第43回：心電図中級への道：右心系を“チラ見”するテクニック（後編）前回は「心室肥大」、なかでも右室に関して肥大の病態について考えました。心電図は肥大の診断精度の面では心エコーに及びませんが、実臨床で右室肥大（RVH）を思わせる所見に出くわした時、どう考え対処すれば良いのかを考えていきましょう。実際の心電図を用いてDr.ヒロなりの実用的な診断手順を丁寧にレクチャーします！【問題1】歩行時の息切れを主訴に紹介受診した80歳、女性。膠原病の加療中。来院時心電図（図1）に関して、以下の文章を埋めよ。基本調律は、心拍数約80/分の（A：異所性心房調律、洞調律、心房細動）である。QRS電気軸は（B：　　）°と（C：正常軸、左軸偏位、右軸偏位）を示し、V1誘導に「高いR波」を（D：認めない、認める）。また、同誘導には“ストレイン型”を思わせるST-T変化を（E：認めない、認める）。また、V5、V6誘導で（F：R≒S、R＞S、R＜S）の所見も認められる。右房拡大の所見は（G：認めない、認める）。以上から総合するに、本心電図は「右室肥大」と診断（H：できない、できる）。（図1）来院時の心電図画像を拡大する解答はこちらA：洞調律、B：120（130）、C：右軸偏位、D：認める、E：認める、F：R＜S、G：認めない、H: できる解説はこちら今回は実際の心電図を用いて前回から引き続き「右室肥大」（RVH）について考えてみたいと思います。Dr.ヒロ流の心電図の系統的判読（第1回）に触れつつ解説していきましょう。Aこれは“イチニエフの法則”そのものですね（第2回）。B出た！電気軸の数値を求める問題。これは“トントン法”でしょう。aVRが“トントン・ポイント”（TP）で良ければ「+120°」、もう少し欲張ってaVL、Iに続いて「－aVR」はまだ下向き、TPは続くIIよりも「－aVR」サイドと読んで「+130°」と答えてくれたら熱心な“ドキ心”受講生ですかね（トントン法Neo、第9回、第11回）。CQRS波がIは下向き、II（aVF）は上向きです（第8回）。D「右軸偏位」とともに「RVH」診断の根幹をなす所見です。絶対値では「7mm」ですが、本来「rS型」（第17回）が標準的なV1誘導にあって、陽性（上向き）成分がこれだけ目立つのは異常です（波形はやや非典型の「qRS型」です）。E「ストレイン型」という言い方はあまり推奨されませんが、説明や理解には好都合です。“寝そべった2の字”を思い出してください（第39回）。FV5やV6では本来左室収縮をモロに反映した“ご立派”なR波がテッパンですが、これが逆転（R＜S）してしまうのが「RVH」の特徴の１つです。G左室肥大（LVH）でも「左房拡大」は参考所見でした（第39回）。心臓そのものを直接画像化して診断する心エコーとは異なる、心電図なりの“苦肉の策”は、周囲（心房）の状況から推察するというものです。う～ん、なんか“探偵”チックですね（笑）H以上から心電図（図1）は「RVH」に該当します。精査の結果、膠原病に起因する肺高血圧症を認める症例でした。“とにかくニガテなんです”問題1はどうでしたか？　日々の臨床現場で皆さんが遭遇する心電図には、“（ごく）たまに”このようなモノが混じります。ここでは問題を“穴埋め”としましたが、実際ノーヒントでこうした考察が自然にできますか？　そうです。実臨床にはヒント付きの問題文も“選択肢”もないのです。う～ん…それが冒頭で『RVH心電図の克服は“中級”へのパスポート』と述べた理由です。意外に難しいんですよ、実際。かつてのボクもそうでしたが、“時たま”しか出会わない異常な所見にアンテナを作動させ、拾い集めた所見を総合して「RVH」と診断するのは難しい、というかニガテだという方は少なくないと推察します。しかし、人間だけではなく、心電図自体も「RVH」の診断が得意ではないんです。一部に特異度はまずまずとする報告がありますが1）、とにかく感度が低いんです。心エコーに比べて心電図による「左室肥大」の診断力は見劣りしますが、「RVH」となるとそれに輪をかけて差が開くわけです。この理由はいくつかありますが、一番大きいのは左室と右室の重量の差からくる“筋力”（より正確には筋量）の違いです。医学部生の時、心臓のサイズはたしか“握りこぶし”（手拳大）くらい、重さは約300gと習いました（ボクは今でも患者さんにそう説明しています）。では、心室つまり右室や左室の重さってどうなんでしょう？　もちろん、性別や体格（骨格筋量）にもよるでしょうね。海外データでは心室中隔を除いた「自由壁」（free wall）と呼ばれる部分の場合、右室は約45g、左室はその2.5倍くらいと報告されています2）。現実的には心室中隔も左室の“所有物”ですから、左室の重量は右室の3倍超であることがわかります。心電図の世界では、波高が心筋重量を反映するので、この比を信じるのなら私たちが普段目にするQRS波形は、“8割方”ほぼ左室成分で構成されていると考えられるわけです。「肥大」の心電図は極論したら “目立つ”（QRS）波形になるということなので、RVHが成立するには、ちょっとやそっとの筋量アップではダメで、正常な左室でも3倍超、左室に肥大があればさらに高いハードルを乗り越える必要があるわけです。もともとの頻度の差に加えて、左室の影響で“薄まって”しまい、程度が弱いものは心電図に表出しにくいというRVHの背景を知っておきましょう。■「RVH」心電図が難しいワケ■1）もともと疾患（病態）頻度が低く見慣れない2）左室の影響で所見が薄まりがち3）「右脚ブロック」とややこしい最後の「右脚ブロック」とややこしいという点は、同じことを意識されている方も多いかもしれません。かつてのボクも似ている所見にかなり困惑した記憶があります。この点について次回に詳しく述べたいと思います。“2大所見から押さえよう”悲観的な話ばかりするのはボクの本意ではありません。稀にでも出くわした時、ビシッと見逃さずに「RVH」と指摘するための基本からお話します。拙著から抜粋した図をご覧ください（図2）。（図2）代表的なRVHの心電図基準画像を拡大する左室の場合もそうでしたが、単一の心電図所見で「RVH」の診断を下すことはできず、複数の所見の“合わせ技”が基本となります。左室肥大では、あの“浪費エステ”として有名なRomhilt-Estesポイントでも注目点が5つくらいありましたよね（笑）。基本はそれの“左⇔右チェンジ”を行えばいいのです。まずは必須の2所見から。■1：右軸偏位－これはほぼマスト（MUST）1つ目は「右軸偏位」です。定性的には、QRS波の「向き」がI誘導で下向きとなります。基本的には“右軸偏位なくしてRVHなし”と考えてもらってOKなくらい重要な所見です。「左室肥大」では「左軸偏位」は補助基準の一つであったのと対照的です。これは、しばしば右室と左室の“綱引き”で例えられますが、普通なら「1人 vs. 3人」で試合している圧倒的不利な状況なはずが、自分のゾーン（右方）に引っ張り込んでいるという状況は、「RVH」があるなら相当のもんだということ。実は「+110°以上」という条件もついているのですが、“トントン法Neo”を知らない場合は、自動計測結果に頼らざるを得ないでしょう（第11回）。「左軸偏位」で「－30～0°」なら“軽度の”と呼んだように、正常者（とくに若年者）でも時に認める「＋90°＋α」くらいの軽い変化ではなく、ガッツリ右軸に向いていることが重要だというわけです。「右軸偏位」では、普通はII（とaVF）のQRS波は上向きですが、「RVH」がキツイ例ではここも下向きになることがあります。“ドキ心”では「高度の軸偏位」ゾーンに該当しますが、その場合は右側から“振り切れて”この領域に達したという「強い右軸偏位」ととらえるようです。代表的には「S1S2S3パターン」というI、II、IIIすべてで陰性成分が優勢となる所見も右心系負荷を示唆する所見の一つですが、軸偏位と関連付けて覚えておけば良いと思います。■2：V1はキーとなる誘導2つ目は波高に関してです。これも「肥大」では大切な所見です。ボクは人間の選り好みは基本しませんが、こと誘導に関しては「V1誘導」がかなり好きです。不整脈から波形診断まで随所で活躍してくれるブイワン君は「RVH」でもキーとなる誘導です。もちろんそれは、位置的に右室のド真ん前に電極を貼るからです。左室肥大では「（左室）高電位」が特徴でしたが、“左方面”の代表であるV5（またはV6）の反対側に視点を移しましょう。それが“右方面の雄”V1で見られます。V1誘導では、正常ですと「rS型」（右室パターン）が見られるのですが（第17回）、「RVH」では普段小さい「r波」が高い「R波」に“変身”します。絶対値では「7mm以上」ですが、定性的な「RV1＞SV1」＊1も相対的なR波増高ととらえてください3）。＊1：「R＞S in (lead) V1」や「R：S ratio in V1＞1」などの表現もすべて同義。この所見は、Dr.ヒロ流の判読語呂合わせでは、“クルッと”の“ル”でスパイク・チェックをする時に行うと良いでしょう。側胸部誘導（V4～V6）の波高や全体的な振幅に加えて胸部誘導は「R波の増高過程」（R-wave progression）を確認しますよね？ V1から下方に行くに連れ徐々にR波は大きくなり、逆にS波はすぼんでいくというヤツです。はじめは小さい「r波」であるはずが、スタート（V1）からいきなりドンッと7mmもあると、目にギョッときます。これで気づいてください。そのほか、何かと足し算が好きで“そこのライオン”でも登場したSokolow & Lyonペアの「RV1＋SV5（V6）＞10.5mV」という基準4）まで知っている人は少々マニアックかな。現実的には11mm以上ですが…。昔に比べて格段に記憶力の衰えたDr.ヒロはこうした細かな数字を逐一覚えられません。先ほどの心筋重量が右室は左室の3～4分の1だと知っておいて、「左室肥大」の基準Sokolow-Lyon index「SV1＋RV5（V6）≧35mV」や単体の「RV5（V6）≧25～30mm」（諸家で多少の差あり）の数値を同じくらいの“縮尺”にして考えるというイメージ作戦で「10.5」も「7」も何とかなっております（笑）。これらの所見を1つでも満たす場合、個人的には“右室高電位（差）”とでも呼びたいところなんですが、正式には「高いR波（V1）」という所見になります。■3：「高いR波」インスピレーションこれはおまけです。V1誘導で「高いR波」を見た時に考える病態を5つ言えますか？　ボクがレジデントか大学院生になりたての頃、ある先生に質問されました。解答は以下通り。■高いR波（V1誘導）を見たら何を考える？■右室肥大（RVH）（陳旧性）後壁梗塞WPW症候群（A型）完全右脚ブロック反時計回転（小児・若年成人≒正常亜型）実はコレ、見逃しやすい疾患の“備忘録”的にも使えるんです。当時とても感動したように思います。後年、BMJ誌でほぼ同様のリストが列挙されていた5）ことに“身震い”し、それ以来、決して忘れることはありません。それぐらいインパクトのある内容だと思います。“補助所見も知っておくと強い”「RVH」に関しては上の2つはほぼ“must”と言える所見です。そのほか以下の所見も参考にしてください。■「RVH」の参考所見■（a）2次性ST-T変化（V1ほか：右前胸部誘導）（b）V5、V6で“目立つ”S波（c）右房拡大（d）R peak time（V1）≧0.04秒（40ms）（a）いわゆる“ストレイン型”ですね。右室への圧負荷で求心性肥大を呈する場合が典型的で、「高いR波」が出るV1誘導でこれも確認すれば良いでしょう。心電図所見としては、“お隣”（V2）以下、V3くらいまで（右前胸部誘導）見られることもあります。（b）上記1の「高いR波」所見を反対側から見るイメージですか。V1・V2の「R波」は反対側（V5・V6）で言う「S波」で、そこが出張ってきます。まぁ結局同じことととらえても悪くないですが、「RVH」では胸部誘導が上から下までS波が目立ち、V5（またはV6）でも「R＜S」（反時計回転）というケースをまとめ（図2）の3つ目の条件として挙げています。心電図（図1）の胸部誘導も全部「rS型」になっていますでしょ。これがポイントなんです。「deep S(-wave)」と呼べる絶対値基準の「10mm」（V5）、3mm（V6）はメチャクチャ余裕がある方だけでOKです。ボクはV5で勝負することにしているので、前者は“1cm”として頭に記憶させています。（c）これも「左室肥大」の時の「左房拡大」を“左⇔右チェンジ”するだけです。負荷が心室から心房へ波及することを想定しています。II、III、aVF（下壁誘導）やV1（V2）誘導でP波高が高くなるのでした。（d）「左室肥大」でQRS幅がややワイドになる、という話をしましたが、その時に“(delayed onset of) intrinsicoid defletion”や“R peak time”と呼んだQRS波の「はじまり」～「頂点」までの時間です。これが1mm（0.04秒［40ms］）以上＊2でやや右室興奮が“もたつく”様子を反映していると考えて下さい。ただしQRS幅全体としては幅広（wide）の基準（0.12秒［120ms］：横幅3mm）には至らないことも大事です（右脚ブロックとの大きな違いがココ）。＊2：正確には＞0.035秒［35ms］。“本日のまとめ”今回の原稿を書くにあたり、愛用している教科書や論文・ガイドライン4）、6）、7）を見直してみました。ただ、「RVH」の心電図については、明快に統一された診断基準を見つけることはできませんでした。「右軸偏位」と「高いR波（V1誘導）」の2つを中核に、「＋α的な補助所見が何個あったら」みたいなのもありません。国内の心電計メーカーの自動診断法も参照しましたが、人間にはおよそわかりにくい数値基準であることを除いては類似の要素を組み合わせたスコアリングシステムが採用されているようでした。という訳で、Dr.ヒロは普段どのように「RVH」の心電図と向き合っているのかを図式化してみました。LVHの解説に際して作成したような実践的なフローチャート（図3）を提示してレクチャーを終わろうと思います。もちろん論文レベルのエビデンスはないですし、そういう意味で「信じるか否かはアナタ次第」（笑）という面がぬぐえませんが…。一人の若き“心電図職人”のアタマの中がどんなものか興味本位で見てもらったら幸いです。（図3）Dr.ヒロオリジナル右室肥大［RVH］の診断フローチャート画像を拡大するはじめに「wide QRS」、とくに「右脚ブロック」はひとまず除いて議論する点と、やはり「RVH」と診断するには中核2所見を中心に全体的に3つ以上は基準を満たして欲しいと思っています。ここでも得意の「あり」（definite）と「疑い」（probable）で自分なりの“重みづけ”もしています。「右軸偏位」と「高いR波（V1）」のどちらを先に見るかですが、Dr.ヒロ流ではQRS波のスパイク・チェックを「向き」「高さ」「幅」の順で捉えていきます。まず「右軸偏位」に気づいて右心系負荷を疑い、次に「高さ」で胸部誘導のR波増高過程を確認してください。その段階で「高いR波（V1）」もあったら、いよいよ「右室肥大（RVH）」が怪しいという風に考えましょう。補助所見の中では、（図2）で取り上げたV1（またはV2）“ストレイン所見”（2次性ST-T変化）とV5・V6での「深いS波」が特に重要ですが、もともと感度が低いわけですから、病歴・背景疾患や心エコー・MRI・CTなど、ほかの画像所見などもしながら考える姿勢を身に付けることで臨床的に深い洞察が可能になると信じています。では、また次回。次回は「右脚ブロック」での状況などを話したいと思います！Take-home Message心電図による「右室肥大」（RVH）の診断感度は低く、過剰な期待は禁物！「右脚ブロック」と混同せず、「右軸偏位」と「高いR波（V1）」に補助所見、自動診断結果や他の画像検査も合わせて総合的に判断するのが大事。1：Lehtonen J, et al. Chest. 1988;93:839-842. 2：Doherty NE 3rd, et al. Am J Cardiol. 1992;69:1223-1228. 3：Myers GB, et al. Am Heart J. 1948;35:1-40. 4：Sokolow M, et al. Am Heart J 1949;38:273-294.5：Harrigan RA, et al. BMJ. 2002:324:1201-1204. 6：Hancock EW, et al. Circulation 2009;119:e251-61.7：Buxton AE, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:2360-2396.【古都のこと～今宮神社】新型コロナウイルスが猛威を振るう中、アマビエという疫病退散の妖怪が話題になりましたね。長い歴史において多くの疫病に悩まされるたびに人々は祈りを捧げてきましたが、今宮神社（北区）も鎮疫の神として有名です。ボクが京都に移住してまだ間もない頃、市内（紫野付近）を運転中、道路沿いに一際目立つ楼門の存在感に圧倒された記憶があります。今まさに行きたい―そう思ったある日に早起きして訪れました。この地には平安遷都よりも前から摂社・疫神社＊1があったとされます。994年（正暦5年）、一条天皇は二基の神輿（みこし）とともにその疫神を船岡山に奉安し、神慮を慰め悪疫退散を祈る御霊会（ごりょうえ）＊2を斎行しました。その後、再び疫病の流行った1001年（長保3年）、現社地に新たに三柱＊3を祀る神殿（本社）を建造し、「今宮社」と名付け御霊会を営まれました。これが今宮神社の創祀なのですが、1000年以上経っても“新しい宮”の名称が残っていることに感動しつつも、今なお疫病に苦しめられる我々の現状に複雑な気持ちも介在します。本社と摂社それぞれにお参りし、平成29年10月の台風被害により解体となった今宮の大鳥居の再建もお祈りし、休日の職務に向かいました。＊1：祭神は素戔嗚尊（すさのおのみこと）。＊2：古くは疫病などの災いは、不慮の死を遂げた人の御霊（怨霊）に由来すると考えられており、これを鎮め災厄を祓うための儀礼。この紫野御霊会が今宮祭の起源とされる。＊3：御祭神である大己貴命（おおなむちのみこと）、事代主命（ことしろぬしのみこと）、奇稲田姫命（くしなだひめのみこと）。

