小遣いが多い子どものBMIは高いいらすとやより使用子供のいらっしゃるケアネット会員の皆さんは、どのくらいのお小遣いをあげているでしょうか。私は、小学生の子供がいますが、学年×100円の小遣いをあげています。お小遣い帳に記入させて、マネーリテラシーを学んでもらっていますが、これが正しいのかどうか、よくわかりません。Ma L, et al.A 3-year Longitudinal Study of Pocket Money, Eating Behavior, Weight Status: The Childhood Obesity Study in China Mega-CitiesInt J Environ Res Public Health . 2020 Dec 7;17(23):9139.これは、中国の縦断的データを使用して、子供の小遣いと食事行動・体重の関連性を調べた研究です。2015年、2016年、2017年に、中国全土の大都市（北京、上海、南京、西安、成都）の学齢期の子供と親にアンケートを実施し、データが収集されました。子供の体重、身長、胴囲を測定し、お小遣いについては、子供に「いくら受け取っているの？」と質問しました。また、過去3ヵ月間の食事行動については、ファストフード、赤身肉、スナックなど不健康なカテゴリーと、緑黄色野菜、穀物、白身肉、乳製品など健康的なカテゴリーに分類しました。その結果、学齢期の年齢が高い子供は、年齢が低い子供よりも多くの小遣いを受け取っていることがわかりました（発生率比［IRR］：1.21、95％信頼区間［CI］：1.15～1.26）。ま、そりゃそうですね。また、父親は母親よりも多くの小遣いを子供に与えていました（IRR：1.22、95％CI：1.16～1.30）。そして、大学教育以上の教育水準にある父親を持つ子供は、その他の子供よりも多くの小遣いを受け取っていました（IRR：1.20、95％CI：1.04～1.40）。ひー、インテリパパ、注意ですよ！！図. 小遣いと子供のBMIの関連（10人民元は約160円）小遣いを受け取っている額が多いほど、不健康な食品を消費する頻度が高く、BMIも上昇しました。単純に解釈すると、金持ちの子供は肥満が多い、ということになりますかね……。とはいえ、BMIの中央値は大きくても0.5程度の差なので、そこまで懸念する現象ではないかもしれません。――皆さんは、どのくらいの小遣いが妥当だと考えますか？

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎患者において、abrocitinibは1日1回200mgまたは100mgのいずれの用量でも、プラセボと比較し12週および16週時の所見および症状を有意に改善した。デュピルマブに対しては、abrocitinib 200mgは2週時のそう痒の改善に関し優越性が認められたが、同100mgは認められなかった。ドイツ・ボン大学病院のThomas Bieber氏らが行った無作為化二重盲検第III相試験「JADE COMPARE試験」で示された。インターロイキン（IL）-4およびIL-13のシグナル伝達を抑制する経口ヤヌスキナーゼ1（JAK1）阻害薬abrocitinibは、アトピー性皮膚炎の治療薬として検討されているが、デュピルマブのようなIL-4受容体を阻害するモノクローナル抗体とJAK1阻害薬を比較検証したデータには限りがあった。NEJM誌2021年3月25日号掲載の報告。中等症～重症AD患者約840例を対象に試験　研究グループは、外用薬の効果が不十分または全身療法が必要なアトピー性皮膚炎患者を、abrocitinib 200mg（1日1回経口投与）群、100mg（同）群、デュピルマブ300mg（負荷投与量600mg、隔週皮下投与）群、またはプラセボ群に、2対2対2対1の割合で無作為に割り付けた。全例に対し、外用療法も行った。　主要評価項目は、12週時点における医師による皮膚症状重症度の全般評価（Investigator's Global Assessment：IGA、スコア範囲：0～4点）での奏効率（IGAスコアが0［消失］または1［ほぼ消失］、かつベースラインから2点以上改善と定義）、ならびに湿疹面積・重症度指数（Eczema Area and Severity Index：EASI、スコア範囲：0～72点）がベースラインから75％以上改善した患者の割合（EASI-75達成率）であった。　主な副次評価項目は、2週時点におけるそう痒（Peak Pruritus Numerical Rating Scale：PP-NRS、スコア範囲：0～10点）の改善（4点以上改善と定義）、16週時点でのIGA奏効、EASI-75達成率とした。　2018年10月29日～2019年8月5日に1,234例がスクリーニングを受け、838例が無作為化された（abrocitinib 200mg群226例、abrocitinib100mg群238例、デュピルマブ群243例、プラセボ群131例）。abrocitinib 200mg群のみ2週時のかゆみをデュピルマブより改善　12週時点におけるIGA奏効率は、abrocitinib 200mg群48.4％、abrocitinib 100mg群36.6％、デュピルマブ群36.5％、プラセボ群14.0％であった（両abrocitinib群のプラセボ群に対するp＜0.001）。また、12週時点におけるEASI-75達成率は、それぞれ70.3％、58.7％、58.1％および27.1％であった（両abrocitinib群のプラセボ群に対するp＜0.001）。　2週時点におけるそう痒の改善（PP-NRSがベースラインから4点以上改善した患者の割合）については、abrocitinib 200mg群（49.1％）はデュピルマブ群（26.4％）に対して優越性が認められたが、abrocitinib 100mg群（31.8％）では認められなかった。また、abrocitinib両用量群は、16週時のほとんどの副次評価項目に関してデュピルマブ群と有意差はなかった。　有害事象は、悪心がabrocitinib 200mg群11.1％、abrocitinib 100mg群4.2％に、ざ瘡がそれぞれ6.6％、2.9％に認められた。

