早期の症候性アルツハイマー病（AD）患者の治療において、donanemabはプラセボと比較して、76週時の認知機能と日常生活動作を組み合わせた複合評価尺度（iADRS）が有意に良好であることが、米国・Eli LillyのMark A. Mintun氏らが実施したTRAILBLAZER-ALZ試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年3月13日号に掲載された。donanemabは、N末端がピログルタミン酸化されたアミロイドベータ（Aβ）のエピトープを標的とするヒト化IgG1抗体。第Ib相試験では、アミロイド陽性の軽度認知障害または軽症～中等症のアルツハイマー型認知症患者において、1回の投与でアミロイドプラーク量を減少させることが確認されている。北米56施設のプラセボ対照無作為化第II相試験　本研究は、早期の症候性AD患者におけるdonanemabの安全性、有害事象、および有効性の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、米国とカナダの56施設で患者登録が行われた（米国Eli Lillyの助成による）。　対象は、年齢60～85歳、PET検査で脳へのタウおよびアミロイドの沈着が認められ、認知症発症前の症候性AD（prodromal AD、明らかな軽度認知障害を認める）または認知症を伴う軽度AD（認知症とADの診断基準を満たし、症状の重症度が十分に高い）で、精神状態短時間検査（MMSE）スコア（0～30点、点数が高いほど認知機能が優れる）が20～28点の患者であった。　被験者は、donanemab（初めの3回は700mg、それ以降は1,400mg）を4週ごとに最長72週、静脈内投与する群、またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、76週時の統合AD評価尺度（iADRS、0～144点、点数が低いほど、認知機能障害や日常生活動作の障害が大きい）のスコアのベースラインからの変化とした。副次アウトカムは、CDR-SB（Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes）、ADAS-Cog13（13-item cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale）、ADCS-iADL（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living Inventory）、MMSEのスコアの変化、およびPETで評価したアミロイドとタウの量の変化であった。ARIA-Eの頻度が高い、重篤な有害事象に差はない　257例が登録され、131例（平均年齢［±SD］75.0±5.6歳、女性51.9％、APOE ε4保因者72.5％）はdonanemab群、126例（75.4±5.4歳、51.6％、74.2％）はプラセボ群に割り付けられた。　ベースラインの平均iADRSスコアは、donanemab群が106.2点、プラセボ群は105.9点であった。ベースラインから76週までの平均スコアの変化は、donanemab群が－6.86点、プラセボ群は－10.06点であり、donanemab群のほうが減少幅が小さく、認知・身体機能の低下が少なかった（群間差：3.20点、95％信頼区間[CI]：0.12～6.27、p＝0.04）。　副次アウトカムの、ベースラインから76週までの平均スコアの変化の群間差は、CDR-SBスコアが－0.36点（95％CI：－0.83～0.12）、ADAS-Cog13スコアが－1.86点（－3.63～－0.09）、ADCS-iADLスコアが1.21点（－0.77～3.20）、MMSEスコアは0.64点（－0.40～1.67）であった。　florbetapir PETで測定したアミロイドプラーク値は、76週時にdonanemab群がプラセボ群よりも85.06センチロイド低下していた（－84.13 vs.0.93センチロイド）。donanemab群のアミロイド陰性（アミロイドプラーク値＜24.10センチロイドと定義）の割合は、24週時が40.0％、52週時が59.8％、76週時は67.8％だった。　また、flortaucipir PETで評価したタウ総量は、76週時にdonanemab群がプラセボ群よりも0.01低下しただけで、実質的な差はなかった。　死亡（donanemab群0.8％ vs.プラセボ群1.6％）や重篤な有害事象（17.6％ vs.17.6％）の発生について両群間に差はなかった。アミロイド関連画像異常（ARIA）のうち浮腫（ARIA-E）は、donanemab群で頻度が高かった（26.7％ vs.0.8％）。　著者は、「ADにおけるdonanemabの有効性と安全性を評価するには、より長期で、より大規模な試験を要する。現在、本試験の参加者を対象に、follow-on試験（TRAILBLAZER-EXT試験）への患者登録を進めている」としている。