レポーター紹介高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療の有用性を評価した臨床試験1）高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療社会の高齢化に伴い、がんを罹患している高齢者（以下、高齢がん患者）は増加し続けている。これまで、がん治療については腫瘍科医が、高齢者の一般診療については老年科医が別々に行ってきたが、この連携は必ずしも十分でなかった可能性がある。高齢者総合的機能評価（comprehensive geriatric assessment：CGA）は、老年医学領域では日常的に行われている、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である2）。具体的な評価項目（ドメイン）としては、生活機能、併存症、薬剤、栄養、認知機能、気分、社会支援、老年症候群（転倒、せん妄、失禁、骨粗鬆症など）である（表1）。画像を拡大するがん領域ではCGAに慣れている医療者が少ないため、まずは評価だけでも実施してみる、というのが世界的な流れであった（注：がん領域では、CGAから「総合的」が抜け、高齢者機能評価［geriatric assessment：GA］と表記されることが多い）。さまざまな研究の結果、GAは、1）重篤な有害事象を予測する因子になりうる、2）生命予後を予測する因子になりうる、3）通常の診療では気付かない障害を明らかにする、4）治療方針を決定する際の参考情報となる、ことが示された。この結果、国内外のガイドラインでは、高齢がん患者に対してGAを実施することが推奨されている3,4）。しかし、がん領域ではGAによる「評価」ばかりが注目されており、「脆弱性に対するサポート」は注目されてこなかった。今回いよいよ、がん領域でもGAによる評価だけでなく、脆弱性に対するサポートも含めた診療の有用性を評価すべくランダム化比較試験が施行され、その結果がASCO2020で発表された。「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」の有用性を評価した多施設共同クラスター・ランダム化比較試験米国のMohileらは、「通常のがん診療」と比較して、「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」が、重篤な有害事象発生割合を減らすか否かを検討するために、多施設共同クラスター・ランダム化比較試験を実施した。主な適格規準は、70歳以上、根治不能III期またはIV期の全がん種、治療前に行われたGAで少なくとも1つに障害がある、がん薬物治療が予定されている、などであった。standard armは通常診療（治療前に行われたGAの結果すら伝えない通常の診療）であり、test armは介入ケア（GAを実施し、その結果とサポート方法の提案を患者と医療者に伝える診療）であった。なお、国内外のガイドラインでGAが推奨されているにもかかわらず、standard armがGAを実施しない通常診療とされている理由は、現時点では、米国でも日常診療でGAを実施していないためである。介入ケア群での提案内容については、現時点では公表されておらず、また介入ケア群では、あくまで提案を伝えるのみであり、提案によって治療法を変更するよう強制したものではなかった。試験デザインとして、「施設」をランダム化するクラスター・ランダム化デザインを採用した。これは、通常の試験のように「患者」を両群に割り付けると、同じ医療者または同じ施設にもかかわらず、患者によって異なるアプローチを取ることになり、患者によっては不満を募らせる可能性があること、医療者がどちらか良い印象を持った診療を行ってしまうことで診療の効果が薄まることが予想されたためである。primary endpointは3ヵ月以内にGrade3～5の有害事象を経験した患者の割合、secondary endpointは6ヵ月時点での生存期間などであった。2013年から2019年にかけて、41施設が登録された（患者数：718例）。通常診療群と比較して介入ケア群では、消化器がんが多く（30.9％ vs.38.1％）、肺がんが少なく（31.4％ vs.18.1％）、黒人が多く（3.3％ vs.11.5％）、既治療例が多かった（22.7％ vs.30.8％）。Grade3～5の有害事象は、通常診療群で71.0％、介入ケア群で50.1％であり、介入ケア群で有意に低かった。相対リスク比（RR）は0.74（95％CI：0.63～0.87、p＝0.0002）であり、この差はほとんどが非血液毒性によるものであった（RR：0.73、95％CI：0.53～1.0、p＜0.05）。secondary endpointの1つである6ヵ月時点での生存期間は、通常診療群で74.3％、試験診療群で71.3％であった。介入ケア群では、1コース目でより多くの患者が強度を下げた治療を受けた（35.0％ vs.48.7％）。治療開始3ヵ月以内の投与量変更は介入ケア群のほうが少なかった（57.5％ vs.42.1％）。Mohileらは、GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝えることで、生存期間を大きく損なうことなく、Grade3～5の有害事象を減らした、1コース目での治療強度の低下でこれらの結果を説明できる可能性がある、と結論付けている。感想「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」が、重篤な有害事象発生割合を減らすことが示された。現時点では、具体的なサポート方法が公表されていないため、最も重要な部分がわからないが、丁寧に高齢者を評価してサポートすれば、重篤な有害事象が減少するのは理解しやすいと思われる。一方、Mohileらは、「生存期間を大きく損なうことなく、Grade3～5の有害事象を減らした」と結論付けているが、これは全面的に受け入れられないと考える。今回公表されたのは「6ヵ月」時点での生存期間であり、余命が短い高齢者とはいえ、「6ヵ月」時点の生存期間だけを比較して、生存期間は同じくらいであったというのは無理があるように思う。追跡期間は1年とのことなので、今後1年時点の生存期間に大きな差がないかは確認する必要はあるだろう。また、本試験の特性上、施設をクラスター・ランダム化するしかなかったので仕方ないとはいえ、がん種や治療レジメンなどの背景因子が両群でそろっていない状態での群間比較であるため、有害事象や生存期間などの結果を全面的に信じることはできないと考える。しかし、「通常のがん診療」と「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」を比較する場合はクラスター・ランダム化比較試験を選択するのは間違いではなく、それが故に背景因子がそろわないことはやむを得ないともいえる。つまり、今後もこれ以上、質の高い臨床試験は現れない可能性があることになる。したがって、今回の結果をうのみにしないまでも、Mohileらの結論に臨床的な違和感を覚えないのであれば、「高齢がん患者にとってつらいGrade3～5の非血液毒性が減り、そこまで生存期間が短くならない可能性がある」ということくらいは言ってもよいかもしれない。参考1）Gupta Mohile S, et al. ASCO 2020.2）健康長寿診療ハンドブック―実地医家のための老年医学のエッセンス―3）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology4）Wildiers H, et al. J Clin Oncol. 2014;32:2595-2603.

