日本における無理心中の特徴pixabayより使用時折テレビで流れる無理心中のニュース。本当に追い詰められての選択肢だと思うのですが、幼い子供が親に殺されるニュースを見ると、いたたまれなくなります。そんな無理心中の症例をまとめた報告がありました。世の中にはスゴイ報告があるもんだ。ブルブル……。Satoh F, et al.Trend of homicide-suicide in Kanagawa Prefecture (Japan): Comparison with western countries. Med Sci Law. 2016 Oct;56(4):258-263. これは、神奈川県における76件の無理心中例、169例の死亡者を調べた珍しい研究です。無理心中の加害者と被害者の関係、犠牲者の数、年齢、性別、原因、亡くなった場所、動機などを調べました。まず、加害者と被害者の関係は、24件（31％）が夫婦、22件（29％）が親と18歳以上の子供、19件（25％）が親と17歳以下の子供、7件（9％）が家族、2件（3％）がカップル、2件（3％）がその他の関係でした。加害者は、39件が男性、40件が女性で、平均年齢は51.6歳でした。被害者は男性39人、女性51人で、平均年齢は35.4歳でした。驚くべきことに、この研究では加害者の約半数が女性でした。欧米では、こういった無理心中例や殺人における加害者のほとんどが男性ですので、日本独特の現象なのかもしれません。また、日本では親子間での無理心中が際立って多く、母親が幼い子供を殺した後に自分も自殺するパターンが多かったそうです。育児疲れでノイローゼになった母親が……というのが典型的でしょうか。もちろん、家庭内暴力が隠れているケースや、精神疾患が影響するケースもあるので1）、そういうサインを見逃さないよう注意が必要です。1）Flynn S, et al. Homicide-suicide and the role of mental disorder: a national consecutive case series. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2016 Jun;51(6):877-84.

新型コロナウイルス感染症パンデミックに伴い、新型インフルエンザ等対策特別措置法（特措法）に基づく緊急事態宣言が行われたインパクトは絶大で、その間起きていた現象やニュースはやや吹き飛ばされた感がある。その一つが5月13日の中央社会保険医療協議会（中医協）で薬価収載が了承された脊髄性筋萎縮症治療薬・ゾルゲンスマ（一般名：オナセムノゲン アベパルボベク）の件である。1患者当たりの薬価は1億6,707万7,222円と薬価収載品としては初の億超えを記録。従来の最高薬価はCAR-T細胞療法・キムリアの投与1回当たり3,349万3,407円であり、その5倍超の薬剤が登場したことになる。もっともこの件は、既に2019年5月に米・FDAの承認が先行し、そこで日本円にして2億3,300万円の薬価がついていたために、「ああ、やっぱり」という程度の反応だった医療関係者も少なくないだろう。この薬価収載了承時の新聞各紙の見出しを並べると、次のようになる。ゾルゲンスマ、1回1.7億円　難病治療薬、保険対象に　厚労省（朝日新聞）超高額薬「ゾルゲンスマ」保険適用を了承　国内最高の1億6707万円（毎日新聞）難病治療薬「ゾルゲンスマ」薬価1億6700万円で保険適用（読売新聞）乳幼児難病薬1.6億円　最高額、保険適用へ　脊髄性筋萎縮症（産経新聞）医療保険ゆさぶる高額薬 1億6707万円、20日保険適用（日本経済新聞）メディアの側にいる身として、こういう見出しにならざるを得ないことは重々承知している。そして記事の中身については、医療保険財政への影響に関する言及の仕方で3つに分けられる。影響を懸念：産経新聞、日本経済新聞影響はなし：読売新聞言及はせず：朝日新聞、毎日新聞もっともこれらの記事中にもあるように、ゾルゲンスマの投与対象となる患者は年25人程度で、年間売上高は42億円の見込みであるため、前述の分類で厳格に採点するならば、後二者が○になる。脊髄性筋萎縮症、そしてゾルゲンスマとは？そもそも脊髄性筋萎縮症（SMA：spinal muscular atrophy）は、ざっくり言えば、運動神経細胞生存（SMN：survival motor neuron）遺伝子の欠失あるいは変異により筋力低下、筋萎縮、深部腱反射の減弱・消失を起こす遺伝性疾患だ。小児期に発症するI型（重症型、別名：ウェルドニッヒ・ホフマン病）、II型（中間型、別名：デュボビッツ病）、III型（軽症型、別名：クーゲルベルグ・ウェランダー病）、成人期に発症するIV型に分類される。発症時期が早期であればあるほど重症で、生後6ヵ月ごろまでに発症するⅠ型の場合、ミルクを飲むことすら困難で、支えなしに座ることすらできない。人工呼吸器を用いなければ、ほとんどの患者が1歳半までに死亡するという厳しい予後である。ゾルゲンスマは、アデノ随伴ウイルス（AAV：Adeno Associated Virus）にSMAの原因となるSMN遺伝子を組み込んだもの。これを1回注射することで正常な遺伝子を長期的に補い、症状を改善する。I型SMA患者15例を対象に行われた海外の第Ⅰ相試験・CL-101試験では、投与後24ヵ月のフォローアップ完了時点で全員が人工呼吸器なしで生存。支えなしで座るなど、運動機能も大幅に改善されたことがわかっている。まだまだ長期評価は必要だが、ある種の治癒に近い状態が得られる可能性も指摘されている。高額新薬への財政懸念と命を天秤に掛ける？こうした薬剤が世に出るようになった背景には、製薬業界の変化と技術革新がある。従来、製薬企業各社は生活習慣病領域など、メガマーケットを軸に創薬を行ってきたが、これらの領域では近年、創薬ターゲットが枯渇しつつある。その結果、1ヵ国での患者数は少ないものの、世界的に見れば一定の患者数があり、なおかつ高薬価になる難病・希少疾患に対する創薬が活発化してきた。これを「カネ亡者」と評する向きもあることは承知しているが、結果として患者への恩恵が増えていることからすれば、私個人はどうでもいいことと思っている。むしろそれ以上に、こうした高薬価の希少疾病治療薬が登場する度にむしずが走るのが「知ったかぶりの保険財政懸念派」である。世界最速の少子高齢化が進行する日本では、将来的に医療保険財政の逼迫は確実である。しかし、その陰で飲み忘れや自己中断による残薬の額が年間推定約500億円にものぼるとの試算を代表に、数々の無駄が指摘されている。国民皆保険を維持しながら持続的な社会保障制度を維持していくとするならば、少子高齢化のうち、「高齢化」については、医療とは無縁ではいられない高齢者での医療費適正化・低減化に取り組むのは当然と言えば当然で、そのために国や現場の医療従事者が必死に取り組んでいるのは百も承知している。しかし、少子高齢化のうち「少子化」については、どうにも決定打に欠ける政策ばかりだと常に感じている。今年5月29日に閣議決定された第4次の「少子化社会対策大綱」を見ても溜息が出る。要は働き方改革・IT化による「産めよ増やせよ」でしかない。だが妊娠・出産、さらにその後の育児は男女のパートナーシップの中での価値観に左右されるもので、単に労働時間や子育て関連給付の変更で何とかなるものではないことは明らかである。少子化対策の発想転換を一方、視点を変えて厚生労働省が発表する人口動態統計2018年版を見てみよう。年齢・死因別でみると、今回のSMAに代表されるような「先天奇形、変形及び染色体異常」により亡くなる未成年は758人いる。同じく、がんで380人、心疾患で139人の未成年が命を落とす。周産期にかかわる障害などで500人弱の0歳児の命が失われている。これらは統計上、各年齢で死因トップ10に挙げられているものを集計しただけで、そのほかにも医療の進化・充実次第で失われなくて済む若年者がいる。たぶんその数は10代までで数千人はいるだろうし、これを20代まで拡大するなら万単位になるだろう。「そんな数はたかだか知れている」という御仁もいるかもしれない。しかし、考えてみて欲しい。厚生労働省が2019年12月に発表した人口動態統計の年間推計によると、同年の日本人の国内出生数は86万4,000人である。今後この数は確実に減少していく。ならば、新規出生数の1％程度の若年者数千人の命を医療で救うことができるならばそれも十分意味のあることではないだろうか？そしてもし前述のような若年者が医療のおかげで一定レベルの日常生活を取り戻せるならば、彼らが将来働くことで経済を潤すかもしれないし、直接的にお金には換算できなくとも新たな価値を生む可能性だってある。またその介護などに時間を割かれていた家族も働くことができるようになるかもしれない。さらにはこうした若年者が家庭を持って子供を持つかもしれない。その意味で「少子高齢化」対策として、若年者を死なせない医療・創薬という視点があってもいいのではないかと常に思っている。どうにも大人の世界は引き算ばかりの夢のない世界になりがちだ。実は私は過去のテレビCMで今でも時々思い出すものがある。いつの時期だったか忘れたがNTTドコモのCMだ。CMでは手塚治虫原作のSF漫画「鉄腕アトム」の白黒テレビアニメ時代の映像が登場し、その手には携帯のようなものが握られている。鉄腕アトムのテーマソングをバックに流れたキャッチフレーズは次のようなものだった。「僕たちが夢見た未来がやってきた」これまで、難病で失われていった若年者にも生きていた時に夢見た未来があったはず。それを大人の銭感情だけで汚して良いものかと、ゾルゲンスマの薬価収載に際して思うのだ。今回のSMAについては患者家族による「脊髄性筋萎縮症家族の会」がある。このホームページの背景にはSMA患者の子供たちの写真がモザイクのように配され、その多くが人工呼吸器を装着している。ゾルゲンスマは適応が2歳未満となっているため、世界各地で承認を待ちわびながらも間に合わず、やむなく気管切開して人工呼吸器を装着したSMA患者も少なくないと聞く。私はこのホームページの背景が人工呼吸器なしで笑う子供たちで埋め尽くされ、したり顔で経済性を語っていた大人が黙りこくる未来がやってくることを今期待している。

