中外製薬は、2020年03月31日、固形がんに関連する包括的ゲノムプロファイリングを提供するリキットバイオプシー検査として、「FoundationOne Liquid CDx（海外製品名）」に対する製造販売承認申請を厚生労働省に行ったと発表。　「FoundationOne Liquid CDx」は米国・ケンブリッジに拠点を置くファウンデーションメディシン社が開発した次世代シークエンサーを用いた包括的ながん関連遺伝子解析システム。進行固形がんの患者を対象とし、血液中の循環腫瘍DNA（ctDNA: circulating tumor DNA）を用いることで、がんの遺伝子変異を検出するリキットバイオプシー検査である。米国では、2018年4月に米国食品医薬品局（FDA）よりBreakthrough Device指定を受けている。

　日本糖尿病学会（理事長：門脇 孝）は、2020年3月18日に「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation（旧：ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation）」をアップデートし、同学会のホームぺージで公開した。　糖尿病の薬物治療で多用されるメトホルミンは、わが国でも乳酸アシドーシスが報告されている。その多くが各剤の添付文書の禁忌や慎重投与事項に違反した例がほとんどであるが投与量や投与期間に一定の傾向が認められず、低用量の症例や、投与開始直後あるいは数年後に発現した症例も報告されていた。そのため学会では、薬剤の効果や副作用の危険性を勘案した上で適切な患者を選択し、患者に対して服薬や生活習慣などの指導を十分に行うことが重要と考え2012年2月1日に「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」からRecommendationを行った。以後数回にわたり、メトホルミンの適正使用に関するRecommendationは更新されている。　今回の更新では、メトホルミン投与患者における乳酸アシドーシスの症例に多く認められた特徴に「高齢者だけでなく、比較的若年者でも少量投与でも、腎機能障害患者などの特徴を有する患者で、乳酸アシドーシスの発現が報告されていることに注意」を追加した。また、「Recommendation」には、「まず、経口摂取が困難な患者や寝たきりなど、全身状態が悪い患者には投与しないことを大前提とし、以下の事項に留意する」として腎機能障害患者、脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取などの患者への注意・指導が必要な状態など4項目を挙げている。　メトホルミンの処方時には、メトホルミンの適正使用に関するRecommendationも参考にしていただきたい。

　フランスでは、コリンエステラーゼ阻害薬やメマンチンなどの抗認知症薬は、効果に議論の余地が残り2011年のガイドラインで推奨されていないにもかかわらず、依然として汎用されている。フランス・パリ・サクレー大学のMathilde Francois氏らは、抗認知症薬処方の決定因子について、評価を行った。Pharmacoepidemiology and Drug Safety誌オンライン版2020年2月17日号の報告。　本研究は、2013年に横断的研究として実施した。対象は、フランスの国民健康保険データベースより特定した65歳以上の認知症患者。年齢、併存疾患、ヘルスケアの利用との相関を予測するため、潜在クラス分析により、まずは患者の健康状態を特定した。次に、調整済みロジスティック回帰モデルを実施した。説明変数は、患者の健康状態、性別、非薬理学的治療介入（理学療法、言語聴覚療法）、向精神薬処方、ヘルスケアへのアクセスとした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者3,873例のうち、抗認知症薬が処方されていた患者は38％であった。・健康状態の異なる3つの潜在リスクが特定された。・健康状態が不良な患者では、抗認知症薬の処方が有意に少なかった（p＜0.001）。・言語聴覚療法または抗うつ薬処方を受けた患者では、抗認知症薬の処方が有意に多かったが（p＜0.001）、理学療法を受けた患者では、抗認知症薬の処方が有意に少なかった（p＝0.006）。　著者らは「健康状態が不良な患者には、抗認知症薬が処方される可能性が低かった。この結果は、治療の副作用に対して脆弱なこのような患者にとって好ましいと考えられる。同時に、抗認知症薬の処方では、健康状態が良好である患者、患者やその家族と協力して処方制限を試みる患者をターゲットとすることが推奨される」としている。

　画像診断に関する前向き深層学習（deep learning）研究や無作為化試験は少なく、非無作為化試験のほとんどは前向き研究ではなく、バイアスのリスクが高く、既存の報告基準から逸脱していることが、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのMyura Nagendran氏らの検討で示された。また、多くの研究は、データやコード（データの前処置とモデル化に使用）を利用できず、比較群の専門医数が少ないことも明らかとなった。研究の詳細は、BMJ誌2020年3月25日号に掲載された。近年、人工知能（AI）の一部門である深層学習に関する研究の報告が、急速に増加している。これに伴い、AIは医師より能力が優れるとするメディアの見出しが、人々を誇大な宣伝であおり、その加速度的な推進が強く求められている。深層学習と専門医の診断能の比較研究を系統的にレビュー　研究グループは、医用画像における診断的深層学習アルゴリズムの能力を、専門医と比較した研究に関して、そのデザインや報告基準、バイアスのリスク、知見を検証する目的で、系統的レビューを行った（特定の研究助成は受けていない）。　2010～19年6月の期間に、医学データベース（Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、World Health Organization trial registry）に登録された文献を検索した。対象は、医用画像の診断能を、深層学習アルゴリズムと1人以上の同年輩の専門医で比較した無作為化または非無作為化研究であった。　報告基準の順守の評価には、無作為化試験は「臨床試験報告に関する統合基準（CONSORT）」、非無作為化試験は「個別の予後や診断に関する多変量予測モデルの透明性（TRIPOD）」を用いた。また、リスクのバイアスの評価には、それぞれ“Cochrane risk of bias tool”および「予測指標のバイアスリスク評価ツール（PROBAST）」が用いられた。無作為化試験は10件、報告済みは2件のみ　深層学習アルゴリズムの無作為化試験は10件と少なく、8件が消化器、1件が眼科、1件が放射線領域の研究であった。また、8件が中国、1件が米国、1件が台湾の試験だった。終了して結果を報告済みの試験は2件（いずれも中国の研究）のみで、3件は参加者登録中、5件は登録開始前であった。　報告済みの無作為化試験2件のうち1件（眼科）は、参加者などの盲検化の問題を除きバイアスのリスクは低く、CONSORTチェックリストの37項目中31項目（84％）が順守され、順守率は高かった。もう1件（消化器）は、参加者やアウトカム評価者などの盲検化の問題を除きバイアスのリスクは低く、CONSORTチェックリストの37項目中30項目（81％）が順守されていた。　非無作為化試験は81件で、前向き研究は9件のみであり、このうち設定が実臨床（real world）の研究は6件だけだった。24件（30％）が米国の研究で、次いで14件（17％）が中国、12件（15％）が韓国、9件（11％）は日本の研究だった。36件（44％）が放射線、17件（21％）が眼科、9件（11％）が皮膚科、5件（6％）が消化器、5件（6％）が組織病理領域の研究だった。　非無作為化試験の比較群における専門医数中央値は4人（IQR：2～9）と、きわめて少なかった。すべてのデータセットとコードの利用は厳格に制限されており、それぞれ95％および93％の試験からは利用できなかった。全体のバイアスのリスクは81件中58件が「高」で、報告基準の順守状況は最適とはいえなかった（TRIPODの29項目中12項目で順守率が50％未満）。　また、81件中61件（75％）は、抄録中に「AIの能力は専門医と少なくとも同等またはそれ以上」と記述していた。論文のdiscussionに、「さらなる前向き研究または臨床試験が求められる」と記述していた研究は81件中31件（38％）のみだった。　著者は、「今後の研究では、バイアスのリスクを減らし、実臨床との関連性を強化し、報告の仕方や透明性を改善するとともに、結論を適切に調整する必要がある」としている。