　青年期の単極性うつ病（UD）と双極性うつ病（BD）における自殺念慮や自殺企図のリスクについて、米国・Griffin Memorial HospitalのRikinkumar S. Patel氏らが検討を行った。Psychiatry Research誌オンライン版2020年6月15日号の報告。　対象は、米国入院患者サンプルより抽出した12～17歳の青年患者13万1,740例（UD：92.6％、BD：7.4％）。自殺行動のオッズ比（OR）を算出するため、人口統計学的交絡因子および併存疾患で調整したロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・入院患者全体で、自殺念慮が14.5％、自殺企図が38.6％に認められた。いずれもUD患者で高かった。・女性は、男性と比較し、自殺企図の割合が高かった（OR：1.13、95％CI：1.09～1.16）。・交絡因子で調整した後、UD患者はBD患者と比較し、自殺企図のORがわずかに高く（OR：1.06、95％CI：1.02～1.11）、自殺念慮のORは1.2倍高かった（95％CI：1.11～1.26）。・自殺企図が認められた患者では、93.2％がBD、6.8％がUDであった。・自殺企図の大部分は、BDの入院女性患者（74.6％）で認められた（UD：67.3％）。　著者らは「自殺行動を最小限に食い止める適切な治療を行うには、UDとBDの早期鑑別診断が重要であり、治療ガイドラインに基づいたマネジメントやさらなる研究が求められる」としている。

　ツリウムレーザー前立腺切除術（ThuVARP）は経尿道的前立腺切除術（TURP）と比較して、術後12ヵ月時の尿路症状改善（国際前立腺症状スコア：IPSS）は同等であったが、最大尿流率（Qmax）はTURPが優れていた。ThuVARPの利点として期待された在院日数や合併症の減少は確認されなかった。英国・Southmead HospitalのHashim Hashim氏らが、TURPとThuVARPを比較した無作為化同等性試験「UNBLOCS試験」の結果を報告した。TURPは良性前立腺閉塞に対する標準治療で、ThuVARPは合併症や在院日数の減少などの利点が示唆されていた。Lancet誌2020年7月4日号掲載の報告。下部尿路症状または尿閉を伴う良性前立腺閉塞患者を対象に無作為化試験　研究グループは、英国の病院7施設において、良性前立腺閉塞に続発する下部尿路症状または尿閉を有する男性を、手術時にThuVARP群またはTURP群に1対1の割合で無作為に割り付けた。患者は、追跡調査終了まで盲検化された。TURPは通常のモノポーラまたはバイポーラを使用し、試験に参加した外科医は全員ThuVARP法のトレーニングを受けた。　主要評価項目は、術後12ヵ月時のQmaxおよびIPSS。同等性マージンは、両群間の差（ThuVARP群－TURP群）の95％信頼区間が、IPSSで±2.5点以内、Qmaxで±4mL/秒以内と定義し、intention-to-treat解析で評価した。ThuVARP、在院日数や合併症の減少には至らず　2014年7月23日～2016年12月30日の期間に、男性410例がThuVARP群またはTURP群に無作為化された（各205例）。　Qmax（平均値）は、TURP群23.2mL/秒、ThuVARP群20.2mL/秒であり、TURP群が優れていた（補正群間差：－3.12、95％信頼区間[CI]：－5.79～－0.45）。IPSS（平均値）はTURP群6.3点、ThuVARP群6.4点で、同等性が認められた（補正群間差：0.28、95％CI：－0.92～1.49）。　平均在院日数は、両群とも48時間であった。1つ以上の合併症が認められた患者は、TURP群が204例中91例（45％）、ThuVARP群が203例中96例（47％）であった。

　果物と野菜の摂取量の指標である血漿中のビタミンC濃度、カロテノイド濃度およびこれらを組み合わせた複合バイオマーカースコアが高いほど、2型糖尿病の発症リスクが低いことが明らかになった。英国・University of Cambridge School of Clinical MedicineのJu-Sheng Zheng氏らが、欧州8ヵ国で実施した大規模前向きケースコホート研究「EPIC-InterAct」の結果を報告した。これまで果物や野菜の摂取量と2型糖尿病のリスクとの関連に関する調査は、自己申告の食事質問票に依存しており、結果に一貫性がなく、摂取量の客観的指標によるエビデンスが不足していた。BMJ誌2020年7月8日号掲載の報告。血漿中のビタミンCおよびカロテノイド濃度と2型糖尿病発症との関連を評価　研究グループは、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC）研究に参加した34万234例のうち、1991～2007年に2型糖尿病の発症が確認された9,754例と対照群1万3,662例について解析した。　主要評価項目は2型糖尿病の発症で、血漿中のビタミンC濃度、総カロテノイド濃度（α-カロテン、β-カロテン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチンの合計）、個々のカロテノイドの濃度、およびビタミンCと個々のカロテノイドから成る複合バイオマーカースコアと2型糖尿病との関連を評価した。摂取量を適度に増やすだけで、2型糖尿病の発症予防に役立つ可能性　多変量調整モデルにおいて、血漿中ビタミンC濃度が高いほど2型糖尿病の発症リスク低下と関連することが認められた（1SD当たりのハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.76～0.89）。総カロテノイドでも同様の逆相関が示された（0.75、0.68～0.82）。　複合バイオマーカースコアも、均等に5グループに分けたうちのスコアが最も低いグループ1と比較し、グループ2、3、4および5（スコアが最も高いグループ）のHRはそれぞれ0.77、0.66、0.59および0.50であり、2型糖尿病発症との逆相関が認められた。　自己申告に基づく果物・野菜の摂取量中央値は、複合バイオマーカーのグループ1、3および5でそれぞれ274g/日、396g/日、508g/日であった。複合バイオマーカースコアの1SDは、果物・野菜の総摂取量で66g/日（95％CI：61～71）に相当し、1SD当たりのHRは0.75（95％CI：0.67～0.83）であった。すなわち、本解析に組み込まれた欧州8ヵ国の全住民の果物・野菜の総摂取量が1日66g増えれば、2型糖尿病発症の絶対リスクが1,000人年当たり0.95減少する可能性があることが示唆された。

　統合失調症の治療において、電気けいれん療法（ECT）を支持する肯定的なエビデンスが増加しているが、これが実臨床の状況をどの程度反映しているかはよくわかっていない。トルコ・Erenkoy Training and Research Hospital for Psychiatry and Neurological DiseasesのNazife Gamze Usta Saglam氏らは、統合失調症患者に対する抗精神病薬とECT増強療法の有効性を、自然主義的観察環境で調査した。International Journal of Psychiatry in Clinical Practice誌オンライン版2020年6月15日号の報告。　対象は、急性増悪のために入院した統合失調症患者81例。抗精神病薬のみで治療された患者（AP群）とECT増強療法を併用した患者（ECT群）の陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）スコアの変化を比較した。　主な結果は以下のとおり。・両群において、すべてのPANSSサブスケールの有意な減少が認められた。・治療反応率は、ECT群95％（39例）、AP群75％（30例）であった（χ2＝6.496、df＝1、p＝0.011）。・急性増悪の統合失調症患者において、ECT群はAP群と比較し、治療反応（PANSSスコア25％以上減少）率が有意に上昇することが示唆された。　著者らは「急性期治療中の重度な統合失調症患者に対するECT増強療法の併用は、治療反応を高めることが示唆された。抗精神病薬治療後のPANSSスコア25％以上の減少率は、将来の症状再発時にECT増強療法によるベネフィットがもたらされる患者を特定するうえで役立つであろう」としている。

