双極性障害の効果的な補助療法の1つとして、ブライトライト光療法（BLT）が報告されている。これまでのメタ解析では、光療法による補助療法が、双極性うつ病の重症度を有意に改善させることが示唆されている。しかし、メタ解析に含まれた多くの研究は、ケースコントロール研究であり、不眠症治療と組み合わせたBLTに焦点が当てられていた。大分大学の平川 博文氏らは、双極性うつ病に対する補助的BLTに関するランダム化比較試験（RCT）を抽出し、メタ解析を実施した。Brain and Behavior誌オンライン版2020年10月9日号の報告。　EMBASE、MEDLINE、Scopus、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature、Clinicaltrials.govの電子データベースより、2019年9月19日までに英語で発表された、薬物治療中の双極性うつ病患者に対する補助的BLTの有効性を検討したRCTを検索した。文献スクリーニング、データ抽出、方法論的質の評価は、独立した2人の研究者により実施された。主要アウトカムは、治療反応率と寛解率とした。メタ解析には、Review Manager 5.3ソフトウェアを用いた。　主な結果は以下のとおり。・4研究より、双極性うつ病患者190例（BLT群：94例、対照群：96例）を評価し、光療法の効果を検証した。・メタ解析では、双極性障害の治療反応率に対する光療法の有意な効果が確認された（リスク比：1.78、95％CI：1.24～2.56、p＝0.002、I2＝17％）。・しかし、寛解率に対する有意な効果は確認されなかった（リスク比：2.03、95％CI：0.48～8.59、p＝0.34、I2＝67％）。・重篤な悪影響は報告されていなかった。・躁転率は、BLT群で1.1％、対照群で1.2％であった。　著者らは「BLTは、双極性うつ病患者のうつ症状を軽減するうえで、効果的な治療法である」としている。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行食い止めのためのロックダウン6週目に4,275人を調べたところ睡眠時間は多くなっていたものの目が覚めてしまうことが増え、4人に1人以上（26％）は悪夢を見ることが多くなっていました1）。コロナ禍の矢面に立って負担を強いられている医療従事者はとくにそうなりがちらしく、スペインでの別の研究によると100人中38人（38％）が悪夢を報告しており、非医療従事者のその割合約21％を有意に上回りました（p＝0.02）2）。先週金曜日、そんな安眠さえままならない医療従事者の苦悩を軽減してくれるかもしれないApple Watch（アップルウォッチ）/iPhone（アイフォン）アプリが米国FDAに承認されました3）。Nightwareという商品名のそのアプリは募る負担の現れである悪夢を遮って夜間の休息が続くようにします。NightwareはApple Watchのセンサーを使って睡眠中の体の動きや心拍数を把握し、サーバーにそれらの情報を送ります。サーバーは独自のアルゴリズムを使って患者の睡眠パターンを把握し、おそらく悪夢を見ていると判断したら目を覚まさせない程度にApple Watchを震わせて気を引いて悪夢の解消を目指します。アプリは賢くて学習機能があり、もし振動で目が覚めてしまった場合、次からはそうならないようにより弱く振動させます4）。70人が参加した無作為化比較試験の結果、振動する製品は振動しない模造品に比べて睡眠の質の自己評価指標Pittsburgh Sleep Quality Indexをより改善しました。Nightwareは悪夢障害や心的外傷後ストレス障害（PTSD）による悪夢に苦しむ22歳以上の患者に使うことができます。ただし、PTSD患者には他の治療と一緒に使う必要があり、NightwareだけでPTSDを治療することはできません。また、悪夢の際に眠ったまま歩いたり（sleepwalking）乱暴する人は使うことはできません。参考1）Pesonen AK, et al. Front Psychol. 2020 Oct 1;11:573961. 2）Herrero San Martin A, et al. Sleep Med. 2020 Aug 17;75:388-394.3）FDA Permits Marketing of New Device Designed to Reduce Sleep Disturbance Related to Nightmares in Certain Adults/PR Newswire4）NightWare製品説明

　昭和大学の岩波 明氏らは、成人の注意欠如多動症（ADHD）に対するグアンファシン徐放性製剤（GXR）の長期における安全性、有効性の評価を行った。BMC Psychiatry誌2020年10月2日号の報告。　本研究は、日本で行われた成人ADHDに対するGXRの非盲検長期第III相延長試験である。対象は、二重盲検試験から延長された成人ADHD患者150例および新規に登録された41例。1日1回のGXR投与を50週間継続した（開始用量：2mg/日、維持用量：4～6mg/日）。主要アウトカムは、治療による有害事象（TEAE）の頻度と種類とした。副次的アウトカムは、成人用ADHD評価尺度ADHD-RS-IV日本語版の合計スコアおよびサブスコア、コナーズの成人期ADHD評価尺度（CAARS）、臨床全般印象度の改善度（CGI-I）、患者による全般印象度の改善度（PGI-I）、QOL、実行機能の0週目からの変化とした。　主な結果は以下のとおり。・191例中180例（94.2％）で1つ以上のTEAEが認められ、38例（19.9％）がTEAEにより治療を中止した。・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度から中等度であり、重度のTEAEは2例であった。また、死亡例は認められなかった。・患者の10％以上で認められた主なTEAEは、傾眠、口渇、鼻咽頭炎、血圧低下、頭位性めまい、徐脈、倦怠感、便秘、めまいであった。・ADHD-RS-IV合計スコアおよびサブスコア、CAARSサブスコアの有意な改善が認められた（p＜0.0001）。また、CGI-I、PGI-Iスコアが大きく改善した患者の割合は増加した。　著者らは「成人ADHDに対するGXRの長期使用に、重大な安全上の懸念は見当たらなかった。また、GXR長期使用後、患者のADHD症状、QOL、実行機能の有意な改善が認められた」としている。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染リスクを減らすには何に注意すればよいのだろうか。シンガポール・National Centre for Infectious DiseasesのOon Tek Ng氏らが、COVID-19患者の濃厚接触者におけるSARS-CoV-2感染に関連する因子を調べた結果、家族内では「寝室の共有」「COVID-19患者から30分以上話されること」が、家族以外では「2人以上のCOVID-19患者への曝露」「COVID-19患者から30分以上話されること」「同じ車への乗車」が関連していた。一方、「間接的な接触」「一緒に食事すること」「同じトイレの使用」については独立した関連がみられなかった。Lancet Infectious Disease誌オンライン版2020年11月2日号に掲載。　シンガポールではCOVID-19と診断された患者すべてに、保健省による接触者のトレースやPCR検査、濃厚接触者の健康サーベイランスを実施している。本研究は、このデータを使用し、2020年1月23日～4月3日に診断されたCOVID-19患者の濃厚接触者すべてを調査した後ろ向きコホート研究である。家族内接触者はCOVID-19患者との同居者、家族外の濃厚接触者はCOVID-19患者から2m以内で30分間以上の接触者とした。シンガポールではCOVID-19患者は全員入院し、接するのは医療スタッフに限られ、濃厚接触者は全員14日間隔離し1日3回、電話で症状モニタリングを実施している。誤診の発生割合と無症候性SARS-CoV-2陽性者の有病率はベイズモデリングで推定し、SARS-CoV-2感染の危険因子は単変量および多変量ロジスティック回帰モデルで決定した。　主な結果は以下のとおり。・2020年1月23日～4月3日の間に、PCRで確認されたCOVID-19患者1,114例の濃厚接触者7,770人が特定された（家族接触者1,863人、職場での接触者2,319人、社会での接触者3,588人）。・症状に基づいたPCR検査で188例検出され、7,582人は陽性ではなかった。・濃厚接触者7,770人のうち全データが揃っている7,518人（96.8％）における2次的な臨床的罹患率は、家族接触者1,779人では5.9％（95％CI：4.9～7.1）、職場での接触者2,231人では1.3％（同：0.9～1.9）、社会での接触者3,508人では1.3％（同：1.0～1.7）であった。・濃厚接触者1,150人（家族接触者524人、職場の接触者207人、社会での接触者419人）の血液および症状のデータのベイズ分析の結果、症状に基づいたPCR検査戦略によってCOVID-19の62％（95％CI：55～69）を見落とし、感染者の36％（同：27～45）は無症候性だったと推定された。・家族接触者のSARS-CoV-2感染に関連していた因子は、寝室の共有（多変量オッズ比[OR]：5.38、95％CI：1.82～15.84、p＝0.0023）、COVID-19患者から30分以上話されること（OR：7.86、95%CI：3.86～16.02、p＜0.0001）であった。・家族以外の接触者では、2人以上のCOVID-19患者への曝露（多変量OR：3.92 、95％CI：2.07～7.40、p＜0.0001）、COVID-19患者から30分以上話されること（多変量OR：2.67、95%CI：1.21～5.88、p＝0.015）、同じ車への乗車（多変量OR：3.07、95%CI：1.55～6.08、p＝0.0013）がSARS-CoV-2感染に関連していた。・家族接触者と家族以外の接触者のどちらも、間接的な接触（感染患者から物を受け取る、感染患者が触った面を直後に触る）、一緒に食事すること、同じトイレの使用については、SARS-CoV-2感染との独立した関連は示されなかった。