第47回　アジアの肺がんのためのガイドライン、局所進行肺がんPan-Asian ESMOガイドライン出演：九州がんセンター 呼吸器腫瘍科　瀬戸 貴司氏アジアの肺がん治療の特性や現状に適合した初めてのガイドラインである、局所進行肺がんPan-Asian ESMOガイドラインが本年（2020年）1月、Annals of Oncology誌に発表された。このガイドラインはどう作られ、どう読み、どう活用するべきか、作成委員の一人である九州がんセンター瀬戸 貴司氏に聞いた。参考K Park, et al. Pan-Asian Adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the Management of Patients With Locally-Advanced Unresectable Non-Small-Cell Lung Cancer: A KSMO-ESMO Initiative Endorsed by CSCO, ISMPO, JSMO, MOS, SSO and TOS.An Oncol.2020;31:191-201P E Postmus, et al. Early and Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up.Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv1-iv21.

　HFrEFの治療薬は2000年くらいにはACE阻害薬とβ遮断薬が基礎治療薬で、数年のうちにARBとMRAが出そろった。エナラプリルとカルベジロールが第1世代のHFrEF治療薬であろうか。ARBはやや遅れてスタートしたので1.5世代薬くらいの印象である。ただACE阻害薬に優るエビデンスはなく多くは咳が出たときの代替薬なので、大きなインパクトではない。MRAについては古くからスピロノラクトンがあるもののunderuseが続き、2011年により忍容性の高いエプレレノンが登場したが、現在の実臨床でもファーストラインで投与される率はまだ低い。しかし、ARNIが2014年にPARADIGM-HF試験1）でHFrEFに対しACE阻害薬を上回る効果を示し、2019年にはSGLT2阻害薬が非糖尿病HFrEFでも有効と証明してみせた。対象は限定的であるが2010年にイバブラジンも予後改善効果を示した。このように2010年代はHFrEF治療の第2世代薬（ARNI、SGLT2阻害薬、イバブラジン）が登場したまさにパラダイムシフトのdecadeであった。それを総括する論文がこのLancet誌である。　この論文はEMPHASIS-HF2）のプラセボ群をコントロールにおいて、そこからEMPHASIS-HFとPARADIGM-HFとDAPA-HF3）の実薬群におけるイベント抑制の効果を、ある数学モデルを使用して計算推定したというものである。EMPHASIS-HFのプラセボ群は90％近くACE阻害薬とβ遮断薬で基礎治療されており、第1世代治療の代表例としてふさわしい。また3つの試験はそれぞれエプレレノンを追加、エナラプリルをsacubitril-バルサルタンに切り替え、ダパグリフロジンを追加、であるため、3つを統合解析するとβ遮断薬にMRAとSGLT2阻害薬を加え、かつACE阻害薬またはARBをARNIに切り替えた、4剤併用の効果が見られるというものである。その解析の詳細はまったく理解していないが、実は次の表を見てもらいたい。3つの試験の各エンドポイントに対する実薬ハザード比である。心血管死心血管死＋心不全入院心不全入院全死亡EMPHASIS-HF0.760.630.580.76PARADIGM-HF0.820.740.700.83DAPA-HF0.800.800.790.843つを掛けたもの0.500.370.320.53　表に示したように、3つの試験のハザード比を掛けた数字はこの解析で出てきたものと寸分違わない。この20年で得られた予後改善効果がこの数値である。だいたい心不全入院が3分の1になって、死亡率が半分になっているのは大変喜ばしいことで、これにイバブラジンとvericiguatも加わるし、CRTやMitraClipもカウントされていない。全部合わせたら死亡率は1990年代の3分の1くらいになっているかもしれない。ただ、非常に難しい計算をした結果が、ただ掛け算したのと一緒とはこれいかに？

COVID-19の拡大を受け、医療現場では長期に渡って対応を迫られる状況が続いている。20床以上の医療機関に勤務するケアネット会員医師に、経営・組織・心理面での影響、とくに個人と組織のメンタル面での影響についてアンケートで聞いた（アンケート結果についてはこちら）。アンケート結果を踏まえつつ、今後の医療者が取るべき対策について、国際医療福祉大学大学院教授の中尾 睦宏氏に聞いた（聞き手・構成：ケアネット 杉崎 真名）。今回のCOVID-19感染流行とこれまでの大規模災害時と比べ、医療者に求められている対応は何が大きく異なるでしょうか？一番は「医療機関・地域内で対応を完結させなければならない」点でしょう。これまでの大規模災害では、被災地以外や海外からの派遣・応援が望めましたが、今回は全国・地球規模の問題であり、人の移動にも制限があって各地域内で対応せざるを得ません。日常診療に加えてCOVID-19対応をしなくてはならず、病床数を含めてキャパオーバーになっても応援を頼めない、というプレッシャーは大きい。時間的なロードマップが描けない苦しさもあります。災害であれば発生後から復興に向けた計画を立てられますが、今回はいつ収束するかの見通しが立ちにくく、収まったとしても第2波、第3波が来るかもしれない。そうした緊張感に常にさらされています。アンケート回答者が勤務する20床以上の医療機関は、発熱外来などCOVID-19対応をしている総合病院が多いでしょうが、どうしても呼吸器・感染症・耳鼻咽喉科などに負荷が偏りがち。一方で外来患者が減った科もあるので、診療科の垣根を超えた院内連携が今まで以上に求められています。また、できる範囲での地域を超えた連携も必要です。それぞれの立場や利害が異なる場合が多いため、ここでは、行政や専門家団体などによる、ある程度強権的な舵取りも必要になってくるでしょう。アンケートにおける「医師の日常診療の影響」の回答結果をどう分析され、どのような課題が浮き彫りになったとお考えですか？中尾 睦宏氏。取材はオンラインで行った回答では「院内感染防止のための特別な対応が必要になった」（63.4％）が最も多く、それに伴って「感染リスクに自身・スタッフがさらされることに不安を覚える」（57.4％）や「衛生資材の確保が難しくなった」（53.9％）も高い回答率となっています。入室前に体温測定をしたり、診察室の患者－医師の距離を取ったり、診療が終わるたびに消毒したりなど、通常より手間暇がかかり、診療効率は落ちます。さらに今後はCOVID-19に関連したさまざまな疾患も増えてくることが予測されます。たとえば、4月以降にCOVID-19感染者が「たこつぼ型心筋症」を発症した、という症例報告がありました。収縮期の心臓の動きが局所的に悪くなる疾患ですが、強いストレスや激しい情動を契機に引き起こされることが多いとされ、大震災後に発症者数が増加しています。このように、今後はCOVID-19そのものだけでなく、その周囲の疾患も併せて診療することが求められます。「来院者が減り、経営面の不安が出るようになった」（37.3％）との回答も目立ちます。実際、定期昇給なしやボーナス減額を通告された勤務医もいるようです。ただでさえハイリスクの中で仕事をしている最中、「努力－報酬バランス」（仕事の遂行のために行われる努力に対して得られる報酬が少ないと感じられた場合により大きなストレス反応が発生するというモデル）が崩れ、きつい思いをしている勤務医も多いことでしょう。医師は責任感があり、我慢強い人が多いので、不安や恐怖心を公にしにくい面もあると思います。こうした「見通しが立たない状況が続くことに疲れやいらだちを感じる」（35.5％）点も問題で、中長期的な医療体制の大きなロードマップを国や専門団体が示し、現場の医師を少しでも安心させる配慮が求められます。定期的なアンケートやストレスチェックにより、随時こうした状況を捕捉することも重要でしょう。医師には、専門技能の習得や研鑽も欠かせませんが、「学会や勉強会などの直接的なコミュニケーションの機会が失われた」（55.6％）という点は医学全体のレベル維持に支障を来しかねません。現在の医学教育や臨床体制は平時を基準としていますが、今後は現在のような非常時が続くことを想定した“プランB”も用意する必要があるでしょう。一方、「医療者に対する差別や偏見にさらされ、つらい思いをしている」（9.4％）や「COVID-19に関する情報が足りず、診療に不安を覚える」（12.6％）はそこまで高い割合にはなっていません。現状は落ち着いて情報を取捨選択し、周囲の支援を受け働き続けている医療者が大半だと思われます。世界を見渡したとき、医療者の働き方やメンタルケアへの取り組みで参考になる動きはありますか？今回のCOVID-19対応をしている医療従事者のメンタルヘルス問題を集計した論文がいくつか発表されています１）。現在は中国・武漢のものが中心で、その内容からは「うつ、不安、不眠、ストレスの自覚」などの有訴率が高まっており、心理的なサポート不足を感じる人が多いことが伺えます。アンケートの記述コメントでは、スタッフのメンタルサポートのために「臨床心理士を配置した」「専門の相談窓口をつくった」といった内容が寄せられており、こうした素早い動きは評価すべきでしょう。とはいえ、私自身も長年医療者のストレス問題をみてきましたが、医師は弱音を吐くことが苦手な人が多く、窓口を設置してもなかなか活用されない面があることも事実です。アンケートの回答には、オンラインミーティングや勉強会など、制約のなかでもコミュニケーションをとる工夫をしている声が多くありました。こうした日々の取り組みやちょっとした遊び心が、長期的なメンタルヘルス対策につながります。東日本大震災のとき、遺体回収などの過酷な任務に就いた自衛隊は、任務後に不安やつらさをメンバー同士で吐き出し合う時間を設け、「自分だけがつらいのではない」と確認するメンタルケアを行っていたそうです。こうした例を参考に、マネジメント層の方はメンバーが本音を言い合える場をつくることを意識するとよいでしょう。米国では医療従事者のメンタルヘルス面における情報提供も進んでおり、トラウマティック・ストレス研究センター （Center for the Study of Traumatic Stress)では 医療従事者向けのCOVID-19対応マニュアルを作成しており 、その日本語版も用意されています。日本赤十字社がまとめた「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に 対応する職員のためのサポートガイド」の内容も非常に充実しています。国立精神・神経医療研究センターも医療者のためのケアの方法をまとめました。自分に合ったリラックス方法を見つけたり、自施設の取り組みを検討、確認したりするうえで参考になるでしょう。今後、長期に渡るであろうCOVID-19対応において、医療者が心身の健康を保つためのポイントは？各種論文や調査からは、各医師が全力で困難に立ち向かっている最中であることが伺えますが、長期戦になればその忍耐にも限界が来ます。自らの精神的健康を守るために、ストレス対応の基本を確認しておくとよいでしょう。「ストレスモデル」（図１）は仕事のストレス要因に個人的な要因、仕事以外の要因、緩衝要因が作用し合い、心理・身体・行動面のストレス反応を生み、その持続がメンタル疾患につながる、というモデルです。図1画像を拡大する国立労働安全衛生研究所（National Institute for Occupational Safety and Health: NIOSH）の職業性ストレスモデルを参考に編集部作成また、「高ストレス状態のモデル図」（図２）ではイライラ→身体不調→不安→うつが相関していることが確認できます。身体疾患のうしろにメンタル疾患が潜んでいることも多くあります。単に「最近疲れやすい」「調子が出ない」とやり過ごさず、適宜自分の状況を当てはめてみるようにしましょう。図2画像を拡大する中尾氏の資料より自分の思考のクセを知り、気持ちや行動をコントロールする「認知行動療法」の基本も誰もが知っておくべきです。今後は、AIやビッグデータを利用したメンタルケアのサービスが登場し、使いやすくなることに期待しています。組織面からは、今回導入が進んだ遠隔診療のさらなる充実と普及をはかり、不要な感染リスクを高めない工夫が求められるでしょう。同時に、長期的な課題になりますが、医療者教育に「危機管理学」や「組織論」を組み込むことも重要だと感じます。COVID-19は突如出現した厄災ではありますが、医師の偏在や医療者個人に無理を強いる働き方など、医療現場が長らく抱える問題をあらわにしました。医療に注目が集まる今、医療者はみずからと周囲の人の心身を守るため、必要なケアと発信をしていくべきでしょう。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。新型コロナに関する日常診療への影響、ストレスや悩みを教えてください