　スペインで6万人超の国民を対象に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の血清疫学調査を行ったところ、感染蔓延（ホットスポット）地域でさえも大部分の人が血清反応陰性で、PCR検査で確認された大半の症例で検出可能な抗体が認められる一方、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連した症状を有するかなりの人がPCR検査を受けておらず、血清反応陽性者のうち3分の1以上の人が無症状であることが明らかにされた。スペイン・National Centre for EpidemiologyのMarina Pollan氏らが、約3万6,000件の家庭を対象に行った調査の結果で、著者は、「スペインでは、COVID-19の影響が大きいにもかかわらず推定有病率は低いままで、集団免疫の獲得には明らかに不十分である。獲得には多くの死亡者や医療システムへの過度な負担なしにはなし得ない状況にある」と述べ、「今回の結果は、新たなエピデミックを回避するためには、公衆衛生上の対策を継続していく必要性を強調するものであった」とまとめている。Lancet誌オンライン版2020年7月3日号掲載の報告。スペイン6万1,075人を対象に調査　スペインは、ヨーロッパ諸国の中でCOVID-19のパンデミックによる影響が最も大きな国の1つであるが、無症状のケースが存在し、診断テストへのアクセスがほとんどないことから、エピデミックの程度の評価に有用なツールである血清学的調査を行った。全国的な住民ベースの調査によって、SARS-CoV-2の国および地域レベルの血清有病率を推定することを目的とした。　地方自治体名簿を基に、州および市の規模により層別化した2段階無作為抽出法を用いて3万5,883世帯を選択し、各世帯すべての住民に同調査への参加を促した。　2020年4月27日～5月11日にかけて、6万1,075人（選択世帯住民の75.1％）がCOVID-19に関連した症状の履歴やリスク因子に関する質問票に回答し、ポイント・オブ・ケア（POC）の抗体検査を受けた。さらに同意が得られた場合には、採血を行い化学発光微粒子免疫測定法（CMIA）を行った。IgG抗体の有病率は、サンプリング重み付け・事後層別法で補正を行い算出し、年齢群や性別、国勢統計区の所得に基づく非回答率の格差は許容した。　両方の検査結果から、特異度（両検査ともに陽性）または感度（いずれかの検査が陽性）を最大化する血清有病率の範囲値を求めた。各検査による血清有病率は5％前後、地域差大　血清有病率はPOC検査では5.0％（95％信頼区間[CI]：4.7～5.4）、CMIAでは4.6％（4.3～5.0）、特異度-感度の範囲値は3.7％（3.3～4.0、両検査陽性）～6.2％（5.8～6.6、いずれかの検査陽性）だった。性差は認められず、また10歳未満の子供の血清有病率は低かった（POC検査で3.1％未満）。　地域による差は大きく、マドリード周辺では10％超だったのに対し、沿岸部では3％未満だった。調査開始の14日以上前にPCR検査で陽性だった195人の血清有病率は、87.6％（95％CI：81.1～92.1、両検査陽性）～91.8％（86.3～95.3、いずれかの検査陽性）だった。　嗅覚消失または3つ以上の症状が認められた7,273人の血清有病率は、15.3％（95％CI：13.8～16.8、両検査陽性）～19.3％（17.7～21.0、いずれかの検査陽性）だった。　血清反応陽性者のうち約3分の1が無症状者で、21.9％（95％CI：19.1～24.9、両検査陽性）～35.8％（33.1～38.5、いずれかの検査陽性）だった。症状が認められた者のうち、POC抗体検査、CMIAともに血清反応陽性だったのは、わずかに19.5％（95％CI：16.3～23.2）だった。

第26回　シランを知らんと知らんよ！新薬開発の潮流を薬剤名から知る！「肉納豆」と聞いて、すぐに「ワルファリン」を思いつく方も多いと思います。ワルファリンはビタミンKに拮抗して作用する薬剤です。ビタミンK依存性凝固因子は医師国家試験の頻出課題です。これを記憶する呪文が「肉納豆」で、「2・9・7・10」の4つの番号の凝固因子が該当します。この語呂合わせは、納豆というワルファリン使用者には薦められない食品も記憶できることが長所です。小生が医学生であった30年以上も昔から、このような語呂合わせは沢山ありました。β遮断薬は交感神経を抑制しますから、脈拍が遅くなります。「プロプラノロール」という代表的なβ遮断薬を記憶するために、「プロプラノロール」は、プロプラノローくなると覚えなさいと、薬理学の講義で聞いたことが妙に頭に残っています。確かに、脈がノロくなるので、「～ノロール」を「～ノローく」と変換するとピッタリきます。現在も「カルベジロール」や「ビソプロロール」などのβ遮断薬をしばしば処方します。どのβ遮断薬も語尾に「～ロール」とあるのはなぜでしょうか。薬剤の名前に共通な部分が多いことには皆さんお気づきでしょう。このように薬剤名の根幹となるものを「ステム（共通語幹）」といい、「stem：幹・茎」に由来します。カルシウム拮抗薬のステムは「～ジピン」です。ニフェジピンやアムロジピンなどが思い浮かびます。プロトンポンプ阻害による抗潰瘍薬では「～プラゾール」です。分子標的薬として注目される、モノクローナル抗体薬は「～マブ」で、抗悪性腫瘍剤のリツキシマブなどがあります。ステムは、世界保健機関（WHO）によって、医薬品の化学構造や標的分子および作用メカニズムなどに基づいて定義されます。今、一番の話題は「～シラン（siran）」をステムに持つ薬剤です。シランはsiRNAからの造語でsmall interfering RNAを意味します。この薬剤は遺伝情報に関係するRNAがターゲットです。ゲノム（全遺伝情報）はDNAの塩基配列として記録されています。これがメッセンジャーRNA（mRNA）に転写され、タンパク質に翻訳されます。このDNA→mRNA→タンパク質の流れを、セントラルドグマといい分子生物学の根幹とされます。この過程のどこかを妨害すれば、遺伝子が機能しなくなるはずです。標的タンパク質のmRNAに対して相補的な塩基配列をもつ一本鎖RNA（アンチセンス鎖）と、その逆鎖である一本鎖RNA（センス鎖）からなる短い二本鎖RNAで、RNA干渉を誘発します。RNA干渉とは、RNAどうしが邪魔し合って働かなくなるようにする技術で、標的タンパク質の発現を抑制し、治療効果を発揮します。病気の原因となる遺伝子の発現を封じ、疾患の発現に関わるタンパク質の合成を抑制することができれば、医療は一変する可能性があることは理解できると思います。抗体医薬品がタンパク質をターゲットにするのに対し、siRNA医薬品は、その上流のRNAをターゲットにします。アミロイドーシス治療薬のパチシラン（patisiran）、脂質異常症へのインクリシラン（inclisiran）をはじめとして、「～シラン」という薬剤は目白押しで開発が進行しています。siRNA医薬品を含む核酸医薬品は、100種類以上の薬剤が開発の俎上にあり、この流れに日本の製薬企業が乗り遅れていることは懸念材料です。皆さん、「～シラン」を知らんのは残念です。語呂合わせから始めた話が、世界の新薬開発の潮流を紹介する方向にそれてきました。パソコンに向かって真面目に原稿を打っていると、猫がすり寄ってきて邪魔をします。膨大な記憶を要する医師国家試験対策では、語呂合わせがありがたいです。語呂合わせよりも、もっと素晴らしいのは、猫さまが発するゴロゴロ音です。摩訶不思議な音で、ゴロゴロと鳴らしている猫の首元に耳を寄せると振動しているのがよくわかります。これは猫と暮らす醍醐味で、まさに究極のゴロ合わせです。この至福を「～シラン」のは残念すぎます。

　米国では、「米国人の身体活動ガイドライン2018年版（2018 Physical Activity Guidelines for Americans）」で推奨されている水準で、余暇に有酸素運動や筋力強化運動を行っている成人は、これを順守していない集団に比べ、全死因および原因別の死亡リスクが大幅に低いことが、中国・山東大学のMin Zhao氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2020年7月1日号に掲載された。本研究の開始前に、身体活動ガイドラインの推奨を達成することと、全死因死亡や心血管疾患、がんとの関連を評価した研究は4件のみで、その結果は一致していなかった。また、身体活動ガイドラインと他の原因別の死亡（アルツハイマー病や糖尿病などによる死亡）との関連を検討した研究は、それまでなかったという。推奨順守で4群に分け、全死因と原因別の死亡を評価　研究グループは、米国の成人を代表するサンプルを用いて、米国人の身体活動ガイドラインの2018年版で推奨されている身体活動と、全死因死亡および原因別死亡の関連を評価する目的で、地域住民ベースのコホート研究を行った（責任著者は山東大学から研究支援を受けた）。　国民健康聞き取り調査（National Health Interview Survey）の1997～2014年のデータと、国民死亡記録（National Death Index）の2015年12月31日までのデータを関連付けた。成人（年齢18歳以上）47万9,856人が解析に含まれた。　調査参加者の自己申告に基づき、1週間の余暇時間のうち有酸素運動および筋力強化運動に費やした時間を集計し、身体活動ガイドラインに従って、4つの群（運動不足、有酸素運動のみ、筋力強化運動のみ、有酸素運動＋筋力強化運動）に分類した。　主要アウトカムは、国民死亡記録から得た全死因死亡と原因別死亡とした。原因別死亡には、8つの疾患（心血管疾患、がん、慢性下気道疾患、事故/負傷、アルツハイマー病、糖尿病、インフルエンザ/肺炎、腎炎/ネフローゼ症候群/ネフローゼ）が含まれた。有酸素＋筋力強化運動で、死亡リスク40％減　47万9,856人中7万6,384人（15.9％）が有酸素運動＋筋力強化運動群、11万3,851人（23.7％）が有酸素運動群、2万1,428人（4.5％）が筋力強化運動群、26万8,193人（55.9％）は運動不足群に分類された。　ガイドライン2018年版の推奨を完全に満たした成人の割合は、男女とも年齢が上がるに従って低下した。ベースラインの背景因子のすべてで、4つの群に有意な差が認められた。ガイドラインの推奨を満たさなかった運動不足群に比べ、これを満たした3群の参加者は、年齢が若く、男性や白人、未婚者、非喫煙者、少量～中等量の飲酒者が多く、学歴が高く、正常体重者が多く、慢性疾患を有する者が少なかった。　追跡期間中央値8.75年の期間中に、5万9,819人が死亡した。このうち、1万3,509人が心血管疾患、1万4,375人ががん、3,188人が慢性下気道疾患、2,477人が事故/負傷、1,470人がアルツハイマー病、1,803人が糖尿病、1,135人がインフルエンザ/肺炎、1,129人が腎炎/ネフローゼ症候群/ネフローゼで死亡した。　全死因死亡のリスクは、ガイドラインの推奨を満たさなかった運動不足群と比較して、筋力強化運動群が11％（ハザード比[HR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.85～0.94）、有酸素運動群が29％（0.71、0.69～0.72）低く、有酸素運動＋筋力強化運動群（0.60、0.57～0.62）では、さらに大きな生存に関する利益が認められ、リスクは40％減少していた。　また、同様の関連が、心血管疾患死（筋力強化運動群のHR：0.82［95％CI：0.74～0.92］、有酸素運動群：0.65［0.62～0.69］、有酸素運動＋筋力強化運動群：0.50［0.46～0.56］）、がん死（0.85［0.77～0.95］、0.76［0.73～0.80］、0.60［0.56～0.65］）、慢性下気道疾患死（0.76［0.62～0.93］、0.42［0.37～0.47］、0.29［0.23～0.37］）で観察された。　著者は、「これらのデータは、ガイドラインで推奨されている身体活動の水準が、重要な生存上の利益と関連していることを示唆する」としている。