3月25日現在、世界199ヵ国で感染者41万4,179人、死者1万8,440人にまで達している新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。日本でも政府による全世界への渡航自粛要請、東京オリンピックの延期などその影響は甚大だ。中国湖北省・武漢市を出発点に、当初は中国を中心としたローカルな感染症と思われていたが、世界で深刻な状況にあるイタリアは、3月25日時点での感染者数が6万9,176人、死者は6,820人で致死率はなんと9.9％（WHO:Situation Report）。今回の震源地だった中国で同時点の死者数が3,287人、致死率が4.0％であることと比較して、異常なまでの高さである。この原因の一つとみられているのが、65歳以上の高齢者人口比率の高さ。2018年時点での先進7ヵ国の高齢化率トップ3は日本が28.1％、イタリアが23.3％、ドイツが21.7％である。3月25日時点の致死率を見ると、日本が3.6％、ドイツが0.5％であり、イタリアの状況を高齢化率のみで説明するのはやや無理がある。各種報道では、欧州連合内で最も高い親世代との同居率、医療費削減策に伴う病院の統廃合や医師の給与カットによる医療リソース不足、はたまたあいさつ代わりにハグやキスをする文化などさまざまな原因が指摘されているものの、イタリアの未曽有の状況の背景説明として決定打にはなっていない。もっとも高齢化進展と医療資源の適正化策推進という点で共通する日本にとって、イタリアの事態は将来的に対岸の火事ではなくなる可能性もある。そして今、イタリアで問題になっているのが重症患者向けの人工呼吸器の不足。その結果、人工呼吸器を装着すべき患者を選択するトリアージも始まっているとされる（REUTERS：イタリア最悪の医療危機、現場に「患者選別」の重圧）。この陰で起きているのが人工呼吸器確保を巡る争奪戦だ。このさや当てをロイターが報じている（REUTER: Germany, Italy rush to buy life-saving ventilators as manufacturers warn of shortages）。記事によれば、ドイツが1万台、イタリアが5,000台の人工呼吸器を公的に調達しようとしているという。全世界での人工呼吸器の年間生産台数は分からないが、記事中で登場するスイス大手のHamilton Medicalが年間1万5,000台、また、先ごろ従来の約25倍の月間1万台の増産体制を敷いた旭化成の米子会社ZOLL Medical Corp.がおおよそ年間5,000台弱ということを考えれば、ドイツ・イタリア併せて1万5,000台を公的に調達しようとしていることが、いかに異常な事態かは分かる。増産体制の障害となりつつあるのが、多様化した製造部品のサプライチェーンである。現に別の報道ではこのHamilton Medicalの人工呼吸器用のホースを製造するルーマニアで、一時、このホースが重要な医療機器として出荷ストップをかけられたという。感染拡大阻止を意図した各国の国境封鎖なども、今後この状況を悪化させる可能性もある。ボーダーレス時代が招いたと言われるCOVID-19のパンデミックだが、その対策で各国のエゴがむき出しになるという何とも皮肉な状況である。

「夜勤明けに運転する麻酔科医の対策」photoACより使用医師の働き方改革が叫ばれるようになったこの頃。夜の勤務を終えた麻酔科医の、運転判断力を調べた珍しい研究を紹介しましょう。Huffmyer JL, et al.Impact of Caffeine Ingestion on the Driving Performance of Anesthesiology Residents After 6 Consecutive Overnight Work Shifts.Anesth Analg. 2020 Jan;130(1):66-75. これは、夜勤シフトの麻酔科医の6連日勤務後に、仮想現実運転シミュレーターで運転パフォーマンスを調べたもので、カフェインが160mg入ったエナジードリンクを飲む場合と、飲まない場合を比較したものです。26人のレジデントが参加し、運転シミュレーションセッションの60分前にカフェイン入り、または非カフェイン入り（プラセボ）のエナジードリンクを飲むようにランダムに割り付けられました。研究は、クロスオーバーデザインで行いました。カフェイン入りのエナジードリンクを摂取した麻酔科レジデントは、一般道において最初の10分間のスロットル、ステアリング、速度のばらつきが増加しましたが、障害物の衝突は少ないことがわかりました（p＝0.03）。カフェインを含まないエナジードリンクを摂取した後の運転判断力と比較すると、カフェイン入りのエナジードリンク群では、最後の30分間で最も良好なパフォーマンスが出ました。カフェインが入った状態と入っていない状態では、平均反応時間に大きく差が見られました（278.9±29.1 vs. 294.0±36.3msec、p＝0.021）。対象は麻酔科医ではありませんが、過去にも同様の研究がなされたことがあります。カフェイン200mgが入ったコーヒー、昼寝、何もしないの3群を比較して夜の高速道路の運転パフォーマンスを比較したものです1)。何もしない場合は当然、運転障害が見られましたが、コーヒーは昼寝に匹敵するくらいの覚醒力がありました。80mgと、やや少なめのカフェイン入りのコーヒーであっても、高速道路の運転パフォーマンスを改善する作用があることが示されています2)。というわけで、夜勤明けや眠たいときに運転せざるを得ない麻酔科医……に限らず、すべての医師は、カフェイン入りのドリンクを1杯飲んだほうがよさそうですね。1）Philip P, et al. The effects of coffee and napping on nighttime highway driving: a randomized trial. Ann Intern Med. 2006 Jun 6;144(11):785-791.2）Mets M, et al. Effects of coffee on driving performance during prolonged simulated highway driving. Psychopharmacology (Berl). 2012 Jul;222(2):337-342.