　2021年3月20日現在、Pfizer社のBNT162b2ワクチンは米国FDA、欧州連合（EU）医薬品庁（EU-EMA）の製造承認に加えWHOによる使用正当性の承認（validation）を得ており、スイス、ニュージーランド、バーレーン、サウジアラビア、ブラジルの5ヵ国で完全使用が、英国、米国など37ヵ国（EUを含む）で緊急使用が承認されている（The New York Times 3/20, 2021）。本邦においても、2021年2月14日、厚生労働省は本ワクチンを特例承認し、2月中旬より医療従事者に対する接種が開始されている。BNT162b2の接種は人口923万人の小国イスラエルにおいて最も速く積極的に推し進められ、2020年12月20日から2021年2月6日までの間に60歳以上の高齢者の90％が1回目のワクチン接種を、80％が2回目のワクチン接種を終了した（Rossman H, et al. medRxiv. 2021;2021.02.08.21251325.）。本論評で取り上げた論文は、2020年12月20日から2021年2月1日までの間にワクチンを接種したイスラエルの成人596,681人と同数の非接種成人（対照）を対象としてワクチンの効果を検証したもので（Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021 Feb 24. [Epub ahead of print]）、対象者数はイスラエル総人口の13％に相当する大規模解析である。この場合、知っておかなければならない事実として、当時のイスラエルに蔓延していたウイルスはD614G株から英国株に移行しつつあった時期であり、データ集積の最終時点では英国株が80％を占めるようになっていたことである。南アフリカ株、ブラジル株は検出されていなかった。すなわち、本研究はD614G株と英国株が混在する状況下でのBNT162b2の効果を検証したものと考えなければならない。　この1年間における新型コロナウイルスの変遷に関する詳細は他紙に譲るが（山口. 日本医事新報 5053:32-38, 2021）、2020年9月ごろまでは武漢原株から変異したD614G株が世界を席巻していた。9月以降、D614G株にさらなる変異が加わったN501Y株（英国株：B.1.1.7、南アフリカ株：B.1.351、ブラジル株：P.1）が世界の各地で検出されるようになった。とくに、12月以降はN501Y株の占める割合が上昇している。これら新たな3種類の変異株の中で南アフリカ株、ブラジル株は免疫回避変異を有し、武漢原株のS蛋白に関する遺伝子情報から作成された現行ワクチンの中和反応を著明に抑制する。一方、英国株は免疫回避変異を有さず、現行ワクチンの効果を有意に抑制することはない。世界各国で承認されつつある現行ワクチンの第III相試験は、2020年の夏から秋にかけて施行されたものであり、その時点で流布していた主たるウイルスはD614G株であった。すなわち、現行ワクチンの第III相試験はD614G株に対する効果を検証したものであることを忘れてはならない。　本研究にあっては、BNT162b2の第III相試験（Polack FP, et al. N Engl J Med. 2020;383:2603-2615.）の場合と異なり、発症予防効果（有症状で鼻咽頭液のPCR陽性者に対する予防効果）だけではなく感染予防効果（症状の有無にかかわらずPCR陽性者に対する予防効果）、重症化予防効果、入院予防効果、死亡予防効果を解析している。2回目のワクチンは95％の対象において1回目のワクチンより24日以内に接種された。ワクチン2回接種の効果は、第III相試験の場合と同様に2回目のワクチン接種後7日以上経過した時点で判定され、発症予防効率：94％、症状の有無にかかわらない全体的感染予防効率：92％、重症化予防効率：92％、入院予防効率：87％であった。発症予防効率を見る限り、第III相試験において得られた値（95％）と確実に一致、他の指標においても90％内外の予防効果を示しておりBNT162b2の高い臨床的有用性を示している。さらに、本研究の結果は、BNT162b2がD614G株だけではなく英国株に対しても有効な抑制作用を発揮することを示唆している。同様の結果は、アデノウイルス（Ad）をベクターするPfizer社のChAdOx1、Johnson & Johnson社のAd26.COV2.Sにおいても確認されている（Fontanet A, et al. Lancet. 2021; 397:952-954.）。これら2種類のAdワクチンは、D614G株、英国株に対しては有効な発症予防効果を示したが南アフリカ株に対する発症予防効果は明確に抑制されていた。　本研究にあって特記すべき事項は、BNT162b2の1回接種による効果が検証されていることである。1回接種の効果を1回目のワクチン接種後21～27日の期間で判定すると、発症予防効率：66％、症状の有無にかかわらない全体的感染予防効率：60％、重症化予防効率：80％、入院予防効率：78％、死亡予防効率：84％であった。発症予防効率を見る限り、単回接種のAdワクチンとして米国FDA、EU-EMA、WHOの承認を受けているJohnson & Johnson社のAd26.COV2.Sの発症予防効果（66％）と同等である。すなわち、RNAワクチンであるBNT162b2も2回接種ではなく単回接種でも十分なる臨床的有効性を発揮するものと思慮され、パンデミックのワクチン不足が深刻なときにはワクチン接種計画を練り直し単回のBNT162b2接種を推し進めることも間違いではないはずである。　BNT162b2を中心としたワクチン接種が世界レベルで推し進められた場合、D614G株に対するワクチン疑似感染による集団免疫を獲得する地域/国が増加する（おそらく英国株に対しても集団免疫が確立されるものと予測される）。あるウイルスに対する集団免疫はその集団に属する人の40％以上が自然あるいは疑似感染した場合に確立される（山口. 日本医事新報 5026:26-31, 2020）。D614G株、英国株に対する集団免疫が確立されると、南アフリカ株、ブラジル株と同等、あるいは、それ以上の集団免疫を無効にする強力な免疫回避変異が形成される可能性がある。これは、ウイルスの環境適応であり、強固な集団免疫形成下でも自らの生存を維持するためのウイルスの自然発生的進化である。以上の内容を、ブラジル株、南アフリカ株の発生をもとに考えてみよう。ブラジルの大都市マナウスでは昨年の5月に感染ピークを有するD614G株に起因する重篤な1次波を経験した。その結果、住民の70％以上がD614G株に感染し、この地域においてD614G株に対して完全な集団免疫が確立された。マナウスでは、夏から秋にかけて感染増大もなく新型コロナはD614G株に対する集団免疫の結果として終息したと考えられた。しかしながら、2020年12月より再発を含むコロナ感染/入院患者数が急増しD614G株ではない新たな株による感染が強く疑われた。遺伝子検査の結果、新規変異株であるブラジル株が蔓延していることが判明した。ブラジル株は外来のウイルスではなくブラジル国内で自然発生した変異株である。ブラジル株には、免疫回避変異を認め、D614G株の自然/疑似感染に対して強い抵抗性を示す複数の変異が同定された。南アフリカにおいてもD614G株による重篤な1次波を経験した地域（東ケープタウン州）で免疫回避変異を有する新規の南アフリカ株（外来ではなく南アフリカ国内で発生）が検出され、12月初旬には南アフリカ全土において南アフリカ株がウイルスのほぼ100％を占めるようになった。以上のブラジル、南アフリカでの免疫回避変異を有するウイルスと同等の新規変異株がワクチン疑似感染によるD614G株に対する集団免疫が確立されてから数ヵ月前後で本邦でも発生する可能性がある。それ故、現行のワクチン接種をコロナ感染症制御の最終段階と考えるのではなく、それ以降の免疫回避変異を有する変異ウイルスの推移を十分なる警戒心を持って見守る必要があることを強調したい。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19、以下、新型コロナ）の感染者急増に伴い、1都3県に対して発出されていた新型インフルエンザ等特別措置法に基づく緊急事態宣言が3月21日一杯で解除された。これにより2ヵ月半ぶりに日本国内に緊急事態宣言対象地域は無くなったことになる。しかし、すでに各地で感染は拡大傾向を示している。その中でも顕著なのが宮城県。3月24日時点で直近1週間の人口10万人あたりの感染者数は33.30人。以下順に沖縄県の23.19人、東京都の15.57人、山形県の12.80人、大阪府の12.21人、千葉県の11.46人、埼玉県の10.60人となり、以下は10人未満になる。ちなみに一桁台の筆頭は北海道の8.72人である。私は宮城県出身で中高時代は仙台市で過ごし、今も両親は現地に住んでいる。しかも、実は約2週間前は仙台市に滞在していた。これは10年の節目を迎えた東日本大震災の取材と今年2月13日に福島県沖を震源として発生したマグニチュード7.3の地震で、実家が震度6弱の揺れに襲われ、家財の一部などが破損したことなどから実家の様子を見に行ったからである。しかし、なぜ宮城県でこれほど感染者が増加したのかという思いもある。そもそも総人口約230万人、県庁所在地の仙台市が人口約110万人という宮城県では2020年中の1日当たりの最大感染者報告数は12月26日の56人。その直前の12月中は1日当たり40人台後半の感染者が報告されていたことが多く、宮城県と仙台市はすでに12月23日、東北最大の歓楽街と言われる仙台市青葉区国分町周辺の飲食店に対し、12月28日～今年1月11日までの15日間、午後10時までの営業時間短縮を要請した。この時短要請地域はほぼ正方形で450m×400mという極めて限定したものだったが、ここに約2400店舗の飲食店があると言われている。私はちょうど年末年始も仙台にいたが、この政策は国分町で営業する地元飲食店関係者にはすこぶる不評だった。というのも、この時短要請地域からわずか徒歩10分程度で、JR仙台駅周辺に行け、そこは時短要請対象外。しかも、仙台駅周辺は東京資本の飲食店などが多く、地元飲食店経営者からすれば「みすみすヨソ者に儲けさせている」との不満が出てきてしまうのだ。もっともこの時短要請は期限間近で地域限定のまま14日間延長され、さらに延長期限直前には市全域を対象として追加で14日間延長、2月8日で解除となった。解除直前の宮城県全体での1日当たりの平均感染者報告数は一桁となり、確かに一定程度の効果があったと考えられる。ところが月末の2月27日には1日の感染者報告数が19人となり、これ以降次第に右肩上がりで感染者が増加し始めた。月末から上がり始めたということは、その感染の機会はおおむねの潜伏期間5～7日を考えれば、2月14日（日曜日）の週からということになる。ところが単純に考えると、それでは辻褄が合わない。というのも、前述の福島沖での地震の結果、東北新幹線は栃木県の那須塩原駅から岩手県の盛岡駅の区間は2月13日～23日まで完全に運休してしまったからだ。もっとも首都圏から宮城県への抜け道はほかにもあった。太平洋沿岸を走る常磐線で運行していた特急ひたちと、この事態に応じて全日空と日本航空が臨時で運行した羽田-仙台便の空路、さらには仙台に向かう高速バスである。もっとも代替手段があるとはいえメインである「早い・安い」の東北新幹線が運休した影響は大きかったはずで、データはないもののこの期間に本来想定された人の移動は、一定程度減少したはずである。なのになぜ感染者が増えてしまったのか？ 実はその一端はすでに報道されている。そしてこれについて取材に応えているのは、ほとんどが厚生労働省のクラスター班でも活躍する東北大学大学院歯学研究科の小坂 健（おさか けん）教授である。代表的な記事は地元紙河北新報の「宮城でコロナなぜ拡大？ 専門家『多様な要因が複合的に作用』」だ。ここから抜粋すると、その原因は以下のようになる。（1）大学入試による受験者の移動（2）福島県沖地震の復旧や被害査定の関係者の県外からの来訪（3）飲食業支援策「Go To Eat」のプレミアム付き食事券の再販売（4）東日本大震災関連行事の参加者・取材者の流入ちなみにこの箇条書きは上から順に時系列となっている。（1）だが、宮城県は国公立大学より一足早く入試が始まる私立大学が12校あり、その入試は概ね2月上旬、合格発表が2月中旬である。実はこの点に着目すると、やや興味深い相関が見える。宮城県にある私立大学で最も学生数が多く、偏差値も高いのが東北学院大学である。ちなみにその学生数は1万1,000人弱で、東北を代表する旧帝国大学の総合大学、東北大学よりも学生数は若干多い。ちなみに同大学は宮城県出身が受験者・最終入学者の半数以上を占めるが、他の東北5県からの受験者・最終入学者も合計3割強となる。そして前述のような時短要請のため宮城県は2月上旬から中旬にかけて感染者数が減少していたが、実はデータを見るとこの時期、他の東北5県は感染者報告数が一時的に軽い山、すなわち増加傾向にあった。ここでは東北学院大学を代表例としたが、宮城県内の私立大学の受験者・最終入学者の出身県などは、おおむね他の大学も似たような傾向がある。その意味では現在の宮城県の第4波ともいえる感染者増加のベースにあったのは私立大学受験者の移動とも考えられる。そこにきて次なるインパクトとして（2）～（4）があり、さらに（3）～（4）の間に（1）のうち国公立大学入試が行われている。正直、これらの要因どれ一つとっても、その動きの背後に「悪意」はまったくない。今回の新型コロナパンデミックを機に頻用されるようになった「不要不急」という言葉を使うならば、それに該当する筆頭は（3）（4）、とりわけ（3）となるかもしれない。もっとも生き物としてのヒトの生業として食は必要であり、なによりヒトはコミュニケーションをする生き物であることを考えれば、私は（3）ですら「不要不急」という言葉を当てはめたくない。今回の宮城県のケースは、誰もほぼ悪意のない活動の結果、ヒトの移動と接触が一次的に増加・蓄積することで感染の急拡大を招くという、ヒトの急所を突くこのウイルスのいやらしさを改めて思い知らされる。そして今、次なる歓迎できない動きが見え始めている。それは宮城県と隣接する山形県での感染者急増である。もともと宮城県の県庁所在地である仙台は俗に「東北の首都」とも言われ（もっとも仙台人と言ってもよい私のような人間がこの言葉を使うと他の東北5県の人たちからは嫌な顔をされるのだが）、周辺各県との人の往来は多い。とりわけ山形市や福島市、岩手県南部の一関市などの住民は、仙台市まで電車・新幹線、あるいは車で最大所要時間1時間程度ということも手伝って、買いものなどで気軽に仙台を訪れる。つまり宮城県の感染者急増が山形市の感染者急増を招いていると言え、同じことは東北の他の地域でも十分起こり得る。こうした嫌な感染急増モデルは、名古屋市を中心とする東海地域、金沢市を中心とする北陸地域、福岡市を中心とする九州北部地域など、「地域首都」とそれを取り巻く経済圏という類似した構造を持つ地域にとっても対岸の火事ではない。まして感染者が下げ止まらず、やや「投げやり的」とも言える緊急事態宣言解除に至った首都圏は、最も感染再急増の危険にさらされている。このように宮城県の事例を眺めるにつけ、相当気を引き締めないと首都圏は休む間もなく第4波にのまれるのではないかとの懸念を改めて強くしている。

　海外では現行のマスクを利用すると聴覚障がい者などのコミュニケーションの妨げになるとして、透明なマスクの開発が進められている。では実際、この懸念は透明なマスクによって本当に払拭されるのだろうか―。ノースカロライナ大学チャペルヒル校のIan M Kratzke氏らが200例を対象としてランダム化比較試験を実施した結果、患者は主治医の顔を見ながらコミュニケーションをとることを好むと示唆された。また、外科医が透明なマスクを着用することは、患者にとって良いコミュニケーターとなり、患者からより共感が得られ、より大きな信頼を引き出すことが明らかになった。JAMA Surgery誌オンライン版2021年3月11日号掲載の報告。　研究者らは、外科医が透明なマスクと標準的なマスクを着用した場合における患者とのコミュニケーション状況の違いを評価することを目的に、単一医療施設の外来診療にてランダム化比較試験を実施。分析にはCochran-Mantel-Haenszel検定を使用した。　主な分析内容は、「外科医のコミュニケーション」「外科医への信頼度」「外科医のマスク着用による患者の印象の定量的評価」「患者の認識の定性的評価」とし、クリニックでの受診後、患者に口頭調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・7つの専門分野にまたがり、外科医15名が研究に登録された。・2020年9月3日～11月12日の期間、患者200例が登録された。・外科医が透明なマスクを着用した場合、患者は理解しやすい説明を提供してくれたと、外科医を高く評価し（透明なマスク群：95/100［95％］vs.標準的なマスク群：78/100［78％］、p＜0.001）、共感が得られ（同：99％ vs.同：85％、p＜0.001）、信頼構築できた（同：94％ vs.同：72％、p＜0.001）。・患者は外科医の顔が視覚化されることでコミュニケーションがとりやすく感謝を伝えやすくなることから、透明なマスクを好んだ（同：100％ vs.同：72％、p＜0.001）。・一方で、外科医8人（53％）は、透明なマスクではなく標準的なマスクを選択した。 　研究者らは、「マスクはしばらくヘルスケアにおける風景の一部であり続けるので、外科医と患者でコミュニケーションを維持する際には慎重な注意が必要」としている。