　生殖細胞系列BRCA1/2の病原性変異体（pathogenic variant：PV）を持つ男性のがん早期発見とリスク低減のために、イタリア・Sapienza University of RomeのValentina Silvestri氏らは、BRCA1とBRCA2のそれぞれのPVキャリアにおけるがんスペクトルと頻度を調査した。その結果、がん発症者（とくに乳がん、前立腺がん、膵がん）および複数の原発腫瘍発症者は、BRCA1 PVキャリアよりBRCA2 PVキャリアである可能性が高かった。JAMA Oncology誌オンライン版2020年7月2日号に掲載。がんを発症した人はBRCA1よりBRCA2 のPVキャリアである可能性が高い　本研究は後ろ向きコホート研究で、Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2（CIMBA）を通じて共同研究している世界33ヵ国53グループにより、1966～2017年にがん遺伝学クリニックで集めた18歳以上の6,902人（BRCA1 PVキャリア3,651人、BRCA2 PVキャリア3,251人）が対象。臨床データと病理学的特徴を収集した。オッズ比（OR）はすべて、年齢、出身国、初回面接の暦年で調整した。　BRCA1とBRCA2のPVキャリアにおけるがん発症の違いを調査した主な結果は以下のとおり。・対象の男性6,902人（年齢中央値：51.6歳、範囲：18～100歳）のうち、1,376人（19.9％）に1,634件のがんが診断され、1,376人中922人（67％）がBRCA2 PVキャリアであった。・何らかのがんを発症した人は、BRCA1 PVキャリアよりBRCA2 PVキャリアの可能性が高く（OR：3.23、95％信頼区間[CI]：2.81～3.70、p＜0.001）、原発腫瘍が2つ発症（OR：7.97、95％CI：5.47～11.60、p＜0.001）および3つ発症（OR：19.60、95％CI：4.64～82.89、p＜0.001）でも同様であった。・乳がん（OR：5.47、95％CI：4.06～7.37、p＜0.001）および前立腺がん（OR：1.39、95％CI：1.09～1.78、p＝0.008）の頻度は、BRCA2 PVキャリアである可能性と関連していた。・乳がん、前立腺がん以外では、膵がんがBRCA2 PVキャリアである可能性が高く（OR：3.00、95％CI：1.55～5.81、p＝0.001）、大腸がんはBRCA2 PVキャリアである可能性が低かった（OR：0.47、95％CI：0.29～0.78、p＝0.003）。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。1年半ぶりに復活！　今回も少数精鋭の読者に向けてと何事もなかったかのように普通に冒頭を書き出してみましたが（正確に言うと前回の文章をコピペした）、実に1年半ぶりの再開です。この1年半、いろいろなことがありました…。「ピエール瀧の逮捕」、「沢尻エリカの逮捕」、そして「新型コロナウイルスの流行」…。ピエール瀧と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を並べて書いたのは私が世界初ではないでしょうか。そんなわけで、「新興再興感染症」という誰も興味のなさそうなテーマの連載でしたが、よく考えたら「今しか注目されるときはないんちゃうか」というタイミングであり（むしろ若干タイミングを逃した感あり）、「医療界の冨樫」がついに重い腰を上げたわけです。というわけで、冨樫義博先生（漫画家）を見習って10回くらいの予定で（打ち切られなければ）、新型コロナウイルスに関する話題を皆様にご提供したいと考えております。ときどき「Yahooの記事とほぼ同じやないか！」と思われる回が登場するかもしれませんが（予言）、それはご愛嬌ということでよろしくお願いします。でもね、Yahooの記事って「いつも読んでます！」とかめっちゃ言われるんですが、この連載でそんなこと言われたことほとんどないんですよ、悲しいことに。たぶん5人くらいしか読んでないんじゃないでしょうか。まあどっちにしても原稿料はもらえるし、別に5人でも構いません。少人数制で頑張っていきましょう。HIV治療薬とCOVID-19の治療薬？の関係それでは5人の読者の皆様、お待たせいたしました、新型コロナシリーズ第1回は「HIVとコロナ」です。HIV感染症と言えば世界3大感染症の1つであり、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染することでCD4陽性リンパ球が減少し、細胞性免疫不全が起こる疾患です。日本でも約3万人の感染者がおり、今もなお年間1,000人以上が新規患者として診断されています。CD4数が低下すると「日和見感染症」と呼ばれるニューモシスチス肺炎やサイトメガロウイルス網膜炎などの感染症に罹患しやすくなり、また、一般の感染症に罹患した際も重症化しやすいとされます。しかし、一般的にHIV感染症の患者さんも“ART（Antiretriviral Therapy）”と呼ばれる抗HIV薬を組み合わせた治療を行えば、CD4数は正常の範囲を保つことができることが多く、その場合は日和見感染症に罹るリスクはほとんどなくなります。では、HIV感染症の患者がCOVID-19に感染した場合、重症化するのでしょうか。「COVID-19の悪化にはサイトカインストームが関与しており、免疫反応が弱いHIV感染症患者では重症化しないのではないか」という仮説を唱えている人もいるようですが、この辺はまだ結論が出ていません。まだプレプリントですが、HIV感染症患者はHIV-negativeの人と比べて死亡リスクが高いという南アフリカの大規模コホート研究があります。その前に、そもそもHIV感染症の患者はCOVID-19に感染するのでしょうか？　答えはもちろんイエスであり、国内最初のHIV感染症患者のCOVID-19症例は我々が診断しています（てへん）1)。しかし、「HIV感染症の患者でART中の方はCOVID-19に罹患しにくいのではないか」という説がまことしやかに囁かれていました。正確には私自身が囁いていました。なぜならば、一部の抗HIV薬はin vitroでは新型コロナウイルスに活性があるためです。一時期、国内でもCOVID-19症例の治療にカレトラが使用されていましたが、これはリトナビルというプロテアーゼ阻害薬がSARSコロナウイルスやMERSコロナウイルスにin vitroで活性があるためでした2)。しかし、リトナビル/ロピナビルの合剤であるカレトラはRCTで有効性を示せず3)、現在カレトラはCOVID-19の治療では積極的に使用されなくなっています。しかし、今度は核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTIs）が新型コロナウイルスに動物実験系では有効性を示したという報告も出てきており4)、「何だやっぱりARTはCOVID-19に効くんじゃないか」という揺り戻しが起こっていました。最新の臨床研究からみてみたさて、そんな中、ついに「実際にARTを受けているHIV感染症患者はCOVID-19に罹っているのか」という命題に応える臨床研究が出ました5)。概要としては、スペインでARTを受けている77,590人のコホート研究で、このうち236人がCOVID-19と診断され、151人が入院し、15人がICUに入院し、20人が死亡した。COVID-19の診断および入院のリスクは、男性および70歳以上の高齢者で高かった。1万人あたりのCOVID-19の入院リスクはテノホビル アラフェナミド/エムトリシタビン（TAF/FTC）投与群で20.3（95％CI、15.2～26.7）、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩//エムトリシタビン（TDF/FTC）投与群で10.5（CI、5.6～17.9）、アバカビル／ラミブジン（ABC/3TC）投与群で23.4（CI、17.2～31.1）、その他のレジメン投与群で20.0（CI、14.2～27.3）であった。1万人あたりのCOVID-19罹患（診断）リスクは、それぞれTAF/FTC投与群で39.1（CI、31.8～47.6）、TDF/FTC投与群で16.9（CI、10.5～25.9）、ABC/3TC投与群で28.3（CI、21.5～36.7）、その他のレジメン投与群で29.7（CI、22.6～38.4）であった。TDF/FTCを受けた患者でICUに入院した患者や死亡した患者はいなかった。比較対象として、同期間のスペインの20～79歳の一般集団では、COVID-19の診断リスクは1万人あたり41.7人（医療従事者を除くと1万人あたり33.0人）であり、死亡リスクは1万人あたり2.1人であった。というものであり、このコホート研究からはやはり「ART中、特にTDF/FTCを飲んでいるHIV感染症患者ではリスクが多少低くなるかもしんまい！」ということが言えそうです。現在、TDF/FTCを内服していた患者は腎臓や骨への副作用が少ないTAF/FTCへの切り替えが行われていることが多いと思いますが、思いがけずTDF/FTCの方が優れた結果になっていますが、これはTDFの方がTAFよりも血漿中および細胞外濃度が高いためではないかと考えられます（もともとTAFはTDFよりも効率的にリンパ球などの標的細胞に取り込まれるというのがTAFのメリットだったわけですが）。ARTを受けていない患者では、非HIV感染者と比較してどうかはこの研究からはわかりません。結論はまだ出ていないこうなってくると、HIV感染症じゃない人もCOVID-19予防効果を期待してTDF/FTCを内服したいという人が出てきそうですが、これはあくまでコホート研究ですので、一時期のトランプ大統領のように結果的に「ヒドロキシクロロキン、やっぱ効果ありませんでした」みたいな結果にならないとも限りませんし、スペインの単施設の研究ではテノホビルを内服していた方がCOVID-19に罹患しやすかったという真逆の結果の報告も出ています6)ので、とりあえず今行われているRCTの結果を待ちましょう。ちょっと1年半ぶりで気合が入りすぎてしまったかもしれません。次回からはもう少し適当に書きたいと思います。それでは（たぶん）また2週間後にお会いしましょう！1）Nakamoto T, et al. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.26102. doi: 10.1002/jmv.26102.2）de WildeAH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:4875-4884.3）Cao B, et al. N Engl J Med. 2020;382:1787-1799. 4）Park SJ, et al. mBio. 2020;11:e01114-20.5）Del Amo J, et al. Ann Intern Med. 2020. doi: 10.7326/M20-3689.6）Vizcarra P, et al. Lancet HIV. 2020;S2352-3018(20)30164-30168.