　中国・広州医科大学のWei-Jie Guan氏らは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の併存疾患を層別化し、重篤な有害転帰リスクを評価した。その結果、併存疾患のない患者よりも併存疾患を有する患者で転帰が不良になることを示唆した。また、併存疾患数の多さが転帰不良と相関していたことも明らかにした。The European respiratory journal誌オンライン版3月26日号掲載の報告。　研究者らは2019年12月11日～2020年1月31日の期間、中国本土の31省・市・区の病院、575施設に入院した患者1,590例のデータを分析。複合エンドポイントはICUへの入室、侵襲的換気、死亡で、その到達リスクとして併存疾患の有無と数を比較した。　主な結果は以下のとおり。・患者の平均年齢は48.9歳、686例は女性だった。・全症例の中で重症例は16.0％だった。・全症例の中で8.2％（131例）が複合エンドポイントに到達した。・25.1％（399例）には少なくとも1つの疾患があった。・併存疾患の内訳は高血圧症が最も多く（16.9％）、次いで糖尿病（8.2％）だった。・8.2％（130例）は疾患を2つ以上有していた。・年齢と喫煙歴の調整後では、COPD （ハザード比［HR］：2.681、95％信頼区間［95％CI］：1.424～5.048）、糖尿病（HR：1.59 、95％CI：1.03～2.45）、高血圧症（HR：1.58、95％CI：1.07～2.32）、悪性腫瘍（HR：3.50、95％CI：1.60～7.64）が、複合エンドポイント到達のリスク因子だった。併存疾患数でみると、疾患１つの場合はHR：1.79（95％CI：1.16～2.77）、2つ以上では2.59（95％CI 1.61～4.17）だった。

　てんかん重積状態の小児・成人・高齢者は、レベチラセタム、ホスフェニトイン、バルプロ酸に対して類似した反応を示し、約半数の患者で治療が成功したことが示された。米国・国立小児病院のJames M. Chamberlain氏らが、米国の58施設の救急部門で実施した多施設共同無作為化二重盲検responsive-adaptive試験「ESETT試験」で対象を小児まで拡大した後の、3つの年齢群のアウトカムについての解析結果を報告した。ベンゾジアゼピン抵抗性あるいは確定したてんかん重積状態は、小児と成人で病態生理は同じものと考えられていたが、根本的な病因や薬力学の違いが治療に対して異なった影響を及ぼす可能性があった。結果を踏まえて著者は、「3剤のいずれもベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積状態に対する、第1、第2選択薬の候補と考えられる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2020年3月20日号掲載の報告。ベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積状態の患者で、年齢群別に検討　研究グループは、2歳以上で、5分以上の全身痙攣発作に対し十分量のベンゾジアゼピンで治療を受けたことがあり、救急部門にてベンゾジアゼピン系薬の最終投与後5分以上30分未満の持続性または再発性の痙攣が続く患者を対象に試験を行った。　ベイズ法を用いるとともに年齢を層別化（＜18歳、18～65歳、＞65歳）して、response-adaptive法によりレベチラセタム群、ホスフェニトイン群およびバルプロ酸群に無作為に割り付けた。すべての患者、治験責任医師、治験スタッフおよび薬剤師が、治療の割り付けに関して盲検化された。　有効性の主要評価項目は、薬剤投与後1時間時点での追加の抗てんかん薬を必要としない意識の改善を伴う臨床的に明らかな発作消失とし、安全性の主要評価項目は、致死的な低血圧または不整脈とした。有効性および安全性は、intention-to-treat解析で評価した。年齢群を問わず3剤への反応は同等、約半数の患者が治療成功　2015年11月3日～2018年12月29日に478例が登録され、小児225例（＜18歳）、成人186例（18～65歳）、高齢者51例（＞65歳）の計462例が割り付けられた。レベチラセタム群が175例（38％）、ホスフェニトイン群が142例（31％）、バルプロ酸群が145例（31％）で、ベースラインの特性は各年齢群・治療群間でバランスが取れていた。　有効性の主要評価項目を達成した患者の割合は、レベチラセタム群で小児52％（95％信頼区間[CI]：41～62）、成人44％（95％CI：33～55）、高齢者37％（95％CI：19～59）であり、ホスフェニトイン群で小児49％（95％CI：38～61）、成人46％（95％CI：34～59）、高齢者35％（95％CI：17～59）、バルプロ酸群で小児52％（95％CI：41～63）、成人46％（95％CI：34～58）、高齢者47％（95％CI：25～70）であった。　有効性または安全性の主要評価項目は、各年齢群とも治療群間で差はなかった。また、安全性の副次評価項目は、小児の気管内挿管を除いていずれの年齢群も治療群間による差は認められなかった。

　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2020年3月26日、抗PD-L1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）と抗CTLA-4抗体イピリムマブ（商品名：ヤーボイ）について、切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、プラチナ製剤を含む 2 剤化学療法（プラチナ・ダブレット）との併用療法に係る国内製造販売承認事項一部変更承認申請を行ったと発表。　今回の承認申請は、小野薬品とブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）が、PD-L1発現レベルおよび腫瘍の組織型にかかわらず、化学療法未治療の進行・再発のNSCLC患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法にプラチナ・ダブレット化学療法を追加した併用療法を、プラチナ・ダブレット化学療法と比較評価した多施設国際共同無作為化非盲検第III相臨床試験（CheckMate-9LA試験）の結果に基づいている。　本試験の中間解析の結果、ニボルマブとイピリムマブにプラチナ・ダブレット化学療法を追加した治療群は、プラチナ・ダブレット化学療法群と比較して、主要評価項目である全生存期間の有意な延長を達成した。本試験における併用療法群の安全性プロファイルは、化学療法未治療のNSCLC治療において免疫療法と化学療法との併用療法でこれまでに認められているものと一貫していた。

　EGFR陽性肺がんにおけるリキッドバイオプシーは、組織生検不能患者に適用される。しかし、リキッドバイオプシーにより同定されたT790M変異非小細胞肺がん（NSCLC）患者におけるオシメルチニブの有効性についての前向き研究はない。これらの患者集団におけるオシメルチニブの有効性と安全性を前向きに評価する第II相試験が行われた。Cancer誌オンライン版2020年2月5日号掲載の報告。対象：第1/2世代EGFR-TKIで疾患進行後、リキッドバイオプシー（Cobas EGFR Mutation Test v2またはドロップレットデジタルPCR）でEGFR T790M変異が確認された進行再発NSCLC患者介入：オシメルチニブ80mg/日で疾患進行するまで治療継続主要評価項目：Cobasアッセイによる血漿中T790M陽性患者の全奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・2016年6月〜2017年11月に、リキッドバイオプシーを用いてスクリーニングされた患者は276例、T790M陽性は74例であった（74例中試験参加は53例）。・ Cobasアッセイによる血漿中T790M陽性患者（49例）のORRは55.1％（95％信頼区間[CI]：40.2〜69.3％）であった。・評価可能な全患者（n=52）の無増悪生存期間中央値は、8.3ヵ月（95％CI：6.9〜12.6）であった。　筆者らは、この結果から、このアッセイを用いた血漿遺伝子型判定は、腫瘍からのサンプリングが不可能な場合の臨床診療における治療選択にとって有益であるとしている。