　Janssen Pharmaceuticalsが開発中の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）新規ワクチン候補「Ad26.COV2.S」について、第I相試験の一部として米国マサチューセッツ州ボストンの単施設で実施された無作為化二重盲検比較試験において、Ad26.COV2.Sの単回接種により速やかに結合抗体および中和抗体が産生されるとともに、細胞性免疫応答が誘導されることが示された。米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのKathryn E. Stephenson氏らが報告した。COVID-19パンデミックのコントロールには、安全で有効なワクチンの開発と導入が必要とされている。JAMA誌オンライン版2021年3月11日号掲載の報告。25例で、ワクチン2用量の免疫原性をプラセボと比較　研究グループは、Ad26.COV2.Sワクチンのヒトにおける免疫原性（SARS-CoV-2スパイク特異的液性および細胞性免疫応答の動態、強さ、表現型など）を評価する目的で、2020年7月29日～8月7日の期間に25例を登録し、Ad26.COV2.Sをウイルス粒子量5×1010/mL（低用量）、同1×1011/mL（高用量）、またはプラセボを、1回または2回（56日間隔）筋肉内投与する群に無作為に割り付けた。　液性免疫応答として接種後複数時点でのスパイク結合抗体および中和抗体、細胞性免疫応答としてT細胞反応（ELISPOTおよび細胞内サイトカイン染色法）を評価した。　本論では、中間解析として71日目までの追跡調査（2020年10月3日時点）に関する結果が報告されている。持続性に関する追跡調査は2年間継続される。単回接種後、結合抗体および中和抗体の速やかな産生と細胞性免疫応答が誘導　全25例（年齢中央値42歳［範囲：22～52］、女性52％、男性44％、区別なし4％）が71日時点の中間解析評価を受けた。　初回接種後8日までに、結合抗体はワクチン接種者の90％に、中和抗体は25％で検出された。57日目までに、両抗体は単回接種者の100％で検出された。　ワクチン接種者において、71日時点のスパイク特異的結合抗体の幾何平均抗体価は2,432～5,729、中和抗体の幾何平均抗体価は242～449であった。また、さまざまな抗体のサブクラス、Fc受容体結合能、抗ウイルス機能が誘発されたこと、CD4＋およびCD8＋ T細胞応答が誘導されたことも確認された。　現在、Ad26.COV2.Sの有効性を評価するため、2件の第III相試験が進行中である。

　ロシアGamaleya研究所によって開発された遺伝子ワクチンはアデノウイルス（Ad）をベクター（輸送媒体）とし、そのDNAに新型コロナウイルスのS蛋白全長をコードする遺伝子情報を組み込んだ非自己増殖性ワクチン（Ad-vectored vaccine）の一種である。本ワクチンは“Gam-COVID-Vac”と命名されたが別名“Sputnik V”とも呼称される。“Sputnik”は1957年に旧ソ連が世界に先駆け打ち上げに成功した人工衛星の名前であり、ロシアのプーチン大統領は“Sputnik”という名称を用いることによって本ワクチンが新型コロナに対する世界初のワクチンであることを強調した。本ワクチンは2020年8月11日にロシアで承認、2021年3月18日現在、ロシアを含め世界53ヵ国で早期/緊急使用が承認されており、第III相試験を終了したワクチンの中で最も多くの国に導入されている（The New York Times 3/18, 2021）。しかしながら、現時点においてWHOはSputnik V使用に関する正当性（validation）を保証していない。さらに、欧州連合（EU）も製造を承認していない（現在、欧州医薬品庁（EMA）に製造認可を申請中とのこと）。ロシアはSputnik Vの医学的正当性（副反応を含む）の詳細を正式論文として発表する前からワクチン不足が深刻な貧困国、低開発国に対してワクチン外交を積極的に推進してきた。ワクチンの正当性が医学的に担保されていない段階でワクチン配布を政治的な具として利用するロシアの姿勢は医学的側面からは許容できるものではない。ロシアと同様の政治姿勢は中国においても認められるが、少なくとも中国の場合、中国製ワクチンに関する学問的内容を早期に正式論文として発表するという良識を有していた。　現在のところ、本ワクチンの本邦への導入は計画されていない。本ワクチンは臨床治験（第I～III相）の結果が正式論文として発表される前にロシア政府が承認したためワクチンの基礎的事項、臨床効果（副反応を含む）が不明確で世界の批判を浴びたことは記憶に新しい。しかしながら、2020年9月4日に第I/II相試験の結果（Logunov DY, et al. Lancet. 2020;396:887-897.）、次いで2021年2月2日に第III相試験の結果（Logunov DY, et al. Lancet. 2021;397:671-681.）が正式論文として発表され、ようやく本ワクチンの基礎的、臨床的意義が他の遺伝子ワクチンと同じレベルで議論できるようになった。　Sputnik VはAstraZeneca社のChAdOx1（ベクター：チンパンジーAd）、Johnson & Johnson社のAd26.COV2.S（ベクター：ヒトAd26型）など他のAd-vectored vaccineとは異なりpriming効果を得るための1回目ワクチン接種時にはヒトAd5型を、booster効果を得るための2回目ワクチン接種時にはヒトAd26型をベクターとして用いており、“異種Ad混在ワクチン（heterologous prime-boost COVID-19 vaccine）”と定義すべき特殊なワクチンである。ChAdOx1ならびにAd26.COV2.Sの基礎的研究で明らかにされたように、同種のAdを用いたワクチンでは1回目接種後にベクターであるAdに対して中和抗体が生体内で形成され、2回目ワクチン接種後には使用Adに対する中和抗体価がさらに上昇することが確認された（Ramasamy MN, et al. Lancet. 2021;396:1979-1993.、Stephenson KE, et al. JAMA. 2021 Mar 11. [Epub ahead of print]）。すなわち、同種AdワクチンではAdに対する中和抗体によって一部のAdウイルスが破壊され、とくに、2回目のワクチン接種時にS蛋白に対する遺伝子情報の生体導入効率が低下、液性/細胞性免疫に対するbooster効果の発現が抑制される（山口. 日本医事新報（J-CLEAR通信 124） 5053:32-38, 2021）。異種Ad混在ワクチンに用いられるAdに対する中和抗体の推移については報告されていないが、2回目接種時には1回目接種時とは異なるAdをベクターとして用いるので2回目のワクチン接種後のAdを介したS蛋白遺伝子情報の生体への導入効率は同種Adワクチンの場合ほど抑制されないものと推察される。すなわち、異種Ad混在ワクチンの新型コロナ感染症に対する予防効果は同種Adワクチンよりも高いことが期待される。　以上のような視点で異種Ad混在ワクチンであるSputnik Vの新型コロナ発症予防効果を見てみると、第III相試験（n＝19,866）において2回目ワクチン接種（1回目ワクチン接種21日後）7日目以降の発症予防効果は91.1％、重症化予防効果は100％であった（Logunov DY, et al. Lancet. 2021;397:671-681.）。一方、チンパンジーAdをベクターとしたAstraZeneca社の同種AdワクチンChAdOx1の2回目ワクチン接種後14日以上経過した時点での新型コロナ発症予防効果は、第III相試験（n＝23,848）に関する中間報告において標準量（SD量：5×1010 viral particles）をある一定期間（中央値で69日）空けて2回接種した場合に62.1％と報告された（Voysey M, et al. Lancet. 2021;397:99-111.）。しかしながら、その後の第III相試験に関する最終報告では、発症予防効果が1回目と2回目のワクチン接種間隔に依存して変化することが示され、ChAdOx1の発症予防効果は、6週間以内にワクチンを2回接種した場合に55.1％、12週間以上空けて2回接種した場合に81.3％と訂正された（Voysey M, et al. Lancet. 2021;397:881-891.）。ChAdOx1に関して報告されたすべての発症予防効率値を考慮したとしても、新型コロナ発症予防効果は、同種AdワクチンChAdOx1に比べ異種Ad混在ワクチンSputnik Vのほうが高い。同種AdワクチンとしてJohnson & Johnson社のAd26.COV2.S（ベクター：ヒトAd26型）が存在するが、このワクチンは単回接種を目指したものであり2回接種を原則として開発が進められてきた異種Ad混在ワクチンSputnik Vとの比較は難しい。しかしながら、パンデミックという人類の緊急事態を鑑みたとき、Sputnik Vにおいても第III相試験の結果を再解析し、単回接種によってどの程度の新型コロナ発症予防効果を発揮するかを提示してもらいたい。　AstraZeneca社のChAdOx1 nCoV-19は本邦への導入が計画されている。しかしながら、前述した医学的解析結果を根拠として、2回接種のAdワクチンを本邦に導入するならばAstraZeneca社のChAdOx1ではなくロシア製の異種Ad混在ワクチンSputnik Vを導入すべきだと論評者は考えている。

