第16回　カラダにいい油を使うための基本　保存方法医療者向けワンポイント解説「油は無色透明で常温にずっと置いていても変化しない」と思っている方は多くいます。実際には賞味期限もあり、空気や光などによって酸化が進みます。食用植物油脂の酸化レベルについては、「食用植物油脂の日本農林規格」（農林水産省）の規格があります。（図）食用植物油脂の酸価規格一覧表画像を拡大するIOC（International Olive Council：国際オリーブ協会）では、オリーブオイルの酸度＊に対する規定があり、エキストラバージンオリーブオイルは、酸度が0.8％以下、精製オリーブオイルは酸度0.3％以下、オリーブオイル（国内でピュアオリーブオイルと呼ばれるもの）は酸度1％以下とされています。また、即席めんについても日本農林規格によるとフライめんの酸価＊2は1.5以下となっています。また、『食品、添加物等の規格基準』（昭和34年厚生省告示第370号）では、「即席めん類（めんを油脂で処理したものに限る）は、めんに含まれる油脂の酸価が3を超え、又は過酸化物価が30を超えるものであってはならない」とされています。こうした規格のある油脂ですが、購入までの経路や自宅での保管方法によって酸化は進んでいきます。酸化した油脂は、体内で細胞を傷つけ、過酸化脂質を作る原因となります。カラダにいい油を選ぶことも大切ですが、油脂の酸化を抑えることも、食用油の上手な使い方になります。＊：酸度（％）：国際オリーブ協会（IOC）の規格。オリーブオイル100g中の遊離脂肪酸の割合＊2：酸価（mg）：油脂1g中に含まれる遊離脂肪酸を中和するために必要な水酸化カリウム量のmg数◆油脂の酸化原因1）酸素に触れる空気に触れることで、酸素と油脂が結合して酸化していきます。ふたをきちんと閉めていない、または容器の中に空気が十分にある状態、密閉容器ではなく栓がコルクなどの場合は、酸化が進みやすくなります。2）光に当てる太陽の光だけではなく、蛍光灯の光でも酸化が促進します。日中に日当たりのよいキッチンはもちろん、室内に常に置かれている状態では酸化が進みます。3）加熱をする高い温度で加熱をし続ければ、より酸化速度が早くなります。また、揚げ油などを繰り返し使うことで酸化が進むだけではなく、油の粘性が増し、新しい油よりも多くの油脂を揚げ物に付着させてしまう原因にもなります。室内への常置による温度変化も酸化原因のひとつです。4）水分水分や異物を含むことでも酸化は進みます。香り付けや味付けに、にんにくやローズマリー、唐辛子などの食材を加えた加工油などは早めに使うことが大切です。5）保存容器金属イオンも油脂の酸化を促進させます。銅、鉄、マンガン、クロム、ニッケル、コバルトなど。ステンレス製のものは日光や酸素を遮断しやすく、最近ではオリーブオイルなどに多く採用されています。家庭ではどのように食用油を保存するべきか1）冷蔵庫に保存する光が当たらず常に低温に保てる冷蔵庫は、食用油を保存するのに最適です。食用油脂の場合、開封前は棚の中など冷暗所にしまい、開封後は冷蔵庫への保存がオススメです。2）色付きの油は遮光瓶を選ぶオリーブオイルやグレープシードオイルなど、クロロフィルなどの色がある油は、光によってより酸化が進みやすくなります。遮光瓶に入った油脂を買う、透明のボトルの場合にはアルミ箔を巻くことで紫外線をある程度遮断することができます。3）加熱を繰り返さない揚げ油をこして何度も繰り返し利用する方も多いですが、加熱を繰り返すことで、酸化は進みます。こした油が透明になったとしても中の食品カスなど不純物が取り除かれただけであり、酸化状態は戻りません。揚げ油は、長時間の高温は避けること、なるべく毎回新しい油を利用することがオススメです。酸化スピードを見た場合、エキストラバージンオリーブオイルは最初の酸度は高めですが、長時間にわたって、酸度が上がりづらいことが実験でわかっています。揚げ物に、エキストラバージンオリーブオイルなどもオススメです。

第8回　IV期でも積極的な局所治療を？―オリゴメタ症例に対する治療戦略1)Palma DA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019;393:2051-2058.2)P Iyengar, et al. Consolidative radiotherapy for limited metastatic non-small-cell lung cancer: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11.［Epub ahead of print］3)Gomez DR, et al. Local Consolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients With Oligometastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of a Multi-Institutional, Phase II, Randomized Study. J Clin Oncol. 2019;37:1558-1565.IV期NSCLCに対する局所治療（放射線照射や外科切除）は症状緩和が主な目的のため、無症状の時点で積極的に考慮される事はなかった。しかし近年、腫瘍量の少ない「オリゴメタ」に対する早期の局所治療が生存期間延長に寄与するのでは？という報告が相次いでいる。最近の主要な報告を概説する。1）についてSABR-COMET試験は欧州を中心に行われた無作為化第II相試験（SABR vs.経過観察）。「オリゴ」の定義は、転移巣が５つ以下（１臓器３個以下）で、全ての転移巣にSABR可能なもの。脳転移症例は除外されている。SABRは30-60Gy/3-8frs、状況によって単回照射も許容された。照射前後４週間の化学療法は休止が必須とされた。99例が登録され、乳がん・大腸がん・肺がんが各18例。16例登録された前立腺がんについては、14例がSABR群と偏りが大きい。登録症例の約80％は転移巣1～2個と、腫瘍量はかなり少なそう。主要評価項目であるOSはSABR群41ヵ月 vs.観察群28ヵ月と有意にSABR群で良好であった。PFSも12ヵ月 vs.6.0ヵ月とSABR群で良好であった。QOL評価としてFACT-Gが用いられているが、両群で有意差はなし（QOLが同等であった、というよりはFACT-GがQOL指標として適切でなかった可能性がある）。SABR群における治療関連死が3例（4.5％）に生じている（肺臓炎・肺膿瘍など）。2）について米国単施設における無作為化第II相試験（SABR vs.経過観察）。NSCLCのみ（遺伝子変異陽性例は除く）を対象とし、プラチナ併用後の維持療法にSABR追加の有無を比較している。免疫治療は含まれていない。「オリゴ」の定義は転移巣が５つ以下（肺・肝臓の転移は3個以内）とされ、未治療もしくは活動性の脳転移は不適格とされている。SABRは単回照射（21-27Gy）、26.5-33Gy/3frs、30-37.5Gy/5frs。状況によって、45Gy/15frsなども許容された。29例登録時点で有効中止となった（当初目標は36例）。主要評価項目であるPFSはSABR群9.7ヵ月 vs.3.5ヵ月。OSは未報告。治療関連死は認めなかったが、SABR群の4例（約30％）でgrade 3の有害事象を認めている（2例は呼吸器関連との事だが、詳細な情報は不明）。3）について米国を中心とした3施設での無作為化第II相試験。2016年にLancet Oncology誌に報告された内容のアップデート。NSCLCのみを対象とし、遺伝子変異陽性例は許容されている。「オリゴ」の定義は、転移巣が3つ以下。脳転移は既治療であれば適格。照射もしくは外科切除は無作為化時点で残存するすべての病変（原発巣を含む）に行われた。局所治療として外科切除を含んでいる点が前述した2つの試験と異なる。本試験も49例が無作為化された時点で有効中止となった（当初目標は94例）。主要評価項目であるPFSはSABR群14.2ヵ月 vs.4.4ヵ月。今回のアップデートで報告されたOSは41.2ヵ月 vs.17.0ヵ月。遺伝子変異以外の臨床背景（転移個数、初回化学療法の効果、N因子、脳転移の有無）はOSに影響せず。SABR群で4例（17％）がgrade 3以上の治療関連有害事象を発症している（食道炎2例（ともに入院が必要）、脾臓への照射に伴う貧血1例、肋骨骨折1例）。解説このところ、オリゴメタに対する臨床試験が立て続けにBig Journalに掲載されており、ニッチな対象ながら注目を集めている。ただ、いずれも様々な問題点を孕んでおり、現時点で日常臨床を変えるには至っていないというのが正直なところである。最も重要なポイントは「オリゴメタ」の定義・介入内容が試験によってまちまちであること。ちょうどJournal of Thoracic Oncology誌にオリゴメタに関するシステマティックレビューが掲載されているが（GiajLevra N, et al. J Thorac Oncol.2019 Jun 10. [Epub ahead of print]）、この中でも定義の明確化（転移個数、臓器辺りの転移数のみならず、縦隔リンパ節の取り扱いも試験によって異なるとの事）が問題点として挙げられている。次に、これらはいずれも第II相試験であること、２）、３）は早期有効性中止となった試験ではあるが、主要評価項目はいずれもPFSであったことが挙げられる。1）はOSを主要評価項目としているものの、試験治療群に予後の良い前立腺がんが偏っていたり、乳がん、NSCLCについてもそのサブタイプが明確にされていないなどの問題がある（学会発表の際には前立腺がんを省いた解析が行われているようであるが、論文でははっきりしない）。最後に、IV期NSCLCでこの治療戦略を臨床導入する上での懸念事項を挙げる。IV期NSCLCの治療成績は近年、分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害剤の導入によって飛躍的に向上した。今回紹介したオリゴメタに対する試験治療の成績は、これら新規薬剤の影響をほぼ受けていないにも関わらず非常に良好であり注目に値する。一方で、あくまで症状緩和・延命が最終目標であるにも関わらず、肺臓炎をはじめとする有害事象の増加は認容性に疑問を残す（新規薬物療法の多くが毒性が比較的軽いことと対照的）。進行期肺がんにおける積極的な局所治療はこれまでさまざまな点で失敗してきた。進展型SCLCでは予防的全脳照射は定期的な頭部画像検査に劣るという結果であったし（Takahashi T, et al. Lancet Oncol.2017; 18:663-671.）、III期NSCLCにおける化学放射線療法で検討された線量増加は、第II相試験では非常に有望視されたにも関わらず第III相試験では無効中止という結果に終わった（RTOG0617試験）。とくに放射線治療に関しては、参加施設が大幅に拡大される第III相試験においてこういった状況が得てして起こりうるようである。オリゴメタに対する局所治療戦略を成功させるためには、臨床医の納得しうる対象集団の定義づけ・適切な対照群設定（ランダム化）が重要と思われる。なお海外では既に第III相試験が開始されており、この結果が今後の標準治療を決めるのみならず、対象集団の定義についても重要な方向性を示すと思われる。