三百六十八の段　コーラとステーキサンド花曇りなのか黄砂なのか？昼でも前が見えにくいのでフォグランプを点けました。一方、大阪の新規コロナ患者数はどうなったか。3月初めに底を打ったと思ったら、再び増加しつつあります。もしかして第4波に突入したのかも。さて、自らステーキサンドを作りながら思い出したことがあります。その昔、ボストンのブリガム・アンド・ウイミンズ病院にいたときの食事のこと。手術室に入りっぱなしの時は、もっぱら職員食堂のピザを食べていました。アメリカ人の国民食とも言われるピザですが、僕にとってはヤケクソみたいな味だったことしか覚えていません。魂のこもった日本のピザの方が、よほど美味い！夜のラボで「もうひと頑張りするか！」という時は院内のオー・ボン・パン。遅くなるとそこしか開いていないからです。いつもアップル・クロワッサンとコーラを注文しました。ちょっと変な組み合わせですが、ほかのものが口にあわないので仕方ありません。これらを食べてからまたラボのワークステーションに向かいました。なので、今でも「ここ1番！」という時は、ついコーラに手が伸びてしまいます。先日も、コロナワクチン接種後にはコーラを買って帰りました。一方、昼は病院の中にあったサミーだったかジョーだったか。ネットで見たらPat’s Placeというのがあるから、それだったかもしれません。そんな名前のサンドイッチ屋にいつも行っていました。カウンターの中にはオッチャンが3～4人いて、注文を受けてから作っていました。ここだけは職人の頑張りが感じられました。中島「ステイク・サンドウィッチとコーラ」オッチャン「あいよっ！」中島「ウイズ、メイヨー、レタース、アンド、トメイトウ」オッチャン「よっしゃ」ステーキサンドはうまかったし、幸いなことに「マヨネーズ・レタス・トマト」も私の下手な発音が通じました。同じものばかり頼んでいたせいか、いつのまにか顔を覚えられてしまいました。「このステーキサンドは誰が注文したんやったかな」客でごったがえす中、オッチャン達が混乱しているときでも、「おった、おった。あいつや！」ハゲチョロビンの東洋人は目立つのですぐに見つけてもらえました。暇な時はオッチャンのほうから話しかけてきます。オッチャン「日本ではハイスクールで武道やるんやろ？」中島「ええ」オッチャン「お前は何をしてたんや？」中島「柔道やってました」オッチャン「ほなdegree（段位）は持っとるんか、ブラックベルトとか」中島「僕が持っているdegree（学位）はただのMDっす」「段位」の意味でdegreeを尋ねたんだと思いますが、「学位」の意味で返しました。果たしてこのギャグがオッチャンに通じたのか否か。今となってはどんな反応だったかは覚えていません。でも、韓国人の同僚には馬鹿ウケしていました。よかったら皆さんもdegreeのギャグを海外で活用して下さい。コーラもステーキサンドも、生き残るのに必死だった頃のいい思い出です。最後に1句黄砂来た　コーラを飲んで　立ち向かえ

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行が1年以上続き、マスクや手洗いなどのコロナ感染予防はいまや一般常識レベルに浸透している。この対策はCOVID-19のみならず、あらゆる感染症予防に有用と考えられる。東京大学の河岡 義裕氏（医科学研究所感染・免疫部門ウイルス感染分野教授）は、共同研究グループと共にCOVID-19流行下の呼吸器感染症ウイルス検出状況を調査したところ、全年齢層においてインフルエンザをはじめとする代表的な呼吸器感染症ウイルスの検出率は低下していた一方、10歳未満の小児では、風邪を引き起こすライノウイルスの検出率が著しく上昇していたことを発見した。研究結果は、Influenza and Other Respiratory Viruses誌オンライン版2021年3月15日号に掲載された。ライノウイルス検出率はCOVID-19流行期に著しく上昇　本研究では、COVID-19流行前後における呼吸器感染症ウイルスの検出状況を比較するため、2018年1月～2020年9月の期間、横浜市で2,244例の呼吸器疾患患者（COVID-19患者を除く）から採取された呼吸器検体（鼻腔ぬぐい液、咽頭ぬぐい液、鼻汁、唾液、気管吸引液、喀痰）を解析し、代表的な呼吸器感染症ウイルス（インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルスA/B、エコーウイルス、エンテロウイルス、ヒトコロナウイルス229E/HKU1/NL63/OC43、ヒトメタニューモウイルス、パラインフルエンザウイルス1/2/3/4、パレコウイルス、RSウイルス、アデノウイルス、ボカウイルス、パルボウイルスB19、単純ヘルペスウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス）の検出を行った。　COVID-19流行前後におけるインフルエンザウイルスやライノウイルスなど呼吸器感染症ウイルスの検出状況を比較した主な結果は以下のとおり。・2,244例の内訳は、男性1,197例（53.3％）、女性1,044例（46.5％）、性別不明3例（0.1％）。年齢分布は、10歳未満1,119例（49.9％）、10歳以上1,105例（49.2％）、不明20例（0.9％）。・全検体のうち、最も多く検出されたのはインフルエンザウイルス（592例）で、次いでライノウイルス（155例）だった。475例からは、その他の呼吸器感染症ウイルスが検出された。・インフルエンザウイルスやその他の呼吸器感染症ウイルスの検出率は、全年齢層でCOVID-19流行後に低下していた。対照的に、ライノウイルス検出率はCOVID-19流行期に著しく上昇し、例年の2倍以上だった。　本研究では、インフルエンザ症例数の増加期にはライノウイルス感染数が減少しており、インフルエンザウイルスがライノウイルスに何らかの干渉作用がある可能性が示唆された。著者らは、SARS-CoV-2出現後、感染対策が奏功し市中のインフルエンザ感染者が減少したことが、10歳未満の小児におけるライノウイルス感染増加と関連しているのではないかと指摘している。ライノウイルスは、コロナウイルスやインフルエンザウイルスと異なり、ノンエンベロープウイルスであるため、アルコール消毒よりも石鹸と水を使った手洗いが有効だという。