　1日に歩く歩数が多いほど全死因死亡リスクは低下することが、米国・国立衛生研究所（NIH）のPedro F. Saint-Maurice氏らによる、同国サンプル成人をベースとした検討で示された。一方で、1日の総歩数で調整後の、歩行強度と死亡とには有意な関連はみられなかったという。JAMA誌2020年3月24日号掲載の報告。加速度計装着評価を受けた4,840例を対象に、歩数、歩行強度と死亡の関連を評価　研究グループは、歩行数と歩行強度および死亡との用量依存の関連を調べるため、全米健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey）の被験者で、2003～06年に最長7日間加速度計による装着測定評価を受けた4,840例を対象に試験を行った。　加速度計測定による1日の歩数、歩行強度を調べ、全死因死亡リスクの関連を検証した（死亡については2015年12月まで追跡）。歩行強度（歩調［歩/分］）の評価は3要素（歩調の延長［60歩/分で2分以上など］、30分間最大値［peak30］、1分間最大値［peak1］）を用いた。加速度計測定データは、ベースラインの7日間で入手できたものをベースとした。　主要アウトカムは、全死因死亡だった。副次アウトカムは、心血管疾患（CVD）死とがん死だった。ハザード比（HR）、死亡率、および95％信頼区間（CI）は、年齢、性別、人種/民族、教育レベル、食事状況、喫煙状態、BMI、自己申告の健康状態、運動能の制限、病歴（糖尿病、脳卒中、心疾患、心不全、がん、慢性気管支炎、肺気腫）で補正し、3次スプラインと四分位分類を用いて推算した。歩行強度と死亡の関連はみられず　被験者は総計4,840例（平均年齢56.8歳、女性は2,435例［54％］、肥満者1,732例［36％］）で、加速度計の装着期間は平均5.7日、1日平均14.4時間で、1日平均歩数は9,124歩だった。平均追跡期間10.1年中の死亡は1,165例で、うちCVDが406例、がんは283例だった。　補正前全死因死亡率は、1日の歩数が4,000歩未満の群（655例、うち死亡419例）で76.7/1,000人年、同4,000～7,999歩群（1,727例、488例）で21.4/1,000人年、同8,000～1万1,999歩群（1,539例、176例）で6.9/1,000人年、同1万2,000歩以上群（919例、82例）で4.8/1,000人年だった。4,000歩/日群と比べて、8,000歩/日群（HR：0.49、95％CI：0.44～0.55）、1万2,000歩以上群（0.35、0.28～0.45）は、全死因死亡リスクが有意に低かった。　一方で、peak30別にみた補整前全死因死亡率は、18.5～56.0歩/分群（1,080例、うち死亡406例）で32.9/1,000人年、56.1～69.2歩/分群（1,153例、207例）で12.6/1,000人年、69.3～82.8歩/分群（1,074例、124例）で6.8/1,000人年、82.9～149.5歩/分群（1,037例、108例）で5.3/1,000人年だった。総歩行数/日で補正後、歩行強度が増大しても死亡の低下はみられなかった（peak30の最高vs.最低四分位範囲の死亡HR：0.90、95％CI：0.65～1.27、傾向のp＝0.34）。

　皮膚科医にとって難問の1つとなっている妊婦への抗真菌薬投与について、デンマークの全国規模の妊娠登録ベースコホートにおける研究結果が発表された。デンマーク・Bispebjerg and Frederiksberg HospitalのNiklas Worm Andersson氏らによる検討で、経口または局所テルビナフィンの投与と、主要な形成異常または自然流産のリスク増大の関連は特定できなかったという。テルビナフィンは一般的に使用される抗真菌薬だが、妊娠中の使用に関する安全性データは限定的である。JAMA Dermatology誌オンライン版2020年3月4日号掲載の報告。抗真菌薬の妊婦への投与について165万649例を対象にデータ解析　抗真菌薬の妊婦への投与についての検討は、1997年1月1日～2016年12月31日に妊娠が登録された165万649例を対象とし、2019年7月11日～10月20日にデータの解析が行われた。　傾向スコアマッチング法を用いて、経口テルビナフィン曝露vs.非曝露（1対10の割合）、局所テルビナフィン曝露vs.非曝露（1対10）、経口vs.局所のテルビナフィン曝露（1対1）の比較を行った。曝露の定義は、経口または局所のテルビナフィンを処方された場合とした。　主要評価項目は、ロジスティック回帰法を用いて算出した主要な形成異常に関する有病率オッズ比（主要アウトカム）、Cox比例ハザード回帰法を用いて算出した自然流産のハザード比（副次アウトカム）であった。　妊婦への抗真菌薬投与についての研究の主な結果は以下のとおり。・ベースコホートの妊娠165万649例において、経口テルビナフィン曝露例は891例（平均年齢30.4［SD 6］歳）、局所テルビナフィン曝露例は3,174例（29.5［SD 5.4］歳）であった。解析に包含された非曝露妊娠例の合計は最大4万650例であった。・主要形成異常リスクの傾向マッチング比較において、有病率オッズ比は、経口テルビナフィン曝露vs.非曝露では、1.01（95％信頼区間[CI]：0.63～1.62）であった（絶対リスク差[ARD]：0.04％、95％CI：－1.69～1.76）。・同様に、局所テルビナフィン曝露vs.非曝露では、1.08（95％CI：0.81～1.44）であった（ARD：0.26％、95％CI：－0.73～1.26）。・同様に、経口vs.局所のテルビナフィン曝露では、1.18（95％CI：0.61～2.29）であった（ARD：0.59％、95％CI：－1.71～2.88）。・自然流産のリスクに関するハザード比は、経口テルビナフィン曝露vs.非曝露では、1.06（95％CI：0.86～1.32）であった（ARD：0.13％、95％CI：－1.97～2.24）。・同様に、局所テルビナフィン曝露vs.非曝露では、1.04（95％CI：0.88～1.21）であった（ARD：0.17％、95％CI：－0.64～0.98）。・同様に、経口vs.局所のテルビナフィン曝露では、1.19（95％CI：0.84～1.70）であった（ARD：1.13％、95％CI：－2.23～4.50）。