　40代から始めるマンモグラフィ検診の乳がん死への効果について、英国で行われた無作為化試験「UK Age試験」の最終結果が、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のStephen W. Duffy氏らにより公表された。40歳または41歳という、より若い年齢から始める毎年のマンモグラフィ検診は、乳がん死の相対的な減少と関連していることが示されたという。フォローアップ10年以降は有意差がみられなくなっていたが、絶対的減少は変わらなかった。結果を踏まえて著者は、「スクリーニング開始年齢を50歳から40歳に引き下げることは、乳がん死を減少すると思われる」とまとめている。Lancet Oncology誌2020年9月号掲載の報告。　研究グループは、40～48歳時のマンモグラフィ検診の乳がん死への影響を推定する無作為化試験を行った。英国全土にわたる23ヵ所の乳がん検診施設で被験者を募り、39～41歳の女性を、一般医（GP）で層別化して1対2の割合で無作為に介入群と対照群に割り付けた。　介入群は、試験に包含された時の年齢から暦年で48歳に達するまで毎年マンモグラフィ検診を受けた。対照群は、国民保健サービスの乳がん検診プログラム（NHSBSP）から案内が来た約50歳時に初回検診を受ける標準ケアを受けた。介入群の女性への受診案内は郵送で行われた。また、対照群は試験参加を認識していなかった。　主要エンドポイントは、被験者のNHSBSP初回検診前の介入期間中の乳がん死（直接の死因が乳がんであるとコード化されていた）診断であった。　死亡への影響の時期を調べるため、さまざまなフォローアップ期間での結果を解析した。主要比較は、無作為化状況の準拠にかかわらず全女性を対象に行った（intention-to-treat解析）。本論では、長期的な解析が報告された。　主な結果は以下のとおり。・1990年10月14日～1997年9月24日に、16万921例の女性が試験に登録された。・5万3,883例（33.5％）が介入群に、10万6,953例（66.5％）が対照群に無作為に割り付けられた。・無作為化から2017年2月28日までのフォローアップの中央値は、22.8年であった。・フォローアップ10年時点で乳がん死の有意な減少が観察された。介入群83例vs.対照群219例（相対比[RR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.58～0.97、p＝0.029）。・それ以降は有意な減少は認められなかった。介入群126例vs.対照群255例（RR：0.98、95％CI：0.79～1.22、p＝0.86）。

　近年、うつ病患者と双極性障害患者の白質線維の整合性（white matter integrity）を比較した拡散テンソル画像（DTI）の研究数が増加している。しかし、両疾患の白質異常の違いを調査した研究はあまりない。広島大学の増田 慶一氏らは、白質異常と認知機能との関係を調査するため、全脳トラクトグラフィーを用いて、健常対照者と寛解期うつ病患者および双極性障害患者の白質線維の整合性を包括的に評価した。Brain and Behavior誌オンライン版2020年10月3日号の報告。　健常対照者30例、うつ病患者30例、双極性障害患者30例を対象に、神経認知機能検査とDTIを実施した。3群間の白質線維の整合性と認知機能との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者は、うつ病患者や健常対照者と比較し、脳梁体部の異方性（fractional anisotropy：FA）が弱く、持続的注意力およびセットシフティングのスコアが低かった。・脳梁の左体部のFAは、双極性障害患者の持続的注意力と関連が認められた。　著者らは「双極性障害患者の脳梁における白質線維の整合性の有意な低下は、うつ病患者と比較し、持続的注意力低下との関連が認められた」としている。

　日常臨床で経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた急性冠症候群（ACS）患者の抗血小板療法において、チカグレロルとクロピドグレルには、1年後の純臨床有害事象（NACE、虚血性イベント＋出血性イベント）のリスクに差はないことが、韓国・亜洲大学校のSeng Chan You氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年10月27日号で報告された。欧米の現行のガイドラインは、主に単一の大規模な無作為化臨床試験（PLATO試験）に基づき、ACS患者への優先的なP2Y12阻害薬としてチカグレロルを推奨しているが、PLATO試験では北米やアジアの患者におけるチカグレロルの有益性は明確ではなく、薬剤誘発性の呼吸困難や出血イベントなどの問題が残されている。また、最近の観察研究の結果からは、日常臨床においてチカグレロルはクロピドグレルに比べ良好な転帰をもたらすとの見解に疑問が投げ掛けられているという。チカグレロルのNACEリスクをクロピドグレルと比較　研究グループは、日常臨床でPCIを受けたACS患者における、チカグレロルの虚血性イベントおよび出血性イベントとの関連を、クロピドグレルと比較する目的で、後ろ向きコホート研究を行った（韓国バイオ産業戦略的技術開発計画などの助成による）。　解析には、米国の2つの電子健康記録（EHR）に基づくデータベースと、韓国の1つの全国的な診療報酬請求データベースが用いられた。対象は、2011年11月～2019年3月の期間に、PCIを受けたACS患者のうち、チカグレロルまたはクロピドグレルを投与された集団であった。これらの集団について、大規模な傾向スコアアルゴリズムを用いてマッチングが行われた。　主要エンドポイントは、12ヵ月の時点でのNACEとした。NACEは、虚血性イベント（心筋梗塞の再発、血行再建、虚血性脳卒中）と出血性イベント（出血性脳卒中、消化管出血）で構成された。副次エンドポイントには、12ヵ月時のNACEまたは死亡、全死因死亡、虚血性イベント、出血性イベント、主要エンドポイントの個々の構成要素、呼吸困難が含まれた。変量効果メタ解析により、データベースごとのハザード比（HR）を統合し、サマリーHRを算出した。チカグレロルがクロピドグレルより有効かの判断にはさらなる研究要　3つのデータベースから合計18万3,579例（チカグレロル群4万3,578例、クロピドグレル群14万1例）が解析に含まれた。傾向スコアマッチングにより、両群から3万1,290組（年齢層中央値60～64歳、女性29.3％）の患者が抽出され、このうち95.5％でチカグレロルまたはクロピドグレルとともにアスピリンが使用されていた。　1年後のNACEのリスクは、米国の1つのデータベース（HR：1.06、95％信頼区間[CI]：0.90～1.24、p＝0.52）と韓国のデータベース（1.02、0.96～1.09、p＝0.50）の解析では、チカグレロル群とクロピドグレル群の間に有意な差はみられなかったが、米国のもう1つのデータベース（1.08、1.00～1.17、p＝0.05）の解析ではチカグレロル群で有意に高かった。これらを総合した1年後のNACE発生率は、チカグレロル群が15.1％（3,484/2万3,116人年）、クロピドグレル群は14.6％（3,290/2万2,587人年）であり、両群間に有意な差は認められなかった（サマリーHR：1.05、95％CI：1.00～1.10、p＝0.06）。　1年後のNACEまたは死亡（チカグレロル群16.8％ vs.クロピドグレル群16.6％、サマリーHR：1.03、95％CI：0.98～1.08、p＝0.21）、虚血性イベント（13.5％ vs.13.4％、1.03、0.98～1.08、p＝0.32）、虚血性脳卒中（0.7％ vs.0.8％、0.93、0.76～1.13、p＝0.46）、急性心筋梗塞の再発（8.1％ vs.8.2％、1.01、0.94～1.08、p＝0.81）、血行再建（4.3％ vs.4.3％、1.08、0.85～1.38、p＝0.51）、全死因死亡（2.0％ vs.2.1％、0.97、0.81～1.16、p＝0.74）には、両群間に有意差はなかった。　一方、チカグレロル群は、出血性イベント（0.3％ vs.0.2％、サマリーHR：1.60、95％CI：1.10～2.33、p＝0.01）、呼吸困難（27.3％ vs.22.6％、1.21、1.17～1.26、p＜0.001）、消化管出血（1.9％ vs.1.4％、1.32、1.05～1.66、p＝0.02）のリスクが高かった。　著者は、「評価不能な交絡の可能性を排除できないため、チカグレロルはクロピドグレルよりも有効かを判断するには、さらなる研究を要する」としている。