　アルナイラム社は、欧州神経学会バーチャル会議2020でトランスサイレチン（TTR）型家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）のRNAi治療薬パチシラン（商品名：オンパットロ）の国際共同試験の長期結果と同所性肝移植後に病状が進行した患者を対象とした治療の中間データを発表した。　TTR型家族性アミロイドポリニューロパチーは、TTR遺伝子の変異が原因で生じる進行性の難治性疾患で、患者数は全世界で約5万人と推定される。障害発生率と死亡率はきわめて高く、診断からの生存期間の中央値は4.7年、心筋症を発症した患者では3.4年とさらに短くなる。　オープンラベル継続投与（OLE）国際共同試験では、パチシランを24ヵ月間継続および追加投与したところ、ポリニューロパチーの症状およびQOLの改善が維持されたことが報告された。2020年3月の時点で、OLE国際共同試験に継続登録された13例の患者は6年以上パチシランによる治療を継続し、RNAi治療の臨床経験としては最長の結果が得られているという。　また、同所性肝移植後の患者を対象とした試験の中間データでは、これら患者団においてもTTRノックダウンが示され、パチシラン治療が広範な患者にベネフィットをもたらす可能性が示唆された。24ヵ月継続でニューロパチーの進行を抑止　現在進行中のパチシランの長期有効性および安全性を評価するOLE国際共同試験は、適格とされた患者（n＝211）で行われており、パチシランを42ヵ月間継続投与された患者では、補正神経障害スコアが＋7（mNIS＋7）スコアおよびNorfolk QOL－糖尿病性ニューロパチー（QOL-DN）スコアともに低下するなど、第III相試験のベースラインと比較してニューロパチー障害およびQOLの改善が維持された。また、第III相試験でプラセボ投与後に、OLE試験でパチシランを24ヵ月間投与された患者では、ニューロパチーの進行に対する顕著な抑止効果とQOLの改善が認められた。同所性肝移植後に病状が進行した患者でも血清TTR値を低下　欧州で行われている同所性肝移植（OLT）後に病状が進行したTTR型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象にしたパチシランの安全性、有効性、および薬物動態（PK）を評価する第IIIb相オープンラベル試験の中間解析データも発表された。この試験は、OLT後に疾患進行した（多発神経障害性能力障害［PND］スコアに基づく）23例の患者に、パチシラン点滴静注（0.3mg/kg）を3週間ごとに投与したもの。パチシラン投与3週間後の血清TTR値のベースラインからの平均低下率は81.9％だった。中間安全性解析時（2019年12月9日時点のカットオフ）のパチシランの安全性プロファイルは、第III相試験で認められ、報告された安全性プロファイルと一貫していた。OLT 後のパチシラン投与の安全性、有効性、およびPKは、進行中の本試験で引き続き検討されるという。パチシランの特徴　パチシランは、遺伝性ATTRアミロイドーシスを適応として承認されたRNAi治療薬で、わが国ではTTR型家族性アミロイドポリニューロパチーを適応症に承認されている。同治療薬は、原因となるTTRを標的とし、TTRメッセンジャーRNAを分解し、TTRタンパク質が作られる前にその産生を阻害するように設計されている。肝臓でのTTRの産生を阻害し、体内組織でのTTRの蓄積を減少させることで、本疾患に伴うポリニューロパチーの進行を停止または遅延させる働きを持つ。　点滴薬のため潮紅、背部痛、悪心などのインフュージョン・リアクションが認められ、副作用としては上気道感染などが報告されているほか、治療ではビタミンAの補充も推奨されている。