　ブリストルマイヤーズスクイブは、2021年3月25日、未治療の切除不能な悪性黒色腫を対象に抗LAG-3抗体relatlimabとニボルマブの固定用量配合剤とニボルマブ単剤を比較した第II/III相RELATIVITY-047（CA224-047）試験の主要結果を発表。relatlimabと二ボルマブの併用療法は、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を達成した。副次評価項目である全生存期間（OS）の追跡調査は進行中である。固定用量の併用療法の忍容性は良好で、併用療法群およびニボルマブ単剤療法とも新たな安全性シグナルは報告されなかった。これらは、抗LAG-3抗体を評価した試験で報告された初めての第III相データである。　リンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）は、エフェクターT細胞および制御性T細胞（Treg）に発現する細胞表面分子である。LAG-3は、T細胞の活性を制限する抑制性免疫チェックポイント経路を制御し、がん細胞を攻撃する能力を低下させる。LAG-3とPD-1は、エフェクターT細胞上で相乗的に作用し、T細胞を疲弊させる可能性がある。抗LAG-3抗体であるrelatlimabは、T細胞上のLAG-3と結合し、疲弊したT細胞のエフェクター機能を回復させる。　ブリストル マイヤーズ スクイブは、今後の学会で本試験の結果を発表するとともに、規制当局と結果について協議する予定。

　集中治療室（ICU）に入室した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者に対し、予防的抗凝固療法としてエノキサパリンの中等量（1mg/kg/日、クレアチニン･クリアランス値により調整）の投与は同標準量（40mg/日）の投与と比べ、30日以内静脈または動脈血栓症・体外式膜型人工肺（ECMO）の使用・死亡の複合アウトカムについて、有意差は認められなかった。イラン・Iran University of Medical SciencesのParham Sadeghipour氏ら「INSPIRATION無作為化試験」研究グループが約600例の患者を対象に行った試験結果を報告した。COVID-19重症患者において、血栓性イベントの報告頻度は高い。抗血栓予防療法の強度を高めることに関するデータは限定的であり、今回の検討が行われた。研究グループは、「結果は、ICU入室COVID-19患者に対して非選択的に中等量の予防的抗凝固療法をルーチン投与することを支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌オンライン版2021年3月18日号掲載の報告。イラン10ヵ所の医療センターで試験　研究グループはイランの大学医療センター10施設を通じて、ICUに入室したCOVID-19患者を対象に、2×2要因デザインを用いて多施設共同無作為化試験を行った。　本試験で被験者は、エノキサパリン中等量（体重120kg未満でクレアチニン･クリアランス値30mL/分超に対し、1mg/kg/日）または同標準量（40mg/日）による予防的抗凝固療法と、スタチンまたはプラセボ（第2の仮説、本論では結果報告なし）を、それぞれ投与（両群の投与量について、体重とクレアチニン･クリアランス値に応じて調整）。割り付け治療は、30日間のフォローアップ完遂まで行うよう計画された。　被験者の募集期間は2020年7月29日～11月19日で、主要アウトカムの30日間フォローアップの最終日は2020年12月19日だった。　有効性の主要アウトカムは、30日以内の静脈または動脈血栓症・ECMOの使用・死亡の複合だった。試験の適格基準を満たし割り付け試験薬を1回以上投与された被験者を対象に分析を行った。　事前に規定した安全性に関するアウトカムは、BARCによる大出血（タイプ3または5）の非劣性評価（非劣性マージン：オッズ比[OR]1.8）、重症血小板減少症（血小板数：20×103/μL未満）などだった。大出血発生率も非劣性示せず　600例が無作為化を受け、主要解析には562例（93.7％）が含まれた（年齢中央値62歳［範囲：50～71］、女性は237例［42.2％］）。　主要有効性アウトカムの発生は、中等量群126例（45.7％）、標準量群126例（44.1％）だった（絶対リスク差：1.5％［95％信頼区間[CI]：－6.6～9.8、OR：1.06［95％CI：0.76～1.48］、p＝0.70）。　大出血の発生は、中等量群7例（2.5％）、標準量群4例（1.4％）で、ORは1.83（片側97.5％CI：0.00～5.93）と非劣性は示されなかった（非劣性のp＞0.99）。重症血小板減少症の発生は、中等量群でのみ6例（2.2％）で認められた（6 vs.0、リスク差：2.2％［95％CI：0.4～3.8］、p＝0.01）。

　抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症のマネジメントオプションおよび治療における有効性、忍容性、薬物相互作用、禁忌、投与計画などの考慮すべきポイントについて、米国・ミズーリ大学のMatthew M. Rusgis氏らが評価を行った。American Journal of Health-System Pharmacy誌オンライン版2021年2月26日号の報告。　主な内容は以下のとおり。・高プロラクチン血症は、抗精神病薬の使用により発現する副作用の1つである。・高プロラクチン血症のマネジメントにおいて、まずは以下の手段を検討する。　●高プロラクチン血症と関連してる可能性の高い抗精神病薬の減量　●高プロラクチン血症と関連してる可能性の高い抗精神病薬の中止　●高プロラクチン血症リスクの低い抗精神病薬への切り替え・これらのオプションは、必ずしも実用的であるとはいえず、精神症状の再発リスクを考慮する必要がある。・その他のマネジメントオプションとして、以下の薬剤による補助療法が検討可能である。　