　中国・大連医科大学のYuan Zhang氏らは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行下の仕事再開期における不安症、うつ病、不眠症に影響を及ぼす因子について調査を行った。Journal of Psychosomatic Research誌2020年11月号の報告。　中国・山東省で2020年3月2日～8日に、割当抽出法（quota sampling）と機縁法（snowball sampling）を組み合わせた多施設横断調査を実施した。不安症、うつ病、不眠症の評価には、それぞれ全般性不安障害尺度（GAD-7）、こころとからだの質問票（PHQ-9）、不眠症重症度指数（ISI）を用いた。影響を及ぼす因子を調査するため、多変量ロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・3施設より4,000通のアンケートを送付し、有効な回答3,237件を収集した。・各評価尺度に基づく不安症、うつ病、不眠症の有病率は19.5～21.7％であった。そのうち、2.9～5.6％は重症であった。・複数の症状を合併していた患者は、不安症とうつ病の合併2.4％、不安症と不眠症の合併4.8％、うつ病と不眠症の合併4.5％であった。・不安症と不眠症のスコアおよびうつ病と不眠症のスコアには、正の相関が認められた。・不安症、うつ病、不眠症のリスク因子は、50～64歳、30日以上に1回のみの屋外活動であった。・COVID-19流行期に、心理的介入を受けていた人は17.4％、個別の介入を受けていた人は5.2％であった。　著者らは「COVID-19流行下の仕事再開期には、メンタルヘルス問題の発生率が通常時よりも増加していた。現行の心理的介入は不十分であり、早期に有効な心理的介入を実施すべきである」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の外来患者へのSARS-CoV-2の中和抗体LY-CoV555投与について、2,800mg用量ではウイルス量を減少することが認められたが、他の用量では有効性が確認されなかった。米国・シダーズ・サイナイ医療センターのPeter Chen氏らが、進行中の第II相試験「Blocking Viral Attachment and Cell Entry with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibodies trial：BLAZE-1試験」で事前に計画された中間解析（2020年9月5日現在）の結果を報告した。COVID-19は、多くの患者では軽症であるが、重症化し生命を脅かす可能性もある。ウイルス中和モノクローナル抗体は、ウイルス量を減らし、症状を改善し、入院を防ぐと予測されている。NEJM誌オンライン版2020年10月28日号掲載の報告。11日後のウイルス変化量で、3用量の有効性をプラセボと比較　研究グループは2020年6月17日～8月21日の期間に、軽症～中等症のCOVID-19外来患者467例を、中和抗体LY-CoV555群（700mg、2,800mg、7,000mg）またはプラセボ群に無作為に割り付け、それぞれ単回静脈内投与した。　主要評価項目は、ベースライン（SARS-CoV-2検査陽性判明時）から11日（±4）時点でのウイルス量の変化。ウイルス学的特性と症状に関するデータは29日目まで収集した。主要な副次評価項目は、安全性、患者報告による症状および転帰（COVID-19による入院、救急外来受診または死亡）であった。2,800mg投与群のみプラセボ群と比較してウイルス低下量が大　中間解析時点で、全例ではウイルス量（log10）のベースラインからの平均減少は－3.81で、ウイルスRNAの99.97％以上が除去された。　LY-CoV555の2,800mg投与群では、ベースラインからのウイルス変化量のプラセボとの差は－0.53（95％信頼区間[CI]：－0.98～－0.08、p＝0.02）で、ウイルス量は3.4倍低下した。一方、700mg群（－0.20、95％CI：－0.66～0.25、p＝0.38）、7,000mg群（0.09、95％CI：－0.37～0.55、p＝0.70）では、ベースラインからのウイルス変化量についてプラセボとの差は認められなかった。　LY-CoV555群はプラセボ群と比較して、2～6日目の症状の重症度がわずかに低下した。COVID-19による入院または救急外来受診の患者の割合は、LY-CoV555群1.6％、プラセボ群6.3％であった。

第58回　治療継続が大切！緑内障で一度欠けた視野は戻りません1）Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group. Am J Ophthalmol. 1998;126:487-497.2）同. GroupAm J Ophthalmol. 1998;126:498-505.3）The AGIS Investigators. Am J Ophthalmol.. 2000;130:429-440.