　共有結合型ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬などによる前治療歴のあるB細胞性悪性腫瘍（慢性リンパ性白血病［CLL］/小リンパ球性リンパ腫［SLL］など）の治療において、非共有結合型BTK阻害薬pirtobrutinib（LOXO-305）は、良好な安全性と耐用性を示し、全奏効率も優れることが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのAnthony R. Mato氏らが実施した「BRUIN試験」で確認された。研究の成果は、Lancet誌2021年3月6日号で報告された。共有結合型BTK阻害薬は、B細胞性悪性腫瘍に有効だが、抵抗性や不耐性のため患者は治療を継続できない。pirtobrutinib（LOXO-305）は、この問題の解決を目標に開発が進められており、経口投与が可能で、高選択性の可逆的BTK阻害薬である。pirtobrutinib（LOXO-305）の非盲検第I/II相試験　本研究は、6ヵ国（オーストラリア、フランス、イタリア、ポーランド、英国、米国）の27施設が参加したヒトで最初の（first-in-human）非盲検第I/II相試験であり、2019年3月～2020年9月の期間に患者登録が行われた（Loxo Oncologyの助成による）。　対象は既治療のB細胞性悪性腫瘍の患者であった。第I相試験では、pirtobrutinib（LOXO-305）の7段階（25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg）の用量が、28日を1サイクルとして1日1回経口投与された。投与は、病勢進行、許容できない毒性、患者の希望で中止となるまで継続された。引き続き、第I相試験の推奨用量を用いて第II相試験が実施された。　主要評価項目は、第I相試験が最大耐用量、第II相試験は全奏効割合（ORR）とした。pirtobrutinib（LOXO-305）最大耐用量に到達せず、ORRは63％　第I相試験203例、第II相試験120例の合計323例（年齢中央値68歳［IQR：62～74］）が登録された。CLL/SLLが170例、マントル細胞リンパ腫（MCL）が61例、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（WM）が26例、その他のB細胞性リンパ腫が66例であった。　第I相試験では、pirtobrutinib（LOXO-305）の25～300mgの全用量範囲を通じて線形の用量比例性（最大血漿中濃度、曲線下面積）が認められ、個体間変動は小さかった。用量制限毒性はみられず、最大耐用量には到達しなかった。第II相試験のpirtobrutinib（LOXO-305）推奨用量は200mg/日に設定された。　323例の10％以上で発現した有害事象は、疲労（65例［20％］）、下痢（55例［17％］）、挫傷（42例［13％］）であった。最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、好中球減少（32例［10％］）だった。pirtobrutinib（LOXO-305）の曝露量とGrade3以上の治療関連有害事象には関連がなかった。　Grade3の心房細動および粗動は観察されず、Grade3の出血が1例（自転車事故時のくも膜下出血、pirtobrutinibとの関連はないと判定）で認められた。5例（1％）が、治療関連有害事象のため治療を中止した。　CLL/SLL患者（前治療ライン数中央値：3）におけるpirtobrutinib（LOXO-305）のORRは63％（88/139例）（95％信頼区間[CI]：55～71）であった。また、共有結合型BTK阻害薬による前治療歴のあるCLL/SLL患者（前治療ライン数中央値：4）のORRは62％（75/121例）（95％CI：53～71）だった。　CLL/SLL患者のORRは、共有結合型BTK阻害薬抵抗性（67％［53/79例］）、同不耐性（52％［22/42例］）、BTK C481変異陽性（71％［17/24例］）、BTK野生型（66％［43/65例］）でほぼ同様であった。また、共有結合型BTK阻害薬による前治療歴のあるMCL患者のORRは52％（27/52例）（95％CI：38～66）だった。　解析の時点で、奏効が得られたCLL、SLL、MCL患者117例のうち8例を除くすべてが、無増悪生存を維持していた。　著者は、「pirtobrutinib（LOXO-305）に固有の特性によるBTK阻害効果は、共有結合型と非共有結合型のBTK阻害薬を逐次的に使用することで、B細胞性悪性腫瘍患者における臨床的有益性をさらに高める可能性がある」としている。

　AstraZeneca社のChAdOx1 nCoV-19（別名：AZD1222）は、チンパンジーアデノウイルス（Ad）をベクターとして用いた非自己増殖性の同種Adワクチンである（priming時とbooster時に同種のAdを使用）。ChAdOx1に関する第I～III相試験は、英国、ブラジル、南アフリカの3ヵ国で4つの試験が施行された（COV001：英国での第I/II相試験、COV002：英国での第II/III相試験、COV003：ブラジルでの第III相試験、COV005：南アフリカでの第I/II相試験）。それら4つの試験に関する総合的評価は中間解析（Voysey M, et al. Lancet. 2021;397:99-111.）と最終解析（Voysey M, et al. Lancet. 2021;397:881-891.）の2つに分けて報告された。　ChAdOx1に関する治験には種々の問題点が存在し、中間報告時から多くの疑問が投げ掛けられていた。最大の問題点は、最も重要な英国でのCOV002試験において37％の対象者に対して、ワクチン初回接種時に正式プロトコールで定められたAdウイルスの標準量（SD：5×1010 viral particles）ではなく、その半量（LD：2.2×1010 viral particles）が接種されていたことである。これは、Adウイルス量の調整間違いの結果と報告されたが、治験の信頼性を著しく損なうものであった。2番目の問題点は、ワクチンの1回目接種と2回目接種の間隔が正式プロトコールでは28日と定められていたにもかかわらず、多くの症例で28日間隔が順守されていなかったことである。たとえば英国のCOV002試験において、SD/SD群（初回接種：SD量、2回目接種：SD量）では中央値69日間隔、LD/SD群（初回接種：LD量、2回目接種：SD量）では中央値84日間隔の接種であり、SD/SD群における53％の症例で12週以上の間隔を空けて2回目のワクチンが接種されていた。ワクチン接種の間隔が一定でなかったことから、発症予防効果がワクチン接種の間隔に依存するという興味深い副産物的知見が得られたが、臨床試験の面からは許容されるべき内容ではない。3番目の問題点は、LD/SD群の発症予防効果（90％）が正式プロトコールのSD/SD群の発症予防効果（62％）を明確に凌駕していたことである（Voysey M, et al. Lancet. 2021;397:99-111.）。この現象を科学的に説明することは困難である。ただ、ChAdOx1の治験にあっては、他のワクチンで採用された有症状感染を評価指標とした発症予防効果に加え、無症候性感染を含めた感染全体に対する予防効果も評価されたことは特記に値する。　ChAdOx1の正式プロトコールであるSD/SD群における最終解析から得られた重要な知見（Voysey M, et al. Lancet. 2021;397:881-891.）は、（1）2回のワクチン接種間隔が12週以上の場合のS蛋白に対する中和抗体価（幾何学的平均）は、ワクチン接種間隔が6週以下の場合に比べ2倍以上高い。ただし、この現象は、55歳以下の若年/中年者において認められたもので56歳以上の高齢者では認められなかった。（2）その結果として、ワクチン接種間隔が12週以上の場合の発症予防効果（2回目ワクチン接種後14日以上経過した時点での判定）は、ワクチン接種間隔が6週以内の場合に比べ明らかに優っていた（12週以上で81.3％ vs.6週以内で55.1％）。（3）無症候性感染に対する感染予防効果は、ワクチン接種間隔が6週以内の場合で－11.8％、12週以上の場合で22.8％であり共に有意な予防効果ではなかった。以上の結果より、ChAdOx1ワクチンの発症予防に関する最大の効果を得るためには、SD量のワクチンを12週間以上空けて接種すべきだと結論された。　ChAdOx1の治験では、LD/SD群、SD/SD群のすべてを対象として1回目のワクチン接種後22日目から90日目までの発症予防効果、無症候性感染予防効果が検討された（Voysey M, et al. Lancet. 2021;397:881-891.）。1回目ワクチン接種の発症予防効果は76.0％（有効）、無症候性感染予防効果は－17.2％（非有効）であった。一方、LD/SD群、SD/SD群のすべてを対象とした2回接種の発症予防効果は66.7％（有効）、無症候性感染予防効果は22.2％（非有効）であった。すなわち、ChAdOx1の1回接種は2回接種の発症予防効果に比べ優勢であっても劣勢であることはなく、ChAdOx1の2回接種の必要性に対して本質的疑問を投げ掛けるものであった（山口. ジャ－ナル四天王-1352「遺伝子ワクチンの単回接種は新型コロナ・パンデミックの克服に有効か？」、山口. 日本医事新報（J-CLEAR通信124）. 2021;5053:32-38.）。3月18日現在、ChAdOx1は2回接種の同種AdワクチンとしてEU医薬品庁（EMA）の製造承認、WHOの使用に関する正当性（Validation）承認を得ているが、米国FDAの製造承認は得られていない。米国FDA、EU-EMAならびにWHOの全機関の承認を得ている単回接種の同種AdワクチンとしてJohnson & Johnson社のAd26.COV2.S（ベクター：ヒトAd26型Ad）が存在するが、その発症予防効果は米国、中南米、南アフリカにおける治験の平均で66％と報告された（山口. 日本医事新報（J-CLEAR通信124）.2021;5053:32-38.）。すなわち、ChAdOx1の1回接種の発症予防効果はAd26.COV2.Sよりも優れており、パンデミックという緊急事態を考慮した場合、ChAdOx1を2回接種ではなく単回接種ワクチンとして発展させることを考慮すべきではないだろうか？　2021年2月7日、南アフリカはChAdOx1の導入計画を中止した。これはChAdOx1の南アフリカ変異株に対する予防効果が低いためであった（Fontanet A, et al. Lancet. 2021;397:952-954.）。3月に入りChAdOx1の使用を一時中断する国が増加している。2021年3月11日以降、デンマーク、アイスランド、ノルウェー、アイルランド、ドイツ、フランス、イタリア、スペイン、オランダなど、欧州各国が相次いでChAdOx1の接種を一時中断すると発表した（The New York Times. March 18, 2021）。この原因は、ChAdOx1接種後に脳静脈血栓を含む全身の静脈血栓症が相次いで報告されたためである。2021年3月10日までにChAdOx1を接種した500万人にあって脳静脈血栓症による死亡者1人を含む30人に血栓症の発生が確認された。すなわち、ChAdOx1接種後の血栓症全体の発症頻度は6人/100万人、脳静脈血栓症の発症頻度は0.2人/100万人と推定された。重篤な脳静脈血栓症の一般人口における発症頻度は0.63人/100万人（ドイツ国立ワクチン研究機関ポール・エーリッヒ研究所）とされており、ChAdOx1接種後に観察された現時点での脳静脈血栓症の発症頻度は、一般人口における発症頻度を超過するものではなかった。このようなことから、2021年3月18日現在、EU-EMAはChAdOx1と血栓症との因果関係を否定し、欧州各国にChAdOx1の接種再開を呼びかけた。その提言を受け、ドイツ、フランス、イタリア、スペインはChAdOx1の接種を再開したが、ノルウェー、スウェーデンなど北欧諸国は一時中断を継続すると発表した。WHO、EU-EMAが示唆しているように、ChAdOx1接種後の静脈血栓の発症率は一般人口における血栓発症率を超過するものではない。しかしながら、米国CDCの副反応報告では、Pfizer社BNT162b2、Moderna社mRNA-1273の接種後（1,379万4,904回）に全身の静脈血栓発生を認めず（Gee J, et al. MMWR. 2021;70:283-288.）、ChAdOx1接種後のみに、頻度が低いものの血栓症が発生している事実は看過できない問題だと論評者は考えている。