血栓形成を伴いうる急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に陥ったが、人工呼吸器治療が受けられないまたは人工呼吸が用を成さない重篤な新型コロナウイルス感染（COVID-19）患者に、血栓溶解薬t-PA（アルテプラーゼ）が有効かどうかを調べる試験の準備を、米国の3病院が進めています1)。米国人のおよそ30%（9,600万人）が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染し、そのうち5%（480万人）が入院し、それら入院患者の40%（190万人）は集中治療室（ICU）に入り、ICU患者の約半数96万人が人工呼吸を必要とすると米国病院協会（AHA）は最近予想しています2-4)。しかし2009年の調査によると、用途一通りをこなす人工呼吸器は米国の急性期病院にわずか6万2,000台ほどしかなく、人工呼吸が必要なCOVID-19患者に人工呼吸器が十分に行き渡らないかもしれません。それに人工呼吸を受けることができたところで、死を免れることがかなり困難なケースがあるようです。たとえば先月末にLancet誌に掲載された、中国武漢でのICU入室の重度COVID-19（重度SARS-CoV-2肺炎）患者52例のデータ解析によると、その多く（35例、67％）がARDSに陥り、人工呼吸器使用患者の約70％（37例）が死亡しています5)。そのような人工呼吸が用を成さないARDS合併COVID-19患者にt-PAが有効な可能性があり、ARDSによる死亡をプラスミノーゲン活性化薬・ウロキナーゼやストレプトキナーゼが防ぎうることが、2001年の臨床試験（第I相試験）で示唆されています6)。この試験では呼吸療法が奏効しなかった、重症ARDS患者20例中30％にウロキナーゼやストレプトキナーゼの有効性が認められました。今回、ハーバード大学の病院（Beth Israel Deaconess）、コロラド大学の病院（Anschultz Medical Campus）、コロラド州デンバーの市民病院（Denver Health）の3病院が始める試験で、別のプラスミノーゲン活性化薬・t-PAが使われるのは、同薬が出血リスクはウロキナーゼやストレプトキナーゼと変わらず、血栓溶解作用はより強力だからです。t-PAは治療の手立てがなくなったCOVID-19患者にまず投与され、効果があれば対象患者が速やかに拡大されます。試験では2つの投与経路（静注と気道）への直接注入が検討され、マサチューセッツ工科大学（MIT）発のベンチャー企業Applied BioMath社は同薬の投与法の調節に役立ちうる計算法を開発しています。脳卒中や心臓発作に使われているt-PAのメーカーRoche傘下Genentech社はすでに同薬を寄付しており、有望な結果がひとまず得られて試験が拡大すれば、それに応じる予定です。参考1）A stopgap measure to treat respiratory distress / MIT2）Worst-Case Estimates for U.S. Coronavirus Deaths / NewYorkTimes3）United States Resource Availability for COVID-19 / Society of Critical Care Medicine4）Moore HB,et al. J Trauma Acute Care Surg. 2010 Mar 20.［Epub ahead of print］5）Yang X, et al. Lancet. 2020 Feb 24.［Epub ahead of print］6）Hardaway RM, et al. Am Surg. 2001 Apr;67:377-82.

　ベルギー・University Psychiatric Center KU LeuvenのDavy Vancampfort氏らは、認知症患者の身体的健康を対象とした、薬理学的および非薬理学的介入についてのメタ解析を行った。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2020年2月18日号の報告。　検証済みの評価尺度で認知症と診断された患者を対象とした、システマティックレビューとメタ解析を実施した。2019年10月21日までの文献を、主要なデータベースより検索し、エフェクトサイズ（標準平均差［SMD］、Hedges g、リスク比［RR］）の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・検索の結果、メタ解析4件を含む3,773件がのうち、分析対象31件（1万54例）が抽出された。・メタ解析は、十分に高品質であったが、研究件数はあまり多くなかった。・栄養補助食品のみで、体重増加が認められた（SMD：0.53、95％CI：0.38～0.68、中程度の効果、12件、748例）。・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、体重減少リスクの増加との関連が認められた（RR：2.1、95％CI：1.5～3.0、9件、7,010例）。・疼痛治療は、感覚刺激に対する中程度の効果が認められたが（SMD：－0.58、95％CI：－0.99～－0.17、6件、199例）、身体活動にはわずかな影響しか認められなかった（SMD：－0.24、95％CI：－1.06～0.59、2件、75例）。・心理社会的介入は、グループ介入では中程度の効果が認められたが（SMD：－0.55、95％CI：－1.02～－0.09、6件、157例）、個人介入での影響はわずかであった（SMD：－0.27、95％CI：－1.06～0.53、2件、55例）。　著者らは「認知症患者は、高頻度に身体的併存疾患を有するが、この状態を予防および治療するための薬理学的および非薬理学的介入に関する現在のエビデンスは、まだ初期段階であり、さまざまな身体的健康に焦点を当てた大規模な試験が必要とされている」としている。