ワクチンで予防できる疾患ヒトパピローマウイルス（human papilloma virus：HPV）ワクチンは、HPV感染と感染によって発症する疾患を予防する。その代表が子宮頸がんである。HPV感染は、女性では、子宮頸がんのほか、肛門がん、膣がん、外陰部がん、口腔咽頭がん、肛門性器疣贅（尖圭コンジローマ）、男性では、肛門がん、陰茎がん、口腔咽頭がん、肛門性器疣贅の原因となる。HPVはヒトのみに感染する2本鎖DNAウイルスで、性交渉によって感染する。HPV感染はほとんどが一時的で典型的には12ヵ月以内に消失するが、12ヵ月を超えて感染が持続した場合に、数年の経過でがんを発症することがある1）。HPVには200種類以上のジェノタイプがあり、ジェノタイプによって、がんの発症リスクと発症する疾患が異なる（表1）。子宮頸がんの発症リスクが高い高リスクなジェノタイプは16型と18型がよく知られている。子宮頸がんの組織型のうち、扁平上皮がん、腺がん、腺扁平上皮がんは、約70％が、高リスク群である16型と18型が原因となる。そのほかのジェノタイプ、31, 33, 45, 52, 58型を加えると、約90％を占める2,3）。表1　HPVジェノタイプと関連疾患画像を拡大する子宮頸がんは、持続的なHPV感染によって、前がん病変である子宮頸部上皮内腫瘍（cervical intraepithelial neoplasia：CIN）やadenocarcinoma-in-situを経て発症する。CINは、組織学的にCIN1、CIN2、CIN3の3つに分類され、がんの発症リスクと関連している。CIN1やCIN2は通常がんへ進行することはまれで、正常組織へ戻るほうが多いと報告されている。CIN1からCIN3への進行は1年で1％程度だが、CIN2からCIN3への進行は2年以内に16％、5年以内に25％と上昇する。さらに、子宮頸がんやadenocarcinoma-in-situへの進行は、CIN2とCIN3は、CIN1と比較すると4.2倍のリスクがある。異形成が重度になるほどがん発症のリスクは高まる8）。ワクチンの概要（効果・副反応・生または不活化・定期または任意・接種方法）1）ワクチンの効果HPVワクチンには2価ワクチン（Cervarix）、4価ワクチン（Gardasil）、9価ワクチン（Gardasil 9、2020年に日本承認されたものは商品名をシルガード9という）の3種類が存在する。それぞれカバーするHPVの型が異なり、2価ワクチンは16, 18型、4価ワクチンは6, 11, 16, 18型、9価ワクチンは6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58型をカバーする（表2）。16, 18型は子宮頸がんの原因の約70％を占め、31, 33, 45, 52, 58型で約20％を占めるため、9価ワクチンでは子宮頸がんの原因の約90％をカバーできる。表2　HPVワクチンとカバーするHPVジェノタイプ画像を拡大するHPVワクチン接種により、HPV感染、子宮頸がんの前がん病変であるCIN2〜3、adenocarcinoma-in-situ、尖圭コンジローマ、肛門感染が減少することが示されてきた9）。前がん病変を確認した後に子宮頸がんが発症するまで放置するのは非倫理的であり、こうした病変は切除される。よって、がんに進行する前段階であり外科的治療の対象となる高悪性度の前がん病変の発生がエンドポイントに設定された。これまで、子宮頸がんの減少を直接示した報告はなかったが、本稿執筆中（2020年10月）に子宮頸がんが減少することを示した研究が発表された10）。若年女性に対する4価ワクチンの効果を検討した“FUTUREII”というランダム化比較試験では、15〜26歳の女性に4価ワクチン接種を行ったところ、48ヵ月の追跡期間で、プラセボと比較して、HPV16型または18型に関連したCIN2〜3、adenocarcinoma-in-situを含む前がん病変発症が98％減少した。CIN2単独では100％、CIN3では97％、adenocarcinoma-in-situでは100％の有効率が示された11）。また、10〜30歳の女性を対象とした、4価ワクチンの効果を検討したスウェーデンのコホート研究では、ワクチン接種者と非接種者を比較した場合、年齢補正後の子宮頸がんの発生率比は、0.51（95％ CI,0.32-0.82）、暦年・居住地や親の特徴を追加補正した後の子宮頸がん発症率比は、0.37（95％ CI,0.21-0.57）であり、初めて子宮頸がんが減少することが示された。4価ワクチンを17歳未満で接種した方が、17〜30歳で接種した場合よりも、子宮頸がんの発症が減少した10）。27〜45歳女性に対する4価ワクチンの研究では、予防効果は、CIN≧2の高度異形成は83.3％、尖圭コンジローマは100％と高く、接種後少なくとも10年間の予防効果が示された12）。9価ワクチンについては、16〜24歳の女性において、9価ワクチンと4価ワクチンの効果を48ヵ月追跡し比較した研究で、ワクチン接種前のHPV感染の有無に関わらず、高悪性度の子宮頸部や外陰部および膣の疾患（CIN、adenocarcinoma-in-situ、子宮頸がん、外陰上皮内腫瘍、膣がんを含む）の累積罹患率は100万人あたり14人と同等であった。また、9価ワクチンでカバーできる高悪性度の31, 33, 45, 52, 59型関連疾患（CIN, adenocarcinoma-in-situ, 子宮頸がん, 外陰上皮内腫瘍, 膣がんを含む）の罹患率については、9価ワクチンは100万人年あたり0.1人で、4価ワクチンは100万人年あたり1.6人であり、9価ワクチンの有効率は96.7％と高いことが示された13）。2）ワクチンの副反応主に報告されているワクチン接種後の有害事象は、注射部位の疼痛、腫脹、紅斑、掻痒感、全身症状は、頭痛、発熱、悪心、めまい、倦怠感などである14）。9価ワクチン接種者15,776例では、頭痛2,090例（13.2％）、発熱955例（6.1％）、失神36例（0.2％）が報告され、重篤な副反応は少なく0.1％未満であった15）。また、2009〜2015年にワクチン有害事象報告システムに報告された4価ワクチンの副反応は、合計60,461,220回接種のうち19,720例（0.03％）報告され、失神が100万接種あたり47例、体位性頻脈症候群（postural orthostatic tachycardia syndrome：POTS）やギラン・バレー症候群が100万接種あたり約1例、複雑性局所疼痛症候群（complex regional pain syndrome：CRPS）が100万接種あたり0.28例報告された16）。日本では、副反応としてCRPS、POTSに類似する病態、記憶障害や見当識障害などの高次脳機能障害や認知機能障害の報告が相次ぎ、それらは2014年に入り、HPVワクチン関連神経免疫異常症候群（HPV vaccine associated neuropathic syndrome：HANS）と呼ばれるようになった。HPVワクチンと、副反応と報告された症状との因果関係を調べる目的で行われた名古屋スタディでは、中学3年生〜大学3年生の女性約7万人を対象にアンケートを実施し、月経不順、疼痛、倦怠感、記憶障害、歩行困難、四肢の脱力を含む24の症状に関してワクチン接種者と非接種者とで比較したところ、症状発現に差はなく、ワクチンとそれらの症状との因果関係は示されなかった17）。接種スケジュールわが国では、HPVワクチンは2013年4月に定期接種化されたが、その後、副反応の報告が相次ぎ、同年6月に接種の積極的な勧奨が一時差し控えとなった。しかし、現在でも、A類の定期接種ワクチンに含まれている。画像を拡大する日本では、小学6年生〜高校1年生相当の女性に2価または4価ワクチンの3回接種が推奨されている。接種のタイミングは、2価ワクチンでは、初回接種、初回接種後1ヵ月、6ヵ月、4価ワクチンでは、初回接種、初回接種後2ヵ月、6ヵ月となっている。最近では、2020年7月21日に9価ワクチンであるシルガード9が、日本で製造販売承認された。9価ワクチンは、いまだ日本では定期接種化されていない（2020年10月現在）。画像を拡大する世界保健機関（World Health Organization：WHO）や米国予防接種諮問委員会（Advisory Committee on Immunization Practices：ACIP）は図3のように9〜14歳の男女全員に最低6ヵ月あけて2回のワクチン接種（0、6〜12ヵ月）を推奨している（男性は4価と9価ワクチンのみ承認）。12〜15ヵ月以上はあけないこと、5ヵ月以内に2回目を接種した場合は、初回から少なくとも6ヵ月あけて3回目の接種を行うことを推奨している18）。HIV、悪性腫瘍、造血幹細胞移植後、固形臓器移植後、自己免疫性疾患、免疫抑制薬使用中などの免疫不全者や、15歳以上の場合には、3回接種（0、1〜2、6ヵ月）が推奨されている。当初は、すべての対象者に3回接種が推奨されていたが、9〜14歳の場合、2回接種（0、6ヵ月）と3回接種（0、1〜2、6ヵ月）では免疫原性に差がないことが示されたため、2014年にWHOは2回接種に推奨を変更した19-22）。最近では、子宮頸部の高悪性度病変の発症をエンドポイントとしたコホート研究が報告され、16歳以下で4価ワクチンを接種開始した女性において、1〜2回接種は、3回接種と同等にCIN3以上の高悪性度病変に対する有効性が示されている23）。また、2価または4価ワクチンで接種を開始した場合に、9価ワクチンでシリーズを終了することは可能となっている。ただし、2価または4価ワクチンを3回接種終了後に9価ワクチンを追加接種することは推奨されていない24）。27〜45歳については、HPVワクチン接種の推奨はない。ただし、感染していない型のHPVに対する新規感染を予防するメリットはあり、実際CIN、尖圭コンジローマを有意に減少されることは示されている25）。接種のメリットがある場合は、医師と話し合いの上、接種を行うことが考慮できるとなっている。図3　米国予防接種諮問委員会（ACIP）やWHOにおけるHPVワクチン接種スケジュール画像を拡大する日常診療で役立つ接種ポイント接種は、筋注で行う。まれに、失神の報告があることから、失神による転倒や怪我を予防するため、ワクチン接種は座位または臥位で実施し、接種後は座位で15分間経過観察するよう推奨されている。注意点は、妊婦に対する安全性は確立していないこと、接種の禁忌は、HPVワクチンでのアナフィラキシーの既往、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）のアレルギーがある。今後の課題・展望WHOは2030年までにすべての国で、子宮頸がんの罹患率を100,000人年あたり4人未満、子宮頸がんの死亡率を30％減少させることを目標として掲げている。そのため、諸外国ではHPVワクチンプログラムが立ち上げられ、HPVワクチンの接種が積極的に行われている。オーストラリアでは、2019年10月の報告で、子宮頸がんの発症率は、2014年で100,000人年あたり7.4人だが、2020 年までに 100,000人年あたり6人未満、2028 年までに 100,000人年あたり4人未満に減少し、2066年には 100,000 人年あたり1人未満という非常にまれながんになることが予想されている26）。一方、日本は、2017年の子宮頸がんの罹患率は、100,000人年あたり16.9人で、ワクチン接種率は1％未満といった現状である27）。最近、オーストラリアの研究グループは、日本が2013年6月から現在に至るまで、HPVワクチン接種を差し控えたことによる、子宮頸がん罹患数や死亡数への影響について報告した。1994〜2007年に生まれた女性（2002年生まれ以降の女性の20歳までのワクチン接種率は1％未満）に関して、生涯における子宮頸がん罹患数が80,200〜82,100人、死亡数が16,500〜16,800人のところ、もし、2013年のワクチン接種の差し控えがなく接種率が70％で維持されていた場合、罹患数は52,900〜57,500人、死亡数は10,800〜11,800人となり、それぞれ24,600〜27,300人、5,000〜5,700人減少すると推定された。また、今後2020年以降の接種率が70％に回復し、キャッチアップも行った場合には、罹患数は64,000〜67,300人、死亡数は13,100〜13,800人となり、14,800〜16,200人の発症と3,000〜3,400人の死亡を防ぐことが可能であると推測した28）。9価ワクチンのシルガード9が承認され、ようやくHPVワクチンに対して、再度社会が動き始めたようだ。しかし、実際のところ、定期接種であることの周知や、積極的なワクチン接種までは進んでいない。早急に接種の積極的な勧奨を再開し、将来的には、子宮頸がんで苦しむ人がいなくなることを期待している。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト1）Joel M Palefsk. Up to date. Human papillomavirus infections: Epidemiology and disease associations.2）de Sanjose S, et al. Lancet Oncol. 2010;11:1048-1056.3）Schiffman M, et al. Lancet. 2007;370:890-907.4）EM Burd. Clin Microbiol Rev. 2003;16:1–17.5）Muñoz N, et al. N Engl J Med. 2003;348:518-527.6）D'Souza G, et al. N Engl J Med. 2007;356:1944-1956.7）Olesen TB, et al. Lancet Oncol. 2019;20:145-158.8）Holowaty P, et al. J Natl Cancer Inst. 1999;91:252-258.9）Bosch FX, et al. Vaccine. 2013;31:H1-31.10）Lei J, et al. N Engl J Med. 2020;383:1340-1348.11）FUTURE II Study Group. N Engl J Med. 2007;356:1915-1927.12）CDC.9vHPV Vaccine for Mid-Adult Persons (27-45 yo) Results from Clinical Studies.13）Joura EA, et al. N Engl J Med. 2015;372:711-723.14）Dahlström LA, et al. BMJ. 2013;347:f5906.15）Moreira ED Jr, et al. Pediatrics. 2016;138:e20154387.doi:10.1542/peds.2015-4387.16）Arana JE, et al. Vaccine. 2018;36:1781-1788.17）Suzuki S, et al. Papillomavirus Res. 2018;5:96-103.18）WHO.Comprehensive Cervical Cancer Control.19）Dobson SR, et al. JAMA. 2013;309:1793-1802.20）Puthanakit T, et al. J Infect Dis. 2016;214:525-536.21）Iversen OE, et al. JAMA. 2016;316:2411-2421.22）Huang LM, et al. J Infect Dis. 2017;215:1711–1719.23）Verdoodt F, et al. Clin Infect Dis. 2020;70:608-614.24）CDC.Supplemental information and guidance for vaccination providers regarding use of 9-valent HPV.25）FDA.FDA approves expanded use of Gardasil 9 to include individuals 27 through 45 years old.26）Hall MT, et al. Lancet Public Health. 2019;4:e19-e27.27）国立がん研究センター　がん情報サービス.最新がん統計（2020年07月06日）28）Simms KT, et al. Lancet Public Health. 2020;5:e223-e234.講師紹介