ATTR-心アミロイドーシスとは？トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-心アミロイドーシス）は、4量体タンパク質であるトランスサイレチン（TTR）が加齢や遺伝変異により単量体に解離して変性し、形成されるアミロイド線維が心筋に沈着することで不整脈や心不全を引き起こす疾患である。その正確な患者数はわかっていないが、拡張障害心不全を発症している患者の10％以上が罹患しているという報告もある。さらに、ATTR-心アミロイドーシスの発症・進展は老化との関連が明らかになっており、超高齢化社会においては患者数の増加が予想されている。有効な治療法は開発されておらず、対症療法しか行われていなかった。そのような状況の中、2019年3月、世界初のATTR-心アミロイドーシスの治療薬として、ビンダケル（一般名：タファミジスメグルミン）が承認された。TTR-FAPの末梢神経障害進行抑制治療薬としてはすでに承認ビンダケルは血漿中に4量体として存在するTTRに結合して単量体への解離を抑制し、安定化させることで、アミロイド線維の形成や組織への沈着を抑制する。2013年から、難治性神経疾患であるトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー（TTR-FAP）の末梢神経障害の進行抑制の治療薬として発売されていた。ATTR-心アミロイドーシス患者の全死亡および心血管事象関連の入院を減少ATTR-心アミロイドーシス患者を対象としたATTR-ACT試験において、タファミジスメグルミンは、全死亡および心血管事象に関連する入院の減少に対して有効性を示した。ATTR-ACT試験は多施設国際共同、二重盲検プラセボ対照・無作為化3群間比較臨床で行われた。ATTR-心アミロイドーシス患者441例を対象に、1日1回80mgまたは20mgのタファミジスメグルミンを経口投与し、有効性、安全性および忍容性をプラセボと比較評価した。その結果、タファミジスメグルミン投与群では、プラセボ群と比較して、30ヵ月間の全死亡と心血管事象に関連する入院頻度が有意に減少した（p＝0.0006）。さらに、タファミジスメグルミン投与群ではプラセボ群と比較して、全死亡（30ヵ月時の生存割合）と1年当たりの心血管事象に関連する入院頻度ハザード比はそれぞれ0.70（95％信頼区間：0.51～0.96）、0.68（95％信頼区間：0.56～0.81）と、どちらも有意に減少することが認められた。ATTR-心アミロイドーシスに対するビンダケルの投与条件ATTR-心アミロイドーシスに対してビンダケルを投与する場合には、適正使用の観点から患者要件、医師要件、施設要件が定められ、これらすべての要件を満たすことがビンダケル投与の条件とされている。2019年6月の時点では、これらの要件を満たす施設は、数十施設と予想されている。今後のATTR-心アミロイドーシス診療への期待従来、ATTR-心アミロイドーシスは診断をしても有効な治療法がなく、関心が高いとはいえない疾患であった。しかしビンダケルの登場により、医療者の関心は確実に高まりつつある。そして、まったく新しいATTR-心アミロイドーシス診療が始まることが期待されている。

国内で2番目となるがん種を問わない抗がん剤の登場ROS1/TRK阻害薬ロズリートレクは、成人および小児のNTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形がんを対象とする臓器横断的ながんの分子標的薬であり、2019年6月、世界に先駆けて日本で製造販売承認を得た。本薬は、先駆け審査指定制度対象品目、希少疾病用医薬品の指定を受けていた。希少かつ臓器横断的に発生するNTRK融合遺伝子NTRK融合遺伝子は、NTRK遺伝子（NTRK1、NTRK2、NTRK3、それぞれTRKA、TRKB、TRKC蛋白質をコードする）と、他の遺伝子（ETV6、LMNA、TPM3など）が染色体転座を起こした結果として、融合して発現する異常な遺伝子である。NTRK融合遺伝子からつくられる融合TRKにより、がん細胞の増殖が促進されると考えられている。NTRK融合遺伝子の発生はきわめてまれであるが、成人や小児のさまざまな固形がんや肉腫などで確認されている。これまでにその発生が確認されたがん種としては、乳児型線維肉腫、神経膠腫、神経膠芽腫、びまん性橋グリオーマ、先天性中胚葉性腎腫、悪性黒色腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（IMT）、子宮肉腫、その他の軟部腫瘍、消化管間質腫瘍（GIST）、乳腺分泌がん、唾液腺分泌がん、原発不明がん、肺がん、大腸がん、虫垂がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、甲状腺がん、胆管がん、膵臓がん、頭頸部がんなどが挙げられる。NTRK融合遺伝子陽性固形がんにおける奏功が認められるロズリートレクは、ROS1（c-rosがん遺伝子1）およびTRK（神経栄養因子受容体）ファミリーを強力かつ選択的に阻害する経口チロシンキナーゼ阻害薬であり、脳転移巣への効果も示唆されている。本薬は、ROS1およびTRKキナーゼ活性を阻害することにより、ROS1またはNTRK融合遺伝子を有するがん細胞の増殖を抑制する。また、本薬は、前治療後に病勢進行、または許容される標準治療がないNTRK融合遺伝子陽性の局所進行または遠隔転移を有する成人および小児の固形がんに対し、米国食品医薬品局（FDA）より画期的治療薬（breakthrough therapy）に、欧州医薬品庁（EMA）によりPRIME（PRIority MEdicines）に指定されている。今回の承認の根拠となったのは、主に非盲検多施設国際共同第II相臨床試験であるSTARTRK-2試験の成績である。本試験は、臓器を問わないバスケット試験として、NTRK融合遺伝子陽性固形がんの成人患者51例を対象に行われ、主要評価項目である独立評価委員判定による奏効率は56.9%（95%信頼区間: 42.3〜70.7）であった。また、小児の有効性評価は海外の第Ⅰ/Ⅰb相臨床試験であるSTARTRK-NG試験に登録されたNTRK融合遺伝子陽性の固形がん患者5例で行われ、主治医判定により4例（完全奏効1例［3歳の類表皮性膠芽腫］、部分奏効3例［4歳の高グレード神経膠腫、4歳の悪性黒色腫、4歳の乳児型線維肉腫］）で奏効が得られた（残りの1例は0歳の乳児型線維肉腫で、判定は安定）。今後のNTRK融合遺伝子陽性進行・再発固形がん診療への期待ロズリートレクの登場は、治療選択肢の少ない希少ながん種に、新たな治療戦略をもたらす。本薬の製造販売元である中外製薬は、同社の次世代シークエンサーを用いた網羅的がん関連遺伝子解析システム「FoundationOne CDxがんゲノムプロファイル」について、本薬のコンパニオン診断としての使用目的の追加に関する承認を取得している。今後、このような網羅的ゲノムプロファイリングの普及を通じて、がん領域におけるより高度な個別化医療がさらに進展すると考えられる。

　蜂窩織炎や丹毒は、よくみる細菌感染症であり、抗菌薬治療が至適治療とされている。しかし、その治療法についてのコンセンサスは得られておらず、入手可能な試験データではどの薬剤が優れているのかを実証することができない。最適な投与ルート、治療期間のデータも限定的である。英国・ブリストル大学のRichard Brindle氏らは、システマティックレビューとメタ解析により、非外傷性の蜂窩織炎に対する抗菌薬治療の安全性と有効性を評価した。しかし、低質なエビデンス結果しか得られず、著者は「標準的なアウトカム（重症度スコア、用量、治療期間）を設定した試験を行う必要がある」と提言している。JAMA Dermatology誌オンライン版2019年6月12日号掲載の報告。　研究グループは、システマティックレビューとメタ解析による分析を行うため、2016年6月28日時点で次のデータベースを検索した－Cochrane Central Register of Controlled Trials（2016、issue 5）、Medline（1946年～）、Embase（1974年～）、Latin American and Caribbean Health Sciences Information System（LILACS、1982年～）。さらに、5つの試験データベースとその試験内リファレンスのほか、2016年6月28日～2018年12月31日の期間におけるPubMedとGoogle Scholarも検索した。適格試験は、異なる抗菌薬、投与ルート、治療期間などを比較している無作為化試験とした。　データの抽出と解析は、Cochrane Collaborationの標準的な方法論的手法を用い、2値アウトカムのリスク比とその95％信頼区間（CI）を算出。エビデンスの質を評価するGRADEアプローチに合わせて、主要評価項目の結果要約テーブルを作成した。　主要アウトカムは、治療終了時に治癒、改善・回復が認められた、または症状が消失もしくは軽減した患者の割合（試験で報告されていたもの）。副次アウトカムは、あらゆる有害事象とした。　主な結果は以下のとおり。・43試験、5,999例（生後1ヵ月～96歳）の適格患者のデータが包含された。・蜂窩織炎が原発例であったのは15試験（35％）、そのほかの試験では蜂窩織炎患者の割合は中央値29.7％（四分位範囲：22.9～50.3％）であった。・全体として、どれか1剤がほかの製剤よりも優れていることを支持するエビデンスは見つからなかった。・MRSA活性のある抗菌薬に優位性があるとの所見は認められなかった。・経口剤より静脈内投与を支持、また5日超の投与期間を支持するエビデンスは、いずれもなかった。