第17回　禁煙をし続けるために本当に必要なこと（1）Key Points禁煙とは、新型タバコも含めてタバコをすべて止め続けること依存症から脱出するために必要なスキルは、「知る」ということタバコ産業は意図的にタバコの依存性を高めてきた「タバコ会社による搾取がいかにひどいか」を「知る」ことで、より簡単に「タバコを止め続ける」ことができるようになるまずは、新型タバコ時代の禁煙の定義とは何か、明確にしておきたいと思います。作家マーク・トウェインが「禁煙は簡単だ。私はこれまで何千回も禁煙した」と語った、というのは有名な笑い話ですが、ここで語られたマーク・トウェインの禁煙は、私の考える禁煙ではありません。「禁煙とは、新型タバコも含めてタバコをすべて止め続けること」だと考えています。タバコを一本でも吸ってしまうとニコチン依存症の脳内回路が回りだし、容易に喫煙を再開してしまうため、「禁煙し続けてもらう」のは大変なことです。新型タバコ時代になり、禁煙の定義すら難しくさせられてしまっています。「禁煙できました！アイコスにしました」という患者の声を多く聞くようになりました。残念ながら、これも禁煙とは言えません。禁煙し続けてもらうために、禁煙とは何かも含めて、医療者からうまく情報提供しつつ、禁煙支援・禁煙指導を継続的に繰り返し実施していく必要があります。禁煙し続けてもらうために必要なスキルとは何か。人に言われていったん止めることができたとしても、長く止め続けることは難しいものです。禁煙は続けてもらわなければ、禁煙とは言えません。ニコチン依存だけでなく、アルコール依存や違法薬物依存等さまざまな依存症から脱出するために必要なスキルは、「知る」ということです。自分から知ろうとするということが、回り道のようで、止め続けるための近道となります。図１は、現在までの50年間に、タバコ会社がどのようにタバコを変えてきたのか、代表的な９つの手法を示したものです。長年にわたるタバコ問題研究者の取り組みや、タバコ病訴訟などで公開されたタバコ会社の内部文書*1等の分析から、明らかにされた驚くべき事実です。＊1：Truth Tobacco Industry Documentsのウェブサイトでは1400万件におよぶタバコ会社の内部文書が公開されている。また、British American Tobacco Documents Archiveのウェブサイトでは600万ページ分のブリティッシュ・アメリカン・タバコ社の内部文書が公開されている。画像を拡大するタバコ産業は、意図的にタバコへの依存性を高めてきたということが分かっています。タバコに含まれるニコチン自体を増やしてニコチン依存症になりやすくしたことに加えて、さらにアンモニアなどの添加物によりニコチンが脳に届けられやすくなるようにしました。メンソールや香料を加えることで、煙でむせないように、のどがイガイガしにくいように、そしてより女性や子ども、今までタバコを吸ったことがない人が吸いやすくなるようにしてきました。フィルターの横に穴をあけて空気を取り込めるようにすることで煙をより深く吸い込みやすいように、ニコチンが直接届くようにもしてきました。50年前のタバコと比べて、現在のタバコは、吸いはじめた人をより早くニコチン依存症にすることができ、女性や子どもからも受けがよくなったというわけです。日本ですでにブレークしてしまった加熱式タバコは、タバコを改造してきたタバコ会社が製造・販売しているタバコ商品です。実は、加熱式タバコは、タバコがずっと改変されてきたという歴史のなかの1ページに相当します。タバコ会社はもうずっと前から、タバコの害が明らかになってからも、意図的に積極的な広告宣伝、販売促進活動そしてロビー活動を行ってきました。そのため、タバコのことを悪く言いにくい空気が作られてきたのです。タバコ会社が意図的に何十年もかけて、情報操作してきた影響が積み重なって、人々のタバコ問題に対する認識が形作られています。タバコ会社は、タバコを吸うのは文化であって、タバコを吸う権利がある、他人にとやかく言われるようなことでない、と人々が思うように仕向けてきたのです。従来から、タバコ産業は知識人や専門家を広告塔として活用してきました。図２は1931年に米国で使われたタバコ広告ですが、医師がタバコを勧めています。現在の日本でも、いまだに医師などの専門職が広告や宣伝、販売促進活動に活用されています。現在では、タバコの害がはっきりと実証されているわけですから、タバコを勧めるような態度をとる医師や知識人の罪は非常に重いといえるでしょう。画像を拡大するタバコ産業はずっと社会的に不利な状況の若者をターゲットにしてきました。タバコ産業の内部文書の分析から、先進国において、社会経済的に恵まれない状況の若者を主要なターゲットとしていることが分かっているのです。先進国だけでなく発展途上国も含むすべての国において、タバコ産業によるタバコ広告は、喫煙を女性の解放のシンボルとして印象付けることによって、とくに低学歴で社会経済的に不利な若い女性を喫煙させるように仕向けてきました*2。＊2：David A, Esson K, Perucic A, Fitzpatrick C. Tobacco use: equity and social determinants. In Blas E, Kurup A (eds): Equity, social determinants and public health programmes. Geneva, Switzerland: World Health Organization 2010; 199-217.学歴というのは、人の社会経済状況を表すとされる代表的な要因です。もちろん例外もありますが、一般に学歴と所得などさまざまな社会的要因は相関しています。学歴別に喫煙率をみると、図３のように中卒や高卒の者における喫煙率が高く、大卒や大学院卒の者における喫煙率が低くなっていると分かります。この関連は、世界中の先進国で観察されています。人は誰でもまわりにいる人から影響を受けます。学校や職場の仲間がタバコを吸っていたら、タバコを吸いやすくなってしまうのです。タバコ会社は意図的に喫煙者の多い組織や集団をターゲットにして囲い込もうとしてきました。画像を拡大するいかにタバコを魅力的にみせて、若者や女性、まだ吸ってない人に吸わせるか？ どうやって喫煙者をより強固なニコチン依存にして、やめられないようにするか？ どうすればタバコの害が軽視されるようになるか？ タバコ産業はずっと注力してきたのです。また、意図的に愛煙家というような言葉を使って、タバコを吸う人と吸わない人を分断して対立させるようにも仕向けてきた経緯があります。それにのってはいけないのです。タバコ会社がこれまでやってきたこと、すなわち「タバコ会社による搾取がいかにひどいか」を「知る」ことで、より簡単に「タバコを止め続ける」ことができるようになると考えます。第18回は、「禁煙をし続けるために本当に必要なこと（2）」です。

　双極性障害（BD）患者では、強迫症（OCD）を併発することが多いといわれている。OCD併発のBD患者では、その症状やマネジメントが複雑化する。しかし、BD患者のOCD有病率は、明らかにはなっておらず、研究や最近のメタ解析により大きく異なっていた。ギリシャ・National and Kapodistrian University of AthensのPanagiotis Ferentinos氏らは、BDの横断的研究または生涯OCD有病率に関する研究のシステマティックレビューとメタ解析を実施。推定有病率の決定因子をメタ回帰により評価し、うつ病患者および一般集団との比較を行った。Journal of Affective Disorders誌2020年2月15日号の報告。　2019年1月までに公表された英語の関連文献を、PubMed、MEDLINEより検索した。有病率は、メタ解析前にFreeman-Tukey double arcsine transformationを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・横断的に有病率を報告した研究は29件（6,109例）、生涯有病率を報告した研究は39件（8,205例）であった（8件は両方の報告）。・変量効果モデルでは、BD患者におけるOCD併発の推定値は以下のとおりであった。　●生涯有病率：10.9％、95％CI：7.8～14.4　●横断的有病率：11.2％、95％CI：7.6～15.3・一般集団の推定値は、生涯有病率2.5％、横断的有病率1.6％であった。・研究設定（疫学または臨床）、診断基準、手順、性別、BDサブタイプ、寛解状態は、メタ解析における推定有病率の不均一性に影響を及ぼさなかった。・年齢は、生涯有病率と小さいながらも有意な負の相関が認められた。・BD患者のOCD有病率は、うつ病患者と有意な差は認められなかった。　著者らは「BD患者の生涯OCD有病率は、一般集団の4.4倍であった。横断的有病率も生涯有病率と同様に高く、BD患者のOCD併発は、一般集団よりも慢性的で持続的であった」としている。