　周産期リエゾン精神科サービスに紹介された妊婦における境界性パーソナリティ障害（BPD）の有病率や特徴について、オーストラリア・Child and Adolescent Mental Health ServicesのKatharina Nagel氏らは、調査を行った。The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry誌オンライン版2021年2月26日号の報告。　周産期リエゾン精神科サービスに紹介された女性318人を対象に、人口統計学的および臨床的データ、DSM-V基準による診断データを18ヵ月間記録した。データ分析には、記述統計およびロジスティック回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・最も多かった診断は、うつ病（25.5％）であり、次いで不安症（15.1％）であった。・BPDと診断された女性は10.1％で、そのうち5人に1人は2つ以上のBPD特性を有していた（19.5％）。・BPD女性は、他の診断を受けた患者と比較し、以下の割合が高かった。　●予定外妊娠　●パートナーの不在　●妊娠中の物質使用障害　●現在または過去の子供に対する児童保護サービスの関与・BPD女性の40％超は、現在の妊娠中に児童保護サービスとの関与が認められた。・BPD診断により、子供の児童保護サービスへの関与リスクは約6倍に増加した（オッズ比：5.5、95％CI：1.50～20.17）。　著者らは「BPD女性は、サポートが必要なハイリスク群であり、BPDに関連するサービスへの投資は、優先度が高いと考えられる」としている。

　プライマリ・ケア連合学会と予防医療・健康増進委員会ワクチンチームが制作・監修を行った『新型コロナワクチンより安全な新しい筋注の方法 2021年3月版』が3月15日に公開された。本解説は、2月22日にYoutubeに公開され多くの反響を得た『新型コロナワクチン 筋肉注射の方法とコツ』（動画）に安全な接種部位を加筆修正したもの。　より安全と考えられる新たな接種部位として、「肩峰から下ろした垂線と前腋窩線の頂点・後腋窩線の頂点を結ぶ線の2つの線が交わる点」が推奨されている。ただし、従来からの接種部位（肩峰から3横指下）も選択肢として残されている。　筋肉注射の場合、手技が原因で末梢神経損傷およびSIRVA（Shoulder Injury Related to Vaccine Administration）が生じる可能性もある。今回の新型コロナワクチン接種は日本人にあまり馴染みのなかった筋肉注射であったことから、このような事例に注意が必要である。この問題について、仲西 康顕氏（奈良県立医科大学整形外科・臨床研修センター）が指摘、指導のもと「安全な接種部位」に関する情報がアップデートされた。仲西氏が作成した筋肉注射手技マニュアルを参考に実際の注射時の様子がレクチャーされている。

　若い女性に多く見られる起立性頻脈症候群（Postural orthostatic tachycardia syndrome：POTS）は、複雑で多面的な要素を含み、患者の生活に影響を与えると共にQOLを低下させる。しかしながら、薬物療法の種類は限られている。本研究は、Jonathan C Hsu氏らカリフォルニア大学サンディエゴ校の研究チームが、イバブラジン（洞房結節内のHCNチャネルを選択的に阻害）が、高アドレナリン作動性POTS患者（血漿ノルエピネフリンレベル＞600pg/mL、Tilt table試験陽性と定義）の心拍数およびQOL、血漿ノルエピネフリンレベルに与える効果を検証したものである。Journal of the American College of Cardiology誌2021年2月23日号掲載。高アドレナリン作動性POST患者22例、イバブラジン群で心拍数低下・QOL改善　本研究では、高アドレナリン作動性POTS患者22例について、イバブラジンによる無作為二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を実施。参加者は、イバブラジンかプラセボに無作為に割り付けられ、1ヵ月間投与を受けた後、逆の治療を次の1ヵ月間受けた。心拍数、QOLそして血漿ノルエピネフリンレベルについて、試験開始時とそれぞれの投薬期間終了時に調べられた。参加者の平均年齢は33.9±11.7歳、95.5％（n=21）は女性で、86.4％（n=23）は白人であった。　プラセボ群と比べ、イバブラジン群では有意に心拍数が低下した（p＜0.001）。また、RAND36項目健康調査1.0で評価したQOLは、イバブラジン群において肉体的活動（p＝0.008）および社会的活動（p＝0.021）共に有意な改善が認められた。また、起立時の血漿ノルエピネフリンは強い低下傾向を示した（p＝0.0056）。徐脈や低血圧など、有意な副作用は認められなかった。高アドレナリン作動性POTS患者において、イバブラジンは安全であり、心拍数の低下とQOLの改善に有効であった。メリットが多いイバブラジン、一方で高額な負担がネックに　米国において、われわれの不整脈外来にもPOTSの若い女性患者が頻繁に紹介されてくる。多くの患者は、プライマリケア医や循環器医が病態の説明、生活指導に加え、β遮断薬、ミドドリン、フルドロコルチゾン、を試したものの、低血圧や倦怠感などで継続できず、治療法がなくお手上げであるという状態で紹介される。その場合、イバブラジンを試すことになる。それで改善が認められる患者もある程度いるが、別の問題にぶち当たる。というのも、米国ではイバブラジンは非常に高価なのである。保険会社にもよるが、患者負担が月に数百ドル以上となることが多く、学生などを含めた若い患者には大変な負担である。その結果、コストを理由に治療を断念したことも何度かある。日本では米国ほど薬価が問題にならないだろうから、POTSに対する適応が認められれば、一部の患者では有効な治療法となると考えられる。（Oregon Heart and Vascular Institute 　河田 宏）

　接種後に血栓などの報告があり、一部の国で接種が中止されていたアストラゼネカ製COVID-19ワクチン（AZD1222、日本では承認申請中）について、2021年3月18日、英国医薬品・医療製品規制庁（The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency：MHRA）および欧州医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）は、ベネフィットがリスクを上回ることを再確認した。同日、英国アストラゼネカ社が発表した。　MHRA・EMAの報告によると、ワクチン接種後の静脈血栓の発症率は、ワクチン接種を受けていない場合に想定される発症率を上回るという根拠はなく、接種のベネフィットがリスクを上回るとした。一方で、稀な血栓症である血小板の減少を伴う脳静脈洞血栓症（CVST）に関する5件の症例と関連する可能性は残され、ワクチンとの因果関係は確立されていないものの、さらなる分析に値する、としている。　世界保健機構（WHO）も、WHOワクチン安全性諮問委員会（GACVS）による安全性レビューを行い、ワクチンの投与後の深部静脈血栓症や肺塞栓症などの凝固状態の増加はなく、接種後に報告された血栓塞栓性イベントの発生率は自然発生の予想数と一致している、とした。また、CVSTなど血小板減少症と組み合わせた稀な血栓塞栓性イベントも報告されているものの、それらとワクチン接種の関係は不明だとした。　アストラゼネカのワクチンは英国では約1,100万回接種し、5例のCVSTが報告され、欧州全体では計2,000万回以上接種し、18例のCVSTが報告されていた。