ワールドシリーズでコロナ騒動こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。米メジャーリーグのワールドシリーズは、ロサンゼルス・ドジャースの32年ぶりの優勝で終わりました。優勝を決めた10月27日の第6戦では、野球ファン以外もあっと驚く出来事がありました。ドジャースの内野手、ジャスティン・ターナー選手が新型コロナウイルス陽性であること試合途中で判明し、8回の守備から退きました。ターナー選手は第3戦と第4戦の初回に本塁打を放つなど、攻守で大活躍していました。コロナによる途中退場だけでもちょっとしたニュースですが、なんとターナー選手、別室に隔離されたにもかかわらず、試合後、優勝セレモニーが始まると米メジャーリーグ機構（MLB）の要請に従わずに参加、グラウンド上で他の選手とハグをし合ったり、記念撮影をしたりしたのです。しかも、マスクをずらして口元を出したままで…。ドジャース関係者はターナー選手を擁護したのですが、 MLBは28日に声明を出し「隔離状態を解き、フィールドに出た行為は誤りで、接触者を危険にさらした」と強く避難、調査を進める考えを明らかにしています。USA TODAY紙（電子版）は29日付でドジャースとレイズの選手、関係者らが自宅に戻り、自主隔離に入ったと報じています。同紙はロサンゼルス郡公衆衛生局が、「（ターナー選手のように）症状が出ていない場合でも、他人と接触するには10日間隔離した上で、症状と熱がない状態を24時間以上キープする必要がある。また、陽性反応を示した人と24時間以内に15分以上接触のあった者は14日間の隔離が必要である」というガイドラインのもと、ドジャースナインらに14日間の隔離を要求したことも報じています。とんだ優勝になったものです。しかし、前回書いたように、今回のワールドシリーズ、試合以外は選手全員がホテルに缶詰めとなって全試合を戦うバブル方式（まとまった泡の中で開催する、という意味）で行われたはずなのに、ターナー選手はどこから新型コロナに感染したのでしょうか？缶詰になったホテルの従業員からの感染説などがあるようですが、現時点では謎のままです。「合理的な説明をきちんと世の中にもするべきだ」と非難さて、今回は萩生田 光一文部科学大臣に“叱られた”聖マリアンナ医科大学（川崎市）の話題です。こちらも謎だらけです。各紙報道によると、萩生田文科大臣は10月30日の閣議後会見で、医学部入試で性別や浪人回数などによる差別があった問題で、不正を頑なに否定し続けている聖マリアンナ医大について、「合理的な説明をきちんと世の中にもするべきだ」と非難したとのことです。「毎年、毎年、偶然、偶然、偶然、偶然、偶然、合格者がそういう比率だったっていうのは、ちょっと理解できない」とも語っています。きっかけは東京医科大の不正入試聖マリアンナ医大の入試については、2018年から約2年間、さまざまな報道がされてきました。きっかけは、2018年7月に発覚した東京医科大の不正入試でした。文科省は同様の不正事例を調べるため、医学部医学科がある全国81大学の2013年度から2018年度までの6年間の入学者選抜を緊急調査しました。2018年12月に発表された調査結果では、聖マリアンナ医大を含む私立9校、国立1校の名を挙げ、男性に一律に加点する女性差別や浪人生差別などの問題があったと指摘しました。このとき、同大だけが差別の存在を否定しました。当時の柴山 昌彦文科大臣の強い要請もあり、同大は第三者委員会を組織。その調査結果（2020年1月公表）等を踏まえ、文科省は今年10月1日、同大幹部を同省に呼んで、「不適切な入試があったと見なさざるを得ない」と口頭で通告しました。私学助成金50％減額へこれを受け、日本私立学校振興・共済事業団は10月28日までに、2015～2018年度の医学部入試で女子や浪人生の差別的扱いが第三者委員会に認定された聖マリアンナ医科大について、2020年度の私学助成金を50％減額すると決定しています。冒頭の萩生田文科大臣の発言は、この決定後のものです。医学部入試が不適切だったとされた私立大は他に８校（東京医科大、岩手医科大学、昭和大学、順天堂大学、北里大学、金沢医科大学、福岡大学、日本大学）あり、いずれも不正を認め、助成金が不交付もしくは減額となっています。「そのような事実はなかったものと判断」聖マリアンナ医大が“すごい”のは、一貫して「差別的扱いの事実はない」との立場を貫き続けていることです。同大のホームページの「ニュース」コーナーには、「平成27年度～平成30年度の本学一般入学試験第2次試験についての本学の見解」として、文科省に今年9月28日に提出した文書が掲示されています。この文書は、9月3日に文科省が同大に送った「聖マリアンナ医科大学第2次受験者点数分布の性差の統計的有意性」と題する文書への回答です。それによると、第三者委員会の「大学の組織的関与によるものではないが一律の差別的取扱いが認められる」との結論に対しては「男女間に点数差が存するとの客観的事実については、これを否定するものではない」としています。また、文科省からの「別々の与えられた得点に男女が作為的に割り付けられたと判断せざるを得ない」といった指摘に対しても、「当該数値ないしデータを分析する際に用いた統計学的な分析手法自体の信頼性及び妥当性についても、 異論を述べるものではない」と反論していません。しかし、肝心の「見解」の部分では、「これまでも本学の見解としてお伝えしてきたとおり、 当該年度において実施された本学入学試験第2次試験において、 男女の別といった、 受験者の属性に応じた『一律の差別的取扱い』が行なわれたとの事実は確認できておらず、 本学としては、そのような事実はなかっ たものと判断しております。（中略）『別々の与えられた得点に男女が作為的に割り付けられた』といった事実についても同様になかったものと判断しております」と差別の存在を改めて完全否定しています。もっとも、「意図的ではないが、属性による評価の差異が生じ、一部受験者の入試結果に影響を及ぼした可能性がある」として、２次試験の不合格者に入学検定料を返還しています。文科大臣が2代続けて不快感聖マリアンナ医科大は、この2年間、文科大臣から叱られ続けてきました。文科省が2018年12月に不正入試の調査結果を発表した際も、柴山文科大臣は記者会見で、差別の存在を否定する同大の対応について「率直に言って何をしているのだろうと思う」と不快感を示し、第三者委員会を設けて事実関係を調査するよう強く求めています。今年1月に第三者委員会が「差別的取扱いが認められる」旨の報告書を公表した際には、萩生田文科大臣は、「大学の見解について丁寧な説明が必要」と注文を付けています。そして今回、再び萩生田文科大臣が“説明をきちんとしろ！“と怒ったわけです。認めると学内外でマズいことが起こる？ここまで、文科大臣の発言に正対せず、“説明しない”態度を貫く、というのはよほどの理由があるに違いありません。私学助成金ばかりでなく、文科省の各種補助金ですらもらえなくなる可能性があるのに、そのリスクを承知で歯向かうわけですから。ここからはまったくの想像ですが、考えられる理由は、1）本当に不正（差別）を行っていない、2）不正はあったがそれを正式に認めると学内外でマズいことが起こる、のいずれかででしょう。マズいことの有無や存在にについて、マスコミはとくに報道していません。1971年に神奈川県川崎市宮前区に開学した聖マリアンナ医大は、今では神奈川県にはなくてはならない存在となっています。現在、本院の聖マリアンナ医科大学病院のほかに、横浜市西部病院（横浜市旭区）、東横病院（川崎市中原区）、川崎市立多摩病院（川崎市多摩区、指定管理者として聖マリアンナ医大が管理）を経営しています。総病床数は計約2200床、神奈川県における急性期医療の重要拠点と言えるでしょう。これだけ急性期機能中心の附属病院が多くなると、医師確保の面でも相当な苦労があることは想像できます。それが医学部入試にも微妙に影響していたのかもしれませんが、それもあくまでも私の想像です。さて、ここまで文科省と仲が悪いと、自民党や厚労省とも仲が悪いと考えがちですが、どうやらそうでもないようです。聖マリアンナ医大の大学のホームページのトピック面、「Life at Marianna」には、今年10月1日（文科省が同大幹部を呼んだ日です）、三原 じゅん子・厚生労働副大臣が、同大産婦人科学の鈴木 直教授と小児がん・AYA世代がん患者の生殖医療の実情と課題について対談を行った、とのニュースが掲載されています。2010年代の新設医学部の議論の時も感じましたが、医学部教育と政治の関係は、相変わらず微妙かつ繊細だと感じる今日この頃です。