●アリピプラゾール　●ドパミン作動薬（カベルゴリン、ブロモクリプチン）　●メトホルミン　●ハーブサプリメント・Embase、PubMed、Google Scholarより、高プロラクチン血症や上記治療薬などのキーワードを用いて検索したところ、入手可能なエビデンスより、次の4点が抽出された。（1）アリピプラゾールは、プロラクチンレベルを正常範囲まで低下させるうえで、安全かつ有用な薬剤である。（2）カベルゴリン、ブロモクリプチンは、プロラクチンレベルを低下させる。しかし、カベルゴリンは、心臓弁膜症などの重篤な副作用と関連している可能性がある。（3）メトホルミンは、プロラクチンレベルの軽度な低下が期待できる。（4）抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症に対する漢方薬（カモミール、芍薬甘草湯）の使用に関するデータは限られていた。　著者らは「抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症のマネジメントにおいて、抗精神病薬の治療レジメンを変更できない患者でも利用可能な治療方法はいくつかある。抗精神病薬を使用している患者の多くは、慢性疾患であり、長期にわたる薬剤使用が必要であることを考慮すると、高プロラクチン血症に対する治療戦略の有効性、安全性を判断するためには、短期だけでなくより多くの長期的な研究が必要であろう」としている。

　デンマークでは2020年2月～12月の期間に、毎週平均で国民の約10％がPCR検査を受けており、全体の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染後の再感染防御率は80％を超えたものの、65歳以上では50％未満と低く、これら高齢の既感染者へのワクチン接種が重要であることが、同国Statens Serum InstitutのChristian Holm Hansen氏らの調査で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年3月17日号に掲載された。SARS-CoV-2への感染が、その後の再感染をどの程度まで防御するかはよくわかっていない。2020年、デンマークでは、大規模な無料PCR検査戦略の一環として、約400万人（人口の69％）が1,060万件の検査を受けたという。再感染防御効果を評価する観察研究　研究グループは2020年の全国的なPCR検査データを用いて、SARS-CoV-2への再感染に対する防御効果を評価する目的で、観察研究を実施した（特定の研究助成は受けていない）。　デンマーク微生物学データベース（Danish Microbiology Database）から2020年の個人レベルのデータを収集し、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行の第2波期間中（2020年9月1日～12月31日）の感染率を、第1波期間中（同年3月～5月）のPCR検査の陽性率および陰性率と比較した。主解析では、第1波と第2波の間に初めて検査で陽性となった集団や、第2波の前に死亡した集団は除外された。　また、代替的解析の手法を用いて、第2波だけでなく流行期全体を通じた再感染率の検討を実施。日付に関係なく、3ヵ月以上前に感染が確定された集団と確定されていない集団で、年間を通じた感染率を比較した。また、この代替コホート解析では、年齢層別、性別、感染後の経過期間別の違いを評価した。　潜在的な交絡因子を補正した率比（RR）を算出し、再感染防御率を1－補正後RRの式で推定した。性別、感染後の経過期間別の再感染防御率に差はない　デンマークにおけるSARS-CoV-2のPCR検査の施行能力は、2月の最初の検査から年末にかけて、2020年を通じて急速に向上し、毎週平均、人口の約10％が検査を受けた。感染流行が急増した第1波期間中（6月以前）に、53万3,381人がPCR検査を受け、そのうち1万1,727人（2.20％）が陽性で、第2波の時期まで追跡された52万5,339人のうち、第1波期間中に陽性だったのは1万1,068人（2.11％）であった。　第1波期間中のPCR検査陽性者のうち、72人（0.65％、95％信頼区間[CI]：0.51～0.82）が第2波期間中に再び陽性であったのに対し、第1波で陰性の51万4,271人のうち、第2波で陽性となったのは1万6,819人（3.27％、3.22～3.32）で、補正後RRは0.195（95％CI：0.155～0.246）であり、感染後の推定再感染防御率は80.5％（95％CI：75.4～84.5）であった。代替コホート解析では、初回感染から90日以降の再感染防御率は、ほぼ同様の結果であった（補正後RR：0.212［95％CI：0.179～0.251］、再感染防御率：78.8％［95％CI：74.9～82.1］）。　また、代替コホート解析では、年齢65歳以上の再感染防御率は47.1％（95％CI：24.7～62.8）と、他の年齢層（0～34歳82.7％、35～49歳80.1％、50～64歳81.3％）に比べて低かった（p＜0.0001）。一方、性別（男性78.4％［95％CI：72.1～83.2］vs.女性79.1％［73.9～83.3］）および感染後の経過期間別（3～6ヵ月79.3％ vs.≧7ヵ月77.7％）の再感染防御率には有意な差はなかった。　著者は、「これらの知見は、人口のどの層にワクチンを接種すべきかの判断に有益な可能性があり、とくに自然の防御能が低下している高齢の人々においては、既感染者への接種を提唱するものである」としている。