REWIND研究の結論　2型糖尿病においてGLP-1受容体作動薬、デュラグルチドのadd-on療法は、新規アルブミン尿発症を抑制する。REWIND研究の概要　インクレチン薬であるGLP-1受容体作動薬の腎作用が解明されつつある。現在までにGLP-1受容体作動薬に関する大規模研究は、セマグルチドのSUSTAIN-6研究、リラグルチドのLEADER研究、リキシセナチドのELIXA研究の3つ報告がある。この中で、前二者において腎複合イベントに改善作用が示唆された（ELIXA研究では腎イベントは事前設定されていない）。　REWIND研究（Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes）は、GLP-1受容体作動薬に関する4つ目の大規模研究である。研究結果は、第79回米国糖尿病学会（ADA 2019、6月7日～11日）においてDr. Gerstein氏により報告され、6月10日のLancet誌に2つの論文として発表された。1つは心血管アウトカム（便宜上、第1報）、もう1報は腎アウトカムの予備解析（第2報）である。　REWINDの主要評価項目として心血管死、非致死性心筋梗塞と脳卒中（MACE）初発（第1報）、副次的評価項目として腎複合イベントを観察した（第2報）。本研究は、世界24ヵ国の371施設における国際的規模で、50歳以上の2型糖尿病患者9,901例（平均年齢66.2歳、白人76％、女性46.3％、心血管疾患の既往歴31.5％、ベースラインHbA1c中央値7.2％、BMI 32％、糖尿病罹病歴9.5年、eGFR 77mL/min/1.73m2）を登録した大規模研究である。併用薬は、BG薬（プラセボ群81.3％ vs.デュラグルチド群81.1％）、SU薬（45.9％ vs.46.1％）、ARBあるいはACE阻害薬（81.0％ vs.82.0％）などである。これらの糖尿病治療薬に追加して、週1回の長時間作用型の注射製剤であるデュラグルチド1.5mgを投与する群（4,949例）とプラセボを投与する群（4,952例）に1：1でランダム化割り付けをし、中央値で5.4年間追跡した。REWIND研究の結果　第1報において、主要評価項目とした追跡期間中のMACE初発は、プラセボ群の663例（13.4％、100人・年当たり2.7例）に比べてデュラグルチド群では594例（12.0％、同2.4例）と有意に低値であった（ハザード比[HR]：0.88、95％CI：0.79～0.99、p＝0.026）。このデュラグルチドによるMACE抑制効果は、心血管疾患の既往歴の有無、ベースラインのHbA1c値、年齢、性、糖尿病の罹病期間、心血管疾患既往、BMI、地域差を問わず認められた。ただし、全死亡に関してはプラセボ群（12.0％、100人・年当たり2.3例）とデュラグルチド群（10.8％、同2.1例）で有意差はなかった（HR：0.90、95％CI：0.80～1.01、p＝0.067）。　第2報ではexploratory analysis（予備解析）が発表され、副次的評価項目とした腎疾患の発症に関して解析が行われた。腎評価項目は、「微量アルブミン尿（UACR＞33.9mg/mmol）の発症」、「基礎値から30％以上のeGFRの持続性低下」、「腎代替療法開始」、である。その結果、腎複合イベント発症数は、プラセボ群の970例（19.6％、100人・年当たり4.1例）に比べてデュラグルチド群では848例（17.1％、同3.5例）と有意に低値を呈した（HR：0.85、95％CI：0.77～0.93、p＝0.0004）。その腎アウトカムの最も明らかな原因は、「新規の微量アルブミン尿発症抑制」（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87、p＜0.0001）であり、「30％以上の持続性eGFR低下」（HR：0.89、95％CI：0.78～1.01、p＝0.066）と「腎代替療法開始」（HR：0.75、95％CI：0.39～1.44、p＝0.39）には有意差を認めなかった。以上から、従来の糖尿病治療に加えて、デュラグルチドの長期追加投与は、腎複合イベントを抑制することが示唆された。この主因は、新規の微量アルブミン尿発症抑制であった。さらに、デュラグルチド群においては軽度の体重減少、HbA1cの低下、LDLコレステロール値の低下、収縮期血圧の低下効果なども認められた。一方、心拍数は軽度の上昇がみられた。　なお、事前設定した、投薬中止率、有害事象である重篤な低血糖、膵がんや甲状腺がん、急性膵炎、不整脈などの点でデュラグルチド群とプラセボ群で差はなかった。ただし、消化管有害事象として、便秘および下痢を含む消化管有害事象の発現率は、プラセボ群（34.1％）に比べてデュラグルチド群（47.4％）で高かった（p＜0.0001）。REWIND研究の腎予備解析：新知見は？ 問題点は？　本研究の第2報である腎複合イベント解析は、副次的評価項目を予備解析したもので、REWINDの主要評価項目ではない。この解析結果を一言で要約すれば、「デュラグルチドのadd-on療法は新規の微量アルブミン尿発症を抑制する」ことである。腎複合イベント改善に、「腎機能低下抑制」や「腎代替療法開始抑制」は関与しなかった。本研究の対象が、腎機能良好群であること（eGFR 60mL/min/1.73m2以上でアルブミン尿なしが47％）を考慮すると、後二者が有意差に至らないのは自明でもある。なぜなら、一般的に糖尿病発症後の自然経過は、尿蛋白陽性例は5年間で30％、その後の経過観察25年間で30％が血清クレアチニン（Cr）値1.5mg/dL以上の慢性腎不全に至るとされる。つまり、糖尿病の自然経過を30年間追跡すると30％が慢性腎不全に至る。このことから、「30％以上のeGFR低下」と「腎代替療法開始」を腎アウトカムとした場合には相当な長期間観察を設定しなければ（仮にありうるにしても）有意差には至らない。インクレチン薬のアルブミン尿発症抑制の想定機序　現在、明確な腎保護作用のエビデンスが知られる薬剤は唯一RAS抑制薬（ACE阻害薬とARBの二者）であった。しかし、最近の新知見としてSGLT2阻害薬が心血管イベントを減少させるだけではなく、Class effectとして腎保護作用があることが、EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58、CREDENCEにおいて明らかにされ、第3の腎保護薬として認識されつつある。　薬剤が腎保護を惹起する病態生理学的機序は複雑だ。腎の解剖学的見地からは、Glomerulopathy（糸球体障害）、Tubulopathy（尿細管障害）そしてVasculopathy（血管障害）の3系統を念頭に論じる必要がある。RAS阻害薬やSGLT2阻害薬は、糸球体高血圧を是正しGlomerulopathyを改善することが、主たる腎保護機序である（Tubulo-glomerular feedback：TGF）。また、これらの薬剤は、腎間質の低酸素環境改善や線維化抑制を介しTubulopathyやVasculopathyを改善する報告もある。　さて、GLP-1受容体が腎糸球体や尿細管に発現しているか否かには、いまだ議論がある。一方、腎血管系に発現している事実にはまったく異論はない。基礎実験でのインクレチン薬の主たる腎作用は、血圧低下作用、腎尿細管NHE3を介したNa利尿作用、ANP増加作用を介したNa利尿、そして、血圧低下作用と連関し、TGFを介した輸入細動脈収縮と腎内アンジオテンシンII低下による輸出細動脈拡張による糸球体内圧低下を惹起する（Tsimihodimos V, et al. Eur J Pharmacol. 2018;818:103-109.）。糸球体内圧低下は、アルブミン尿低下を惹起し腎保護的に働く。これらの作用はあたかもSGLT2阻害薬に類似するが、インクレチン薬の主たる薬理作用であるNa利尿作用は、利尿薬としてのpharmacological potencyは強くないためTGFを介した腎保護機序の関与度は、SGLT2阻害薬に比較して低いと想像される。実臨床における道のり　REWIND研究の患者背景は、平均年齢60代、白人中心（76％）、肥満者（BMI 32）、腎機能はeGFRが77mL/min/1.73m2と保たれている患者での成績であり、本邦の糖尿病患者とは一致しない面がある。GLP-1受容体作動薬は、初期治療から用いられることは推奨されておらず、既存の糖尿病薬にステップ3ないし4でadd-onされる位置付けの薬剤である。　冒頭のDr. Gerstein氏はADA 2019での発表を、「幅広い中年の2型糖尿病患者において、デュラグルチドは血糖・血圧・脂質そして体重などに改善をもたらし心血管イベントならびに腎イベントを安全に低減されることが示された」、として締めくくったと取材班は伝えている。しかし、著者を含め腎臓・高血圧専門医の大多数は、同剤が腎イベントに対して有効との発言には、いささか抵抗感がある。現時点ではREWIND研究の結果から、「2型糖尿病の腎イベントを改善する」、との推論はいかにも時期早尚であり、正確には、「2型糖尿病の新規のアルブミン尿発症抑制に関連する」にとどめるべきである。今後、多くの研究と議論の集積が必要である。

レポーター紹介今年のASCOも消化器がん領域では免疫チェックポイント阻害薬が主役であった。胃がん初回化学療法におけるペムブロリズマブの効果を検証したKEYNOTE-062試験の結果が報告された。また、ポスターセッションでは、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果をより高めるために、血管新生阻害薬との併用効果を検討したり、食道がん術前化学放射線療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用した試験が多く認められた。膵臓がんでは、gBRCA陽性患者に対するPARP阻害薬のメンテナンス治療の効果をみた試験の結果がプレナリーセッションで報告された。また、支持療法では、消化器がんで用いることが多い、50mg/m2以上のCDDPを使用する患者に対して、4剤併用の有効性を検証したJ-FORCE試験が報告された。LBA-4007 胃がん初回化学療法KEYNOTE-062試験（Non-colorectal, Oral presentation）胃がんにおける免疫チェックポイントの位置付けは、3次治療以降でのニボルマブの単剤投与であり、昨年報告されたKEYNOTE-061試験の結果では、2次治療としてのペムブロリズマブは、パクリタキセル単剤に対してCPS（Combined Positive Score：腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞でのPD-L1陽性割合）が1％以上の胃がんでの優越性を示すことはできなかった。今回は初回化学療法例を対象に、5-FU（あるいはカペシタビン）＋CDDP療法（C群）に対する、ペムブロリズマブ併用療法（C＋P群）の優越性と、単剤療法（P群）の非劣性を検証したKEYNOTE-062試験の結果が報告された。対象はCPS 1％以上の切除不能再発胃がんで、763例が登録された。日本を含む東アジアからは約25％が登録され、欧州・米国・オーストラリアからの登録が約60％と多数を占めた。主要評価項目は4つあり、C群に対するP＋C群の無増悪生存期間（PFS）の優越性（≧CPS 1）、全生存期間（OS）の優越性（≧CPS 1）および（≧CPS 10）、P群のOSでの非劣性（≧CPS 1）であった。C群とP群の比較においては、OS中央値、12ヵ月OS割合、24ヵ月OS割合は、C群とP群でそれぞれ11.1ヵ月と10.6ヵ月、46％と47％、そして19％と27％であり、HR：0.91（99.2％CI：0.69～1.18）と、HRの信頼区間の上限は、あらかじめ決めておいた非劣性マージン1.20を下回ったため、P群の非劣性が示された。探索的な検討であるが、≧CPS 10の患者群では、24ヵ月生存割合がC群とP群で22％と29％と、よりP群で良好な結果であった。しかし、PFS中央値は、C群とP群で6.4ヵ月と2.0ヵ月、12ヵ月PFS割合は19％と14％と、P群で不良な傾向であった。後治療はP群で52.8％実施されていることから、後治療を含めた治療により、長期生存が得られていると考えられた。C群とC＋P群の比較では、OS中央値はC群とC＋P群でそれぞれ11.1ヵ月と12.5ヵ月、12ヵ月OS割合は46％と53％、24ヵ月OS割合は19％と24％であり、HR：0.85（95％CI：0.70～1.03、p＝0.046）と、統計学的に有意な生存期間の延長は認められなかった。驚いたことに、≧CPS 10の患者群でも両者のHRは0.85であり、より有効性が期待できる手段においてもC＋P群の効果は変わらなかった。有害事象はいずれの群も許容される範囲内であった。まず、CPSにて対象を絞っても、他のがん種で示されているような、プラチナ併用初回化学療法に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用効果が胃がんでは示せなかったこと、C＋P群で思ったほど治療効果が持続していないこと、KEYNOTE-061試験で示されたCPSでの対象選択が、併用群では打ち消されていることなど、いくつかのポイントがクエスチョンとして挙がってくるが、今後の検討が必要である。非劣性が示され、CPS 1以上の胃がんでの初回化学療法の選択肢となりうるとされたペムブロリズマブも、効果のある症例は長く持続するが、半数の患者が2ヵ月で病勢進行を来している。従来の化学療法を受ける機会を逸しないためにも、対象は慎重に選択されるべきで、CPS 10以外にも効果のありそうな対象が絞り込める情報が必要である。また、薬剤コストの面についても問題が指摘されており、臨床的意義についてディスカッションが必要である。また、現在実施中である、ATTRACTION-4試験（胃がん初回化学療法SOX/XELOX±ニボルマブ）、CheckMate-649試験（胃がん初回化学療法XELOX/FOLFOX±ニボルマブ、およびニボルマブ＋イピリムマブ）の比較試験の結果がどうなるのか、同じ結果なのか、異なる結果になるのか、大変興味深い。消化管がんに対する免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬、放射線療法の併用（Non-colorectal, Developmental therapeutics, poster）KEYNOTE-062試験の結果で、改めて消化管がんの研究者が思ったことは、胃がんは免疫原性が低い、CPSも堅牢なバイオマーカーではなく、化学療法との併用も微妙で、より強力な治療が必要、である。以前より、ニボルマブ（Nivo）とラムシルマブの併用が有効性を高めることが報告されていたり、肝細胞がんでのペムブロリズマブとレンバチニブとの併用で、奏効割合の改善が報告されたりしていたが、同様に、免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬の併用療法を検討した、Nivoとレゴラフェニブ（Rego）の併用Phase I試験の結果が報告された（#2522）。REGONIVO試験では、標準投与量のNivoにRegoを通常量の半量である80mgより併用し、毒性をみながら増量し安全性をみる試験である。Regoが腫瘍関連マクロファージ（TAM）を抑えることで免疫抑制状態を解除し、抗腫瘍効果を高めるということが報告されている。胃がん、大腸がんそれぞれ25例が登録されたが、Rego 80mgとRego 120mgのコホートでは用量制限毒性（DLT）を認めず、160mgへ増量された。160mgのコホートでは、3例中3例にDLT（皮膚毒性、蛋白尿、消化管穿孔）が認められ、また120mgのコホートでも継続投与にて頻繁にGrade3の皮膚毒性が認められたため、Rego 80mgが推奨投与量とされた。奏効割合はマイクロサテライト安定（MSS）大腸がんに対して36％、胃がんに対して44％と高い効果を認め、さらなる治療開発が期待されている。また、胃がん初回化学療法例に対して、XELOX療法に抗PD-1抗体であるcamrelizumabを併用し、4～6回投与した後、XELOXを休止、血管新生阻害薬であるapatinibとcamrelizumabの併用療法によるメンテナンスを行うPhase II試験（#4031）では奏効割合58.6％、食道扁平上皮がんの初回化学療法例に対するリポソーマルパクリタキセルと、ネダプラチンにcamrelizumabとapatinibの併用を評価したPhase II試験（#4033）では奏効割合80％と報告されている。いずれも併用により毒性が強くなるため、血管新生阻害薬の単剤での投与量を大幅に減量する必要があるが、有効性は、探索的な検討ながら、良好にみえる。さらなる結果を待って、使いどころを検討する必要がある。肺がんなど他がん腫ですでに示されている、放射線療法と免疫チェックポイント阻害薬の探索的な試験の結果が報告されている。韓国からは食道扁平上皮がんに対する術前化学放射線療法にペムブロリズマブを併用したPhase II（#4027）が報告された。病理学的完全奏効割合（pCR）は46.1％と高く、懸念された間質性肺炎は認められなかったが、手術症例26例中2例がARDSなどの肺障害により死亡しており、術前のペムブロリズマブの影響が懸念された。また食道胃接合部腺がんに対しては、欧米での標準治療の1つである術前カルボプラチン＋パクリタキセル＋放射線療法に、PD-L1抗体であるアベルマブを併用し、術後にもアベルマブを継続するPhase I/II試験（#4041）が行われ、7例のPhase I部分のみの発表であったが、重篤な毒性はなく、pCR割合も43％と比較的良好であった。また、術前化学放射線療法後に切除を行った食道胃接合部腺がんの術後にデュルバルマブを1年投与するPhase II試験（#4058）では、重篤な有害事象はないと報告されている。今後の免疫療法は、“併用療法”“周術期”といったところへシフトしていくと思われる。LBA4 膵臓がんに対するPARP阻害薬メンテナンス：POLO試験（Plenary session）PARP阻害薬であるオラパリブは、生殖細胞系列遺伝子のBRCA（gBRCA）に変異のある乳がんや卵巣がんに用いられているが、他がん腫での検討はまれである。POLO試験では、gBRCA1/2に変異のある進行膵がんに対してプラチナ併用化学療法を行い、進行がみられなかった患者をオラパリブとプラセボに割り付け、メンテナンス治療としての有効性をみた試験である。gBRCA1/2変異は、3,315例の患者をスクリーニングし、247例（7.4％）に認められ、うち、92例がオラパリブ群、62例がプラセボ群に割り付けられた。前治療はFOLFIRINOXが約80％と多く、治療効果も群間で差異はなかった。主要評価項目である無増悪生存期間中央値はオラパリブ群7.4ヵ月、プラセボ群3.8ヵ月であり、HR：0.53と有意に改善が認められた。生存期間を評価するにはイベントは不十分であるが、中央値オラパリブ群18.9ヵ月、プラセボ群18.1ヵ月と差を認めなかった。有害事象は予想されたものであった。また、すべてのサブグループにて同様の傾向であった。日本ではこの試験は実施されておらず、この結果が今後の日常診療にどのように取り込まれるのか、今後注目される。#11503 標準的制吐薬に対するオランザピンの上乗せ効果を検証したJ-FORCE試験（Symptom and Survivorship, Oral presentation）高度催吐性化学療法（Highly Emetogenic Chemotherapy：HEC）における標準制吐療法である、アプレピタント（APR）、セロトニン受容体拮抗薬、デキサメタゾン（DEX）にオランザピン（OLZ）10mgを併用することが遅発期の制吐に有効であることが証明されているが、眠気が問題点であった。この試験では予備的試験を行ったうえ、OLZ：5mgを試験治療群とし、プラセボ群に対する、遅発期（CDDP投与開始24時間後から120時間以内）の嘔吐完全抑制割合における優越性を検証した。705例が登録され、試験治療群が354例、プラセボ群が351例、患者背景は、55歳以上が80％以上、男性が65％、肺がん（50％）、食道がん（20％）、婦人科がん（10％）、その他であった。主要評価項目である遅発期の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の66％に対して、試験治療群が79％（p＜0.001）と有意に優れた結果であった。また、副次的評価項目である急性期の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の89％に対して、試験治療群が95％（p＝0.002）、全期間の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の64％に対して、試験治療群が78％（p＜0.001）と有意に良好な結果であった。試験治療群の有害事象のうち、全グレード（Grade3）の眠気が43％（0.3％）、めまいが8％（0％）と口腔内乾燥が21％（0％）と有意に多かったが、両群ともにGrade4は認めなかった。しかしながら、治療期間中の生活経過記録の解析結果から、試験治療群はプラセボ群と比較して有意（p＜0.05）に良好であったことが示され、新たな標準治療であることが示された。日本の支持療法研究グループで行われた臨床試験が、世界の標準治療を塗り替えた非常に意義深い試験である。今回のASCOでも依然として免疫チェックポイント阻害薬の演題が多数を占めた。単剤の治療の時代から、併用療法や集学的治療へシフトしている。また、免疫細胞療法などの演題も多数認められ、新時代の到来を予感させられる。また、J-FORCE試験がOral Presentationに選ばれるなど、支持療法のエビデンス創出が日本でも盛んになってきており、今後にも期待したい。