ドライバー遺伝子の解明などと共に、長年停滞していた骨髄増殖性腫瘍の治療が変わりつつある。当該領域の第一人者である順天堂大学医学部 血液学講座の小松 則夫氏に、最新情報を解説していただいた。予後が長い故にQOLの低下が問題―骨髄増殖性腫瘍とは、どのような疾患なのでしょうか？骨髄増殖性腫瘍（MPN）は、造血幹細胞の異常で、白血球や赤血球、血小板など、1系統以上の骨髄系成熟細胞の過剰生産を来す疾患群です。代表的なものとして、慢性骨髄性白血病（CML）、真性赤血球増加症（真性多血症）（PV）、本態性血小板血症（ET）、原発性骨髄線維症（PMF）があります。BCR-ABL遺伝子の解明からチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が登場し、CMLの予後は劇的に改善しました。ここでは、CMLを除いたフィラデルフィア染色体陰性MPNの3疾患についてお話ししたいと思います。―MPNの予後について教えていただけますか。MPNの予後ですが、生存期間の中央値はETが約20年、PVが約14年と比較的予後良好ですが、PMFは4年と予後不良です。PV、ETでは長期の経過の中で、一部は急性白血病や骨髄線維症に移行することで予後が悪化しますが、これらの疾患の予後を規定する主な因子は、脳梗塞、心筋梗塞、肺梗塞といった血栓症で、時に致命的となります。一方、血小板が一定数（150万/μL）を超えると逆に出血しやすい状態となります。予後が長い反面、一旦血栓症や出血が起こると、患者さんは長期間その症状に向き合っていくことになり、QOLは著しく低下します。MPN特異的ドライバー遺伝子の発見が治療に結び付く―MPNに共通の遺伝子変異が発見されたとのことですが。画像を拡大するMPNに共通のJAK2 V617Fの他に、CALRやMPLの遺伝子変異が発見されています。JAK2 V617Fは、2005年にET、PV、PMFに共通の遺伝子変異として報告されました。PVの97％、ETおよびPMFの5～6割に発現しています。JAK2はサイトカインシグナル伝達の中心的役割を担うチロシンキナーゼです。JAK2 V617F変異によりJAK2は活性化され、恒常的にシグナルが伝達され腫瘍化が促されます。MPLは、造血因子サイトカインで、トロンボポエチンの受容体です。MPL変異によりMPLは常に活性化し、トロンボポエチンとの結合なしにJAK2シグナルが細胞内へと伝達され、血液細胞の腫瘍化が促進されます。画像を拡大するCALR遺伝子変異はETおよびPMFの2～3割に発現します。CALR（calreticulin）は、タンパク質を折りたたむ分子シャペロンの一種です。われわれの研究で、変異CALR遺伝子により作られる変異型CALRタンパク質はホモ多量体を形成し、あたかもトロンボポエチンのようにMPL（トロンボポエチン受容体）と強く結合し、JAK2シグナルを介して血液細胞の腫瘍化を促進することが明らかになりました。1）2）これら3つの変異は相互排他的に発現しますが、いずれもJAK2シグナルの活性化につながっています。―遺伝子変異の解明と共に治療も変化しているのでしょうか。ごく最近、インターフェロン（以下、IFN）についての研究結果が発表されました。IFNαは1970年代からMPNの治療に用いられていましたが、副作用が強く頻回投与が必要であること、大規模試験でのMPNへの有効性が証明されていないことから使用は限定されていました。しかし、改良したロペグIFNα2bが開発されたことでIFNは大きく見直され始めました。画像を拡大するロペグIFNα2bは単一異性体の長時間作用型ペグ化インターフェロンで、安全性が高い設計となっています。昨年（2020年）、ロペグIFNα2bを標準療法であるヒドロキシカルバミド（以下、HU）と直接比較した、第III相のPROUD-PV試験とその延長試験であるCONTINUATION-PV試験が発表されました3）。この試験は36ヵ月（PROUD-PV：12ヵ月まで、CONTINUATION-PV：36ヵ月まで）追跡されています。主要評価項目の血液学的完全奏効は治療経過と共にIFNα2bがHUを上回り、18ヵ月以降優越性を保っていました。安全性もHUに対して優れていました。さらに重要なことは、JAK2変異量も有意に減少させたことです（36ヵ月JAK2 V617F変異量：ロペグIFNα2b －22.9対HU －3.5、p＜0.0001）。従来の薬剤ではここまでJAK2変異量を減らすというデータはありません。ロペグIFNα2bの大きな特徴と言えます。―JAK2変異量が減少するメカニズムは？ また、それがどういうことにつながるのでしょうか。理由は明らかになっていませんが、ロペグIFNα2bは、正常細胞はそのままで、JAK2変異細胞を選択的に攻撃している可能性があります。つまり、疾患そのものを治す、治癒まで持っていくことができるかもしれないということです。したがって、これまでの治療は血栓症や出血の予防に主眼を置いてきましたが、今後は治癒を目指すことになると思います。すなわち治療アルゴリズムが大きく変わる可能性があり、将来的にはIFNが治療の中心となることを期待させます。―CALRを標的とした治療法も開発されているとお聞きしますが。CALR遺伝子変異により作られた変異型CALRタンパク質は、細胞内で未熟なMPLと結合した後、細胞表面に移行し活性化することが、われわれの研究で示されました4）。そこで、未成熟なMPLとの結合の阻害、細胞表面におけるMPLの活性化の阻害、あるいは細胞表面の変異型CALRタンパク質を標的として攻撃することで、MPNは治療可能だと考えられます。変異型CALRが細胞外に移行する際、ある酵素で切られますが、われわれは切断部位を特異的に認識して結合する抗体作成に成功しました。この抗体は非常に特異性が高くCALR変異陽性の細胞だけを標的にするため、今後抗体薬として開発されることが期待されます。正確かつ容易なバイオマーカーの開発―診断についても新たな進化がみられているそうですね。われわれの研究で、CREB3L1という遺伝子がMPNのバイオマーカーの役割を果たすことが示されました。CREB3L1は転写因子として機能し、タイプIコラーゲンを標的とするため、骨形成に関与しますが、乳がんの浸潤にも関係していると報告されています。ところで、血小板増加症として受診する患者の9割は反応性、つまり他の原因による血小板増加症です。しかし、この反応性とETなどの腫瘍性の血小板増加症を臨床的に鑑別することは難しいことが多く、治療法が全く異なるため、正確かつ容易な鑑別方法の確立が求められます。われわれはそこで、採取が簡単な血小板に着目し、血小板が腫瘍性に増加するETでバイオマーカーの検索を行いました。具体的にはETと反応性血小板増加症の患者末梢血から血小板を収集し、RNAの発現パターンを解析しました。その結果、ET症例は反応性血球増加症に比べ、CREB3L1が有意に高く発現することを発見しました（p＝0.001770）5）。さらに追加解析で、フィラデルフィア染色体陰性MPN、反応性血球増加症のCREB3L1レベルを調査しました。その結果、CREB3L1はETだけでなく、PVやPMFを含めたMPN全般に高レベルに発現していました（p＜0.0001）。興味深いことに、CMLでは反応性や健常人と同く陰性でした。このバイオマーカーは感度、特異度ともに100％です。フィラデルフィア染色体陰性MPN全般の画期的な診断バイオマーカーとして、きわめて優れていることがわかりました。―MPN特異的な遺伝子変異のないケースでは本当に腫瘍性なのか鑑別することが難しいと思いますが、このバイオマーカーの効果は？MPN特異的な遺伝子発現がないトリプルネガティブ症例（JAK2 V617F、CALR、MPL変異すべて陰性）においては、腫瘍性か反応性かの鑑別は悩ましいものです。前述の研究では、病理学的に確認されたトリプルネガティブET（20例）においてもCREB3L1を測定しました。その結果、この集団にもCREB3L1陽性例（12例）と陰性例（8例）が存在すること、そして血小板数と白血球数は陽性例で有意に多いことが判明しました。また、大変興味深いことに、陰性例8例のうち2例は、経過と共に血小板数が減少し、骨髄検査で最終的に正常化が確認されました。ここから言えることは、トリプルネガティブETと診断されても、CREB3L1陰性の場合は自然治癒する可能性があるということ、そして、その場合は不用意に抗がん剤を投与せず、経過観察という選択肢もありえるということです。診断と治療の進化で治療アルゴリズムが大きく変わる!?―こういった新たな診断や治療薬の開発で、MPNの治療はどう変わっていくでしょうか。現在のMPNの治療では、高リスク（60歳以上、または血栓症/出血の既往）になり、初めて抗がん剤が開始されます。患者さんからは「せっかく診断がついたのに60歳まで治療を待つのか、血栓症が起きるまでどうして治療できないのか」といった声を聞きます。IFNは、根本的な治療の実現が期待できますが、長期経過と共に他の遺伝子変異が加わって疾患が修飾されると、効果が低下するとの報告もあります。IFNを有効に使用するためにも、診断後すぐにIFN治療を開始することで、かなりの効果が期待できると、個人的には考えています。CREB3L1という新規バイオマーカーによる正確な診断とINFα2bのような新規薬剤の登場で、MPNの治療が大きく変化する可能性がある。ロペグINFα2bの国内臨床試験も行われているという。近い将来、長期間疾患と付き合わなければならないMPNの患者に朗報が届くことを期待したい。1）Araki M, et al. Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Blood.2016;127:1307-1316.2）Araki M, et al. Homomultimerization of mutant calreticulin is a prerequisite for MPL binding and activation. Leukemia.2019;33:122-131.3）Gisslinger H, et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. Lancet Haematol.2020;7:e196-e208. 4）Masubuchi N, et al. Mutant calreticulin interacts with MPL in the secretion pathway for activation on the cell surface. Leukemia.2020;34:499-509.5）Morishita S, et al.CREB3L1 overexpression as a potential diagnostic marker of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Cancer Sci.2021;112:884-892

南アフリカでの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症流行第二波で台頭した変異株（南ア変異株）B.1.351の感染はSARS-CoV-2の古参も新顔も手広く相手する抗体一揃いを生み出すようで、その配列を取り入れたワクチンはどうやらより頼りがいがあるようです。同国での去年9月初めまでの流行第一波の後の10月に見つかって瞬く間に広まった1）B.1.351は回復者血漿（convalescent plasma）やモノクローナル抗体を効き難くするかまったく効かなくする変異を有し、取り急ぎ認可されたワクチンの効果にも差し障るのではないかと懸念されました。その懸念は杞憂ではなく、AstraZenecaのSARS-CoV-2ワクチンChAdOx1 nCoV-19（AZD1222）の試験ではB.1.351感染者の発症を防げませんでした2）。それに、Pfizer-BioNTechやModernaのワクチン接種者の血清（抗体）のB.1.351中和はかなり劣りました3）。その結果を踏まえてModernaはB.1.351の配列を取り入れたワクチンmRNA-1273.351を仕立てており、早くも今月前半には第II相試験でその投与が始まっています4）。mRNA-1273.351はB.1.351を含むSARS-CoV-2変異株も相手できるように免疫反応の幅を広げることを目指します。南アフリカの中心都市ヨハネスブルグのウィットウォータースランド大学の ペニー・ムーア（Penny Moore）氏のチームが今月11日にbiorxivに発表した報告5）によるとmRNA-1273.351はその狙い通りの効果をもたらしてくれそうです。ムーア氏等はB.1.351が免疫の網をかいくぐることなく強力な免疫反応を引き出しうると期待し6）、ケープタウンの病院にB.1.351感染で入院した89人の血清（抗体）のSARS-CoV-2代理ウイルス（pseudovirus）阻止効果を調べました。代理ウイルスはSARS-CoV-2スパイクタンパク質を使って細胞に感染するように加工したHIVです6）。結果はムーア氏等の期待に沿うもので、B.1.351感染者の抗体はB.1.351変異を有する代理ウイルスの阻止のみならずB.1.351台頭前の流行第一波の代理ウイルスやブラジルで見つかった変異株501Y.V3 （P.1）代理ウイルスも食い止めました5）。P.1もB.1.351と同様に手強く、抗体が効きにくいことが知られています。B.1.351も相手しうるワクチンの取り組みはModernaのみならずPfizer-BioNTechやその他のワクチン開発会社も進めています。それらのワクチンはおそらくより高性能であろうとムーア氏は言っています6）。変異株感染は総じてSARS-CoV-2を手広く相手する免疫反応を引き出すかというとそうではなさそうです。たとえば英国で見つかった変異株B.1.1.7感染で備わる抗体は南ア変異株や先立って流行したウイルスの面々の認識や抑制がより不得手です7）。南ア変異株B.1.351感染でSARS-CoV-2あれこれへの手広い免疫反応が備わる仕組みは不明で、これから調べる必要があります。もしかするとB.1.351は変異株の間で共通するスパイクタンパク質特徴を認識する抗体を引き出すのかもしれません6）。参考1）Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv. December 22, 20202）Madhi SA,et al, N Engl J Med.2021 Mar 16. [Epub ahead of print]3）Wang P, et al.Nature.2021 Mar 8. [Epub ahead of print]4）Moderna Announces First Participants Dosed in Study Evaluating COVID-19 Booster Vaccine Candidates / businesswire5）SARS-CoV-2 501Y.V2 (B.1.351) elicits cross-reactive neutralizing antibodies. bioRxiv. March 11, 20216）Rare COVID reactions might hold key to variant-proof vaccines / Nature7）Reduced antibody cross-reactivity following infection with B.1.1.7 than with parental SARS-CoV-2 strains. bioRxiv. March 01, 2021.