　好酸球性胃炎または好酸球性十二指腸炎の患者の治療において、lirentelimab（AK002）はプラセボに比べ、消化管の好酸球数を減少させ、症状を軽減するが、infusion-related reaction（輸注反応）の頻度が高いことが、米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のEvan S. Dellon氏らが行った「ENIGMA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年10月22日号で報告された。好酸球性の胃炎・十二指腸炎は、消化管粘膜の好酸球増多、慢性症状、QOL低下を特徴とし、適切な治療法は確立されていない。その病因には、マスト細胞の活性化が寄与している可能性があるとされる。AK002は、抗シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン8（Siglec-8）抗体であり、好酸球を減少させ、マスト細胞の活性化を阻害する。動物モデルでは、好酸球性胃炎・十二指腸炎の治療薬となる可能性が示されている。米国のプラセボ対照無作為化第II相試験　本研究は、症候性の好酸球性胃炎・十二指腸炎の治療におけるAK002の有用性の評価を目的とする多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、米国の22施設が参加し、このうち17施設で患者登録が行われた（Allakosの助成による）。　対象は、年齢18～80歳、好酸球性胃炎または好酸球性十二指腸炎、あるいはこれら双方と診断され、症状が中等症～重症（毎日の症状スコア［0～10点、点数が高いほど症状の重症度が高い］の平均値が3点以上）の患者であった。　被験者は、月1回で4回（1、29、57、85日目）、低用量AK002（0.3、1、1、1mg/kg体重）、高用量AK002（0.3、1、3、3mg/kg体重）、プラセボを静脈内注入する群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、最終投与から2週の時点における消化管好酸球数のベースラインからの変化とした。このエンドポイントは、統計的検出力を最大化するために、2つのAK002群を統合した群とプラセボ群を比較することで評価した。副次エンドポイントは、治療への反応（総症状スコアの＞30％の低下、消化管好酸球数の＞75％の減少）と総症状スコアの変化であった。事前に規定されたすべてのエンドポイントが良好　65例が登録され、AK002群に43例（低用量群22例、高用量群21例）、プラセボ群には22例が割り付けられた。全体の年齢中央値は40歳（範囲18～74）、40例（62％）が女性であった。10例（15％）が胃炎、25例（38％）が十二指腸炎、30例（46％）は胃炎と十二指腸炎が併存していた。ベースラインの消化管好酸球数の平均値は84±52個/高倍率視野（HPF）、症状スコアの平均値は32±14点だった。　intention-to-treat（ITT）解析による消化管好酸球数の平均変化率は、AK002群が－86％（低用量群－79％、高用量群－92％）と、プラセボ群の9％と比較して有意に良好であった（群間差の最小二乗平均値：－98ポイント、95％信頼区間[CI]：－121～－76、p＜0.001）。per-protocol解析（AK002群39例、プラセボ群20例）でも、ほぼ同様の結果であった（AK002群－95％ vs.プラセボ群10％、－105ポイント、－128～－83、p＜0.001）。　治療への反応（ITT解析）は、AK002群の63％、プラセボ群の5％で得られ、有意な差が認められた（群間差：58ポイント、95％CI：36～74、p＜0.001）。また、総症状スコアの平均変化率は、AK002群が－48％、プラセボ群は－22％であり、AK002群で良好であった（群間差の最小二乗平均値：－26ポイント、95％CI：－44～－9、p＝0.004）。　AK002群は、軽度～中等度のinfusion-related reaction（潮紅、熱感、頭痛、悪心、めまい）が発現した患者の割合がプラセボ群よりも高かった（60％ vs.23％）。これ以外の有害事象の発生頻度は両群でほぼ同等であった。重篤な有害事象は、AK002群が4例（9％）、プラセボ群は3例（14％）で認められた。　著者は、「infusion-related reactionのほとんどは、初回または2回目の投与時に起きており、本試験の非盲検延長試験において初回投与の前日に経口プレドニゾン単回投与を受けた患者では発現していない」としている。現在、好酸球性胃炎または好酸球性十二指腸炎を対象とするAK002の第III相試験、および好酸球性食道炎を対象とするAK002の第II/III相試験が進行中だという。

　左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）患者の治療において、経口可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬praliciguatはプラセボに比べ、全身持久力の指標である最高酸素摂取量（peak VO2）を改善せず、6分間歩行検査（6-MWT）距離や換気効率にも有意な差はないことが、米国・タフツ医療センターのJames E. Udelson氏らが行った「CAPACITY HFpEF試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年10月20日号で報告された。HFpEFは、一般に一酸化窒素（NO）の欠乏で特徴付けられ、NO-sGC-サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）のシグナル伝達経路の増強は、HFpEFの治療標的となる可能性があるという。peak VO2を評価するプラセボ対照無作為化第II相試験　研究グループは、HFpEF患者の治療におけるpraliciguatの有効性と有害事象の評価を目的に、二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験を実施した（Cyclerion Therapeuticsの助成による）。　対象は、年齢45歳以上、心不全の診断を受け、LVEF≧40％、peak VO2＜80％であり、4つのNO欠乏状態（糖尿病、高血圧、肥満、高齢［70歳以上］）のうち2つ以上を有する患者であった。　被験者は、当初、praliciguatの3つの用量またはプラセボのいずれかを投与する群に無作為に割り付けられたが、試験開始早期にpraliciguat 40mg（毎日投与）とプラセボの比較試験に変更された。治療は12週間行われた。　有効性の主要エンドポイントは、8週間以上の治療を受けた患者におけるpeak VO2のベースラインからの変化とした。副次エンドポイントは、6-MWT距離および換気効率（運動時の二酸化炭素排出量［L/分］に対する換気量［L/分］の増加割合、数値が高いほど効率が悪い）のベースラインからの変化、心肺運動負荷検査（CPET）のレスポンダー（ベースラインから12週までに、peak VO2が1.5mL/kg/分以上改善した患者）の数であった。有害事象の主要エンドポイントは、治療関連有害事象（TEAE）の発生とした。3つの副次エンドポイントも有意差なし　2017年11月～2019年4月の期間に、米国とカナダの59施設で181例が登録された。平均年齢は70（SD 9）歳、75例（41％）が女性で、平均BMIは34であった。また、23例（13％）がLVEF≦50％、129例（71％）がNYHA心機能分類クラスIIで、59例（33％）に心不全による入院歴があり、31例（17％）は心房細動を有していた。最終フォローアップ日は2019年8月19日で、155例（86％）が試験を終了した。　peak VO2のベースラインからの変化は、praliciguat群が－0.26mL/kg/分（95％信頼区間[CI]：－0.83～0.31）、プラセボ群は0.04mL/kg/分（－0.49～0.56）であった。プラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－0.30mL/kg/分（－0.95～0.35、p＝0.37）であり、有意な差は認められなかった。　3つの副次エンドポイントにも、統計学的な有意差はみられなかった。すなわち、6-MWT距離の変化は、praliciguat群が41.4m（95％CI：8.3～74.5）、プラセボ群は58.1m（26.1～90.1）であり、プラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－16.7m（－47.4～13.9、p＝0.28）であった。換気効率の変化のプラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－0.3（－1.6～1.0、p＝0.65）、CPETレスポンダーのオッズ比は0.9（0.4～2.1、p＝0.82）だった。　TEAEについては、praliciguat群はプラセボ群に比べ、めまい（9.9％ vs.1.1％）、低血圧（8.8％ vs.0％）、頭痛（11％ vs.6.7％）の頻度が高かった。重篤なTEAEの頻度は、両群で同等であった（10％ vs.11％）。TEAEにより治療を中止した患者は8例（praliciguat群5例［5.5％］、プラセボ群3例［3.3％］）認められた。　著者は、「これらの知見は、HFpEF患者におけるpraliciguatの使用を支持しない」とまとめ、「HFpEF患者は、NO-sGC-cGMP経路が障害されている可能性があるとの考え方は強く支持されており、praliciguatによるsGC刺激に関する前臨床試験の強力なデータの存在を考慮すると、良好な臨床効果が得られなかった理由として、1）投与量が最適でない、2）患者選択ではNO-sGC-cGMPシグナルが障害されたHFpEF患者が同定されなかった、3）HFpEF患者では、NO-sGC-cGMPシグナルの障害は病態生理学的に重要な関連性がない、などが挙げられる」と指摘している。