　アミロイドPET、タウPET、MRI皮質厚による予測モデルは、より簡単に入手可能な臨床的/遺伝的情報とともに使用すると、認知症のない高齢者における記憶力低下の予測能が、臨床的/遺伝的情報だけの場合に比べて改善されることが、米国・メイヨー・クリニックのClifford R. Jack Jr氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年6月18日号に掲載された。米国国立老化研究所とアルツハイマー病協会（NIA-AA）の作業部会は、アルツハイマー病の研究枠組みにおいて、参加者のバイオマーカーをアミロイド、タウ、神経変性（ニューロンの損傷）の状態に基づき、AT(N)プロファイルとして分類するよう提唱している。8つのAT(N)プロファイルを比較するコホート研究　研究グループは、AT(N)バイオマーカープロファイルと記憶力低下の関連を検討し、このバイオマーカーが、より簡単に入手可能な臨床的/遺伝的情報に、予後予測因子としての有用性の増大をもたらすかを評価するために、人口ベースのコホート研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　対象は、Mayo Clinic Study of Agingの参加者のうち、年齢60歳以上、認知症がみられず、臨床評価とともにアミロイドPET（A）、タウPET（T）、MRIによる皮質厚(N)の測定が行われた集団（480例）であった。参加者の登録期間は2015年4月～2017年11月で、2018年11月までフォローアップが行われた。　A、T、(N)は、異常の場合は＋、正常の場合は－とし、8通りのAT(N)プロファイルに分類した（A－T－[N]－、A－T＋[N]－、A－T－[N]＋、A－T＋[N]＋、A＋T－[N]－、A＋T＋[N]－、A＋T－[N]＋、A＋T＋[N]＋）。　主要アウトカムは、15ヵ月間隔で測定した複合記憶スコアとした。予測変数と記憶スコアの関連を評価し、AT(N)バイオマーカープロファイルが、臨床的/遺伝的変数のみのモデルと比較して、記憶力のzスコアの変化の予測能を改善するかを検討した。A異常かつTと(N)の双方または一方が異常な3群で急速に低下　フォローアップ期間中央値は4.8年（IQR：3.8～5.1）であり、44％（211/480例）が女性であった。AT(N)バイオマーカープロファイル別の年齢中央値は、A－T－(N)－群の67歳（65～73）からA＋T＋(N)＋群の83歳（76～87）までの幅が認められた。　ベースライン時に、全体の92％（441/480例）には認知機能の障害はみられなかったが、A＋T＋(N)＋群で軽度認知機能障害（MCI）の割合が最も高く、30％に認められた。　決定係数R2は、臨床モデルの0.26から、AT(N)モデルでは0.31へと上昇し、AT(N)バイオマーカーにより記憶力低下の予測能が有意に改善した（p＜0.001）。AT(N)バイオマーカーは、記憶力低下の割合（p＜0.001）および指標となる時点での記憶力のzスコア（p＝0.008）の双方と有意な関連を示した。　A＋T＋(N)＋群、A＋T＋(N)－群、A＋T－(N)＋群では、他の5つの群と比較して記憶力の低下が急速であった（p＝0.002）。この急速に記憶力が低下した3つの群の85歳のAPOEε4非保因者における記憶力zスコアの年間低下率は、A＋T＋(N)＋群が－0.13（95％信頼区間[CI]：－0.17～－0.09）、A＋T＋(N)－群が－0.10（－0.16～－0.05）、A＋T－(N)＋群が－0.10（－0.13～－0.06）であったのに対し、他の5群は－0.02～－0.06と小さかった。　著者は、「これらの差の臨床的意義については不明である」としている。