　イングランドでは、乳がん検診で非浸潤性乳管がん（DCIS）が発見された女性は、診断されていない一般人口の女性に比べ、全死因死亡率が低いにもかかわらず、診断後20年以上にわたり浸潤性乳がん（IBC）および乳がん死の長期的なリスクが高いことが、英国・オックスフォード大学のGurdeep S. Mannu氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年5月27日号に掲載された。DCISの発生率は、近年、実質的に上昇しており、とくに乳がん検診プログラムの導入以降の増加が著しいという。その一方で、検診で発見されたDCISにおける手術後のIBCおよび乳がん死の長期的リスクは知られていない。イングランド女性3万5,024人のコホート研究　研究グループは、乳がん検診でDCISと診断された女性におけるIBCの発生および乳がん死の長期的リスクを評価する目的で、人口ベースの観察的コホート研究を行った（Cancer Research UKなどの助成による）。　解析には、英国のNational Health Service（NHS）Breast Screening Programme（NHSBSP）と、National Cancer Registration and Analysis Service（NCRAS）のデータを用いた。対象は、NHSBSP（1988年の開始時から2014年3月まで）でDCISと診断されたイングランドの女性3万5,024人であった。　乳がん検診でDCISと診断された女性におけるIBCおよび乳がん死の発生を、診断されていない一般人口における期待値と比較した。　主要アウトカムは、IBCおよび乳がん死であった。IBCは期待値の約2.5倍、乳がん死は1.7倍に　乳がん検診で初発DCIS診断時の年齢は、55歳未満が32％、55～59歳が22％、60～64歳が23％、65歳以上は24％であった。2014年12月の時点で、追跡期間が5年までの女性は1万3,606人、5～9年は1万998人、10～14年は6,861人、15～19年は2,620人、20年以上は939人だった。　これらの女性のうち、2,076人でIBCが発生した（同側乳房1,029人、対側乳房860人、不明187人）。IBCの年間発生率は1,000人当たり8.82人（95％信頼区間[CI]：8.45～9.21）であり、一般人口における全国的ながん発生率の期待値の2.5倍以上であった（期待値に対する観測値の比：2.52、95％CI：2.41～2.63、p＜0.001）。このIBCの増加は、DCIS診断から2年後には始まっており、フォローアップ終了まで持続した。　同じ集団の女性のうち、310人が乳がんで死亡した。乳がん死の年間発生率は1,000人当たり1.26人（95％CI：1.13～1.41）であり、全国的乳がん死亡率の期待値よりも70％高かった（観測値/期待値比：1.70、95％CI：1.52～1.90、p＜0.001）。　DCIS診断から最初の5年間では、乳がん死亡率は全国的な死亡率の期待値とほぼ同等であった（観測値/期待値比：0.87、95％CI：0.69～1.10）が、その後は増加に転じ、5～9年の観測値/期待値比は1.98（1.65～2.37）、10～14年は2.99（2.41～3.70）、15年以降は2.77（2.01～3.80）に達した。　手術を受けた片側乳房のDCIS患者2万9,044人のうち、より強度の高い治療（乳房切除術、乳房温存術後の放射線照射、エストロゲン受容体陽性病変への内分泌療法）を受けた女性や、最終的な腫瘍切除断端の幅が広い女性は、IBCの発生率が低かった。　著者は、「悪性度が低～中のDCISでも、長期的には浸潤性病変のリスクがあることを示すエビデンスが得られた」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬として期待された抗マラリア薬ヒドロキシクロロキン（HCQ）について、乾癬の発症・増悪・再発を誘発する可能性があることを、カナダ・トロント大学のMuskaan Sachdeva氏らが示した。乾癬に関連したHCQ治療の重大な影響を調べた試験報告を統合したシステマティックレビューの結果に基づくもので、著者は、「COVID-19患者へのHCQ治療においては、その重大な影響をモニタリングする必要がある。また、安全性プロファイルを明らかにする臨床試験の実施が不可欠だ」と述べている。HCQはCOVID-19患者のウイルス量を低減する可能性が示された一方で、治療の影響と思われる重大な皮膚有害事象の症例報告が複数寄せられていた。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年5月19日号掲載の報告。　研究グループは、HCQ治療後の乾癬発症、増悪もしくは再発の症例報告をシステマティックレビューした。乾癬へのHCQ治療の重大な影響を検討していたオリジナル研究をEMBASE、MEDLINEで統合的に検索し、被験者の人口統計学的特性、HCQ治療の詳細、乾癬の診断について抽出した。　主な結果は以下のとおり。・15論文から該当する乾癬発症患者18例のデータを抽出した。・乾癬発症例を性別で分析すると、女性が有意に多かった（女性14例［77.8％］vs.男性2例［11.1％］vs.性別不明2例［11.1％］）。・発症例の50％（9例）は、HCQ服用前に乾癬の既往はなかった。・18例のうち、50％（9例）がde novo乾癬で、27.8％（5例）は乾癬性症状の増悪例で、22.2％（4例）はHCQ治療後の乾癬再発例であった。

　転移を有する淡明細胞型腎細胞がん（RCC）で、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）やチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の前治療歴を有する症例に対し、ICIであるペムブロリズマブとTKIであるレンバチニブの併用療法が有望であることが示された。これは米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）、米国Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのChung-Han Lee氏より発表された。　本試験は多施設共同の単群オープンラベル第Ib/II相試験であり、すでに、ICI未治療のRCC症例30例での中間解析結果では、奏効率（ORR）70％、無増悪生存期間（PFS）中央値20ヵ月との報告がなされている。今回の発表は本試験の第II相試験の部分から、前治療としてのICI投与後に病勢進行がみられたRCC症例を対象としたものである。・対象：転移を有する淡明細胞型RCCで、immune-related RECIST（irRECIST）で測定可能な病変があり、ICI（抗PD-1/PD-L1抗体）による治療後に病勢進行を認めた症例・介入：レンバチニブ 20mg/日 連日、ペムブロリズマブ 200mg/日 3週間ごと・評価項目：［主要評価項目］24週時点でのirRECISTによるORR［副次評価項目」ORR、PFS、全生存期間（OS）、安全性および忍容性。　主な結果は以下のとおり。・104例が今回の第II相試験に登録された。患者の年齢中央値は60歳、75%が腎切除術を受けておりMSKCCリスク分類のIntermediate 42%、Poor 22％であった。PD-L1陽性は42％、陰性は41％だった。・症例の62％は2ライン以上の抗がん剤治療を受けていた。・前治療では全例にICIが投与されていた。ICIとVEGF阻害薬の併用もしくは逐次投与は65％、ニボルマブとイピリムマブの併用は37％の症例が受けていた。・主治医によるirRECISTを用いた判定では、24週時点でのORRは51％、全体的なORRは55％で、CR例はなかった。・奏効期間中央値は12ヵ月であった。・サブグループである、ICI/TKIの前治療あり症例68例では、ORR 59％、奏効期間中央値9ヵ月であった。ニボルマブ＋イピリムマブ投与の38例では、ORR 47％、奏効期間中央値は未到達であった。・RECISTv1.1による評価でもORRは52％、奏効期間中央値は12ヵ月であり、irRECISTでの評価とほぼ一致していた。・irRECIST評価によるPFS中央値は11.7ヵ月、RECISTによる評価では11.3ヵ月であった。・OSの中央値は未到達で、12ヵ月時点でのOS率は77％であった。・治療に関連する有害事象（TRAE）による治療中止例は15％であった。減量につながった主なTRAEは、倦怠感14％、下痢10％、蛋白尿9％であった。また、TRAEによる治療中止は12％で、投与中止につながった主なTRAEsは蛋白尿2％だった。ペムブロリズマブでは、TRAEによる治療中止は12％だった。・その他のGrade 3のTRAEの主な項目は、高血圧、下痢、蛋白尿、倦怠感などであった。　Lee氏は「ICIやTKIの前治療歴を有するRCCに対するレンバチニブとペムブロリズマブの併用療法は新たな安全性の懸念はなく、有望な抗腫瘍効果を示した。1次治療としての本併用療法の第III相試験が進行中である」と結んだ。