　韓国・漢陽大学校病院のSeokmin Noh氏らは、統合失調症患者において、自動車運転に関連する認知機能に、使用している抗精神病薬の種類によって違いがあるかについて検討を行った。Journal of Psychiatric Research誌オンライン版2020年8月29日号の報告。　対象は、抗精神病薬の単剤処方を受けていた統合失調症成人患者102例。神経認知機能の評価には、運転に関する認知機能評価（CPAD）、運転能力のための視覚、注意、ワーキングメモリ、反応時間、抑制制御などのコンピュータ化した評価バッテリーを用いた。　主な結果は以下のとおり。・使用されていた抗精神病薬の内訳は、ハロペリドール15例、リスペリドン28例、オランザピン14例、アリピプラゾール28例、パリペリドン17例であった。・102例中64例（63％）は、運転能力があると見なされた。・CPADの合格率は以下のとおりであり、ハロペリドール群とアリピプラゾール群（p＝0.005）、ハロペリドール群とパリペリドン群（p＝0.001）に有意な差が認められた。　●ハロペリドール群：33％　●リスペリドン群：57％　●オランザピン群：57％　●アリピプラゾール群：75％　●パリペリドン群：82％・深視力（正解数）、分割的注意、数唱テスト、Trail Making TestパターンBのスコアは、ハロペリドール群とリスペリドン群と比較し、アリピプラゾール群とパリペリドン群において有意に良好であった。　著者らは「アリピプラゾールまたはパリペリドンによる抗精神病薬単剤療法で治療を行っている統合失調症患者の運転関連認知機能は、ハロペリドールまたはリスペリドンの単剤療法で治療している患者と比較し、良好であることが示唆された」としている。

　左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）181例を対象に、可溶型グアニリル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬であるpraliciguatの運動耐容能に及ぼす効果を無作為化比較試験によって検証したCAPACITY HFpEF試験（Phase II）の結果が2020年10月20日、JAMA誌に公開された。結果として、praliciguatの12週間にわたる投与は、最大酸素摂取量をはじめとした運動耐容能を改善するには至らなかった1）。　HFpEFにおいて多くみられる糖尿病、高血圧、肥満患者や高齢者においては、酸化ストレスの増大によって血管内皮機能障害が生じ、一酸化窒素（NO）の生物学的利用能低下から内皮細胞に接する血管平滑筋細胞や心筋細胞などにおける環状グアノシン3’,5’-1リン酸（cGMP）の産生が減少する。これによりプロテインキナーゼG（PKG）の活性は低下し、血管弛緩反応の低下、心筋肥大・線維化などが生じる2）。HFpEF患者の心筋生検標本を用いた検討においては、cGMPならびにPKG活性の低下が報告されていることからも3）、HFpEFの治療標的としてNO-cGMP-PKG経路が注目されてきた。　アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNI）であるサクビトリル/バルサルタンは、sGC刺激薬と同様に膜結合型グアニリル酸シクラーゼ（pGC）の活性化を介して細胞内のcGMPを増加させる薬剤であるが、HFpEFを対象にして行われたPARAGON-HF試験では、予後を改善させるには至らなかった4）。これまでに、血管拡張作用を有する薬剤を用いたHFpEFに対する無作為化比較試験では、いずれもプライマリエンドポイントに有意な結果が得られていない。その原因として、併存症の存在により病態が多様であることのほかに、HFpEFにおける左室圧・容積曲線の特性から、血管拡張薬を用いた際の1回心拍出量増加が、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）のように得られにくく、むしろ血行動態を悪化させてしまうことが考えられている5）。　NO-cGMP-PKG経路の障害は、HFrEFにおいても生じており、全身ならびに冠動脈における血管平滑筋細胞に影響を及ぼし、前・後負荷増大だけでなく心筋虚血を増悪させている可能性が考えられている6-8）。実際に、ARNIやsGC刺激薬であるvericiguatはHFrEFの予後を改善することが報告されている9,10）。冠動脈疾患の合併も少なく、血管拡張薬によって血行動態の改善が得られにくいHFpEFでは、sGC刺激薬の効果が十分に得られなかった可能性が考えられる。ただし、12週間という短期投与では、左室拡張機能を改善させるには不十分であった可能性も否定できない。　CAPACITY HFpEF試験においては、NO-cGMP-PKG経路の障害が疑われる糖尿病、高血圧、肥満、70歳以上の高齢のうち、2つ以上を満たす患者がエントリーされたとはいえ、平均年齢が70～71歳と比較的若年であり、冠動脈疾患の合併も40％以下と少なく、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値も300pg/mL以下の症例が全体の56％を占めていた。こうした症例においては、NO-cGMP-PKG経路の障害が比較的軽度であった可能性もある。今後は、sGC刺激薬のレスポンダーを検出するためにも、NO-cGMP-PKG経路の障害を反映する簡便なバイオマーカーの開発が望まれる。引用文献1）Udelson JE, et al. JAMA. 2020;324:1522-1531.2）Emdin M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76:1795-1807.3）Komajda M, et al. Eur Heart J. 2014;35:1022-1032.4）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.5）Schwartzenberg S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:442-451.6）Kubo SH, et al. Circulation. 1991;84:1589-1596.7）Ramsey MW, et al. Circulation. 1995;92:3212-3219.8）Katz SD, et al. Circulation. 2005;111:310-314.9）McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.10）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.