　妊娠糖尿病のユニバーサルスクリーニングでは、推奨されている2つの方法のうち、1段階法は2段階法と比較して妊娠糖尿病の診断の割合が約2倍に高くなるが、周産期合併症と母体合併症に関連する主要アウトカムのリスクには、両スクリーニング法に有意な差はないことが、米国・カイザーパーマネンテ・ノースウェストのTeresa A. Hillier氏らが実施した「ScreenR2GDM試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2021年3月11日号で報告された。妊娠糖尿病は頻度の高い疾患であり、母体と周産期の有害なアウトカムのリスクが増大する。米国では、妊娠女性に妊娠24～28週時の妊娠糖尿病ユニバーサルスクリーニングが推奨されているが、2つの推奨スクリーニング法のどちらを使用すべきかに関して専門家の合意は得られていないという。米国の2施設の実践的無作為化試験　本研究は、米国のカイザーパーマネンテ・ノースウェストとカイザーパーマネンテ・ハワイで行われた実践的な無作為化直接比較試験であり、2014年6月～2017年12月の期間に患者登録が行われ、新生児の出生（2018年）までアウトカムのデータが収集された（米国ユーニス・ケネディ・シュライバー国立小児保健人間発達研究所［NICHD］の助成による）。　対象は、2つの参加施設を受診したすべての妊娠女性であった。被験者は、1段階スクリーニング法または2段階スクリーニング法を受ける群に無作為に割り付けられた。　1段階スクリーニング法では、ブドウ糖負荷試験が行われ、空腹時にブドウ糖75gを経口投与後に血糖値が測定された。2段階スクリーニング法では、GCT（glucose challenge test）として非空腹時にブドウ糖50gを経口投与後に血糖値が測定され、陽性の場合は、引き続きブドウ糖負荷試験として空腹時にブドウ糖100gを経口投与後に血糖値が測定された。　主要アウトカムは、妊娠糖尿病の診断、在胎不当過大児（在胎期間の標準出生時体重の＞90パーセンタイル）、周産期の複合アウトカム（死産、新生児死亡、肩甲難産、骨折、分娩外傷に関連する腕または手の神経麻痺）、妊娠高血圧症または妊娠高血圧腎症、初回帝王切開の5つであった。副次アウトカムや安全性アウトカムにも差はない　合計2万3,792例の女性が妊娠糖尿病の2つのスクリーニング法に無作為化された（試験中に複数回妊娠した女性は、1種類以上のスクリーニング法に割り付けられた可能性がある）。1段階群が1万1,922例（平均母体年齢［±SD］29.4±5.5歳）、2段階群は1万1,870例（29.3±5.5歳）であった。割り付けられたスクリーニング法を実際に受けた妊婦の割合は、1段階群が66％と、2段階群の92％に比べて低かった。　妊娠糖尿病の診断を受けた女性の割合は、1段階群が16.5％、2段階群は8.5％であった（未補正相対リスク[RR]：1.94、97.5％信頼区間[CI]：1.79～2.11）。　intention-to-treat解析による他の主要アウトカムの発生率はいずれも、両群間に有意な差は認められなかった。すなわち、在胎不当過大児は1段階群8.9％、2段階群9.2％（補正前RR：0.95、97.5％CI：0.87～1.05）、周産期の複合アウトカムはそれぞれ3.1％および3.0％（1.04、0.88～1.23）、妊娠高血圧症/妊娠高血圧腎症は13.6％および13.5％（1.00、0.93～1.08）、初回帝王切開は24.0％および24.6％（0.98、0.93～1.02）であった。　妊娠糖尿病で補正後の解析、および妊娠糖尿病、事前に規定された他の共変量、スクリーニングの順守状況で補正後の解析でも、妊娠糖尿病の診断を除き、いずれの主要アウトカムにも有意な差はなかった。また、逆確率重み付け（inverse probability weighting）を行ったintention-to-treat解析でも、結果はほとんど変わらなかった。　副次アウトカム（巨大児［出生時体重＞4,000g］、在胎不当過小児［在胎期間の標準出生時体重の≦10パーセンタイル］、インスリンや経口血糖降下薬による治療を要する妊娠糖尿病など）の多く、および周産期複合アウトカムの個々の構成要素、安全性アウトカム（新生児敗血症、新生児集中治療室への入室、早産など）についても、両群間に有意な差はみられなかった。　著者は、「1段階スクリーニング法では順守率が低かったが、この違いを考慮した解析でも、結果はほぼ同様であった」とまとめ、「実践的な試験の性質として、医療従事者は割り付けられたスクリーニング法や診断結果を知りうるため、これがいくつかのアウトカムに影響を及ぼした可能性は排除できない」と指摘している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の市中感染疑い例の治療において、アジスロマイシンを通常治療に追加するアプローチは通常治療単独と比較して、回復までの期間を短縮せず、入院リスクを軽減しないことが、英国・オックスフォード大学のChristopher C. Butler氏らPRINCIPLE Trial Collaborative Groupが行った「PRINCIPLE試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年3月4日号に掲載された。アジスロマイシンは、抗菌作用と共に抗ウイルス作用や抗炎症作用が期待できるためCOVID-19の治療に使用されているが、市中の無作為化試験のエビデンスは不足しているという。英国のプライマリケアの適応的プラットフォーム試験　本研究は、英国のプライマリケアをベースとし、合併症のリスクの高い市中COVID-19疑い例の治療における複数の薬剤の有用性を同時に評価する、非盲検無作為化適応的プラットフォーム試験である（英国研究技術革新機構［UKRI］と同国保健省の助成による）。本研究ではこれまでに、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、吸入ブデソニドの検討が行われており、今回はアジスロマイシンのアウトカムが報告された。　対象は、年齢65歳以上または1つ以上の併存症を有する50歳以上で、直近の14日以内にCOVID-19（確定例、疑い例）による症状（発熱、新規の持続的な咳嗽、臭覚または味覚の変化）がみられる患者であった。被験者は、通常治療＋アジスロマイシン（500mg/日、3日間）、通常治療＋他の介入、通常治療のみを受ける群のいずれかに無作為に割り付けられた。　無作為化から28日以内に2つの主要エンドポイントの評価が行われた。1つは患者の自己申告による初回の回復（ベイズ区分指数モデルで評価）、もう1つはCOVID-19関連の入院または死亡（ベイズロジスティック回帰モデルで評価）であった。　2020年4月2日にPRINCIPLE試験の最初の参加者が登録され、アジスロマイシンの試験には、2020年5月22日～11月30日の期間に英国の1,460の総合診療施設から2,265例が登録された。このうち2,120例（94％）で追跡データが得られ、500例がアジスロマイシン群、823例が通常治療単独群、797例は他の介入群だった。　11月30日、予定されていたデータ監視・安全性審査委員会による中間解析において、事前に規定された無益性基準を満たしたため、PRINCIPLE試験運営委員会によりアジスロマイシン試験への患者の割り付けの中止が勧告された。28日回復割合：80％ vs.77％、入院/死亡割合：3％ vs.3％　アジスロマイシン試験（1,388例、アジスロマイシン群526例、通常治療単独群862例）の全体の平均年齢は60.7（SD 7.8）歳、女性が57％で、88％が併存症を有し、無作為化前の罹病期間中央値は6日（IQR：4～10）、83％がポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法による重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の検査を受け、全体の31％が陽性だった。アジスロマイシン群の87％がアジスロマイシンの1回以上の投与を受け、71％は全3回の投与を受けた。　28日以内に回復したと報告した患者の割合は、アジスロマイシン群が80％（402/500例）、通常治療単独群は77％（631/823例）であった。初回回復の報告までの期間に関して、アジスロマイシン群は通常治療単独群と比較して意義のある有益性は認められず（ハザード比[HR]：1.08、95％ベイズ信用区間[BCI]：0.95～1.23）、初回回復までの期間中央値の有益性の推定値は0.94日（95％BCI：－0.56～2.43）であった。回復までの期間が臨床的に意義のある有益性を示すとされる1.5日以上の短縮を達成する確率は0.23だった。　入院は、アジスロマイシン群が3％（16/500例）、通常治療単独群も3％（28/823例）で認められた（絶対有益性割合：0.3％、95％BCI：－1.7～2.2）。死亡例は両群ともみられなかった。入院/死亡が臨床的に意義のある有益性を示すとされる2％以上の低下を達成する確率は0.042であった。　また、安全性アウトカムは両群で同程度だった。試験期間中に、COVID-19と関連しない入院が、アジスロマイシン群で1％（2/455例）、通常治療単独群で1％（4/668例）に認められた。　著者は、「抗菌薬の不適切な使用は抗菌薬耐性の増加につながるため、今回のCOVID-19の世界的大流行中は抗菌薬の適正使用の支援が重要な意義を持つことを、これらの知見は示している。他の研究により、今回の世界的大流行中の英国におけるアジスロマイシン使用の増加のエビデンスが報告されている」とまとめ、「これまでのエビデンスと今回の知見を統合すると、市中でも病院でも、アジスロマイシンはルーチンの使用を正当化する十分な有効性を持つ治療ではないことが示唆される」と指摘している。