COVID-19食い止めにT細胞が貢献か？抗体検査のみでは感染者数過小評価の恐れ新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）への抗体は検出されずともT細胞は検出される場合があり、抗体検査だけではその感染（COVID-19）者数を少なく見積もってしまう恐れがあります1）。また、SARS-CoV-2への曝露があっても軽症か発症しないケースではT細胞が貢献しているかもしれません2）。フランスの7家族を調べた試験の結果1）、SARS-CoV-2感染者と密に接したその家族8人のうち6人からはSARS-CoV-2へのT細胞が検出されましたが抗体は見つかりませんでした。スウェーデンの約200例を調べた試験では無症状か軽症のSARS-CoV-2感染者のほとんどから強いメモリーT細胞反応が検出され、それらのT細胞反応獲得者に抗体反応が欠如していることは稀ではありませんでした3）。SARS-CoV-2に曝露か感染すれば抗体がどうあれ重度COVID-19を防げるようになる可能性があるようです。また、メモリーT細胞反応は抗体反応より2倍多く認められ、抗体検査頼りだとSARS-CoV-2に対抗する免疫がどれだけ広まっているかを少なく見積もってしまうようです。SARS-CoV-2へのT細胞反応は風邪症状を引き起こす別のコロナウイルスへの感染によって備わるらしいことも示されています4）。目下のCOVID-19流行からだいぶ前の2015～18年に採取されて保管されていた血液検体を調べたところ約半数にSARS-CoV-2を認識するヘルパーT細胞が備わっていました。風邪を引き起こす4つのヒトコロナウイルスのいずれかに感染したことでSARS-CoV-2も認識しうるT細胞が発生したのだろうとLa Jolla Instituteの研究チームは考えています。そのチームはCOVID-19から回復した10人の全員からSARS-CoV-2スパイクタンパク質を認識するヘルパーT細胞が検出されたことも併せて報告しています。また、スパイクタンパク質以外のタンパク質に反応するヘルパーT細胞も検出されました。現在開発中のワクチンのほとんどはスパイクタンパク質への免疫反応を誘発することを目指しています。しかしもっと欲張った方が良さそうです。他のタンパク質に反応するヘルパーT細胞が今回確認されたことから察するに、それらのタンパク質へも免疫系を駆り立てるワクチンはいっそう有効かもしれません。1つのタンパク質だけにぞっこんにならない方が良いと米国ノースカロライナ大学の分子微生物学者Rachel Graham氏はScience誌に話しています5）。ジャーナル購読の莫大な費用をソフトウェア解析で節約可能に？今年2020年4月にニューヨーク州立大学（SUNY）はオランダの巨大出版会社Elsevier（エルゼビア）との値が張る一括購読契約を打ち切り、248雑誌の購読を中心とするこじんまりとした契約に切り替えました6）。SUNYはその絞り込みで年間購読料を500～700万ドルも減らせる見込みです。Science誌のニュースによるとUnsubというソフトウェアがその絞り込みを手伝いました7）。SUNYがそれまで年間およそ900万ドルを払っていた2,200ものElsevier発行雑誌の10分の1ほどの248雑誌を年間200万ドル払って購読すればSUNYの64施設の研究者は今後5年間に読むであろうElsevier出版論文の約7割を制限なく入手できるとUnsubは推定しました。UnsubはSUNYのそれぞれの図書館の雑誌利用データを解析し、SUNYの施設や学生がすでに無料で利用できるネット上の論文を考慮してそう推定しました。SUNYは支払いを続ける必要がある雑誌を独自に見繕い、その一覧はUnsubが打ち出した一覧と一致していました。Unsubは一大技術であり、おかげで大学の図書館がもはや大金を注ぎ込まずとも機能を保ってやっていけると分かったとSUNY図書館の運営戦略リーダーMark McBride氏は言っています。Unsubは2017年に誕生したUnpaywallというツールを発展させて去年2019年11月に発売されました。Unsubの前身のUnpaywallはネットから無料の論文を探し出し、合法的に支払いを回避して目当ての論文を読めるようにするものです。Unpaywallの欠点を解消して出来上がったUnsubの年間使用料は1,000ドルであり、Unsubを販売する学術支援企業Impactstoryの設立者の1人・Jason Priem氏によるとすでに300の図書館がUnsub使用を決めています。SUNYが踏み切ったような巨額契約打ち切りがこの夏には増え、図書館は交渉力を取り戻すことになるだろうとPriem氏は言っています。SUNYが新たな契約の下で手に入れうる論文のうちおよそ30％はオープンアクセスなのですでに無料で読むことができ、25％はSUNYが何年か契約を続けたことで入手可能です。新たな契約の下で入手不可能な論文はどうするかというと、SUNYのそれぞれの施設ごとに必要な雑誌を個別購読したり他の図書館から一時的な閲覧権を購入して読めるようにします。また、論文の単品購入もあります。それらの追加出費を含めても新たな契約は余りある節約をもたらすと前述のMcBride氏は言っています。顧客の好みがどうあれ高品質な出版物をお値打ち価格で公平にいらつかせず提供することに変わりはないとElsevierの広報担当者はScience誌に話しており、Unsubが台頭したところで同社は特に何か手を打つつもりはないようです。ところでUnsubと似た目的の1figrというソフトがあったのですが、その販売会社1Scienceとその親会社Science-MetrixがElsevierに取得された後に残念ながら姿を消しました。参考1）Intrafamilial Exposure to SARS-CoV-2 Induces Cellular Immune Response without Seroconversion. medRxiv. June 22, 20202）Scientists focus on how immune system T cells fight coronavirus in absence of antibodies / Reuters 3）Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. bioRxiv. June 29, 2020 4）Grifoni A, et al. Cell. 2020 Jun 25. [Epub ahead of print]5）T cells found in COVID-19 patients ‘bode well’ for long-term immunity / Science 6）State University of New York Steps Away From the “Big Deal” with Elsevier　7）This tool is saving universities millions of dollars in journal subscriptions / Science

　薬物使用障害や不眠症は、成人の注意欠如多動症（ADHD）患者でよくみられる。ノルウェー・ベルゲン大学のAstri J. Lundervold氏らは、不眠症やアルコール摂取とADHD症状との関係を調査した。Frontiers in Psychology誌2020年5月27日号の報告。　成人ADHD患者235例（男性の割合：41.3％）と対照群184例（男性の割合：38％）を対象に、不眠症、アルコール摂取、ADHD症状をアンケートで収集した。不眠症はBergen Insomnia Scale（BIS）、アルコール摂取は飲酒習慣スクリーニングテスト（AUDIT）、ADHD症状は成人ADHD自己記入式症状チェックリストを用いて評価した。対象の大部分（95％）より、小児期のADHD症状はWender Utah Rating Scaleを用いて追加情報として収集し、内在化障害の生涯発生に関する情報は、背景情報の一部に含めた。　主な結果は以下のとおり。・ADHD患者は対照群と比較し、不眠症の頻度が高く、アルコール摂取量が多く、内在化障害の頻度が高かった。・不眠症を有する患者は、不眠症を有さない患者と比較し、現在および小児期のADHD症状がより重度であった。・ADHD症状のスコアは、不眠症や内在化障害の影響を受けていたが、アルコール摂取からは対照群に限定的であった。　著者らは「不眠症、アルコール摂取、内在化障害は、機能的影響が大きいことが知られている。本研究では、ADHD症状との関係に焦点を当てたことにより、機能的影響との強い関連は、ADHDの臨床診断を受けた成人に限定されないことがわかった。このことから、ADHD症状と併発する問題の測定基準を含む、さらなる研究が求められる」としている。

　アストラゼネカ株式会社は、セルメチニブ硫酸塩（以下「セルメチニブ」という）が希少遺伝性疾患の神経線維腫症1型（以下「NF1」という）の治療薬として、わが国で希少疾病用医薬品指定＊を取得したと発表した。＊希少疾病用医薬品指定とは、患者数が5万人未満で、アンメットメディカルニーズが高い疾病の治療を目的とした医薬品に対して行われている指定。通常の保険適用とは異なる。幼児期から始まり、平均余命も削る希少疾病　NF1は3,000～4,000人に1人が罹患する遺伝性疾患。NF1遺伝子の自発的あるいは遺伝的変異により発症し、皮膚あるいは皮下の柔らかい塊（皮膚の神経線維腫）、皮膚色素沈着（カフェ・オ・レ斑）、および患者の30～50％にみられる叢状神経線維腫（以下「PN」という）を含む多くの症状を伴う。これらのPNは、外見の変化、運動機能障害、疼痛、気道機能不全、視覚障害、腸や膀胱の機能不全および変形などの病的状態を引き起こす可能性がある。PNは幼児期に始まり、重症度は多岐にわたる。また、この疾患により、平均余命が8～15年短縮する可能性もある。がんの活性化を抑えるセルメチニブの特徴　治療薬として期待されるセルメチニブは、同社とMSDが共同開発、商業化を進めている薬剤で、2020年4月に「症候性かつ手術不能なPNを有する2歳以上のNF1小児患者に対する治療薬」として米国では承認されている。また、PNを有するNF1を適応症とする承認申請が欧州医薬品庁によって受理・審査中であり、その他の地域でも承認申請を検討している。なお本剤はわが国では現在未承認。　同薬剤は分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（MEK1/2阻害剤）である。MEK1/2タンパクは、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）経路の上流調節因子で、MEKとERKはともに、RASによって調節されるRAF-MEK-ERK経路の重要な構成要素であり、さまざまな種類のがんで活性化されることが多い。単剤投与で66％の客観的奏効率　米国国立がん研究所の米国癌治療評価プログラムによるSPRINT試験（手術不能なPNを有するNF1小児患者を対象にセルメチニブ単剤療法を行い、客観的奏効率や患者報告アウトカムおよび機能転機への影響を評価するもの）の第I相および第II相のStratum1における客観的奏効率（ORR）は、セルメチニブ単剤を経口投与（1日2回）したPNを有するNF1の小児患者において66％（50例中33例、部分奏効を含む）を示した。ORRは、完全奏効または20％以上の腫瘍縮小を評価基準とする部分奏効が確認された患者数から算出している。　同社では、「NF1は、ほとんどの国でその治療選択肢は限られており、今回の指定は、NF1に対する初の治療薬を日本の小児患者に提供できる重要な一歩となる」と今後の発展に期待を寄せている。■関連記事コロナワクチン接種率の違いで死亡率に大きな差／JAMA