　円形脱毛症と地毛の色には有意な関連がみられ、より暗い色（黒髪や暗褐色の髪）のほうが有意にリスクが高い。米国・ウェストバージニア大学のAhmed Yousaf氏らが、英国の白人種男女を対象とした適合ケースコントロール試験の結果を報告した。円形脱毛症は、複合的な免疫異常によって非瘢痕性脱毛を引き起こすとされている。　先行研究では、病変部における白髪を形成する毛包の色素細胞、非色素細胞を標的とした報告がされ、メラノサイトおよびケラチノサイトにおけるメラニン形成に関連したタンパク質の免疫標的化が、円形脱毛症の成長期の毛髪を標的とする炎症のメカニズムを表すものと示唆されていた。著者は、「われわれの結果はそうしたモデルを支持するものである。ただし、円形脱毛症と髪の色の免疫原性の関連性をより正確に解き明かすには、さらなる研究が必要だ」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年3月10日号掲載の報告。　研究グループは2020年10月に、英国居住の白人種における円形脱毛症と髪の色の関連を調べる適合ケースコントロール試験を行った。試験には、前向きに収集された大規模コホートが用いられ、UK Biobank（成人の表現型および遺伝子型の決定因子を研究するためにデザインされた大規模前向きリソース）から集めたデータを包含した。　UK Biobankの被験者計50万2,510例をレビューし、髪の色が報告されていた円形脱毛症1,673例（ケース群）を抽出し、1対4のマッチング法を用いて年齢と性別で適合した非円形脱毛症6,692例（対照群）と比較検証した。　アウトカム変数は円形脱毛症、主な予測因子を白髪になる前の地毛の色として、条件付きロジスティック回帰分析にて評価した。考慮した変数は糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、白斑などであった。　主な結果は以下のとおり。・被験者46万4,353例において、25万4,505例（54.8％）が女性であった。・円形脱毛症を呈した被験者の平均年齢（SD）は46.9（16.5）歳であった。・円形脱毛症は、薄茶色の髪の被験者と比較して、黒髪（補正後オッズ比[aOR]：2.97、95％信頼区間[CI]：2.38～3.71）、暗褐色（1.26、1.11～1.42）の被験者で有意に多く認められた。・対照的に、金髪の被験者では、薄茶色の髪の被験者と比較して、円形脱毛症が有意に少なかった（aOR：0.69、95％CI：0.56～0.85）。・赤毛の被験者と薄茶色の髪の被験者に、有意差はみられなかった。

　1月20日のNEJM誌に乳がんリスク遺伝子を網羅的に解析した大規模試験が2本掲載された。そのうちの1つは英国からの報告であり、11万3,000例以上のBreast Cancer Association Consortiumに参加した乳がん患者と対象者において34遺伝子を搭載したパネルで5つ（ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2）の乳がんリスク遺伝子を同定した。また4つの遺伝子（BARD1、RAD51C、RAD51D、TP53）におけるタンパク切断型変異も乳がんリスクと関連した。　もう1つは米国からの同様の研究であり、こちらは6万5,000例以上を解析し、BRCA1、BRCA2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D、ATM、CDH1、CHEK2の9遺伝子がリスクを増加させる遺伝子として報告され、またそれぞれの遺伝子ごとにリスクの高い乳がんのサブタイプが示された。　これらの遺伝子のほとんどは相同組み換え修復に関わるものであり、よく知られたものである。また、TP53はLi-Fraumeni症候群の原因遺伝子として知られており、若年乳がん（30歳以下）ではTP53の遺伝学的検査が考慮される。CDH1はびまん性胃がん症候群の原因遺伝子として知られており、小葉がんの発症が多いことが知られている（つまり、エストロゲン受容体陽性が多い）。　これらの研究の画期的である点は、パネル検査を用いて生殖細胞系列の遺伝子変異を網羅的に測定している点である。両者共通の10遺伝子を搭載したカスタムパネルを作ることで、乳がん発症リスクが高い人を同定し、サーベイランスやリスク低減手術などの健康管理に役立てることが可能になる。今後は網羅的に生殖細胞系列を測定する時代が訪れるのであろう。その一方でBRCA1、2やTP53以外の遺伝子に対してはサーベイランスやリスク低減手術のエビデンスは十分ではない。これらのハイリスクの集団に対する対策プログラムを構築し、エビデンスを作っていくことが重要である。　なお、これらの研究では家族歴が不明の症例が多く含まれていたり、第1度近親者までしか家族歴がわかっていない症例がほとんどであることに注意が必要である。すなわち、原因遺伝子として見つかっているものの多くは遺伝性腫瘍の原因遺伝子であり、家族歴で検査の対象を絞り込むことが可能になるかもしれない。日本から発表された研究では対照群をがんの罹患歴も家族歴もない人に絞っており、11遺伝子を網羅的に調べてそのうち8遺伝子（BRCA2、BRCA1、PALB2、TP53、PTEN、CHEK2、NF1、ATM）の頻度が乳がん患者で高いことを示している（Momozawa Y, et al. Nat Commun. 2018;9:4083.）。リスク因子となっている遺伝子が今回提示した2報と異なっていることが家族歴によるものなのか、それとも人種によるものなのか、など今回の結果を臨床に役立てるうえで確認すべきデータは多いであろう。

日本では「教授」といえば大学におけるヒエラルキーのトップである役職ですが、ドイツにおける“Professor”というのは意味合いが少し変わってきます。ドイツでは教授というのは役職ではなく、称号（Titel）を指します。ドイツでは男性は“Herr”、女性には“Frau”という敬称を付けるのですが、これが教授になると、“Herr prof.”とか、“Frau prof. ”と変わります。どのくらい変わるのかというと、パスポートの表記から役所の住所登録まで、公の書類も含めて全部書き換えるそうです。このProfessorという称号は、あくまで学術的な仕事に対して与えられます。ですから、実際の職場での役職とは関係がないことになります。極端な例になりますが、ごくまれに研修医の中に教授がいたりします。研修医の中に教授がいて、上級医に怒られたりしているなんて、日本で考えると奇妙な現象です。とは言っても、施設の長となる人はおおむねProfessorであることがほとんどです。Professorへの道のりProfessorになるためにはまず医学博士号を取得する必要があります。