　心臓再同期療法（CRT）が導入されて20年以上経過したが、心室収縮能が改善しないノンレスポンダーは3割以上にもなり、CRTに代わるペーシングが試みられている。この論文では、オランダ・マーストリヒト大学のSalden氏ら研究グループが、大動脈経由による左心室中隔ペーシングの有効性を検討している。Journal of the American College of Cardiology誌2020年2月号に掲載。　CRTは、多くの場合、両心室ペーシングによって行われる。一方、左心室心内膜側から心室中隔への経動脈的なペーシングリード留置は以前から試みられており、左心室中隔ペーシングと呼ばれる。本研究で著者らは、左心室中隔ペーシングと両心室ペーシングについて、電気生理学的変化および血行動態への影響を比較した。CRT実施の27例を4群に分け、ペーシングの有効性を検討　本研究では、CRTの植込みを受けた患者27例について、一時的な左心室中隔ペーシングのみ、もしくは左心室中隔ペーシングと右心室ペーシングの組み合わせ、両心室ペーシング、ヒス束ペーシングの4群に分け、各々を検討した。電気生理学的変化は心電図（QRS幅）、3次元ベクトル心電図（QRS面積）、および多極体表面マッピング（心室活動時間の標準偏差、standard deviation of activation times [SDAT]）によって評価した。血行動態の変化は、左室圧の増加率の最高値（LVdP/dtmax）によって評価した。左心室中隔ペーシングはQRS面積や活動時間を短縮　ベースラインと比較して、左室中隔ペーシング群では、QRS面積の減少（to 73± 22μVs）とSDATの減少（to 26±7ms）が両心室ペーシング群 （to 93±26μVsおよび31±7ms、ともにp＜0.05)　や左心室中隔＋右室ペーシング群（to 108±37μVs、p＜0.05および29±8ms、p＝0.05）よりも大きかった。LVdP/dtmaxの増加に関しては、左心室中隔ペーシング群は両心室ペーシング群と同様であり（それぞれ17±10％ vs.17±9％）、左心室中隔＋右室ペーシング群よりも大きかった(11±9％、p＜0.05)。LVdP/dtmaxとSDATについては、左心室の基部、中間部、心尖部で有意な違いは認められなかった。16例のサブグループでは、QRS面積、SDATとLVdP/dtmaxについて、左心室中隔ペーシング群およびヒス束ペーシング群で比較した。　左心室中隔ペーシングは、短期間の血行動態を改善し、両心室ペーシングと同程度の電気的再同期が得られた。また、ヒス束ペーシングと比べても同等の改善が得られる可能性を示した。この結果から著者らは、左心室中隔ペーシングが両心室ペーシングの有用な代替法となりうるとしている。　長期的な心室機能への効果に対しては、今後さらなる検討が必要だと考えられる。経動脈的なペーシングリードは、左室内血栓を起こす可能性があるため、実用的ではなかった。しかしながら、心室内に埋め込むことが可能なリードレスペースメーカーも開発されており、今後の臨床への応用が期待される。■関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

はじめに前回は、「がん免疫にはT細胞が最も重要だ」という話をしました。とくにT細胞が抗原提示細胞やがん抗原と出合って活性化し、その活性化したT細胞がまたがん細胞と出合って攻撃するという、T細胞活性化の7つのステップを説明しました。画像を拡大する今回はこの中で、「免疫チェックポイント阻害薬（ICI）」がどうやって効果を発揮しているのか」について解説します。T細胞が抗原と出合うときに活性化がコントロールされる前回説明した7つのステップの中に、「T細胞が抗原と出合う」ステップが2つあります。途中の抗原提示細胞と出合うステップと、最終的ながん細胞と出合うステップですね。この出合うステップにおいてT細胞は相手の細胞と接触します。この接触面は「免疫シナプス」と呼ばれており、実はここでT細胞はさまざまなコントロールを受けています。T細胞には「T細胞受容体（TCR）」というものがあり、これを用いて相手の細胞の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に乗った抗原を認識し、相手の細胞と接触して先ほど出てきた免疫シナプスを形成します。ちょっと信じ難いことに、このTCRには10の18乗通りといわれるくらいの無数のレパートリーがあり、その一つひとつを「T細胞クローン」と呼んでいます。T細胞クローンにこれだけ無数のレパートリーがある理由は、「さまざまな抗原を認識する」ためです。そうでないと、外からやってくる無数の細菌やウイルスなどの抗原に対応できません。しかし、「がん抗原を含む特定の抗原を認識できるTCRを持つT細胞クローン」というのは、無数のレパートリー中のごく一部です。決してすべてではありません（図2）。つまり、すべてのT細胞クローンががん抗原を認識してがん細胞を攻撃するわけではなく、一部のクローンのみが認識して攻撃しています。このような仕組みによって、「さまざまな抗原に対応でき」、かつ「すべてのT細胞クローンが活性化するわけではない」というコントロール機構が備わっています。画像を拡大するそして、ヒトの身体というのは本当に慎重で、免疫が暴走しないような、さらなるコントロール機構を持っています。実は、TCRで抗原を認識した際、TCRからT細胞に活性化刺激が入りますが、実はT細胞に入る刺激が1つだけの場合はT細胞が活性化できないようになっています。必ず「共刺激」が必要です。刺激が1つではだめで、もう1つ一緒に刺激するものが必要、というところから共刺激と呼んでいる、という非常にシンプルなネーミングです。この共刺激の代表例に、「CD28」という分子があります。抗原提示細胞などに出ているCD80やCD86という分子とT細胞上に出ているこのCD28が免疫シナプスの接触面で結合することでT細胞に活性化刺激が“もう1つ”入ります（図3）。つまりTCRがMHCに乗ったがん抗原を認識して入るTCRからの活性化刺激と、CD28を代表とする共刺激の2つがそろってT細胞は活性化するのです（図3）。画像を拡大するところが、このCD28はなかなか強烈な共刺激でして、過去に「CD28刺激を治療に応用できないか？」という発想で治験がなされたそうですが、使用直後から強烈な炎症が起きて治験は中止になってしまったそうです1）。免疫チェックポイント分子と抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体の作用機序CD28刺激の例からもわかるように、免疫の暴走は恐ろしいことになります。ですので、われわれの身体はさらなる「コントロール機構」を備えています。本当に慎重なのですね…。とくに、免疫シナプスでT細胞をコントロールするCD28のような分子をほかにも多く持っており、それらをまとめて「免疫チェックポイント分子」と呼んでいます（図4）2）。画像を拡大する「免疫チェックポイント分子はCTLA-4やPD-1だけだ」と思われている方がいるかもしれませんが、実は判明しているだけでたくさんあることが図4からおわかりいただけると思います。T細胞の活性化を促す自動車のアクセルのような免疫チェックポイント分子もあれば、抑制するブレーキのような免疫チェックポイント分子もあります（図4）。臨床応用されている抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体は、いずれもブレーキ役の免疫チェックポイント分子を標的にしています。つまり、CTLA-4やPD-1/PD-L1という分子は、本来われわれの身体に備わっているT細胞が暴走しないよう抑制しているブレーキであり、抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体はこのブレーキを外してT細胞を活性化し、活性化したT細胞ががん細胞を攻撃している、というわけです。ただし、これらの薬剤はちょっとずつ作用機序が異なっています。CTLA-4という分子は主にT細胞が抗原提示細胞と出合うステップで働くブレーキだといわれています。T細胞の活性化にCD28の共刺激が必要、ということを紹介しましたが、このCTLA-4という分子はCD28の結合相手であるCD80/CD86と非常に強く結合し、本来CD28が結合する分子を強奪してしまいます。結果としてCD80/CD86と結合できなくなったCD28からの共刺激が入らず、T細胞が抑制されてしまいます（図5のA）。画像を拡大する一方でPD-1はPD-L1/L2と結合することで、抗原を認識した際に入るTCRからの活性化刺激を抑えています。ただし、最近はCD28からの共刺激も抑えているという報告もあるなど、少しややこしい議論もありますが（図5のB）、主にT細胞ががん細胞と出合うステップで働いているとされています。したがって、抗CTLA-4抗体は抗原提示細胞と出合うステップでのT細胞の活性化抗PD-1/PD-L1抗体は最終的にがん細胞と出合うステップでのT細胞の活性化をそれぞれ促し、活性化したT細胞ががん細胞を攻撃して効果を発揮しています。「がん免疫編集」に話を戻して第1回にお話しした「がん免疫編集」を覚えているでしょうか？3）この「がん免疫編集」に免疫チェックポイント分子、ICIを当てはめて考えてみたいと思います。第1回では、臨床的な「がん」の状態は、がん細胞が免疫系から逃れている「逃避相」にある、と紹介しました。ぴんときた方もおられるかもしれませんが、がん細胞は逃避機構の1つとしてこのCTLA-4やPD-1/PD-L1という免疫チェックポイント分子を上手に利用して、免疫系から逃れています。そしてこれらを阻害するICIは、この逃避機構を壊して「がん免疫編集」で言うところの、がん細胞と免疫系とが平衡状態にある「平衡相」、そしてもしかしたらがん細胞が排除される「排除相」にまで逆戻しをしている、ということで話をまとめることができます。細かい話はまだいろいろありますが、これ以上は深入りせず、次回はがん免疫療法の効果予測バイオマーカーの話をしながら、がん免疫の理解を深めていきたいと思います。1）Suntharalingam G, et al. N Engl J Med. 2006;355:1018-1028.2）Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.3）Schreiber RD, et al. Science. 2011;331:1565-1570.