昨今、がん悪液質に関しては認知度が徐々に高まっているが、決定打となる治療方針はないのが実情である。そのような状況下で日本がんサポーティブケア学会は、2019年3月より、同学会監修によるガイドブックのダイジェスト電子版を学会HPで公開している。こうした取り組みについて、同学会で作成の実務を担当した、静岡県立静岡がんセンター 呼吸器内科の内藤 立暁氏に聞いた。―まず『がん悪液質ガイドブック』電子版作成の経緯を教えていただけますか。がん悪液質に関するガイドライン、治療指針は、欧州のEuropean Palliative Care Research Collaborative（EPCRC）によるガイドラインを除くと、世界的にもほとんどないのが現状です。日本では日本緩和医療学会、日本静脈経腸栄養学会などの関連ガイドラインの中で一部言及がある程度で、やはりまとまったマニュアル、ガイドラインはありませんでした。こうした中、日本がんサポーティブケア学会（JASCC）代表理事である田村 和夫先生（福岡大学医学部 総合医学研究センター 教授）から、最新研究をまとめた英文学術書『Cancer cachexia: mechanisms and progress in treatment（がん悪液質：機序と治療の進歩）』（著者：Egidio Del Fabbroら）の翻訳書を学会から発行しようという提案があり、そこから、学会内に高山 浩一先生（京都府立医科大学 呼吸器内科 教授）を部会長としたJASCC Cachexia部会で翻訳が始まりました。その結果、学会監修で『がん悪液質：機序と治療の進歩』が発刊されましたが、非常に膨大なものなので読み切ることは難しく、コンパクトにまとめたものが欲しいとの要望がありました。その要望にお応えしたのが、2019年3月にJASCCより発刊された全16ページの『がん悪液質ハンドブック』（以下ハンドブック）です。―ハンドブック作成の目的、無料の電子版を公表した意図を教えていただけますか。ハンドブックを作成した目的は大きく3つあります。１つ目は、がん悪液質の正しい理解を広め、社会の認知度を高めることです。臨床現場では「がん悪液質は終末期の緩和病棟などで起こる症状」という誤った固定概念が根付いてしまっています。しかし最近、がんの種類によっては、手術で治癒が見込める症例であっても、術前の体重や骨格筋の減少が術後転帰を悪化させることが報告されています。つまり進行がんだけでなく、治癒可能な早期のがんでも悪液質はすでに共存しているのです。この事実を医療従事者が広く知り、イメージを変えてもらいたいのです。２つ目は、医療従事者に、がん患者さんの体重への関心を高めていただくことです。がん悪液質の診断には体重測定が重要ですが、がん治療を専門とする医療機関であっても、定期的な体重測定の習慣が根付いていないことが少なくありません。がん患者さんの体重減少の重要性が認知されていないのです。体重を定期的に測定することによって、医療従事者にも患者さんにも栄養状態の変化に関心を持っていただきたいのです。３つ目の目的は、医師以外の医療従事者にも気軽に読んでいただき、多職種の連携に役立てていただくことです。ハンドブックでも述べたように、がん悪液質の治療は医師の力だけでは難しいのです。栄養士の栄養管理、理学療法士による運動療法、看護師の生活指導、薬剤師の薬剤管理、心理療法士の心理介入など、がん悪液質の治療には多職種の協力が不可欠です。そのため、内容を絞り込み、図説を多用することで、多くの職種の皆さんに受け入れやすいハンドブックとなるよう心がけました。―ガイドブックの内容について簡単にご説明ください画像を拡大する内容は3章立てで、第1章ではがん悪液質がどのような症状で、臨床転帰にどのような影響を及ぼすかを解説しています。それは、がん悪液質は生命予後に影響するという大枠はもちろんのこと、悪液質があれば、化学療法の効果減弱と副作用増加を引き起こし、結果として治療の継続性に関わる疾患であるという点です。また、筋肉量の減少に伴う体重低下と食欲の低下は、外見の変貌なども相まって外出・外食を控える、その結果、家族との軋轢が生じるなど、心理面の影響も大きいのです。加えて、前述のEPCRCガイドラインで示されている悪液質のステージも紹介しています。このステージ分類では「前悪液質」→「悪液質」→「不応性悪液質」という段階を踏み、すでに「前悪液質」で集学的介入の必要性があることをうたっています。前述した悪液質に対する誤ったイメージは、「不応性悪液質」と呼ばれる最終段階のみを悪液質だと思い込んでいるためではないかと考えられます。画像を拡大する第2章では、悪液質の症状と現在わかっているそのメカニズムを解説しています。骨格筋減少では慢性的炎症とそれに伴うサイトカインの分泌物が特殊な代謝状況を引き起こしていること、また脂肪組織から分泌され食欲を抑えるホルモン「レプチン」と、胃から分泌され食欲を増進するホルモン「グレリン」のバランスが治療の鍵を握ることなど、図解を用いて説明しています。第3章では、現在までにわかっている各種治療の実態を解説しています。早期診断・早期介入の必要性、薬物だけでなく栄養、運動、社会心理面など、集学的介入の必要性を示しています。要は、がん悪液質の治療はどこか1つのスイッチを押せばよいというのではなく、多職種連携のもとで集学的に取り組む必要性があることが、この章でお伝えできればと思います。また、新規に開発されている薬物療法も紹介しています。―臨床現場でどのような活用を期待していますか？まずは病棟や外来で設置や配布し、看護師、薬剤師、理学療法士など多くの医療従事者に目を通していただき、がん悪液質の認知を広めてほしいということに尽きます。患者さんに見ていただいても差し支えないとも思っています。患者さんにとってはやや難しい内容かもしれませんが、「がん悪液質」という病名とその概要を大まかに知っていただき、医療スタッフと体重についてお話するきっかけになるかもしれません。医療現場でこのような対話が増えることが、がん悪液質の早期発見と早期治療の鍵となると考えています

　中間～高リスクの前立腺がんの治療において、超寡分割放射線治療は通常分割放射線治療に対し、治療奏効維持生存（failure-free survival：FFS）率に関して非劣性であり、早期の副作用の頻度は高いものの晩期の副作用の割合は同等であることが、スウェーデン・ウメオ大学のAnders Widmark氏らが行ったHYPO-RT-PC試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年6月18日号に掲載された。中程度寡分割照射は、従来の通常分割照射に比べ臨床アウトカムが良好であることが示されているが、超寡分割照射に関する無作為化試験の報告はなかったという。北欧の12施設が参加した超寡分割照射の無作為化非劣性試験　HYPO-RT-PC試験は、超寡分割照射の通常分割照射に対する非劣性を検証する第III相非盲検無作為化試験であり、2005年7月～2015年11月の期間にスウェーデンとデンマークの12施設で患者登録が行われた（Nordic Cancer Unionなどの助成による）。　対象は、年齢75歳までの男性で、中間～高リスクの前立腺がんを有し、全身状態（WHO PS）が0～2の患者であった。被験者は、超寡分割照射（総線量42.7Gy、7分割、3日/週、2.5週）または通常分割照射（78.0Gy、39分割、5日/週、8週）を施行する群に無作為に割り付けられた。アンドロゲン遮断療法は許容されなかった。　主要評価項目は、per-protocol集団におけるFFS（無作為化から生化学的または臨床的な治療不成功までの期間）とした。事前に規定された非劣性マージンは5年時に4％とし、ハザード比（HR）の限界値は1.338であった。担当医による毒性の評価は、米国腫瘍放射線治療グループ（Radiation Therapy Oncology Group：RTOG）の合併症スケールに準拠し、患者報告アウトカムの評価には、前立腺がん症状スケール（PCSS）質問票を用いた。超寡分割照射群は急性期合併症が多いが、1年時を除きほかは同等　1,200例が登録され、超寡分割照射群に598例、通常分割照射群には602例が割り付けられた。このうち1,180例がper-protocol集団で、超寡分割照射群が589例（年齢中央値68歳［IQR：64～72］、PSA中央値8.7ng/mL［6.0～12.2］）、通常分割照射群は591例（69歳［65～72］、8.6ng/mL［5.7～12.0］）であった。全体の89％が中間リスク例であり、高リスク例は11％と少なかった。フォローアップ期間中央値は5.0年（IQR：3.1～7.0）だった。　5年時のFFS率は、両群とも84％（95％信頼区間[CI]：80～87）で、補正後HRは1.002（0.758～1.325、log-rank検定のp＝0.99）であり、超寡分割照射群は通常分割照射群に対し非劣性であった。　5年全生存率は、超寡分割照射群が94％、通常分割照射群は96％と、両群間に有意な差は認めなかった（HR：1.11、95％CI：0.73～1.69）。前立腺がんによる死亡率は、それぞれ2％、＜1％であった（Gray検定のp＝0.46）。　放射線治療終了時の担当医報告によるRTOG Grade2以上の尿路の急性期毒性の割合は、超寡分割照射群のほうが高い傾向が認められた（28％［158/569例］vs.23％［132/578例］、p＝0.057）。　放射線治療終了後10年間のGrade2以上の尿路または腸管の晩期毒性は、1年時の尿路毒性の割合が超寡分割照射群で高かったこと（6％［32/528例］vs.2％［13/529例］、p＝0.0037）を除き、両群間に差はなかった。　放射線治療終了後5年時のRTOG Grade2以上の尿路毒性（超寡分割照射群5％［11/243例］vs.通常分割照射群5％［12/249例］、p＝1.00）および腸管毒性（1％［3/244例］vs.4％［9/249例］、p＝0.14）に差はみられなかった。　患者報告アウトカムは、放射線治療終了時の急性期では、尿路（p＝0.0066）および腸管（排便）（p＜0.0001）とも超寡分割照射群で有意に不良であったが、晩期症状は、1年時の尿路毒性が超寡分割照射群で高かったこと（p＝0.0036、担当医判定と一致）を除き、有意な差はなかった。　全体の勃起機能の保持は、治療開始時の約70％から5年時には約35％に低下したが、両群の比較では、担当医判定および患者報告のいずれにおいても、治療終了時から終了後10年間で差は認めなかった。　著者は、「この結果は、前立腺がんにおける超寡分割照射の使用を支持する。高リスク例が少なかったことから、この集団での超寡分割照射の検討を新たに行う必要がある」としている。

　米国・メルクアンドカンパニーのChristopher M. Black氏らは、日本における認知障害から認知症までの診断経路を定量化するため、検討を行った。Alzheimer Disease and Associated Disorders誌オンライン版2019年5月22日号の報告。　認知障害患者とその担当医を対象とした、実臨床の横断的調査を実施した。　主な結果は以下のとおり。・医師106人より1,107例の患者データが提供された。・最初の症状発現から診察に訪れるまでの平均期間は、7.4±6.9ヵ月であり、診察時に中等度または重度の認知障害が認められた患者の割合は、42％であった。・最初の診察から正式に診断されるまでの平均期間は、2.9±11.0ヵ月（別の医師へ紹介しなかった場合：1.9±8.8ヵ月、紹介した場合：5.1±14.6ヵ月）であった。・最初の診察から診断までの時間は、最初の診察時で、より重度の認知障害が認められた患者において、より短縮された（p＝0.0072）。・神経内科医によって診断された割合が最も高かった（45.8％）。・患者の81.2％は、テストや尺度を用いた診断が行われていた。・疾患の重症度と別の医師への紹介との関連は認められなかった。患者の30.9％が紹介を受け、その多く（57.7％）は神経内科医であった。　著者らは「日本の認知症患者の多くは、認知障害が発現してからしばらくの間、医師に相談していなかった。認知症に対する国民の理解や認識を高めるための政府の政策および認知症スクリーニングシステムは、疾患が進行する前に医師へ相談する患者を増やすよう努めるべきである」としている。

　肺がん治療においては、現在、4つのドライバー遺伝子（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）に対して分子標的薬が承認されている。6月1日、これら4つのドライバー遺伝子を少量の検体で同時に測定できるコンパニオン診断システム「オンコマイン Dx Target Test マルチCDxシステム」（以下オンコマイン）が保険収載された。6月10日に開催されたメディアセミナー（サーモフィッシャーサイエンティフィック/ノバルティス ファーマ共催）で、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院呼吸器内科長/サポーティブケアセンター長）が有効な治療薬を患者さんに届けることの重要性を強調した。ゲノム医療＝遺伝子解析ではない！　オンコマインの保険収載と同じ日に、がん遺伝子パネル検査であるFoundationOne CDxがんゲノムプロファイル（中外製薬）およびOncoGuide NCCオンコパネルシステム（シスメックス）も保険収載された。後藤氏は、一部のマスメディアがこれらの保険収載を報道する際に、遺伝子解析をすることがゲノム医療であるように報道していることについて、「ゲノム医療（「個別化医療」「Precision Medicine」とほぼ同義）とは、遺伝子解析に基づいて有効な治療薬を患者に届けることであり、遺伝子解析＝ゲノム医療ではない。遺伝子検査ができても有効な治療薬が届かなければ、ゲノム医療とは言えない」と指摘した。オンコマインはコンパニオン検査、プロファイリング検査との違いは？　次に、遺伝子検査を理解するうえで知っておくべき重要なキーワードとして、後藤氏はコンパニオン検査とプロファイリング検査の2つを説明した。　コンパニオン検査は、治療薬と1対1対応になっており、陽性になれば承認された有効な治療薬が投与可能になる検査である。一方、プロファイリング検査とは、標準治療の完了後にさらなる治療の可能性を求めて行う検査で、治療は主に未承認薬である（臨床試験）。オンコマインは前者であり、がん遺伝子パネル検査であるFoundationOne CDxがんゲノムプロファイルおよびOncoGuide NCCオンコパネルシステムは後者である。後藤氏は「後者がゲノム医療の主体であるかのような報道があるがそうではなく、主体はコンパニオン検査であることを認識してほしい」と訴えた。　なお、オンコマインはがん遺伝子パネル検査とは異なり、がん診療を実施しているすべての医療施設で使用できる。　検査費用は、オンコマインは11万7,000円、がん遺伝子パネル検査はいずれも56万円（検査実施料8000点、検査判断・説明料4万8000点）である。後藤氏は、がん遺伝子パネル検査で遺伝子変異が判明しても、臨床試験に登録されていて治療が可能になるのは約5％しかないことを指摘し、「5％しか治療に結び付かない検査を国民皆保険制度の中で保険収載して、税金で賄っていくことについて、もっと検討すべきではないか」と見解を述べた。オンコマインは46種類の遺伝子検査が可能だが、4つのドライバー遺伝子のコンパニオン検査として承認　オンコマインは次世代シーケンスを用いた遺伝子パネル検査で、46種類の遺伝子検査が可能である。そのうち4つのドライバー遺伝子（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）の薬剤適応判定補助の目的で承認された。原則、この4種類の遺伝子の測定結果のみがレポートされ、残りの42種類については、医師から申し出があった場合に限り、例外的に参考情報として返却されるという。　現在、進行肺がんの治療開始前には、これらの4つのドライバー遺伝子を診断することが必須となっている。従来は別々に検査しなければならなかったが、オンコマインにより1回でまとめて検査できるようになり、短期間で検査できる。また、個々に遺伝子検査をすると最大33枚の標本スライドが必要であるが、オンコマインでは2～9枚で解析できる。後藤氏らの施設では、標本スライドをわずか2枚用いるだけでも約50％が解析可能であったという。　講演中、後藤氏はたびたび、患者さんに有効な治療薬を届けることの重要性を強調した。現在、治療薬が承認されている遺伝子変化を、少ない検体量と短い期間で、どの医療施設でも検査できるオンコマインによって、より早く、有効な治療薬が届くことが期待される。