その後、数年にわたり学術活動を続け、ある程度論文が溜まったところで“Habilitation”という大学教授になるための資格取得をするための手続きを行います。そして“Verteidigung”、英語だと“defense”（日本語だと「防御」の意味でしょうか）と呼ばれる、学位審査みたいな論文の発表会に挑むことになります。自分の研究テーマについて発表を行い、あちこちから飛んでくる質問から、自分の論文を「守る」ことになります。Habilitationの際のVerteidigungのプレッシャーは相当なものらしく、発表前はβブロッカーを内服して緊張の症状を和らげたりするそうです。発表終了後、内服を中断して飲み歩いていたらリバウンドが発生して救急車で運ばれた、っていうのが教授の鉄板ネタで、術中に3～4回聞かされました。Habilitationを終えれば晴れて教授になるのかといえば、それも違います。まずは“Privatdozent”という称号を貰います。正直、何度説明を聞いてもいまいち理解できないのですが、どうやら「教授になることができる」という証明のような称号らしいです。Privatdozentになった後、どこかしらの大学がその学術的業績を認めた際に、ようやく教授を拝命できるらしいです。このPrivatdozentは、ドイツ特有の制度と聞いたことがあります。東欧から来ている同僚たちも「いまいちよく分からん」と言っていました。 Klinikum Karlsburgのホームページより。2020年1月より着任した心臓外科の主任が、Privatdozentでした。Professorとどう違うの？　と同僚に聞いても、みんなフワッとしか理解していませんでした。実は現在も、（私が知っているだけでも）数名の日本人の先生がドイツで教授の称号を得て働いておられます。長い長い道のりを乗り越えて辿り着かれたんだろうな、と頭が下がる思いです。

Pfizer/BioNTechのmRNAワクチンBNT162b2が引き出す新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）抗体免疫はどうやら長続きすることを示す確かで息長い胚中心（germinal center）反応がマウスに続いて待望のヒト試験でも認められました1,2）。リンパ節に形成される胚中心は長く備わる抗体生成B細胞を生み出します。胚中心の暗領域（dark zone）ではそれぞれ独自の抗体を備えたB細胞が数多く作られ、明領域（light zone）で教官役のT細胞と手合わせして目当てのタンパク質の認識性能が検査されます。不合格のB細胞は暗領域に戻されて洗練されるか消され、合格したB細胞は不死化してメモリーB細胞かプラズマ細胞になって抗体が担う防御効果を数年あるいは長ければ何十年も発揮し続けます。胚中心反応はPfizer/BioNTechのmRNAワクチン接種2回を済ませた12人のリンパ節検体の観察で明らかになりました。細針吸引で採取したリンパ節検体にはSARS-CoV-2スパイクタンパク質に結合する胚中心B細胞が1回目接種の後に12人全員に認められました2）。2回目の接種後に胚中心B細胞の割合は上昇し、ほとんどの人で少なくとも7週間後まで高い水準を保ち、メモリーB細胞やプラズマ細胞の順調な生成が伺われました。胚中心反応が長いほど抗体生成B細胞はより徹底的な訓練を受けることができ、メモリーB細胞やプラズマ細胞へとより分化することができます。去年12月にImmunity誌に発表された報告3）によるとマウスへのSARS-CoV-2 mRNAワクチン接種の胚中心反応はタンパク質ワクチンを上回ります。非mRNAワクチンのヒトでの胚中心反応はまだ不明ですが、現状ではmRNAワクチンにどうやら分があるようです。mRNAワクチンに分がありそうなことは他にもあります。たとえば、Pfizer/BioNTechのmRNAワクチン接種者のリンパ節のスパイクタンパク質標的形質芽細胞の多くは血中を巡るIgG抗体を作るものでしたが、意外にも、大抵は感染した鼻や腸などの粘膜組織で作られるIgA抗体を作る形質芽細胞もかなり存在しました2）。それらIgA生成細胞は先立つ季節性コロナウイルスの上気道感染で備わったIgA生成メモリーB細胞を起源とするのかもしれません。mRNAワクチンが引き出すIgA生成細胞の効果がどれほどのものかはこれから調べる必要がありますが、おそらくはIgG抗体を上回る働きを担う粘膜組織に出向いて感染防御機能を担うのでしょう1）。また、興味深いことにスパイクタンパク質を標的とする胚中心B細胞のいくつかはSARS-CoV-2以外の風邪原因コロナウイルス（季節性ベータコロナウイルスOC43やHKU1）のスパイクタンパク質に反応しました2）。mRNAワクチンは新顔を生み出すだけでなく先立つ感染で備わった古参のメモリーB細胞を胚中心で再び訓練するように仕向ける働きもあるようです。mRNAワクチンがまさに期待通りの効果を担うことを示した今回の結果はどのコロナウイルスも抑制する抗体や防御するワクチンを見つける取り組みを助けるだろうとワシントン大学の免疫学者Ali Ellebedy氏は言っています1）。今回の研究を率いた同氏等はインフルエンザワクチン接種後の胚中心反応を数年前から調べ始めてその成果、血球凝集素に結合する胚中心B細胞の発見を天下の科学誌Natureに昨夏に報告4）しており、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン接種が始まる頃にはそれらではどうかを調べる準備ができていました1）。参考1）Pfizer Vaccine Induces Immune Structures Key to Lasting Immunity / TheScientist2）SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce a robust germinal centre reaction in humans. Research Square. 09 Mar, 20213）Lederer K,et al, Immunity.2020 Dec 15;53:1281-1295.e5.4）Turner JS, Nature. 2020 Oct;586:127-132.