　凍結手袋（frozen gloves）は、抗がん剤治療に伴う手足などの末梢神経障害の予防に有用なのか。オランダ・Maxima Medical Center Eindhoven and VeldhovenのA.J.M. Beijers氏らは、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）に対する凍結手袋の予防効果を検討した無作為化試験を行い、凍結手袋を着用した患者と非着用患者でEORTC QLQ-CIPN20スコアに差はみられなかったものの、着用により手の神経障害症状が軽減され、QOLの改善が示されたと報告した。ただし著者は、「今回の試験では着用群の3分の1が治療終了前に試験を中止しており、その点で留意が必要である」と述べ、「今後の研究では、CIPN予防について四肢低体温法に力を注ぐべきであろう」とまとめている。Annals of Oncology誌2020年1月号掲載の報告。 抗がん剤治療中に凍結手袋を着用する群と着用しない群に無作為に割り付け　研究グループは、患者のQOLに影響を及ぼすCIPNを予防するため、化学療法中の凍結手袋着用の有効性および安全性を検討した。2013年2月～2016年5月に腫瘍内科でオキサリプラチン、ドセタキセルまたはパクリタキセルによる治療を開始するがん患者を、治療中に凍結手袋を両手に着用する（FG）群と着用しない（対照）群に無作為に割り付けた。　CIPNおよびQOLは、ベースライン（t0）、3サイクル後（t1）、化学療法終了時（t2）および化学療法終了6ヵ月後（t3）の4時点で、EORTC QLQ-CIPN20およびQLQ-C30を用いた患者の自己報告に基づき評価した。 　抗がん剤の末梢神経障害に対する凍結手袋の予防効果を検討した主な結果は以下のとおり。・各群90例、計180例が登録された。ほとんどが大腸がんまたは乳がんの治療を受けた。・FG群において、31例（34％）は主に不快感のため試験を中止した。・intention-to-treat解析では、FG群と対照群との間でEORTC QLQ-CIPN20スコアに重要な差は示されなかったが、FG群は対照群と比較して、指/手のチクチク感（β＝－10.20、95％信頼区間[CI]：－3.94～－3.14、p＝0.005）、手の力の低下による瓶やボトルを開ける際の問題（β＝－6.97、95％CI：－13.53～－0.40、p＝0.04）が減少した。・per-protocol解析でも同様の結果で、指/手のうずくような痛みや灼熱感（β＝－4.37、95％CI：－7.90～－0.83、p＝0.02）および手のけいれん（β＝－3.76、95％CI：－7.38～－0.14、p＝0.04）が減少した。・t1での指/手のチクチク感の差異は、臨床的に関連していた。・FG群は対照群よりQOL（β=4.79、95％CI：0.37～9.22、p＝0.03）および身体機能（β＝5.66、95％CI：1.59～9.73、p＝0.007）が良好であった。・用量減量による差異は観察されなかった。

　COVID-19のアウトブレークを踏まえ、公衆衛生上のリスクとイベントに対する既存の健康安全保障能力を評価する目的で182ヵ国の国際保健規則（IHR）年次報告を解析した結果を、スイス・世界保健機関（WHO）のNirmal Kandel氏らが報告した。世界各国のアウトブレークに対する予防、検知および対応の能力は大きく異なっているが、半数の国は高い運用即応性を備えており、COVID-19を含む衛生緊急事態に対して、効果的に対応できることが示唆されたという。IHRで強調されているように、感染症のアウトブレークなど公衆衛生上のリスクを管理するためには、事象を予防、検知し、対応する公衆衛生対策が不可欠である。解析を踏まえて著者は、「COVID-19に関する国家の即応能力を十分理解するには、地域リスク評価からの知見が必要である。また、アウトブレークの制御に対するグローバルな即応を強化するには、単一ではなく複数国家での能力構築（capacity building）と協力（collaboration）が必要である」とまとめている。Lancet誌オンライン版2020年3月18日号掲載の報告。182ヵ国の2018年国際保健規則年次報告などを解析　研究グループは、182ヵ国のIHR年次報告と各国の年次報告関連データを用い、（1）予防（prevent）、（2）検知（detect）、（3）対応（respond）、（4）管理（enabling function：資源と調整能力）、（5）運用準備（operational readiness）の5項目の能力について、2018年のデータを解析し、各国を5段階（レベル1：最低～レベル5：最高）で評価した。　WHOが定める6地域レベルでのデータも同様に解析した。約半数が公衆衛生上の緊急事態に対する運用準備能力あり　予防能力あるいは対応能力がレベル1または2は、それぞれ52ヵ国（28％）および60ヵ国（33％）で、その多くは低～低中所得国であった。一方、予防能力あるいは対応能力がレベル4または5は、それぞれ81ヵ国（45％）および78ヵ国（43％）で、これらの国々は運用準備が整っていることが示唆された。　138ヵ国（76％）では、他の項目と比較して検知のスコアが高かった。44ヵ国（24％）は、感染症アウトブレークなどを含む公衆衛生上のリスクと事象に対する有効な管理能力がなく（レベル1が7ヵ国［4％］、レベル2が37ヵ国［20％］）、102ヵ国（56％）は管理能力がレベル4または5であった。　32ヵ国（18％）は、運用即応性が低く（レベル1が2ヵ国［1％］、レベル2が30ヵ国［17％］）、104ヵ国（57％）は新興感染症のアウトブレークに対する予防、検知および管理の運用準備ができていた（レベル4が66ヵ国［36％］、レベル5が38ヵ国［21％］）。