　在胎期間は、早産児における新生児死亡（生後28日以内の死亡）の主要な決定因子だが、在胎期間とApgarスコアの組み合わせの新生児死亡リスクへの影響は明確でないという。スウェーデン・カロリンスカ研究所のSven Cnattingius氏らは、新生児死亡率は在胎期間が短くなるに従って実質的に増加することから、Apgarスコアに関連する新生児死亡率の絶対値の差（新生児の超過死亡数）は、早産児の在胎期間が短いほど増加するとの仮説を立て、検証を行った。その結果、出生5分後と10分後のApgarスコア、および5～10分後のスコアの変化は、5つに分けた在胎期間のすべての早産児で、新生児死亡率と関連することが示された。NEJM誌2020年7月2日号掲載の報告。早産児の在胎期間別に、Apgarスコアと新生児死亡の関連を評価　研究グループは、スウェーデンの医療出生登録のデータを用いて、1992～2016年に出生した11万3,300例の早産児（在胎期間22週0日～36週6日）を同定し、解析を行った（スウェーデン保健・労働生活・福祉研究評議会などの助成による）。　これらの早産児は、在胎期間によって5つの群（22～24週、25～27週、28～31週、32～34週、35～36週）に層別化された。出生5分後と10分後のApgarスコア、および5～10分後までのApgarスコアの変化に基づき、新生児死亡の補正後の相対リスクと、新生児死亡率の絶対値の差（出生100人当たりの新生児の超過死亡数）を推算した。　Apgarスコアは、5つの要素（心拍数、呼吸、筋緊張、反射、皮膚色）から成り、それぞれ0～2点で評価する。最高点は10点で、点数が高いほど、新生児の身体の状態が良好であることを示す。　アウトカムは新生児死亡であり、出生から27日が終了するまでの死亡と定義された。すべての在胎期間の早産児の健康評価に有用　新生児死亡は、11万3,300例中1,986例（1.8％）で発生した。新生児死亡率は、在胎期間が短いほど増加し、0.2％（在胎期間36週）～76.5％（在胎期間22週）の幅が認められた。また、新生児死亡率は、Apgarスコアが正常（7～10点）の範囲内であっても、5分後と10分後のApgarスコアが低下するに従って増加した。さらに、新生児死亡の補正後相対リスクは、在胎期間が短縮するに従って、また5分後、10分後のApgarスコアが低下するに従って実質的に増加した。　5つの在胎期間のすべてにおいて、低いApgarスコアは、新生児死亡の相対リスクが高いこと、および新生児死亡率の絶対値の差が大きいことと関連した。たとえば、在胎期間28～31週の出生児では、5分後のApgarスコアによる補正後の絶対値の差は、9～10点の出生児を参照群とした場合、0～1点で51.7（95％信頼区間[CI]：38.1～65.4）、2～3点で25.5（18.3～32.8）、4～6点で7.1（5.1～9.1）、7～8点で1.2（0.5～1.9）であった。　5分後から10分後までのApgarスコアの上昇は、この間のスコアに変動がない場合に比べ、新生児死亡率が低く、新生児死亡率の絶対値の差が小さかった。　著者は、「Apgarスコアは、すべての在胎期間の早産児において、新生児死亡のリスクに関して重要な情報をもたらすことが明らかとなった。これらの知見は、すべての在胎期間の早産児の健康の評価において、Apgarスコアは有用であるとの仮説を支持するものである」としている。

　これまでの研究では、抗うつ作用に対するセロトニン2B（5-HT2B）受容体の関与が示唆されている。アリピプラゾールは、治療抵抗性うつ病に対し選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）との併用で有効性が認められており、すべての受容体のうち5-HT2B受容体への親和性が最も高い薬剤である。しかし、治療抵抗性うつ病の補助療法において5-HT2B受容体拮抗作用の潜在的な影響はあまり知られていなかった。カナダ・オタワ大学のRami Hamati氏らは、SSRI存在下における5-HT2B受容体拮抗作用の神経ニューロンに対する影響を検討した。Neuropsychopharmacology誌オンライン版2020年5月30日号の報告。　麻酔後のSprague-Dawleyラットに5-HT2B受容体リガンドを単独またはSSRI（エスシタロプラム）との組み合わせで投与し、腹側被蓋野（VTA）のドパミンニューロン、背側縫線核（DRN）のセロトニンニューロン、内側前頭前野（mPFC）および海馬の錐体ニューロンのin vivo電気生理学的記録を行った。　主な結果は以下のとおり。・5-HT2B受容体の発火活性ではなく、SSRI誘発のドパミン減少は、選択的5-HT2B受容体拮抗薬（LY266097）の2日間併用投与により回復した。・mPFCにおいて、SSRIの14日間単独投与では錐体ニューロンの発火やバースト活性に影響を及ぼさなかったが、アリピプラゾールを単独またはSSRIとの組み合わせで14日間投与すると、錐体ニューロンの発火やバースト活性の増加が認められた。・LY266097の14日間単独投与または14日間のうち最後の3日間にSSRI追加投与では、錐体ニューロンの発火やバースト活性の増加が認められた。・これらの結果は、5-HT2B受容体が少なくとも部分的に、この増強に関与していることを示唆している。・海馬では、BW723c86による5-HT2B受容体の活性化が、SSRIによるセロトニン再取り込み阻害を減少させたが、5-HT2B受容体拮抗薬により回復した。　著者らは「5-HT2B受容体拮抗作用は、SSRIで治療中のうつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法の治療効果に寄与すると考えられる」としている。

　外科的人工弁置換術ではリスクが高く、臨床的に経カテーテル大動脈弁置換術が適応の重症大動脈弁狭窄症患者の治療において、弁輪内自己拡張型Portico弁（Abbott製）は市販の弁輪内バルーン拡張型弁または弁輪上自己拡張型弁と比較して、安全性および有効性の複合エンドポイントはそれぞれ非劣性であるが、30日時の死亡や重度血管合併症の頻度が高い傾向がみられることが、米国・シダーズ・サイナイ医療センターのRaj R. Makkar氏らが行ったPORTICO IDE試験で示された。この結果には、試験期間の前半における新規デバイスへの習熟度が関連している可能性があるという。Portico経カテーテル大動脈弁システムは、ウシ心膜組織の弁尖を有する自己拡張型経カテーテル心臓弁で、植込み部位での完全なリシース（弁を送達カテーテルに戻す）とリポジション（弁の再留置）が可能であるため、留置の正確性が改善されるという。Lancet誌オンライン版2020年6月25日号掲載の報告。市販の弁に対する非劣性を検証する無作為試験　本研究は、外科的人工弁置換術ではリスクが高く、臨床的に経カテーテル大動脈弁置換術が適応の重症大動脈弁狭窄症患者において、Portico弁と市販（FDA承認済み）の経カテーテル心臓弁システムの安全性と有効性を前向きに比較する無作為化対照比較非劣性試験である（Abbottの助成による）。　対象は、年齢21歳以上、NYHA心機能分類クラスII以上で、各施設の集学的ハートチームによって、外科的人工弁置換術では術後の死亡や重篤な合併症のリスクが高い、またはきわめて高いと判定された重症大動脈弁狭窄症患者であった。　被験者は、第1世代のPortico弁とその送達システム、または既存の市販弁（弁輪内バルーン拡張型のEdwards-SAPIEN、SAPIEN XT、SAPIEN 3弁［Edwards LifeSciences製］、または弁輪上自己拡張型のCoreValve、Evolut R、Evolut PRO弁［Medtronic製］）を用いた経カテーテル大動脈弁置換術を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　安全性の主要エンドポイントは、30日以内の全死因死亡、後遺障害を伴う脳卒中、輸血を要する重篤な出血、透析を要する急性腎障害、重度血管合併症の複合とした。また、有効性の主要エンドポイントは、1年以内の全死因死亡または後遺障害を伴う脳卒中であった。最長2年までの臨床アウトカムなどの評価も行った。非劣性マージンは、安全性の主要エンドポイントが8.5％、有効性の主要エンドポイントは8.0％だった。次世代Portico弁の臨床試験が進行中　登録の中断を挟み、2014年5月30日～9月12日と、2015年8月21日～2017年10月10日の期間に、米国とオーストラリアの52施設で750例が登録され、Portico弁群に381例、市販弁群には369例が割り付けられた。全体の平均年齢は83（SD 7）歳、女性が395例（52.7％）であった。　30日時の安全性の主要エンドポイント（intention to treat［ITT］解析）の発生率は、Portico弁群が52例（13.8％）と、市販弁群の35例（9.6％）より高く、非劣性の基準を満たしたが、優越性は認められなかった（群間差：4.2％、95％信頼区間[CI]：－0.4～8.8［信頼区間上限値：8.1］、非劣性のp＝0.034、優越性のp＝0.071）。30日時の全死因死亡（3.5％ vs.1.9％）、後遺障害を伴う脳卒中（1.6％ vs.1.1％）、重篤な出血（5.9％ vs.3.8％）、急性腎障害（1.1％ vs.0.8％）、重度血管合併症（9.6％ vs.6.3％）は、Portico弁群で高い傾向がみられたが、有意な差はなかった。　1年時の有効性の主要エンドポイント（ITT解析）の発生は、Portico弁群が55例（14.8％）、市販弁群は48例（13.4％）であり、Portico弁群は非劣性の基準を満たしたが、優越性は示されなかった（群間差：1.5％、95％CI：－3.6～6.5［信頼区間上限値：5.7］、非劣性のp＝0.0058、優越性のp＝0.503）。　2年時の全死因死亡（Portico弁群80例［22.3％］vs.市販弁群70例［20.2％］、p＝0.40）および後遺障害を伴う脳卒中（10例［3.1％］vs.16例［5.0％］、p＝0.23）の発生率は、両群で類似していた。また、事後解析では、Portico弁群の2年死亡率は、SAPIEN 3弁より高く（18例［22.7％］vs.30例［15.6％］、p＝0.03）、Evolut RやEvolut PRO弁と類似していた（28例［26.1％］、p＝0.54）。　1年時の中等度以上の弁周囲逆流（21例［7.8％］vs.4例［1.5％］、群間差：6.3％、95％CI：3.0～10.3［信頼区間上限値：9.2％］、非劣性のp＝0.571、優越性のp＝0.0005）や、30日時の恒久的ペースメーカー植込み術（88例［27.7％］vs.35例［11.6％］、16.1％、10.0～22.2、p＜0.001）の発生率は、Portico弁群で高かった。　著者は、「今回の試験では、第1世代Portico弁と送達システムの、他の市販の人工弁を超える利点は示されなかった。一方、第1世代Portico弁と新たなFlexNav送達システムの単群試験では、安全性アウトカムの向上が確認されており、現在、次世代Portico弁と送達システムの臨床試験が進められている」としている。