　バイエル薬品は、2021年3月23日、神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体（NTRK）融合遺伝子陽性の進行・再発固形がん治療薬として、ラロトレクチニブ（商品名：ヴァイトラックビ）の製造販売承認を取得した。　ラロトレクチニブは、NTRK遺伝子融合陽性の進行・再発の固形がんの治療に特化した経口トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）阻害薬として開発され、TRK融合を有する成人および小児固形がん患者に対し、高い奏効割合と持続的な奏効を示し、TRK融合を有する中枢神経系原発腫瘍に対して高い病勢コントロール率を示している。　日本におけるヴァイトラックビの承認は、成人および青年期の患者を対象とした第II相試験NAVIGATE、および小児を対象とした第I/II相試験SCOUTのデータに基づくもの。　また、同剤のコンパニオン診断としては、ファウンデーション・メディシン社の「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」が、本年1月22日に適応追加の承認を取得している。

　昨年、ダイジェスト版が先行発表されていた日本集中治療医学会・日本救急医学会の合同作成による「日本版敗血症診療ガイドライン2020」の正式版が、3月に発刊された。本ガイドラインは、小児から成人まで敗血症・敗血症性ショック患者およびその疑いのある患者の診療において、医療従事者が患者の予後改善のために適切な判断を下す支援を行うことを目的に作成されている。また、敗血症診療に従事または関与する専門医、一般臨床医、看護師、薬剤師、理学療法士、臨床工学技士、管理栄養士などのすべての医療従事者への利用を促している。　今回の改定版は、敗血症疾患の予後改善のために適切な判断を下すことを目的に、一般臨床医にもわかりやすく作成されている。．新たな項目として4領域（神経集中治療、Patient-and Family-Centered Care、Sepsis Treatment System、ストレス潰瘍）を追加し、敗血症診療を計22領域で構成、CQ：118題について解説されている。＜Clinical Question―全22領域＞CQ1：敗血症の定義と診断CQ2：感染の診断CQ3：画像診断と感染源のコントロールCQ4：抗菌薬治療CQ5：免疫グロブリン（IVIG）療法CQ6：初期蘇生・循環作動薬CQ7：ステロイド療法CQ8：輸血療法CQ9：呼吸管理 CQ10：痛み・不穏・せん妄の管理CQ11：急性腎障害・血液浄化療法CQ12：栄養療法CQ13：血糖管理CQ14：体温管理CQ15：DIC診断と治療CQ16：静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism：VTE）対策CQ17：Post-intensive care syndrome（PICS）と ICU-acquired weakness（ICU-AW）CQ18：小児CQ19：神経集中治療CQ20：Patient- and Family-Centered Care CQ21：Sepsis treatment systemCQ22：ストレス潰瘍　制作委員長を務めた江木 盛時氏（神戸大学大学院医学研究科外科系講座麻酔科学分野）と小倉 裕二氏（大阪大学医学部附属病院高度救命救急センター）らは、「集中治療室に限らず、一般病棟や救急外来で、診断・治療を受ける患者を包括するが、敗血症患者は高度な全身管理を必要とすることから、敗血症およびその疑いの強い患者では、状況が許す限り、速やかに集中治療室へ移送しての管理が望ましい」と強調している。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性門脈圧亢進症（idiopathic portal hypertension：IPH）とは、肝硬変、肝外門脈閉塞、肝静脈閉塞、およびその他の原因となるべき疾患を認めずに門脈圧亢進症を呈するもので、肝内末梢門脈枝の閉塞、狭窄により門脈圧亢進症に至る症候群をいう。なお、門脈圧亢進症とは門脈系の血行動態の変化により、門脈圧（正常値100～150mmH2O）が常に200mmH2O（14.7mmHg）以上に上昇した状態である。■ 疫学IPHは比較的まれな疾患で、年間受療患者数（2004年）は640～1,070人と推定され、人口100万人当たり7.3人の有病率と推定されている（2005年全国疫学調査）。男女比は約1：2.7と女性に多く、発症のピークは40～50歳代で平均年齢は49歳である。欧米より日本にやや多い傾向があり、また都会より農村に多い傾向がある。■ 病因本症の病因はいまだ不明であるが、肝内末梢門脈血栓説、脾原説、自己免疫異常説などがある。中年女性に多発し、血清学的検査で自己免疫疾患と類似した特徴が認められ、自己免疫疾患を合併する頻度も高いことからその病因として自己免疫異常、特にT細胞の自己認識機構に問題があると考えられている。■ 症状重症度に応じ食道胃静脈瘤、門脈圧亢進症性胃腸症、腹水、肝性脳症、汎血球減少、脾腫、貧血、肝機能障害などの症候、つまり門脈圧亢進症の症状を呈す。通常、肝硬変に至ることはなく、肝細胞がんの母地にはならない。■ 予後IPH患者の予後は静脈瘤（出血）のコントロールによって規定され、コントロール良好ならば肝がんの発生や肝不全死はほとんどなく、5年および10年累積生存率は80～90％と極めて良好である。また、長期観察例での肝実質の変化は少なく、肝機能異常も軽度である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ IPH診断のガイドラインIPHの診断基準は、厚生労働省特定疾患：門脈血行異常症調査研究班の定めた「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）のIPH診断のガイドラインに則る。