紙巻きタバコが有害は自明　紙巻きタバコが有害なことはこれまでの多くの研究から生活習慣病の悪習の一因として周知されており、紙巻きタバコはあらゆるがんの発生や動脈硬化の促進に関与していることは周知の事実である。さらに、心血管障害の大きなリスク因子としてのみならず、感染症に対して免疫力の低下をもたらすこともわかってきており1）、生活習慣病の大きな病因と見なされるようになっている。電子タバコ/vaping製品は決して安全な紙巻きタバコの代替にはならない　電子タバコ/vaping製品は、ニコチンに関しては確実に低減されているが、禁煙のための代替喫煙としての電子タバコ/vaping製品の使用に関する安全性は十分に担保されているとは言い難い。　喫煙者が禁煙したいと思う気持ちをもてあそび、禁煙のために紙巻きタバコ代替品に安易に飛び付くように仕向けられた誇大広告により電子タバコ/vaping製品を使用する禁煙志願者が増加している。残念ながら、いろいろな禁煙手段を試みるも、紙巻きタバコ中毒にどっぷりつかって禁煙できない喫煙者が数多くみられる。電子タバコ/vaping製品の有害性低減の宣伝をうのみにして、禁煙できない対象者が、健康被害を十分に検証することもなく比較的無害な代替タバコだと思い込み、藁にもすがる気持ちで電子タバコ/vaping製品に飛び付いている。この行為により致命的合併症が誘発されることが米国の臨床研究からわかってきた2）。　ところが、皮肉なことに、多くの喫煙者が代替タバコに救いを求めたため、これらの代替タバコの有害性が日増しに露呈され、電子タバコ/vaping製品が決して無害でないとの認識が深まってきた。もし、代替タバコとしての電子タバコ/vaping製品が紙巻きタバコ同様あるいはそれ以上に有害性を持っていることがわかれば、これらの使用は法的な規制を含め再検討されねばならない。E-cigarette, or vaping, product use-associated lung injury (EVALI)　そこで、米国の各州の保健当局は2019年8月から米国疾病管理予防センター（CDC）にEVALI症例の報告を行っており、CDCのAngela K. Werner氏らが2,558例のEVALI症例データに基づき、致死例（60例）と非致死例（2,498例）の2群に分けた統計解析の結果をまとめた論文が2020年4月23日にNEJMに掲載された。この論文の意義を日本の現況を踏まえながらコメントする。　電子タバコやvaping製品の使用に基づく肺障害（EVALI）による致死例と非致死例を比較検討した結果、致死例では喘息、心疾患、精神疾患の併存割合が非致死例と比較し高かったと報告している。また、致死例の半数以上に肥満を認めた。電子タバコ/vaping製品では日本国内ではニコチン量が確実に低減されている。しかし安全性が十分に担保されていない有害物質（テトラヒドロカンナビノール、カルボニル類など）や多数の有害成分が含まれていることもわかっている。　この論文で気になるのは電子タバコ/vaping製品の使用と関連したEVALIによる致死例が60例、非致死例2,458例を対象とした米国の観察研究であり、わが国とは異なり人種の多様性もあり、社会背景が複雑なため正確な統計解析を行うには致死例群の数が2.3％と少なく、信頼に足る統計解析は難しく、確固たるエビデンスを得ることが難しかった側面もあるのではと推測する。致死例では35歳以上の高齢群が35歳未満の低年齢群よりも有意に多かった（60例中44例[73％]が高齢群）。逆に非致死例群では高齢群の占める割合が22％（2,514例中551例）と低かった。病歴の利用できる患者中、喘息歴、心疾患歴、精神疾患歴についてみるとそれぞれ13/57（23％）vs.102/1,297（8％）、26/55（47％）vs.115/1,169（10％）、32/49（65％）vs.575/1,398（41％）と致死例群で高かった。心疾患、呼吸器疾患および精神疾患歴は入院EVALI患者ではごく普通にみられる病態であった。　日本国内では受動喫煙防止の観点から、喫煙を容認されない環境でニコチンを摂取可能にする代替タバコとして、スウェーデン型無煙タバコ（スヌース）や電子タバコなどの新しいタイプのタバコが急速にシェアを拡大している。しかし、電子タバコ/vaping製品を盲目的に安全と信ずることに警鐘を鳴らすにはこの論文は十分で、目下の段階では何がEVALIの原因かは明らかになっていないが電子タバコ/vaping製品に原因があることだけは確実である。この論文は時宜を得た論文であり、ことの重要性を理解し、電子タバコ/vaping製品に安易に手を出さないことが命を守る確実な手段であることを知ってほしい。日本国内での電子タバコ/vaping製品に関しては、米国の現況を即当てはめることは適切でないかもしれないが、早晩米国同様の事態を招きかねないので転ばぬ先の杖として耳を傾けてほしい。

　DAPA-HF1）の衝撃はすでに10ヵ月も前の話で、ただ昨年8月の時点ではまだデータ不足と仰っていた先生方も11月のAHAのころにはBraunwald先生の総説2）が出て、あっさりSGLT2阻害薬をHFrEFのファーストラインドラッグとして容認しはじめた。そして、2020年にはどんどんSGLT2阻害薬のデータが心不全領域で出てくるかと期待に満ちあふれていた矢先、新型コロナの蔓延で本家本元の感染パンデミックのさなかには、心不全パンデミックという用語も軽々とは使用し難い雰囲気である。また、学会やイベントが中止になるだけで研究がここまで減速するのかと感慨深い。このJAMA誌の論文は本年3月に発表されたものでそもそも旧聞に属する時期外れの感想文であるが、なにぶん4〜5月は私の地方でもそこそこコロナで騒然としていて、毎日対策会議なるものを開いていたため、今になってご紹介することをお許しいただきたい。　この論文はDAPA-HFのサブ解析をしただけで、その本旨はすでに元論文で示されている、糖尿病非合併HFrEF患者でも糖尿病合併HFrEFとほぼ同等の予後改善効果をダパグリフロジンが有する、ということに尽きる。背景は糖尿病患者でやや肥満であることと少しだけ腎機能が低下していることくらいで、BNPやLVEF的に言えば糖尿病患者も非糖尿病患者も同等の心不全である。しかし、古くから知られていることはここでも厳然として残っており、糖尿病患者のイベント発生率は非糖尿病患者よりざっくり言って1.5倍くらいである。ダパグリフロジンはそれをいずれも低下させているが、カプランマイヤーの曲線はDM-placebo→DM-dapa→nonDM-placebo→nonDM-dapaの順であり、ダパグリフロジンで低減させてもなお非投与の非糖尿病患者よりイベントが多いわけで、糖尿病の業の深さが知れる。これ以上どうすればいいのか、そもそも糖尿病にならないことしか長生きの方法はないようにも感じられる。　ところで、SGLT2阻害薬の有効性のメカニズムについて多くの仮説が出現したが、たとえばケトン体仮説についてはややトーンダウンなのかと思われる。非糖尿病患者でのケトン体産生はおそらくきわめて低く、実際ケトアシドーシスは発症ゼロである。尿糖増加にしても非糖尿病患者では10分の1くらいであり、浸透圧利尿として尿量増加は少ない。血液濃縮ではないと思われるヘマトクリットの増加が現在一番注目されている心不全予防メカニズムであり、この試験結果でも糖尿病の有無で差はなく増加している。ヘマトクリットの増加を近位尿細管細胞の保護効果によるエリスロポエチン産生亢進と結び付けるのが一般的であるが、そこで若干解釈に困ることが出てきている。これまでのSGLT2阻害薬の大規模臨床試験では一貫して腎保護効果が認められていたが、それはこの薬剤が糖尿病性腎症の進展を抑制する、そしてそのメカニズムとして近位尿細管におけるATP消費抑制や緻密斑におけるtubuloglomerular feedbackが想定されているゆえんであった。とくにtubuloglomerular feedbackによるhyperfiltrationの抑制がSGLT2阻害薬の腎保護効果の成因だという説明が一番しっくりする気がしていたが、この試験では糖尿病患者ですら腎保護効果が認められていない。観察期間が短いことをその理由としているようであるが、通常SGLT2阻害薬投与直後に低下したeGFRが1年後に非投与群と交差するというのが今までの結果であり、なぜDAPA-HFではそれが違うのか、そして非糖尿病心不全患者でもやはり腎保護効果が認められないのはどうしてなのか、今後心不全治療薬として考えていくうえでとても重要なことであろう。これまでの糖尿病患者に対する心血管イベントを見た大規模臨床試験では心不全患者はせいぜい10％程度しか含まれていなかったので、もしかすると心不全であるということが腎保護効果を幾分打ち消してしまうのかもしれない。また、ベースラインのeGFRが60程度であり、元々hyperfiltrationではない患者では目に見えて腎保護効果はないのかもしれないとも思ったが、CREDENCE試験3）はそうではなく、やはり心不全患者のCKDは別物か？　DAPA-HFの結果自体は明白であり、今後ほかのSGLT2阻害薬でHFrEFに対する効果が示されれば完全にファーストラインドラッグになるであろうが、いまいちメカニズムがはっきりしないままエビデンスが出てしまうところは、いつもの心不全業界の慣らしということであろうか。

抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンとCOVID-19患者死亡率上昇の関連を示した、注目のLancet報告が発表されてから2週間後の6月4日、米国企業Surgisphere社が解析したとされるその情報源が確認不可能であるとして、1人を除く3人の著者がその報告を取り下げました1）。さらに同日、降圧薬のCOVID-19患者への影響を調べたNew England Journal of Medicine（NEJM）報告も同じ理由により取り下げられました。この2つの一大事のせいで研究者や医学誌のデータ解析の在り方は酷く怪しまれ、目下進行中のCOVID-19に関する臨床試験の取り組みは困難になるかもしれません1）。「論文を撤回したジャーナルも、科学も、薬も、臨床試験やその裏付けの評判もすべて損なわれた」とオーストラリア・シドニー大学の倫理学者Ian Kerridge氏はNatureに話しています。情報源が不明である以上もはやすべて推測になりますが、撤回された2つの報告はSurgisphere社が世界中の数百もの病院から集めたとされる電子カルテデータを解析した結果に基づくとされています。Surgisphere社を設立してCEOとして指揮するSapan Desai氏は、Lancet報告とNEJM報告のどちらの著者でもあり、Lancet報告の撤回には同意していませんがNEJM報告の撤回にはどういうわけか同意しています。すでに報じられている通り、Lancet報告が発表されるやその報告で危険性が示唆されたヒドロキシクロロキンの試験のいくつかは停止に追い込まれました。ヒドロキシクロロキンの検討を一翼とする英国での無作為化試験RECOVERYは続行されましたが、残念ながら同剤のCOVID-19入院患者死亡抑制効果は認められなかったと先週金曜日に発表され2）、COVID-19入院患者にヒドロキシクロロキンは無効とのひとまずの決着を見ました。同試験を率いたオックスフォード大学教授Martin Landray氏は、今回の結果を受けて世界の治療方針は変わるだろうと言っています。Surgisphere社が関与してLancet報告やNEJM報告以上の影響を及ぼしたかもしれないCOVID-19関連の試験報告がもう1つあります。抗寄生虫薬イベルメクチンを使用したCOVID-19患者の大幅な死亡率低下を記したその報告は、プレプリント登録サイトSSRNに4月初めにいったん登録され、暫く公開された後に削除されました。削除の理由をNatureがその著者Mandeep Mehra氏に尋ねたところ、まだ査読には早いと思ったとの回答がありました。米国屈指の病院Brigham and Women’s Hospitalの循環器科医・Mehra氏は取り下げられたLancet報告とNEJM報告の筆頭著者でもあります。束の間の公開でしたが、スペインの研究者Carlos Chaccour氏によるとその結果は南アメリカの国々でのイベルメクチン使用の急増を後押ししました1,3）。ペルー政府はSSRNに掲載されてから数日後に同国の治療ガイドラインにイベルメクチン治療を取り入れました。続いてボリビア政府も1週間後にはペルー政府に倣って同じく同剤を治療方針に加えています。パラグアイではイベルメクチンの販売を制限しなければならないほど需要が増えました。査読後に出版された報告の撤回後に、その報告の影響の波及を防ぐような安全措置は査読前公開の報告にはなく、査読前に一瞬姿を見せて消えたイベルメクチン報告の南アメリカでの影響は断ち切られていません。「ラテンアメリカで続くイベルメクチン報告の亡霊は誰が追い払うのか？ それが間違いだったと著名雑誌は言ってくれない」とChaccour氏はNatureに話しています。LancetやNEJMはひとまず論文を取り下げて影響の波及を断ち切ったとはいえ、COVID-19へのヒドロキシクロロキン高用量投与を調べている試験ASCOTのリーダーSteven Tong氏に言わせれば、両誌の編集者も査読者も著者と同じ穴のむじなであり、ことごとく酷い仕打ちを受けたとScienceのニュースに話しています4）。ASCOT試験でのヒドロキシクロロキン投与群はLancet報告を受けて停止されましたが、幸い再開の運びとなっています5）。Natureの調べによると、LancetもNEJMも査読結果がどのようなものだったかを示すつもりはなく秘密としています。そんなことでは、情報源を出さなかったSurgisphere社と変わりないではないかと思われても仕方ないかもしれません。　LancetやNEJMは著者等の撤回声明を掲載するのみで、何ら自省も反省も示していないが、出版までの手続きで何がまずかったのかを自問してみせるべきだったとミネソタ大学の倫理学者Leigh Turner氏はScienceに話しています。英国の医学研究信頼性支持団体Reproducibility Networkを率いるChis Chambers氏も同じ考えで、両誌は自ら主張するように再現性と完全性を大事と思うならば、出版に至るまでのやり取りをいますぐに第三者に調査してもらう必要があると言っています。参考1）Ledford H, Van Noorden R.Nature.2020 Jun 5. [Epub ahead of print]2）No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 / RECOVERY3）Ivermectin and COVID-19: How a Flawed Database Shaped the Pandemic Response of Several Latin-American Countries / Barcelona Institute for Global Health4）Two elite medical journals retract coronavirus papers over data integrity questions / Science5）AustralaSian COVID-19 Trial to proceed with hydroxychloroquine arm

　筋層浸潤性尿路上皮がんに対する術後療法としての免疫チェックポイント阻害薬（ICI）・アテゾリズマブの有用性を検討したIMvigor010試験の結果が、米国臨床腫瘍学会（ASCO 2020）で米国・Robert H. Lurie Comprehensive Cancer CenterのMaha H. A. Hussain氏より発表された。本試験は、筋層浸潤性尿路上皮がん（MIUC）に対する術後療法として初めてICIの有用性を検討した、日本も参加したオープンラベルの国際第III相試験である。・対象：再発リスクの高いMIUCであり、リンパ節郭清を伴う根治的膀胱摘除術/腎尿管摘除術施行から14日以内の症例。術後の放射線療法や術後化学療法の施行例は許容せず・試験群：アテゾリズマブ 1,200mg/日を3週ごと、16サイクルまたは1年まで（ATZ群）・観察群：経過観察。アテゾリズマブのクロスオーバー投与は許容せず・評価項目：［主要評価項目］全集団（ITT）における無病生存期間（DFS）［副次評価項目］ITTにおける全生存期間（OS）・統計学的設計：階層的な解析計画であり、ITTにおけるDFSがポジティブだった場合に、ITTでのOSの検討をする。　主な結果は以下のとおり。・2015年10月～2018年6月に、ATZ群406例、観察群403例の計809例が登録された。・2019年11月のデータカットオフ時点（追跡期間中央値21.9ヵ月）での、DFS中央値はATZ群19.4ヵ月、観察群16.6ヵ月で、ハザード比（HR）は0.89（95％CI：0.74～1.08）、p＝0.2446で、統計学的な有意差は認められなかった。・事前の層別化因子として設定されていたPD-L1発現状況などを含むいずれのサブグループにおいても、両群間にDFSの有意な差は見いだされなかった。・中間解析としてのOSの検討では、両群ともに中央値に達しておらず、HRは0.85（95％CI：0.66～1.09）であった。・ATZ群では治療関連有害事象が71％に認められ、そのうちGrade 3/4が16％、治療中止が16％、1例の治療関連死があった。免疫関連有害事象は全Gradeで46%（主なものは皮疹、甲状腺機能低下、肝炎、大腸炎など）だったが、Grade 3/4は9％だった。　発表者のHussain氏は、「IMvigor010試験では、主要評価項目は達成されなかったが、OSの追跡は続いている。探索的なバイオマーカー解析やサブグループ解析により、新たな知見が示されるかもしれない。またアテゾリズマブの単剤や併用での尿路上皮がんに対する、他の臨床試験が進行中である」と述べた。

※本論文は6月4日に撤回されました。　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者へのヒドロキシクロロキンまたはクロロキン±第2世代マクロライド系抗菌薬による治療は、院内アウトカムに関して有益性をもたらさず、むしろ院内死亡や心室性不整脈のリスクを高める可能性があることが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のMandeep R. Mehra氏らの調査で示された。研究の成果は2020年5月22日、Lancet誌オンライン版に掲載された。抗マラリア薬クロロキンと、そのアナログで主に自己免疫疾患の治療薬として使用されるヒドロキシクロロキンは、多くの場合、第2世代マクロライド系抗菌薬との併用でCOVID-19治療に広く用いられているが、その有益性を示す確固たるエビデンスはない。また、これまでの研究で、このレジメンは心血管有害作用としてQT間隔延長をもたらし、QT間隔延長は心室性不整脈のリスクを高める可能性が指摘されている。6大陸671病院の入院患者の多国間レジストリ解析　研究グループは、COVID-19治療におけるヒドロキシクロロキンまたはクロロキン±第2世代マクロライド系抗菌薬の有益性を評価する目的で多国間レジストリ解析を行った（ブリガム&ウィメンズ病院の助成による）。　レジストリ（Surgical Outcomes Collaborative）には6大陸671ヵ所の病院のデータが含まれた。対象は、2019年12月20日～2020年4月14日の期間に入院し、検査で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が陽性のCOVID-19患者であった。　診断から48時間以内に次の4つの治療のうち1つを受けた患者と、これらの治療を受けていない対照群を解析に含めた。（1）ヒドロキシクロロキン、（2）ヒドロキシクロロキン＋マクロライド系抗菌薬、（3）クロロキン、（4）クロロキン＋マクロライド系抗菌薬。マクロライド系抗菌薬はクラリスロマイシンとアジスロマイシンに限定された。　診断後48時間を超えてから治療が開始された患者や、機械的換気およびレムデシビルの投与を受けた患者は除外された。　主要アウトカムは、院内死亡と新規心室性不整脈（非持続性・持続性の心室頻拍および心室細動）とした。4レジメンすべてで、死亡と心室性不整脈が増加　試験期間中にCOVID-19患者96,032例（平均年齢53.8歳、女性46.3％）が入院し、適格基準を満たした。このうち、1万4,888例が治療群（ヒドロキシクロロキン群3,016例、ヒドロキシクロロキン＋マクロライド系抗菌薬群6,221例、クロロキン群1,868例、クロロキン＋マクロライド系抗菌薬群3,783例）で、8万1,144例は対照群であった。1万698例（11.1％）が院内で死亡した。　交絡因子（年齢、性別、人種または民族、BMI、心血管系の基礎疾患とそのリスク因子、糖尿病、肺の基礎疾患、喫煙、免疫不全疾患、ベースラインの疾患重症度）を調整し、対照群の院内死亡率（9.3％）と比較したところ、4つの治療群のいずれにおいても院内死亡リスクが増加していた。各群の院内死亡率およびハザード比（HR）は、ヒドロキシクロロキン群18.0％（HR：1.335、95％信頼区間[CI]：1.223～1.457）、ヒドロキシクロロキン＋マクロライド系抗菌薬群23.8％（1.447、1.368～1.531）、クロロキン群16.4％（1.365、1.218～1.531）、クロロキン＋マクロライド系抗菌薬群22.2％（1.368、1.273～1.469）であった。　また、入院中の新規心室性不整脈のリスクは、対照群（発生率0.3％）と比較して、4つの治療群のすべてで増加していた。各群の発生率とHRは、ヒドロキシクロロキン群6.1％（HR：2.369、95％CI：1.935～2.900）、ヒドロキシクロロキン＋マクロライド系抗菌薬群8.1％（5.106、4.106～5.983）、クロロキン群4.3％（3.561、2.760～4.596）、クロロキン＋マクロライド系抗菌薬群6.5％（4.011、3.344～4.812）。　著者は、「これらの薬剤の有用性を示唆するエビデンスは、少数の事例研究や小規模の非盲検無作為化試験に基づいているが、今回の研究は複数の地域の多数の患者を対象としており、現時点で最も頑健な実臨床（real-world）のエビデンスをもたらすものである」とし、「これらの知見は、4つの治療レジメンは臨床試験以外では使用すべきでないことを示唆しており、無作為化臨床試験により早急に確認する必要がある」と指摘している。　なお、本論文のオンライン版は、掲載後に、使用したデータベースに問題があることが判明し、修正のうえ2020年5月29日付で再掲されている。修正の前後で結論は変わらないとされるが（https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31249-6/fulltext）、同じデータベースを用いた他の論文を含め調査が進められており、今後、さらに修正が加えられる可能性もある。