　骨粗鬆症治療を受けている患者は骨折リスクだけではなく、筋力の低下も問題である。そんな患者を抱える医師へ期待できる治療法の研究結果を紹介すべく、2019年6月14日、第19回日本抗加齢医学会総会にて宮腰 尚久氏（秋田大学大学院整形外科学講座 准教授）が「骨粗鬆症治療薬による筋力とバランスの変化」について講演した。骨粗鬆症治療薬が筋にも影響？　近年、骨粗鬆症治療薬である活性型ビタミンD3薬において、筋やバランスに対する効果が報告されている。骨粗鬆症治療には、骨折の予防だけではなく、転倒リスクの軽減も求められる。そのため、転倒予防として筋力の低下やバランス障害の改善も視野に入れなければならない。既存の骨粗鬆症治療薬においては、間接的作用として、骨折抑制による廃用予防や鎮痛作用による身体活動の維持が検証されてきた。宮腰氏は、「直接作用である筋・バランスに対する何らかの効果を検証する必要がある」とし、それらの臨床試験が実施された薬物（活性型ビタミンD3、アレンドロネート、ラロキシフェン）を提示した。　ラロキシフェンの場合、閉経後女性に対する投与後の体組成と筋力の変化をみた研究によると、Fat-free massと水分量でプラセボ群と有意な差がみられたが、膝の伸展筋力や握力には有意差がみられなかった。一方で、アレンドロネートを投与すると握力が増える、あるいはサルコペニアのバイオマーカーであるIL-6の減少が報告されているが、この効果を発揮させるためにビタミンDを併用する場合がある。同氏が今回引用した研究1）でも、アレンドロネートにカルシトリオールが併用されており、「筋力とIL-6の変化はビタミンDによる影響が大きい」とコメント。また、海外文献のメタアナリシスより天然型ビタミンD、活性型ビタミンD3で有意な転倒抑制効果があると報告した。日本人の骨粗鬆症患者にもビタミンD併用は有用か？　このような海外データを踏まえ、同氏らは活性型ビタミンD3による影響を国内でも検証するために、『多施設共同研究による活性型ビタミンD3薬の転倒関連運動機能に対する効果の検討』を実施。75歳以上の閉経後骨粗鬆症患者のうち、易転倒性を有すると考えられる利き手の握力が18kg未満の患者を対象とし、転倒回数と転倒関連運動機能について6ヵ月間の活性型ビタミンD3製剤（カルシトリオール、アルファカルシドールのみ）投与の介入前後で比較した試験2）を行った。その結果、観察期間から最終評価時において握力と5m歩行速度、Timed up&goテストにおいて有意な改善が得られた。エルデカルシトールではどうか　ビタミンDの筋に対する基礎研究から、ビタミンD受容体に作用して筋の同化に関わるジェノミック作用、カルシウム代謝などのさまざまな経路を介するラピッドエフェクト（ノンジェノミック作用）があり、それらをもって筋肉に作用することが明らかになっている。　しかし、エルデカルシトール（ELD）を用いた研究が世界的になされていないことから、同氏らはELDが筋力や動的バランスに有効性を発揮するか否かについて、ラットによる動物実験ののち、臨床試験にて検証。閉経後女性をアレンドロネート35mg/週単独群14例とELD0.75μg/日併用群17例に割り付け、握力、背筋力、腸腰筋力、動的座位バランスなどを測定した。その結果、動的バランス能力、外乱負荷応答の各指標であるTUGテスト、動的座位バランスが改善した。このことから同氏は「ELDは動的バランス能力の改善に寄与している可能性がある」と示唆した。　同氏はビタミンDと運動を併せた動物実験なども行ったうえで、骨粗鬆症治療薬における「ビタミンDの筋に対する効果を期待するためには“運動療法との併用”が実践的かもしれない」と締めくくった。

　「最期まで口から食べたい」の思いに応えようと、終末期の口腔ケアは最近のトピックの1つになっている。イタリア・Antea Palliative Care UnitのCaterina Magnani氏らは、ホスピスの入院患者を対象に口腔ケアの影響を調査し、患者は口腔内の変化が多く、その機能が部分的に障害され生活の質が低下していること、そして標準的な口腔ケアは手短に実施可能で、口腔の状態、症状および患者の快適さが改善したことを明らかにした。検討が行われた背景には、「緩和ケアでは口腔の問題がしばしばみられ、口腔顔面痛、味覚障害および口内乾燥など日常生活に支障を来す症状が引き起こされており、口腔ケアが不可欠だが、さまざまな複雑な患者のニーズを管理しなければならないときは優先事項と見なされないことが少なくない」との問題意識があったという。American Journal of Hospice and Palliative Medicine誌オンライン版2019年2月12日号掲載の報告。終末期患者への標準的な口腔ケアで味覚障害および口内乾燥が有意に減少 　研究グループは、終末期患者における口腔の状態を明らかにし、症状の管理に対する標準的な口腔ケアの影響と患者が感じている快適さを評価する目的で、前向きコホート研究を行った。　対象はホスピスの入院患者で、研究への参加に同意した患者に看護師が標準的な口腔ケアを行い、登録時およびケア実施3日後に口腔の状態、症状および快適さについて評価した。　終末期患者における口腔ケアの影響を評価した主な結果は以下のとおり。・解析対象は適格患者75例であった。・口腔アセスメントガイドスコアは標準的な口腔ケア後に有意に低下した（p＜0.0001）。・看護師が口腔ケアに費やした時間は平均5.3分であった。・味覚障害および口内乾燥も標準的な口腔ケア後に有意に減少した（それぞれp＝0.02およびp＝0.03）。・口腔ケアを受けた後は、快適と感じた患者が多かった（86.6％）。

　チカグレロル＋アスピリン併用療法を受けた軽症脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）患者、とくにCYP2C19機能喪失型変異保有者では、クロピドグレル＋アスピリン併用療法を受けた患者と比較して、高い血小板反応性を示す患者の割合が低いことが示された。中国・首都医科大学のYilong Wang氏らが、軽症脳卒中/TIA患者を対象にチカグレロル＋アスピリンのクロピドグレル＋アスピリンに対する優越性を検証する第II相非盲検（評価者盲検）無作為化比較試験「Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack trial：PRINCE試験」の結果を報告した。急性冠症候群においては、チカグレロル＋アスピリン併用はクロピドグレル＋アスピリン併用と比較し、CYP2C19の変異の有無にかかわらず有効であることが示されているが、軽症脳卒中/TIA患者では検証されていなかった。BMJ誌2019年6月6日号掲載の報告。675例を対象に、アスピリンへのチカグレロル併用vs.クロピドグレル併用を比較　PRINCE試験は、2015年8月～2017年3月の期間に、中国の26施設で実施された。対象は、軽症の急性脳卒中またはTIA患者675例で、発症24時間以内にチカグレロル（負荷投与量180mg、維持量90mg 1日2回）、またはクロピドグレル（負荷投与量300mg、維持量75mg/日）のいずれかと、アスピリン（100mg/日を最初の21日間）を併用する群（それぞれチカグレロル併用群、クロピドグレル併用群）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、90日時点で高い血小板反応性を示す患者の割合であった。血小板反応性の高さは、VerifyNow P2Y12 reaction units（PRU）＞208と定義した。　副次評価項目は、クロピドグレルの代謝に影響を及ぼす遺伝子変異を有する患者における、90日時点の高い血小板反応性と、90日・6ヵ月・1年時点でのあらゆる脳卒中（虚血性/出血性）の再発などであった。チカグレロル併用群で高い血小板反応性の患者が少なく、脳卒中再発率も低下　90日時点で高い血小板反応性を示したのは、チカグレロル併用群280例中35例（12.5％）、クロピドグレル併用群290例中86例（29.7％）であった（リスク比[RR]：0.40、95％信頼区間[CI]：0.28～0.56、p＜0.001）。CYP2C19機能喪失型変異保有者では、10.8％ vs.35.4％であった（RR：0.31、95％CI：0.18～0.49、p＜0.001）。　脳卒中の発現率は、チカグレロル併用群6.3％（21/336例）、クロピドグレル併用群8.8％（30/339例）であった（ハザード比[HR]：0.70、95％CI：0.40～1.22、p＝0.20）。大動脈アテローム性硬化症患者では、チカグレロル併用群はクロピドグレル併用群と比較して、90日時点の脳卒中再発が減少した（6.0％ vs.13.1％、HR：0.45、95％CI：0.20～0.98、p＝0.04）。　大出血または小出血の発生頻度に、チカグレロル併用群とクロピドグレル併用群とで有意差はなかった（4.8％ vs.3.5％、p＝0.42）。