COVID-19に脳髄膜炎はあるのか？pixabayより使用日本でも髄膜炎合併COVID-19が第1波の頃にニュースになり、当該症例が論文化されています1)。この24歳男性では、頭部MRIで脳室炎・脳炎がみられ、髄液のSARS-CoV-2 PCRも陽性になりました。その後、海外でもいくつか中枢神経の炎症を合併した症例が報告されているのですが、脳脊髄液（CSF）PCRは陰性になることが多いようです。さて、2021年に入ってまとまった報告がありました。Pilotto A, et al.Clinical Presentation and Outcomes of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Related Encephalitis: The ENCOVID Multicenter Study.J Infect Dis . 2021 Jan 4;223(1):28-37.イタリア13施設における多施設共同観察研究であり、CSF、脳波検査（EEG）、MRIデータが得られた脳炎合併SARS-CoV-2陽性患者が登録されました。現在、私はコロナ病棟でも勤務しておりますが、脳のMRIを撮影しに行くのは、なかなか大変だと思います。SARS-CoV-2陽性の脳炎25例が含まれました。CSFは68％の症例でタンパク高値、細胞上昇が見られましたが、CSF PCRは全例陰性だったそうです。MRI所見によると、25人のうち5人が急性散在性脳脊髄炎（ADEM）あるいは辺縁系脳炎で、これらの症例はほかの脳炎症例と比較して、発症が遅く（p=0.001）、重症COVID-19と関連していました。CSFのPCRが陰性というのはどういうことかというと、ウイルスが直接血液脳関門を突破して髄膜脳炎になったというよりも、炎症性サイトカインに関連した免疫介在性脳炎が主病態であることを意味します。――とはいえ、CSF PCRが陽性のCOVID-19もしばしば報告されており、8人のCSF PCR陽性例の報告を見ると2)、そのうち4人が血清に匹敵するほどの高力価を示しています。ちなみに、頭部MRIで異常が見られる頻度としては、これら髄膜脳炎よりも脳梗塞のほうが多いのが現状です3)。また、頭痛・倦怠感・息切れなどがあり、SARS-CoV-2が陽性となった患者に対して、入院後腰椎穿刺を行い、HIV合併クリプトコッカス脳髄膜炎と診断された症例も報告されています4)。ここぞというときにCSF検査を行うことが重要ですね。また、SARS-CoV-2 PCRが陽性でも、他疾患が隠れている可能性をいつも考える必要があることを思い知らされます。コロナ禍の上に、われわれはあぐらをかいてはいけないのです。1）Moriguchi T, et al. Int J Infect Dis . 2020 May;94:55-58.2）Alexopoulos H, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm . 2020 Sep 25;7(6):e893.3）Kremer S, et al. Neurology . 2020 Sep 29;95(13):e1868-e1882.4）Cabot RC, et al. N Engl J Med. 2020 Dec 24; 383(26): 2572–2580.

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の英国変異株variant of concern 202012/1（VOC-202012/1）は、感染により死亡リスクが増加する可能性が高いことを、英国・エクセター大学のRobert Challen氏らがマッチングコホート研究の結果、明らかにした。VOC-202012/1は、2020年秋にイングランド南東部で初めて検出されたが、これまで流行している変異株より感染力があり、この変異株の出現は病床稼働率の上昇と死亡率の増加に関連することが知られていた。著者は、「今回の結果が他の集団に対して一般化できるなら、これまで流行している変異型と比較して、VOC-202012/1の感染は著明な死亡率増加の原因となる可能性がある」と指摘している。BMJ誌2021年3月9日号掲載の報告。地域住民を対象とした検査において、約10万人について解析　研究グループは、2020年12月に懸念のある変異株（variant of concern）に指定されたSARS-CoV-2の新しい変異株VOC-202012/1への感染が、他のSARS-CoV-2変異株と比較して死亡率に差があるかを検証する目的で、マッチングコホート研究を行った。対象は、2020年10月1日～2021年1月29日の期間に、TaqPathアッセイ（VOC-202012/1感染の代理測定）を使用している地域のCOVID-19検査センターにてSARS-CoV-2陽性が確認されたVOC-202012/1感染者5万4,906例、ならびにVOC-202012/1感染者と年齢、性別、民族性、貧困指標（index of multiple deprivation）、居住地域、検体採取日を一致させた従来株感染者（対照）5万4,906例であった。VOC-202012/1感染群と対照群は、スパイク蛋白遺伝子の検出有無のみが異なっていた。　主要評価項目は、最初にSARS-CoV-2陽性が確認された日から28日以内の死亡で、2021年2月12日まで追跡した。感染確認後28日以内の死亡リスクは英国変異株VOC-202012/1で1.64倍　追跡期間中における感染確認から28日以内の死亡は、全体で0.3％（367/10万9,812例）に発現した。VOC-202012/1感染群の227例に対し、対照群では141例であり、感染確認から28日以内の死亡のハザード比は1.64（95％信頼区間：1.32～2.04）であった。これは、死亡リスクが比較的低い地域住民集団において、1,000人当たりの死亡が2.5例から4.1例に増加することに相当した。　著者は、「今回の結果を受けて、医療供給体制および国内や国際的な感染管理政策はCOVID-19による死亡を減少させるため、さらに厳格な対策をとるべきと考えられる」とまとめている。

　現代のアルツハイマー型認知症の病理のいわばセントラルドグマであるアミロイド仮説がかなり危なくなってきた。背景から説明したい。　アルツハイマー型認知症で亡くなった方の脳では、アミロイドが蓄積している。もっと詳しく書くと、後頭葉や側頭葉内側面から出現したアミロイドプラークが病気の進行とともに広がっていく（Braakらの研究）。このようにしてできたのが「アミロイド・カスケード仮説」である。この仮説は2005年から2010年にかけて行われたADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）によって生きているヒトの脳でも確認された。　なお、アミロイドの後にタウが広がってゆくが、ここでは深入りはしない。　近年の創薬は、アミロイド仮説を基盤にして、アミロイドを抑制するべく試されてきた。しかしながら、認知症になっている人にいくらアミロイドを抑制する薬を投与しても結果は芳しくない。　理由は、もの忘れの症状が出たときには、もうアミロイドは溜まった後だからである。ある著名な神経学者は、何ともワイルドな例えだが、「病気になってからアミロイドを除去するのでは、牛が逃げて行ってしまってから、牛小屋のドアを閉めるようなものだ」と述べている。そこで、アミロイドが溜まり始めているが、まだ症状がない人を対象に研究が進められてきた。プレクリニカル期にアミロイドを止めてしまえば、病気を止めることができるというわけだ。　しかしながら、失敗続きなのはご存じのとおりである。実は専門家たちは、だいぶ前から「アミロイドは原因ではないのではないか」という深刻な疑念を持っていた。確かに病状の進行とともにアミロイドは溜まる。だが、これは本質的な現象ではないのではないかということである。　つまりこういうことだ。肺炎になれば熱が上がる。もし熱が肺炎の原因であれば、熱を下げれば肺炎は治まるだろう。でも現代ではそう考える人はいないだろう。われわれは、細菌などの病原体が原因であると知っているからだ（つまり抗菌薬が必要だ）。アミロイドも、肺炎における熱のようなものだとしたら…（この例えが正鵠を得ているかやや自信がないが、文意を読んでください）。　さて、本論文は非常に賢い戦略をとる。さまざまな薬剤の治験のデータを集約し、アミロイドが除去されていることと、認知機能低下が抑えられたことの関連を見ている。個々の治験を集めて、巨大なデータベースを作ったということだ。各々の治験は、当然その薬剤が効いているかどうかに着目している。しかし治験を集めることで、アミロイドの除去が本当に認知機能低下を抑制しているかどうかを調べる巨大な研究をしたことと同じ解析ができる。　結果は…アミロイドの除去は認知機能に関係がないという結果であった。　本研究の結果から、認知症根本治療薬の開発は無理だ、という陳腐な結論を導くようでは、時代の流れを見失うであろう。良い結果が得られている治験があることも事実であり、またこの研究には組み込まれていない治験もある。冷静に事態を眺めたい。　謎は深まった。神経学者たちの探索は新たな領域に突入した。20世紀末、われわれはアルツハイマー型認知症の根本治療薬が開発されるいわば「夜明け前」にいると皆が信じた。しかし、実際にはまだまだ真夜中にいるようである。おそらく未来のある時点でそれなりの根本治療薬が開発されるだろう。老化や死はともかく、疾病性の強い比較的若年発症のアルツハイマー型認知症は抑制可能になる可能性は大きいと思われる。それが10年後か100年後か、それは誰にもわからないが…。神経学者たちの探求は続き、われわれはそれを大いに支援したい。

　小児や青年における注意欠如多動症（ADHD）の発見において親または教師の診断精度および親と教師における診断や症状の一致率について、トルコ・エーゲ大学のAkin Tahillioglu氏らが調査を行った。Nordic Journal of Psychiatry誌オンライン版2021年2月22日号の報告。　ADHD診断が行われていないコミュニティサンプルより6～14歳の小児および青年417人を対象に、半構造化された親および教師のADHD Rating Scale-IVを用いて評価を行った。ADHDの診断を確実にするため、障害の基準を考慮した。各カテゴリーのサンプルより、感度、特異性、陽性予測値、陰性予測値、診断精度の測定値を算出した。そのうえで、親および教師の報告内容の一致率を調査した。　主な結果は以下のとおり。・ADHDの診断精度は、親と教師で同程度であった。・男児、女児それぞれにおける親と教師の診断精度に差は認められなかった。・女児では、男児よりも、親と教師の診断精度が高かった。・教育レベルの低い親では、教育レベルの高い親および教師よりも診断精度が低かった。・親と教師の報告には、低～中程度の一致と相関が認められた。　著者らは「ADHDの診断精度は、親と教師で同程度であった。しかし、子供の性別や親の教育レベルがADHD診断精度に影響を及ぼす可能性が示唆された。臨床医は、正確なADHD診断を行うために、親と教師の報告を評価することは重要であろう」としている。