　生体腎移植患者の免疫抑制療法において、制御性細胞療法は施行可能かつ安全であり、標準的な免疫抑制薬による治療と比較して感染性合併症が少なく、1年目の拒絶反応の発生率はほぼ同等であることが、ドイツ・シャリテー-ベルリン医科大学のBirgit Sawitzki氏らの検討「The ONE Study」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年5月23日号に掲載された。免疫抑制薬は臓器移植の適応を拡大したが、副作用や慢性拒絶反応のため、この10年、生着期間は横ばいだという。長期の免疫抑制薬の使用は合併症や医療費の増加をもたらすため、拒絶反応の予防においては、免疫抑制薬への依存度を低減する新たな戦略が求められている。細胞由来医薬品（cell-based medicinal product：CBMP）は、臓器移植における免疫抑制薬の削減に寄与する最先端のアプローチとして期待を集めている。同一デザインの7つの非無作為化単群試験　本研究は、5ヵ国（フランス、ドイツ、イタリア、英国、米国）の8つの病院が参加した、同一のデザインを共有する7つの医師主導の単群試験であり、2012年12月11日～2018年11月14日の期間に実施された（第7次欧州連合フレームワークプログラムの助成による）。　対象は、年齢18歳以上の生体腎移植患者であった。また、追跡期間は60週だった。　7つの試験のうち1つは参照群試験（RGT）であり、8病院で標準的な免疫抑制薬による治療（バシリキシマブ、ステロイド漸減、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス）が行われた。　RGTへの患者登録が終了した後、6つの非無作為化第I/IIa相試験として、細胞療法群（CTG）の試験が7病院で実施された。これらの試験では、各病院で6つのCBMPのうち1つが投与され、患者データをプールして解析が行われた。バシリキシマブによる導入療法をCBMPで代替し、ミコフェノール酸モフェチルの漸減療法を可としたものを除き、患者選択や免疫抑制療法はRGTと同様だった。　6つのCBMPは、2つの多クローン性制御性T細胞（pTreg-1、pTreg-2）、2つのドナー抗原反応性Treg（darTreg-CSB、darTreg-sBC）、自家免疫寛容誘導性樹状細胞（ATDC）、制御性マクロファージ細胞（Mreg）であった。　主要エンドポイントは、移植後60週以内に生検で確定された急性拒絶反応（BCAR）とした。BCAR発生率：12％ vs.16％、感染症はRGTで約6倍　130例が登録され、治療を受けた104例が解析に含まれた。RGTで治療を受けた66例の年齢中央値は47歳、73％が男性であった。6つのCTG試験で治療を受けた38例は、それぞれ45歳および71％だった。　RGTの標準的免疫療法を受けた移植患者における60週時のBCAR発生率は12％（8/66例）であり、予測範囲内（3.2～18.0％）であった。また、6つのCTG試験のBCAR率は16％（6/38例）で、これも予測の範囲内だった。また、初発BCARの重症度別（Banff分類スコア）の患者分布は、RGTとCTG試験で類似していた。　CBMPの投与を受けた患者38例のうち15例（40％）はミコフェノール酸モフェチルからの離脱に成功し、試験終了時にはタクロリムス単剤による維持療法に移行していた。これに対し、RGTの患者では、98％（60/61例）が2剤以上の免疫抑制薬の併用療法を続けていた。　CTG試験の有害事象の統合データおよびBCARエピソードからは、RGTと比較して安全性に関する懸念は示されなかった。　治療関連の重篤な有害事象の発生状況は、感染症を除き全般にRGTとCTG試験で類似していた。治療関連の重篤な感染症エピソードの発生率は、RGTがCTG試験の約6倍であった。また、すべての感染症の発生率もCTG試験で低く、このパターンは6つの試験で共通しており、腎移植後の観察期間全体を通じて一貫して認められた。　著者は、「免疫細胞療法は、一般的な免疫抑制薬の負担を最小化し、腎移植患者における有用な治療アプローチとなる可能性がある」としている。

　一般集団において、食事パターンがうつ病や抑うつ症状の発症に影響を及ぼすことが、観察研究によるエビデンスで示唆されている。しかし、出産後の女性における食事と産後うつ病（PPD）との関係を検討した研究はほとんどない。オーストラリア・ディーキン大学のRachelle S. Opie氏らは、出産後の女性の食事とPPD症状との関連を調査するため、既存の公表済みの研究よりデータを統合し検討を行った。Maternal and Child Health Journal誌オンライン版2020年5月4日号の報告。　1835年～2020年4月に公開された関連文献を、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、PubMed、PsycInfoのデータベースよりシステマティックに検索した。　主な結果は以下のとおり。・特定された研究931件より、適格基準を満たした6件が解析に含まれた。・横断研究4件、コホート研究2件であった。・1件を除くその他すべての研究において、産後の健康的な食事に対するアドヒアランスの高さがPPD症状の少なさと関連しているといった、1つ以上の逆相関が認められた。・さらなる縦断研究や介入研究で確認された場合、果物、野菜、魚、穀物、豆類、ハーブに重点を置いたバランスの取れた食事は、PPD発症率を低下させることに役立つ可能性がある。　著者らは「出産後の女性における食事は、PPD症状に影響を及ぼす可能性があり、さらなる長期的な介入研究が求められる」としている。

　脳転移を有する既治療のHER2陽性乳がん患者に対し、トラスツズマブ＋カペシタビンへのtucatinib追加投与はプラセボの追加投与と比較して、頭蓋内奏効率（ORR-IC）が2倍となり、CNS無増悪生存（CNS-PFS）および全生存（OS）アウトカムが良好であったことが示された。米国・ダナファーバーがん研究所のNancy U. Lin氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で第II相HER2CLIMB試験の探索的解析結果を発表した。tucatinib群で全死亡リスクが42％減少・対象：18歳以上、ベースライン時に脳転移を有し、トラスツズマブ、ペルツズマブ、T-DM1による治療後に病勢進行が認められた、HER2陽性乳がん患者（ECOG PS 0/1） 291例・試験群：tucatinib（1日2回300mg、経口投与）＋トラスツズマブ（21日ごとに6mg/kg［1サイクル目の1日目だけ8mg/kg］）＋カペシタビン（21日ごとに1日目から14日まで1日2回1,000mg/m2、経口投与） 191例・対照群：プラセボ＋トラスツズマブ＋カペシタビン　93例・評価項目：［脳転移を有する全患者］CNS-PFS、OS［測定可能な頭蓋内病変を有する患者］ORR-IC、頭蓋内奏効期間（DOR-IC）［CNSの局所治療を受け、孤立性CNS病変の進行後に本試験の治療を継続した患者］ 無作為化から2回目の進行あるいは死亡までの期間、1回目の孤立性CNS病変の進行から2回目の進行あるいは死亡までの期間　tucatinib群と対照群を比較した主な結果は以下のとおり。・ベースライン特性は、平均年齢tucatinib群53歳 vs.プラセボ群52歳、ECOG PS 1が53.5％ vs.59.1%、ホルモン（ERおよび/またはPR）陽性が54.0％ vs.63.4%。・CNS進行あるいは死亡リスクは、tucatinib群で68％減少した（ハザード比［HR］：0.32、95％信頼区間［CI］：0.22～0.48、p＜0.00001）。CNS-PFS中央値は、9.9ヵ月 vs. 4.2ヵ月。・全死亡リスクはtucatinib群で42％減少した（OS HR：0.58、95％CI：0.40～0.85、p = 0.005）。OS中央値は18.1ヵ月 vs.12.0ヵ月。・ORR-ICは47.3％（95％CI：33.7～61.2）vs.20.0％（95％CI：5.7～43.7）とtucatinib群で高かった。内訳は完全奏効（CR）：3例（5.5％）vs.1例（5.0％）、部分奏効（PR）：23例（41.8％）vs.3例（15.0％）。・DOR-IC中央値は6.8ヵ月（95％CI：5.5～16.4）vs.3.0ヵ月（95％CI：3.0～10.3）であった。・局所治療後も本試験の治療を継続した孤立性CNS病変を有する患者（30例）では、2回目の進行または死亡リスクがtucatinib群で67％減少し（HR：0.33、95％CI：0.13～0.85、p＝0.02）、無作為化から2回目の進行または死亡までの期間中央値は 15.9ヵ月 vs.9.7ヵ月で、tucatinib群で優れていた。　ディスカッサントを務めたスペイン・Hospital Clinic de BarcelonaのAleix Prat氏は、「トラスツズマブ＋カペシタビンへのtucatinib追加投与は、脳転移例を含む既治療のHER2陽性乳がん患者の新たな標準治療となるだろう」と話した。またtucatinibのCNS転移・進行の予防効果について評価されるべきとし、より早期の治療段階での投与の可能性についても言及した。