　5歳未満の非重症肺炎小児の治療において、治療失敗の頻度はアモキシシリンよりもプラセボのほうが高く、この差はプラセボの非劣性マージンを満たさないことから、現在の世界保健機関（WHO）の推奨は有効であることが、パキスタン・アガカーン大学のFyezah Jehan氏らが実施した「RETAPP試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年7月2日号に掲載された。WHOは、頻呼吸を伴う肺炎患者に経口アモキシシリンを推奨している。一方、この病態の治療にアモキシシリンを使用しなくても、使用した場合に対して非劣性である可能性を示唆するデータがあるという。プラセボを試験レジメンとする無作為化非劣性試験　研究グループは、パキスタン・カラチ市のHIV感染がなく、マラリアの発生率が低い低所得地域の1次医療施設を受診した小児を対象に、頻呼吸を伴う肺炎の管理におけるプラセボのアモキシシリンに対する非劣性を検証する目的で、二重盲検無作為化対照比較試験を行った（英国国際開発省、英国医学研究評議会［MRC］、ウェルカム・トラストの共同グローバルヘルス試験計画［JGHT］などの助成による）。　対象は、頻呼吸を伴う非重症肺炎がみられ、WHOの基準を満たす生後2～59ヵ月の患児であった。被験者は、アモキシシリンシロップ（実薬対照）またはプラセボ（試験レジメン）を投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　アモキシシリンは、WHOの総合的小児疾患管理（WHO-IMCI）の体重別の用量に従って、3日間投与された（体重4～＜10kg：500mgを12時間ごと、10～＜14kg：1,000mgを12時間ごと、14～＜20kg：1,500mgを12時間ごと）。14日間のフォローアップが行われた。　主要アウトカムは、3日間の投与期間中の治療失敗とした。治療失敗は、患者が死亡またはWHOの定義による危険な徴候や下部胸壁の陥凹が発生した場合、患者が入院した場合、新規感染症や重篤な有害事象のため担当医が試験薬を変更した場合とされた。事前に規定された非劣性マージンは1.75ポイントだった。PP解析とITT解析で、ほぼ同様の結果　2014年11月9日～2017年11月30日の期間に、4,002例が無作為化され、プラセボ群に1,999例（平均年齢16.5±13.9ヵ月、男児53.9％）、アモキシシリン群には2,003例（16.4±14.0ヵ月、51.1％）が割り付けられた（intention-to-treat［ITT］集団）。このうち、プラセボ群の1,927例（96.4％）およびアモキシシリン群の1,929例（96.3％）がper-protocol（PP）解析に含まれた。　PP解析では、治療失敗はプラセボ群が1,927例中95例（4.9％）、アモキシシリン群は1,929例中51例（2.6％）で発生した（群間差：2.3ポイント、95％信頼区間[CI]：0.9～3.7）。非劣性マージンを超えていることから、プラセボ群のアモキシシリン群に対する非劣性は示されなかった。この95％CIは、アモキシシリン群の優越性を示唆するものであった。ITT解析でも、同様の結果だった（4.8％ vs.2.5％、群間差2.3ポイント、95％CI：0.9～3.6）。　探索的解析では、アモキシシリン群はプラセボ群に比べ治療失敗のリスクが低かった（オッズ比[OR]：0.52、95％CI：0.37～0.74）。治療失敗の他の独立の予測因子として、呼吸数（45回/分以上）、喘鳴、発熱、発熱の既往歴、下痢の既往歴、室内空気の質の悪さが挙げられた。　14日目までに、再発はプラセボ群40例（2.2％）、アモキシシリン群58例（3.1％）で認められた（平均群間差：0.9ポイント、95％CI：－2.1～0.3）。3日目までに、有害事象はプラセボ群63例（3.3％）、アモキシシリン群43例（2.2％）で発現した（1.0ポイント、－0.2～2.2）。両群1例（＜0.1％）ずつが死亡した。また、1件の治療失敗の予防に必要な治療数は44例（95％CI：31～80）だった。　著者は、「これらの知見は、現行のWHOの推奨が妥当であることを示唆する」とまとめ、「1件の治療失敗を防ぐのに必要な治療数（44例）は比較的高く、この数値は多くの小児は抗菌薬の投与が不要である可能性を示唆するが、その一方で抗菌薬治療を必要とする重症のサブグループも存在する。これらを判別して標的治療を行うことで、不必要な抗菌薬使用を抑制できると考えられる」と指摘している。

緑茶は乳がんの予防になる？ぱくたそより使用最近緑茶にハマッてまして、個人的にもいろいろ調べているんです。緑茶って万物の長かっていうくらいたくさんの臨床試験が実施されています。PubMedで「Green Tea」で検索してみてください。恐ろしい数の文献がヒットしますから。もちろん、論文の質自体は玉石混交なのですが、乳がんに対するメタアナリシスを報告したのがこちら。Yu S, et al.Green tea consumption and risk of breast cancer: A systematic review and updated meta-analysis of case-control studies. Medicine (Baltimore). 2019 Jul;98(27):e16147. doi: 10.1097/MD.0000000000016147. なんでもかんでも論文を登録するとワケがわからなくなるので、オッズ比やリスク比を報告している中国語か英語の症例対照研究で、緑茶と乳がんリスクの低減効果を調べたものを対象としました。14研究がメタアナリシスの選択基準を満たし、計1万4,058人の乳がん患者と1万5,043人の対照被験者が登録されました。結果、緑茶を飲む習慣のある個人は、将来の乳がんリスクと負の関連があることが判明しました（オッズ比：0.83、95％信頼区間：0.72～0.96）。ただ、異質性がかなり高いことが、本メタアナリシスのリミテーションです（P＜0 .00001、I2＝84％）。Newcastle-Ottawa Scale（NOS）、研究実施地域、登録患者数などで層別化したサブグループ解析でも、同様の結果が得られました。なお、日本の乳癌診療ガイドライン1）においては、「これまでの研究結果にばらつきがあり、近年の信頼性の高い論文はその関連を否定するものが多く、日本人の研究に限ってもそれは同様である。以上より、緑茶の摂取が乳癌発症リスクを減少させるかどうかは、結論付けられないと判断した。」と記載されており、今回のメタアナリシスが、今後のガイドラインに影響を与えるのかどうかは不明です。いずれにしても、保護的な効果は臨床で実感するほどのものではないと確信しています。1）日本乳癌学会. 乳癌診療ガイドライン.

第9回：循環器内科専門医の私が内科レジデントからの再スタートを決意できた理由こちらニューヨークは、今回のCOVID-19で未曾有の感染者と死亡者を出し、私もここ数ヵ月はコロナ対応に日夜追われていました（ぜひ本連載の番外編をご覧ください）。収束にはまだしばらく時間を要する状況ですが、いずれコロナが落ち着いたら、再び米国への臨床留学を志す方もいらっしゃるであろうことを考え、引き続き本連載で私自身の留学までの道のりをご紹介したいと思います。レジデントからのスタートも受け入れられるようになった理由とは？私は2006年に医学部を卒業し、09年に一念発起して臨床留学したいと思い至り、臨床の合間を縫って地道に勉強を続けた結果、卒後5年経った11年3月にECFMG certificateを取得しました。しかし、直後に赴任した病院で、私の専門であるカテーテル治療が学べることもあり、そのまま臨床と論文執筆に注力して数年が過ぎていきました。この間、専門医や学位を取得し、充実した日々を送っていましたが、17年夏になり、再び留学に向けて動き出すことを決意しました。なぜか？ それは、カテーテル治療医としてある程度の修練を積んだという手応えがあり、逆説的ですが、初心に戻って米国のECFMG certificateを生かすならレジデントからの留学でも構わないという覚悟ができたからです。しかし、ここで大きな問題がありました。すでにその時点で卒後12年目だったのですが、卒後年数が経過しているIMG（International Medical Graduate：外国での医学部卒業生）のマッチングは相当不利、というより、ほぼ確率的に無理という現状でした。その事実を全く知らなかったため、決意したものの早々に厳しい現実を突き付けられました。そこで、6年ぶりに東京海上日動メディカルサービス主催のN program でアドバイザーを務める西元 慶治先生を訪ね、改めて留学したい旨を相談しました。N programは、米国の教育病院の臨床医学レジデンシー・プログラムに日系の若手医師を派遣する民間のプログラムで、30年近い実績があります。N programは、独自の1次面接および2次面接があり、まずはこの年の9月に実施される1次面接に向けて準備に入りました。同時に、ERAS（electronic residency application service）というサイトにPersonal Statement、推薦状、CV（履歴書）などのアップロードも必要な準備です。また、出身医学部にMSPE （medical student performance evaluation）という書類を作成してもらわなければなりません。経験を積んだ年数はプラスになる？それとも足かせ？N programの1次面接の準備で重要なのは、TOEFLとPersonal Statementです。TOEFLは、アメリカの大学で授業を受けるために必要な英語力が要求され、単語や内容もかなり特殊で私は苦手でした（試験対策には、旺文社の『英単語3800』を使用しました）。プログラムが求めるレベルは100点/120点満点でしたが、最終的に92点止まりでした。しかしながらTOEFL試験はよくできた試験で、客観的に英語力を測るにはうってつけであり、英語力向上の良い目標になります。Personal Statementについては、自分が何をしてきていて、何がしたいのかを見つめ直し、伝えるためのもので、実際に面接でも聞かれることがあります。私の場合、大きく3つの項目を挙げ、自分のしたいことを、（1）臨床研究（2）医学教育（3）先進的なStructural heart diseaseのinterventionとしました。書類やネット上の申請は煩雑で、自分だけではわからないことも多く、大学の後輩でひと足先に現地で働いていた山田 悠史先生にも多くの面で助けてもらいました。書類を揃えた後、面接を受けたい病院を100件以上申し込むのですが、私の場合、卒後年数がかなり経過している上、USMLEの点数や強力なコネクション（月単位での長い実習期間など）ないことから、1件もインタビューに呼ばれないという絶望的な状況に追い込まれました。やはり、レジデンシーをしたい場合は卒後5年前後まで、およびUSMLEの高得点が必要なんだと改めて痛感しました。そうなると、あとはN programだけが頼りでした。6年越しに受けたN programの1次面接では、英語力にさほどの進歩がなかったのですが、Personal Statement等は6年の回り道で得た臨床・研究の経験が功を奏したのか、何とか突破することができ、2次面接となりました。2次面接はプログラムディレクターとの面接です。当然、英語での面接なので、言いたいことを文章にして用意し、ある程度暗記して臨みました。面接の焦点となったのは「医師の経験年数が10年を超えてからレジデントをやるメリットは？」ということでしたが、そこに関しては「研究と教育です」と押し切りました。最終的に、多少の臨床研究の実績が考慮されたのか、何とか2018年3月にマッチとなり、採用してもらうことができました。留学しようと決意し、USMLEの勉強を始めてから9年近く経過しており、決まった瞬間は本当に感無量でした。Column画像を拡大するこちらニューヨークは、コロナがだんだんと落ち着き、平常運転になりつつあります。外来も急遽、Tele Medicine/Video Visitが始まりつつも、Face to Faceの外来も再開しています。2021年のFellowshipのapplyもほぼ通常の日程で始まり、Residentのapplyの時と同じように、3年越しでまた書類を揃えていく作業を進めています。３年前はまさに“惨敗”でしたが、今回はいかに…？