　出血リスクが高い患者に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）において、薬剤コーティングバルーンはベアメタルステントに比べ優れていることが示された。フィンランド・North Karelia Central HospitalのTuomas T. Rissanen氏らが、同国内5施設で実施した単盲検無作為化非劣性試験「Drug-Eluting Balloon in stable and Unstable angina Trial：DEBUT試験」の結果を報告した。抗血小板療法や抗凝固療法の進歩、あるいは新世代薬剤溶出ステント（DES）の導入にもかかわらず、現状では、高出血リスク患者におけるPCIの最適な技術はわかっていない。Lancet誌オンライン版2019年6月13日号掲載の報告。薬剤コーティングバルーンで治療可能な出血リスク因子1つ以上、対象血管径2.5～4.0mmの新規患者が対象　DEBUT試験の対象は、薬剤コーティングバルーンで治療可能な、対象血管径が2.5～4.0mmの新規冠動脈虚血性病変のある、1つ以上の出血リスク因子（経口抗凝固薬内服中、80歳以上、貧血または血小板減少症、活動性悪性腫瘍、脳梗塞または頭蓋内出血の既往、重度の腎機能障害または肝不全、BMI＜20、治療を要する重大な出血など）を有する患者である。ST上昇型心筋梗塞患者、2つのステントを要する分岐部病変、ステント内再狭窄、前拡張後の標的血管の重度血管解離または高度再狭窄（＞30％）を有する患者は除外された。　標的病変の前拡張成功後、対象患者を、パクリタキセルとイオプロミドでコーティングされたバルーンを用いるPCI（バルーン群）、またはベアメタルを用いるPCI（ベアメタル群）のいずれかに1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、9ヵ月時点での主要心血管イベント（MACE；心血管死、非致死性心筋梗塞、虚血による標的血管再血行再建の複合）である。絶対リスク差が3％未満の場合に非劣性とし、非劣性が検証された場合は優越性の検定を行った。intention-to-treat集団を対象に解析を行った。薬剤コーティングバルーンの優越性をMACEに関して確認　2013年5月22日～2017年1月16日の期間で、220例が募集され、そのうち208例がバルーン群（102例）とベアメタル群（106例）に無作為に割り付けられた。9ヵ月時点のMACEはバルーン群で1例（1％）、ベアメタル群で15例（14％）に発生した（絶対リスク比：－13.2ポイント［95％信頼区間[CI]：－6.2～－21.1］、リスク比：0.07［95％CI：0.01～0.52］、非劣性のp＜0.00001、優越性のp＝0.00034）。ベアメタル群ではステント血栓症（definite）が2例発生したが、バルーン群では急性の血管閉塞は確認されなかった。　著者は、予定より症例数が少なく、MACEの発生も予想より低かったことなどを研究の限界として挙げたうえで、「薬剤コーティングバルーンは出血リスクが高い患者に対する新しい治療戦略であり、今後、新世代DESを用いたPCIとの無作為化比較試験が必要である」とまとめている。

レポーター紹介2019年のASCO、とくに肺がん領域は、このところ続いた免疫チェックポイント阻害薬による新境地の開拓の連続とは異なり、比較的おとなしいエビデンスの報告が主体であった。その中でも、RELAY試験の中川先生、JIPANG試験の劔持先生、COMPASS試験の瀬戸先生、そして大規模な外科切除データに基づく発表が注目された津谷先生といった日本人演者のOral presentationが多数報告され、活況を呈した。今回はその中から、とくに注目すべき演題について概観したい。RELAY試験EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの患者を対象に、試験治療としてのエルロチニブとラムシルマブの併用療法を標準治療としてのエルロチニブと比較したRELAY試験の結果が報告された。本試験には、Exon19欠失変異、Exon21 L858R変異があり、PS 0-1、血管新生阻害薬の一般的な適格規準を満たし、脳転移のない患者が合計449例登録された。主要評価項目はPFS、副次評価項目は安全性、OS、奏効割合などが設定されている。本試験はこれまでのEGFR-TKIと血管新生阻害薬の試験に比べ多数の症例が登録されており、また、アジア例が77％、そのうち日本人が多数を占めるという点も特徴的である。主要評価項目であるPFS中央値は、試験治療群で19.4ヵ月、標準治療群で12.4ヵ月、ハザード比は0.591（95％信頼区間0.461～0.760）であり、有意にエルロチニブ＋ラムシルマブ併用群が良好な成績であった。探索的に実施されたPFS2の解析でも、ハザード比0.690（95%信頼区間0490～0.972）であった。安全性に関しては、Grade 3以上の有害事象が試験治療群で72%、標準治療群で54%報告されており、両者の違いは多くは高血圧であり、皮膚障害などの有害事象はCTCAE Gradeでは大きな違いを認めなかった。脳転移のない患者集団であることは考慮する必要があるものの、PFSの中央値でオシメルチニブのFLAURA試験と同等の結果が得られたことは、今後明らかになる全生存期間の解析に期待が持たれる結果であった。ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの患者を対象に、試験治療としてゲフィチニブとカルボプラチン＋ペメトレキセド療法を併用する治療と、標準治療としてのゲフィチニブを比較するPhase III試験の結果が、インドから報告された。本試験には、Exon 19欠失変異、Exon 21 L858R変異があり、PS 0～2の患者が350例登録された。主要評価項目はPFS、副次評価項目はOS、安全性、奏効割合などであった。本試験に登録された患者の年齢中央値は50代半ばであり、PSに関しては2の患者が21～22%登録されており、わが国で実施されたNEJ009試験とは患者集団が異なる可能性が高い試験である。PFS中央値は試験治療群で16ヵ月、標準治療群で8ヵ月であり、ハザード比0.51（95%信頼区間0.39～0.66）と、良好な成績であった。OSについては試験治療群の中央値は到達しておらず、ハザード比は0.45（95%信頼区間0.31～0.65）であり、副次評価項目ながら併用療法群が良好な結果であった。NEJ009試験で話題となったゲフィチニブ、カルボプラチン＋ペメトレキセド療法がPDとなった後のPSや腫瘍量などについての情報は開示されなかったものの、同様にOSを延長する結果が得られたことは評価に値する。ただ、FLAURA試験の結果でオシメルチニブが初回治療で注目されており、オシメルチニブを基本として今回と同様のデザインでどのような結果が得られるか、注目がさらに集まっている。JCOG1210/WJOG7813L試験75歳以上の高齢者を対象として、試験治療としてのカルボプラチン＋ペメトレキセド療法と標準治療ドセタキセルと比較したPhase III試験である、JCOG1210/WJOG7813L試験の結果も報告されている。本試験には未治療、PS 0～1の75歳以上の非扁平上皮非小細胞肺がん患者433例が登録され、試験治療としてカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法とその後の維持療法が、標準治療としてドセタキセル単剤療法が実施された。主要評価項目はOSの非劣性であり、非劣性マージンはハザード比で1.154に設定された。登録された患者の年齢中央値は78歳、試験治療群では最高87歳、標準治療群では最高88歳の高齢患者が登録されている。OSは中央値で試験治療群が18.7ヵ月、標準治療群が15.5ヵ月、ハザード比は0.850（95%信頼区間は0.684～1.056）であり、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法のドセタキセルに対する非劣性が証明された。安全性については、試験治療群で貧血が多い傾向にあり、標準治療群で白血球減少、好中球減少が多い傾向を認め、治療関連死はそれぞれ2例ずつ報告されている。FACT-LCを用いたQOL評価では、試験治療群が良いことが示されている。非劣性が証明され、かつ有害事象やQOLでも試験治療群が想定されたとおり良好な結果であったことを受け、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法とそれに続くペメトレキセド維持療法が、75歳以上の高齢者における標準治療と考えて問題ない結果であった。サブセット、フォローアップ今回、肺がん領域では、主たる結果が発表済みの試験においても盛んにサブセット解析、フォローアップ解析の結果が報告された。IMpower150試験は、進行期非小細胞肺がんにおいて、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブにアテゾリズマブを上乗せすることの優越性を示したPhase III試験である。本試験ではこれまでのベバシズマブを用いた試験の結果を受け、肝転移の有無が層別化因子に加えられていた。今回報告された肝転移の有無で分けられたサブセット解析では、肝転移を有する症例で、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ療法に対し、アテゾリズマブを加えることで、PFS、OSのハザード比がそれぞれ0.41（95%信頼区間0.26～0.62）、0.52（95%信頼区間0.33～0.82）と、いずれも明らかに改善していることが認められた。AACRでは、KEYNOTE189試験において、層別化因子には含まれていなかったものの肝転移の有無でのサブセット解析結果が報告されており、同様に肝転移症例でも有効であることが示されている。肝転移症例が予後不良であることはすでに報告されており、この患者集団においてもプラチナ併用療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の意義を示すエビデンスが積み重ねられている。一方、フォローアップデータとしては、KEYNOTE189試験のアップデート、PACIFIC試験のアップデート等が報告され、いずれも良好な傾向が維持されていることが示されている。なかでも注目を集めたのはLate breakingで報告されたKEYNOTE001試験の5年生存のデータである。KEYNOTE001試験は、ペムブロリズマブのPhase I試験であり、この中から同薬の安全性や至適投与量のデータだけでなく、PD-L1のTPSカットオフについての知見も得られている。今回報告された5年生存のデータでは、未治療患者、治療歴のある患者それぞれについて、PD-L1発現別のサブセットを含め長期生存のデータが評価された。5年生存割合は、未治療患者では23.2%、治療歴あるセカンドライン以降の患者では15.5%であった。すでにニボルマブの長期生存のデータが報告されており、既治療の患者集団での成績は大きく異ならない印象であった。一方、未治療の患者における23.2％の5年生存割合はこれまで報告されていなかった情報であり、初回治療から免疫チェックポイント阻害薬を使用する場合の5年生存割合の新たな指標として受け止められる結果であった。PD-L1 TPS別の解析結果でも、PD-L1 50%以上の集団では、未治療、既治療問わず、5年生存割合が25％を超えるという驚くべき結果であった。ただし、Phase I試験のデータであるなど、対象となった患者集団は日常臨床の患者集団とは異なる、具体的にはより状態が良い可能性もあり、この結果が一般臨床でも再現されるかは、今後の追加情報を待つ必要がある。周術期治療NEOSTAR：術前のニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有効性と安全性を評価するPhase II試験である。本試験には、切除可能Stage I～IIIA（Single N2）症例44例が登録され、ニボルマブ単剤療法とニボルマブ＋イピリムマブ併用療法にランダム化された。主要評価項目はMajor Pathologic Response（＜10% viable tumor）とされた。両群併せて手術検体が得られた41例中10例（29％）、ニボルマブ単剤では20％、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法では43％でMPRが達成されていた。有害事象に関しては、ニボルマブ群1例でbronchopleural fistulaとそれに伴う肺臓炎による死亡例が報告されており、それ以外にも、肺臓炎、低酸素血症、低マグネシウム血症、下痢などがGrade 3の有害事象として報告されている。免疫チェックポイント阻害薬による術前導入療法については、本試験以外にも複数実施されており、注目が高まっている。評価手法として用いられたMPRについて、従来からあるpCRを含めた病理学的効果判定の意義や、長期生存のデータとの関連性等について今後さらなる解析が必要と考えられる。JIPANG：Stage II～IIIAの非扁平上皮非小細胞肺がんの術後化学療法として、試験治療としてシスプラチン＋ペメトレキセド併用療法を、標準治療であるシスプラチン＋ビノレルビン併用療法と比較したPhase III試験である。本試験には、完全切除後のpStage II-IIIAの非扁平上皮非小細胞肺がん患者804例が登録され、性別、年齢、pStage、EGFR遺伝子変異の有無、施設を層別化因子としてランダム化された。主要評価項目は無再発生存期間、副次評価項目はOS、安全性等とされ、優越性試験のデザインで実施された。無再発生存期間の中央値は、試験治療群で38.9ヵ月、標準治療群で37.3ヵ月、ハザード比は0.98（95％信頼区間0.81～1.20）であり、試験治療の優越性は証明されなかった。安全性に関しては、Grade 3以上の有害事象の発生頻度は、試験治療群で47.4％、標準治療群で89.4％であり、試験治療群がより良好な結果であった。確かに優越性は証明されなかったものの、有効性は大まかには同等といえ、かつ安全性においてもシスプラチン＋ペメトレキセドが良好な傾向を示したことが、会場でも話題になっていた。分子標的薬今回のASCOではMET阻害薬のデータが複数報告された。capmatinibとtepotinibは従来からMET exon14 skipping変異に対する有効性が報告されており、今回もそのフォローアップならびに追加データが示された。capmatinibに関しては、MET amplificationに対しても開発が進められている。MET阻害薬の発表と同時に、クリゾチニブを中心としたMETに対するTKIの耐性機序についても小数例ながら報告が行われており、EGFR等と並んで耐性機序の克服についても将来的には課題となってくることが示唆された。EGFRについては、通常のEGFR-TKIでは効果が限定されるExon 20 insに対する治療薬である、TAK788のPhase I試験の有効性と安全性が報告された。一方、EGFR等Driver oncogeneに対する治療の耐性因子としてMETに対する治療開発も盛んであり、今回ADCであるTeliso-V、EGFRとc-METのbispecific抗体であるJNJ-61186372についても発表があった。EGFR遺伝子変異陽性患者におけるADCであるTeliso-Vとエルロチニブの併用療法、EGFRとc-METを標的とする抗体療法によって、EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける新たな治療戦略が開拓されることが期待されている。最初に記載したとおり、今回のASCO肺がん領域では、いくつかの重要なPhase III試験の結果発表とともに、免疫チェックポイント阻害薬による術前治療、新たな分子標的薬等、近い将来の標準治療の変革を示唆する情報が多数報告された。今後の各学会、来年のASCOに期待したい。