　左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者において、疾患修飾薬による早期からの包括的な薬物療法で得られるであろう総合的な治療効果は非常に大きく、新たな標準治療として、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNI）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）および選択的ナトリウム・グルコース共役輸送体2（SGLT2）阻害薬の併用が支持されることが示された。米国・ハーバード大学のMuthiah Vaduganathan氏らが、慢性HFrEF患者を対象とした各クラスの薬剤の無作為化比較試験3件を比較した解析結果を報告した。3クラス（MRA、ARNI、SGLT2阻害薬）の薬剤は、ACE阻害薬またはARBとβ遮断薬を併用する従来療法よりも、HFrEF患者の死亡リスクを低下させることが知られている。これまでの研究では、それぞれのクラスは異なる基礎療法と併用して検証されており、組み合わせにより予測される治療効果は不明であった。Lancet誌オンライン版2020年5月21日号掲載の報告。MRA、ARNI、SGLT2阻害薬に関する3つの臨床試験をクロス解析　研究グループは、包括的疾患修飾薬物療法と従来療法の無イベント生存期間と全生存期間の増分を推定する目的で、従来療法へのMRA追加を検討したEMPHASIS-HF試験（2,737例）、ARNIと従来療法を比較したPARADIGM-HF試験（8,399例）および従来療法へのSGLT2阻害薬追加を検討したDAPA-HF試験（4,744例）の3つの臨床試験のクロス解析を行った。　慢性HFrEF患者における包括的疾患修飾薬物療法（ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）および従来療法（ACE阻害薬またはARB＋β遮断薬）の有効性を推算し、間接的に比較した。　主要評価項目は、心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイントとし、それぞれのエンドポイントと全死因死亡率も同様に評価した。これらの相対的な治療の影響は長期にわたり一貫していると仮定し、EMPHASIS-HF試験の対照群（ACE阻害薬またはARB＋β遮断薬）に対する、包括的疾患修飾薬物療法による無イベント生存期間および全生存期間の長期的な増分を推算した。ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の包括的疾患修飾薬物療法は全生存期間も延長　包括的疾患修飾薬物療法vs.従来療法の主要評価項目に関するハザード比（HR）は、0.38（95％信頼区間[CI]：0.30～0.47）であった。心血管死（HR：0.50、95％CI：0.37～0.67）、心不全による初回入院（0.32、0.24～0.43）および全死因死亡（0.53、0.40～0.70）も包括的疾患修飾薬物療法が好ましい結果であった。　ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の包括的疾患修飾薬物療法は従来療法と比較し、心血管死または心不全による初回入院までの無イベント期間を推定2.7年（80歳時）～8.3年（55歳時）延長し、全生存期間は推定1.4年（80歳時）～6.3年（55歳時）延長した。

　高血圧と食塩摂取との間には、緊密な関係が証明されており、高血圧の生活習慣指導の中心は「減塩」とされている。日本高血圧学会も、「減塩」に力を入れており、減塩サミット・適塩フォーラムといったイベントや、学会推奨の減塩食品の開発を行っている。したがって、公衆衛生的な取り組みが、高血圧ならびに、高血圧に起因する心血管病の制圧に有効とされている。英国では、国家的に食品（主にパン）中の食塩を減らすことで、血圧の低下、心血管イベントの抑制に成功している1）（CASH Project In UK、Consensus Action on Salt & Health：CASH）。中国では、パンに代わり、主要な食塩源が卓上塩であることから、卓上塩をカリウム代用塩に置き換えることで、同様の効果が期待できる。　オーストラリアのニューサウスウェールズ大学、Matti Marklund氏らは、卓上塩をカリウム代用塩（25～67％の塩化カリウム含有）に置き換えることで、血圧ならびに、各種アウトカム（益のアウトカムである心血管イベントだけでなく、害のアウトカムであるCKD患者の高カリウム血症）へ与える効果を比較検討した。「comparative risk assessment model」を採用し、中国の既存のランダム化比較試験、大規模レジストリ研究のデータから計算した2）。その結果、卓上塩をカリウム代用塩に切り替えることで、心血管疾患死の約9分の1を予防できることが判明した。これは、年間にすると約46万1,000例（95％不確定区間[UI]：19万6,339～70万4,438）の心血管疾患死を防ぐと推定された。中国における、年間心血管疾患死の11.0％（95％UI：4.7～16.8％）、年間非致死的心血管イベント74万3,000例（95％UI：30万5,803～127万3,098）、心血管疾患に関連する障害調整生命年790万（95％UI：330万～1,290万）に相当する。一方で、慢性腎臓病（CKD）患者では、高カリウム血症関連死が推定1万1,000例（95％UI：6,422～1万6,562）増加すると推定された。　しかし、減塩一辺倒がよいかというと、そうではない。腎臓に生理的な異常がなければ、理論的に食塩摂取量は、食塩排泄量と一致するはずで、血圧の上昇は必発ではない。食塩摂取による、血圧上昇には、「食塩感受性」という病態があり、その機序の解明も進んでいる3-5）。したがって、「食塩感受性」の有無にかかわらず、一律の減塩により、すべての国民にメリットがあると言い切ることはできない。減塩と心血管イベントとの間に、Jカーブ現象があるとする研究成果も認められる6-8）。心血管イベントの抑制には、DASH食に代表される、「複合的減塩」にも、より効果があるとされている9）。参考文献1）Huang, L, et al. BMJ. 2020;368:m315.2）Marklund M, et al. BMJ. 2020;369:m824.3）Minegishi S, et al. Sci Rep. 2016;6:27137.4）Minegishi S, et al. Int J Mol Sci. 2017;18:1268.5）Kino T, et al. Int J Mol Sci. 2017;18;1250.6）O'Donnell M, et al. BMJ. 2019;364:l772.7）Stolarz-Skrzypek K. et al. JAMA 2011;305:1777-1785.8）O'Donnell MJ, et al. JAMA. 2011;306:2229-2238.9）Vollmer WM, et al. Ann Intern Med. 2001;135:1019-1028.

　久里浜医療センターの樋口 進氏らは、アルコール依存症におけるWHOの飲酒レベルリスクが高いまたは非常に高い日本人患者に対するナルメフェンの安全性および有効性を評価した多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照第III相（導入）試験完了後の患者を対象に、ナルメフェンの非盲検延長試験を実施し、長期の安全性および有効性を検討した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2020年5月2日号の報告。　24週間の導入試験を完了した患者を対象に延長試験を実施した。必要に応じてナルメフェン20mg/日による24週間の治療を行った。合計48週間におけるナルメフェン20mg/日による治療の長期安全性および有効性を評価した。研究期間中に治療で発生した有害事象を記録し、多量飲酒した日数および総飲酒量のベースラインからの変化量を算出した。　主な結果は以下のとおり。・全体として、ナルメフェン20mg/日の長期忍容性は良好であった。・患者の5％以上で報告された治療で発生した主な有害事象は以下のとおりであった。　●鼻咽頭炎（37.2％）　●悪心（36.5％）　●傾眠（21.2％）　●めまい（16.8％）　●倦怠感（14.6％）　●嘔吐（12.4％）・多量飲酒した日数（－15.09±0.77日/月）および総飲酒量（－53.20±2.29g/日）は、ベースラインから48週までに減少した（反復測定混合モデル、最小二乗平均±標準誤差）。　著者らは「飲酒リスクの高いまたは非常に高い日本人アルコール依存症患者におけるナルメフェン長期評価は、忍容性が高く、効果的であることが示唆された」としている。