今年初めの調査によると米国成人の今や5人に1人（21％）がFitBit（フィットビット）等の活動量計や多機能腕時計（スマートウォッチ）を身に付けています1）。そのような体調記録ウェアラブル装置（wearable fitness devices）のデータを新型コロナウイルス感染（COVID-19）同定に役立てることを目的の1つとして今春3月に始まった米国での試験（DETECT）の最初の解析で有望な結果が得られました2,3）。試験は基本的に来る者拒まずで、それらの体調記録に加えて自覚症状と検査結果を収集するスマートフォンアプリMyDataHelpsをダウンロードした米国在住成人なら誰でも参加できます。6月7日までに試験に参加した今回の解析対象成人30,529人のうち3,811人（12.5％）にCOVID-19が疑われる症状が認められ、それら有症者のうち54人は検査で感染が確認されたと報告し、279人は感染していなかったと報告しました。データ解析の結果、睡眠や運動量はどうやらCOVID-19の影響を受けると示唆され、それらに加えて心拍数情報も加味した有症者のCOVID-19判定は8割が正解（80％ prediction accuracy）でした。DETECT試験は進行中で、やがては10万人以上が参加する予定です。有症者のCOVID-19判定の精度改善に加え、無症状の人の感染同定も可能にすることをScripps Researchの研究チームは目指しています。COVID-19流行を食い止めるには感染者を早期に発見して必要な対策を早めに講じる必要がありますが、世に出回っている検査は発症前や無症状の感染者をしばしば見落とします。そのような現状を打破すべく、感染をむしろより拡げる恐れがある発症前や無症状の感染者をいち早く同定する予想法の開発を最終的な目標としていると今回の報告の筆頭著者Giorgio Quer博士は言っています。Quer博士はDETECT試験を立ち上げた米国研究所Scripps Researchの人工知能（AI）分野のリーダーです。DETECT試験への参加者は米国のどの州からも集まっており、感染集中地域を早期に突き止める広域の流行食い止め対策にも貢献すると研究者は考えています。試験は広がりを見せており、患者と直に接していて感染の恐れが大きい医療従事者や交通機関従業員のデータを集める取り組みも始まっています4）。参考1）About one-in-five Americans use a smart watch or fitness tracker/Pew Research Center2）Quer G, et al. Nat Med. 2020 Oct 29. [Epub ahead of print]3）Early results from DETECT study suggest fitness trackers and smartwatches can predict COVID-19 infection/Scripps Research4）Scientists partner with San Diego transit and health workers to study wearable devices for detecting COVID-19/Scripps Research

　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2020年10月27日、抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法について、切除不能な進 行・再発の悪性胸膜中皮腫に対する効能又は効果に対する製造販売承認事項一部変更承認申請を行ったと発表した。 今回の承認申請は、未治療の切除不能な悪性胸膜中皮腫患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用療法をプラチナ製剤を含む標準治療の化学療法（ペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用療法）と比較評価した多施設国際共同無作為化非盲検第III相臨床試験（CheckMate-743試験）の中間解析の結果に基づいている。　本解析において、ニボルマブとイピリムマブの併用療法は、化学療法と比較して、主要評価項目である全生存期間（OS）の有意な延長を達成した。また、本試験で認められたニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性プロファイルは、本併用療法でこれ までに認められているものと一貫していた。

　FLT3-ITD変異陽性急性骨髄性白血病（AML）患者における、同種造血幹細胞移植後のソラフェニブ維持療法について中国で行われた第III相試験の結果が示された。これまでに、移植後ソラフェニブ維持療法が再発を減少することは、後ろ向き研究で示されている。今回、中国・南方医科大学のLi Xuan氏らは、中国国内7施設にて無作為化非盲検試験を行い、移植後のソラフェニブ維持療法は再発を減少させ、忍容性は良好であることを明らかにした。結果を踏まえて著者は、「この戦略は、FLT3-ITD変異陽性AML患者の適切な治療選択肢となりうるだろう」とまとめている。Lancet Oncology誌2020年9月号掲載の報告。　試験は2015年6月20日～2018年7月21日に、中国国内7病院で行われた。対象は、同種造血幹細胞移植を受け移植前後に複合完全寛解が得られ、移植後60日以内に造血機能が回復した、ECOG PSが0～2、18～60歳のFLT3-ITD変異陽性AML患者202例。　患者を無作為に2群に割り付け、ソラフェニブ維持療法（400mgを1日2回経口投与）群（100例）と非維持療法（対照）群（102例）を移植後30～60日目に行った。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における1年累積再発率であった。　主な結果は以下のとおり。・移植後の追跡期間中央値は、21.3ヵ月であった。・1年累積再発率は、ソラフェニブ維持療法群7.0％、対照群24.5％であった（HR：0.25、95％CI：0.11～0.57、p＝0.0010）。・移植後210日以内の主なGrade3/4の有害事象は、感染症（ソラフェニブ維持療法群25％ vs.対照群24％）、急性移植片対宿主病（GVHD）（23％ vs.21％）、慢性GVHD（18％ vs.17％）および血液毒性（15％ vs.7％）であった。・治療に関連した死亡は報告されなかった。

　左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）で、代償不全がみられる患者の治療において、新規の経口可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬vericiguatはプラセボと比較して、身体機能制限を改善せず、6分間歩行距離（6MWD）の延長にも有意な差はないことが、カナダ・アルバータ大学のPaul W. Armstrong氏らが実施した「VITALITY-HFpEF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年10月20日号に掲載された。HFpEF患者は、死亡や入院のリスクとともに、運動耐容能や生活の質（QOL）の低下のリスクが高い。vericiguatは、サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）を直接的に産生させ、内因性一酸化窒素に対する可溶性グアニル酸シクラーゼの感受性を回復させるという。vericiguatを2用量で評価するプラセボ対照無作為化第IIb相試験　研究グループは、HFpEF患者の治療におけるvericiguatの有効性を、カンザスシティー心筋症質問票（KCCQ）の身体機能制限スコア（PLS）を用いて評価する目的で、多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化第IIb相試験を行った（BayerとMerck Sharp & Dohmeの助成による）。　対象は、年齢45歳以上、慢性HFpEFと診断され、左室駆出率（LVEF）≧45％またはNYHA心機能分類クラスII/III度の症状がみられ、直近6ヵ月以内に代償不全（心不全による入院または非入院での心不全に対する利尿薬静脈内投与）が認められ、ナトリウム利尿ペプチド値が上昇し、標準治療を受けている患者であった。　被験者は、標準治療に加え、vericiguat 15mgまたは10mgを1日1回経口投与する群またはプラセボ群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、24週の治療が行われた。　主要アウトカムは、ベースラインから24週時のKCCQ PLS（0～100点、点数が高いほど身体機能が良好）の変化とした。副次アウトカムは、ベースラインから24週時の6MWDの変化であった。vericiguatは2用量とも主要・副次アウトカムを達成できず　2018年6月～2019年3月の期間に、21ヵ国167施設で789例（平均年齢72.7歳［SD 9.4］、385例（49％）が女性、平均LVEFは56％、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド値［NT-proBNP］中央値1,403pg/mL）が登録され、vericiguat 15mg群に264例、vericiguat 10mg群に263例、プラセボ群には262例が割り付けられた。761例（96.5％）が試験を終了した。　ベースラインおよび24週時の平均KCCQ PLSは、vericiguat 15mg群がそれぞれ60.0点および68.3点、vericiguat 10mg群が57.3点および69.0点、プラセボ群は59.0点および67.1点であり、各群の最小二乗平均変化量はvericiguat 15mg群が5.5点、vericiguat 10mg群が6.4点、プラセボ群は6.9点だった。KCCQ PLSの群間の最小二乗平均差は、vericiguat 15mg群とプラセボ群が－1.5点（95％信頼区間[CI]：－5.5～2.5、p＝0.47）、vericiguat 10mg群とプラセボ群は－0.5点（－4.6～3.5、p＝0.80）であり、いずれも有意な差は認められなかった。　また、ベースラインおよび24週時の6MWDの平均値は、vericiguat 15mg群がそれぞれ295.0mおよび311.8m、vericiguat 10mg群が292.1mおよび318.3m、プラセボ群は295.8mおよび311.4mであり、各群の6MWDの最小二乗平均変化量はvericiguat 15mg群が5.0m、vericiguat 10mg群が8.7m、プラセボ群は10.5mだった。6MWDの群間の最小二乗平均差は、vericiguat 15mg群とプラセボ群が－5.5m（95％CI：－19.7～8.8、p＝0.45）、vericiguat 10mg群とプラセボ群は－1.8m（－16.2～12.6、p＝0.81）であり、いずれも有意な差はみられなかった。　有害事象は、vericiguat 15mg群が65.2％、vericiguat 10mg群が62.2％、プラセボ群は65.6％で発生した。症候性低血圧が、vericiguat 15mg群の6.4％（17例）、vericiguat 10mg群の4.2％（11例）、プラセボ群の3.4％（9例）に認められた。失神は、それぞれ1.5％（4例）、0.8％（2例）、0.4％（1例）で発現した。全死因死亡率は、3.8％（10例）、5.7％（15例）、2.7％（7例）であり、心血管死亡率は、3.0％（8例）、4.6％（12例）、1.5％（4例）だった。　著者は、「本試験の理論的根拠は、以前に行われた無作為化第II相試験であるSOCRATES-PRESERVED試験のKCCQ PLSデータの探索的な事後解析に基づくが、この試験の結果は偶然の作用によってもたらされた可能性がある」としている。