　NOTION（Nordic Aortic Valve Intervention：北欧大動脈弁インターベンション）trialは、70歳以上で孤立性の重症大動脈弁狭窄を持つ患者を対象に経皮カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）と外科的大動脈弁置換術（SAVR）を比較する目的で行われた試験である。このたび、5年間のフォローアップ後における臨床経過および心エコーの結果が示された。Hans Thyregod氏らの研究グループがCirculation誌6月号に発表（オンライン発表は2月）。北欧3施設の低リスク患者をTAVR：SAVRに無作為化　患者は北欧の３つの施設からリクルートされ、自己拡張型コアバルブ人工弁（145例）もしくは外科的ステント付き生体弁の植込み（135例）に、1:1の割合で無作為に割り付けられた。1次複合エンドポイントは、1年目における、Valve Academic Research Consortium-2（VARC-2）基準に基づく全死亡率、脳卒中および心筋梗塞。TAVR：圧較差は低いものの、中等度以上の大動脈弁閉鎖不全が多い　2群間のベースラインにおける患者の特徴は似ていた。平均年齢は79.1±4.8歳で平均のSociety of Thoracic Surgery-Predicted Risk Of Mortality（STS-PROM）スコアは3.0％±1.7％であった。5年後において、TAVRとSAVRで複合アウトカムやその要素において有意差は認められなかった（カプランマイヤー推定：38.0％ vs.36.3％、ログランク検定のp＝0.86）。TAVR群は、人工弁の面積が大きく（同：1.7 cm2 vs.1.2cm2、p＜0.001）、生体弁の圧較差の平均値も低く（同：8.2mmHg vs.13.7mmHg、p＜0.001）、それらの値はフォローアップ中で変化がなかった。ただし、TAVR群は中等度もしくは重症の大動脈弁閉鎖不全を来す頻度が高く（同：8.2％ vs.0.0％、p＜0.001）、新たにペースメーカーが植込まれる頻度が高かった（同：43.7％ vs.8.7％、p＜0.001）。また、全症例中4例において、人工弁の不具合による再手術が必要となった。　今回は、低リスク患者におけるTAVRとSAVRの比較で最も長くフォローアップしたスタディーで、自己拡張型生体弁を用いたTAVRとSAVR後における主要な臨床アウトカムにおいては、統計学的な有意差が認められなかった。ただし、生体弁植込み後の弁逆流とペースメーカーの植込みがTAVR群で顕著に認められた。TAVR：低侵襲だが、ペースメーカーの植込みが必要となる可能性がある　SAVRと比べて低侵襲であるTAVRの適用は、より低リスクな患者や比較的若い患者に広がりつつある。しかしながら、TAVR後の中等度以上の弁逆流の発生やペースメーカー植え込みの頻度は高い。これまでの研究でも、30日以内の急性期のマルチセンタースタディーで20%の患者にペースメーカーが植込まれている。この研究では、ペースメーカーの植込みが必要となる可能性が高いと言われる自己拡張型大動脈弁を使用しており、ペースメーカーの植込み頻度は40%と高い。実際には症例に応じて、房室ブロックを起こしにくいバルーン拡張型と自己拡張型を使い分けられているため、頻度はもう少し低いと考えられる。TAVRかSAVRどちらが良いかは患者の年齢、併存疾患、希望を考慮した上で慎重に術式を決めるべきと考える。Clinical Trial Registration:URL: https://clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01057173.（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）

　米国は、人種のるつぼといわれる、移民の国である。17世紀、メイフラワー号に乗船したピルグリム・ファーザーズによるプリマス植民地への入植は、その当初友好的であったといわれている。しかし、米国建国に至る歴史は、対立抜きに語ることはできない。対立は、民族であったり、皮膚の色であったり、宗教の対立であった。高血圧の領域には、半ば伝説的な“学説”が信じられており、驚くべきことに、今に至るも受け入れられている。筆者も学生時代の当時、講義中に語られたと記憶している。すなわち、アフリカ系米国人は、奴隷交易にその祖があり、奴隷船の過酷な環境に適応した者が生存して、今に至っている。その結果、アフリカ系米国人は食塩感受性を特徴としており、RA系阻害薬の効果が高い（こうした環境負荷による表現型・遺伝子の選択を、ボトル・ネック効果と呼び、遺伝学で用いられている）。驚くべきことに米国では、こうした人種による薬剤応答性の違いが信じられており、黒人だけに適応がある、心不全治療薬が処方されている。　ナイジェリア・アブジャ大学のDike B. Ojji氏らが、サハラ以南のアフリカ6ヵ国で実施した無作為化単盲検3群比較試験「Comparison of Three Combination Therapies in Lowering Blood Pressure in Black Africans：CREOLE試験」は、標準的・代表的な降圧薬である、カルシウム拮抗薬、サイアザイド系利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の3種類から、2剤による3通りの組み合わせの処方の効果を、24時間携帯型自動血圧計による血圧値により評価した臨床研究である。本研究は、組織的に良好に遂行されたばかりでなく、その結果の質の高さにおいても、疑義なく受け入れることができる、質の高い研究である。本研究の結果、アフリカ系黒人の高血圧患者に対して、カルシウム拮抗薬（アムロジピン）と他の2剤の組み合わせが、サイアザイド系利尿薬・アンジオテンシン変換酵素阻害薬と比較して、有意に優れた降圧効果を示すことができた。この結果は、米国黒人の高血圧患者に、通説として受け入れられている説に反する結果といえる。非科学的で、偏見に満ちた通説と比較すると、科学的かつ、実証的な反論であるともいえる。試験のタイトルになったCREOLEとは、宗主国に対して植民地を意味する言葉であり、研究者らの思いをくみ取ることができるのではないか。

●今回のPoint1）発症様式を必ずチェック！突然発症は要注意！2）失神は突然発症だ！心血管性失神を見逃すな！3）外傷の背景に失神あり。必ず前後の痛みの有無をチェック！【症例】65歳女性。来院当日、娘さんとスーパーへ出掛けた。レジで並んでいる最中に倒れ、後頭部を打撲した。目撃した娘さんが声を掛けると数十秒以内に反応があったが、頭をぶつけており、出血も認めたため救急車を要請した。●搬送時のバイタルサイン意識清明血圧152/88mmHg脈拍100回/分（整）呼吸18回/分SpO296％（RA）体温36.5℃瞳孔3/3mm＋/＋既往歴高血圧（61歳～）、脂質異常症（61歳～）内服薬アムロジピン（Ca拮抗薬）、アトルバスタチン（スタチン）外傷患者に出会ったら高齢者が外傷を理由に来院することは非常に多く、軽症頭部外傷、胸腰椎圧迫骨折、大腿骨頸部骨折などは、しばしば経験します。「段差につまずき転倒した」「滑って転倒した」など、受傷原因が明確であれば問題ないのですが、受傷前の状況がはっきりしない場合には注意して対応する必要があります。大切なのは「なぜけがを負ったのか」、すなわち受傷機転です。結果として引き起こされた外傷の対応も重要ですが、受傷原因のほうが予後に直結することが少なくありません。失神の定義突然ですが、失神とは何でしょうか？意識消失、一過性全健忘、痙攣、一過性脳虚血発作などと明確に区別する必要があります。失神は一般的に、（1）瞬間的な意識消失発作、（2）姿勢保持筋緊張の消失、（3）数秒～数分以内の症状の改善を特徴とします。（1）～（3）を言い換えれば、それぞれ（1）突然発症、（2）外傷を伴うことが多い、（3）意識障害は認めないということです。失神は表1のように分類され、この中でも心血管性失神は見逃し厳禁です1）。決して忘れてはいけない具体的な疾患の覚え方は“HEARTS”（表2）です2）。これらは必ず頭に入れておきましょう。画像を拡大する画像を拡大する外傷の原因が失神であることは珍しくありません。Bhatらのデータによると、外傷患者の3.3％が失神が契機となったとされています3）。姿勢保持筋緊張が消失するために、立っていられなくなり倒れるわけです。完全に気を失わなければ手が出るかもしれませんが、失神した場合には、そのまま頭部や下顎をぶつけるようにして受傷します。頭部打撲、頬部打撲、下顎骨骨折などに代表される外傷を診たら、なぜ手が出なかったのか、失神したのかもしれない、と考える癖を持つとよいでしょう。痛みの有無を必ず確認外傷患者を診たら、誰もが疼痛部位を確認すると思います。Japan Advanced Trauma Evaluation and Care（JATEC）にのっとり、身体診察をとりながら、疼痛部位を評価しますが、その際、今現在の痛みの有無だけでなく、受傷時前後の疼痛の有無も確認しましょう。クモ膜下出血、大動脈解離のそれぞれ10％は失神を主訴に来院します。発症時に頭痛や後頸部痛の訴えがあればクモ膜下出血を、胸痛や腹痛、背部痛を認める場合には大動脈解離を一度は鑑別診断に入れ、疑って病歴や身体所見、バイタルサインを解釈しましょう。検査前確率を意識して適切な検査のオーダーを失神患者にとって、最も大切な検査は心電図です。各国のガイドラインでも心電図は必須の検査とされています。しかし、その場で診断がつくことはまれです。症状が現時点ではないのが失神ですから、検査を施行しても捕まらない、当たり前といえば当たり前です。房室ブロックに代表される不整脈が、その場でキャッチできればもうけものといった感じでしょう。また、心電図に異常を認めるからといって、心臓が原因とは限らないことにも注意しましょう。たとえばクモ膜下出血では90％以上に心電図変化（Big U wave、Prolonged QTc、ST depression など）が出るといわれます。ST低下を認めたからといって、心原性のみを考えていては困るわけです。本症例では、来院時の心電図でST低下が認められ、心原性の要素を考えて初療医は対応していました。しかし、受傷時に頭痛を訴えていたことが娘さんから確認できたため、クモ膜下出血を疑い頭部CT検査を施行し、診断に至りました。外傷患者を診たら受傷機転を考えること、はっきりしない場合には失神/前失神を鑑別に入れて病歴を聴取しましょう。“HEARTS”に代表される心血管性失神の可能性を考慮し、所見（収縮期雑音、血圧左右差、深部静脈血栓症の有無など）をとるのです。鑑別に挙げなければ、頭部外傷患者の下腿を診ることさえないでしょう。1）坂本 壮.救急外来　ただいま診断中!.中外医学社;2015.2）Brignole M,et al. Eur Heart J. 2018;39:1883-1948.3）Bhat PK,et al. J Emerg Med. 2014;46:1-8.