紹介しました。患者さんの安全やQOLに影響する副作用ですので、服薬指導の参考になれば幸いです。1）Rees J, et al. BMJ. 2014;348:g3861.2）Bird ST, et al. BMJ. 2013;347:f6320.3）Gacci M, et al. J Sex Med. 2014;11:1554-1566.4）Giuliano F. BJU Int. 2006;97 Suppl 2:34-38.5）Marks LS, et al. J Urol. 2009;181:2634-2640.6）Oshika T, et al. Am J Ophthalmol. 2007;143:150-151.