1）一般検査所見（1）血液検査 1つ以上の血球成分の減少を示し、特に血小板数減少は顕著である。（2）肝機能検査正常または軽度異常が多い。（3）内視鏡検査食道胃静脈瘤を認めることが多い。門脈圧亢進症性胃腸症や十二指腸、胆管周囲、下部消化管などにいわゆる異所性静脈瘤を認めることもある。2）画像検査所見（1）超音波、CT、MRI、腹腔鏡検査a）巨脾を認めることが多い。b）肝臓は病期の進行とともに、辺縁萎縮と代償性中心性腫大となる。c）肝臓の表面は平滑なことが多いが、全体に波打ち状（大きな隆起と陥凹）を呈するときもある。d）結節性再生性過形成や限局性結節性過形成などの肝内結節を認めることがある。e）脾動静脈は著明に拡張している。f）著しい門脈・脾静脈血流量の増加を認める。g）二次的に門脈に血栓を認めることがある。（2）上腸間膜動脈造影門脈相ないし経皮経肝門脈造影肝内末梢門脈枝の走行異常、分岐異常を認め、その造影能は不良で、時に門脈血栓を認めることがある。（3）肝静脈造影しばしば肝静脈枝相互間吻合と「しだれ柳様」所見を認める。閉塞肝静脈圧は正常または軽度上昇にとどまる。（4）Scintiphotosplenoportography （SSP）SSPは経皮的に脾臓より放射性物質を注入し、その動態で最も生理的に近い脾静　脈血行動態のdynamic imageが得られるだけではなく、そのデータ処理にてさまざまな情報が得られる検査法である。SSPにより門脈血に占める脾静脈血の割合を求めると、正常では18.6％、慢性肝炎では48.0％、肝硬変では47.8％、IPHでは73.8％であった2）。つまりIPHでは、脾静脈血流が著明に増加している。3）病理検査所見（1）肝臓の肉眼所見時に萎縮を認める。表面平滑な場合、波打ち状や凹凸不整を示す場合、変形を示す場合がある。割面は被膜下の実質の脱落をしばしば認める。門脈に二次性の血栓を認める例がある。また、過形成結節を認める症例がある。肝硬変の所見はない。（2）肝臓の組織所見肝内末梢門脈枝の潰れ・狭小化、肝内門脈枝の硬化症および側副血行路を呈する例が多い。門脈域の緻密な線維化を認め、しばしば円形の線維性拡大を呈する。肝細胞の過形成像がみられ結節状過形成を呈することがあるが、周囲に線維化はなく、肝硬変の再生結節とは異なる。（3）脾臓の肉眼所見著しい腫大を認める。（4）脾臓の組織所見赤脾髄における脾洞（静脈洞）の増生、細網線維や膠原線維の増加、脾柱におけるGamna-Gandy結節を認める。本症は症候群であり、また病期により病態が異なることから、一般検査所見、画像検査所見、病理検査所見によって総合的に診断されるべきである。確定診断は肝臓の病理組織学的所見の合致が望ましい。除外疾患は肝硬変症、肝外門脈閉塞症、バッド・キアリ症候群、血液疾患、寄生虫疾患、肉芽腫性肝疾患、先天性肝線維症、慢性ウイルス性肝炎、非硬変期の原発性胆汁性胆管炎などが挙げられる。■ 重症度分類「門脈血行異常症ガイドライン2018年改訂版」1）ではIPHの重症度分類も定められている。重症度I  診断可能だが、所見は認めない。重症度II 所見は認めるものの、治療を要しない。重症度III所見を認め、治療を要する。重症度IV身体活動が制限され、介護も含めた治療を要する。重症度V 肝不全ないし消化管出血を認め、集中治療を要する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療適応IPHの治療対象は、門脈圧亢進症に伴う食道胃静脈瘤、脾機能亢進に伴う汎血球滅少症、脾腫である。治療法としては、食道胃静脈瘤症例では内視鏡的治療、塞栓術、手術療法など、内科的治療が難しい脾腫・脾機能亢進症例では塞栓術または手術療法を施行する。■ 食道静脈瘤1）食道静脈瘤破裂では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的静脈瘤結紮術（または内視鏡的硬化療法）にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合は緊急手術も考慮する。2）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療や待期手術を考慮する。3）未出血の症例（予防例）では、「門脈圧亢進症取扱い規約【第3版】」3）に従って静脈瘤所見を判定し、F2、3またはRC陽性の場合、内視鏡的治療や手術を考慮する。4）手術療法としては、選択的シャント手術として選択的遠位脾腎静脈吻合術（DSRS）や、直達手術として下部食道離断+脾摘+下部食道・胃上部血行郭清を加えた食道離断術または内視鏡的治療と併用して脾摘術＋下部食道・胃上部の血行郭清（ハッサブ手術）を行う。■ 胃静脈瘤1）食道静脈瘤と連続して存在する噴門部静脈瘤に対しては食道静脈瘤の治療に準じて対処する。2）孤立性胃静脈瘤破裂例では輸血、輸液などで循環動態を安定させながら、内視鏡的硬化療法にて一時止血を行う。内視鏡的治療が施行できない場合や止血困難な場合はバルーンタンポナーデ法を施行し、それでも止血できない場合はバルーン閉塞下逆行性経静脈的塞栓術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration：B-RTO）などの塞栓術や緊急手術も検討する。 3）一時止血が得られた症例では、全身状態改善後、内視鏡的治療追加やB-RTO などの塞栓術、待期手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。4）未出血症例（予防例）では、胃内視鏡所見を参考にして内視鏡的治療、塞栓術、手術（DSRSやハッサブ手術）を検討する。■ 脾腫、脾機能亢進症巨脾に合併する症状（疼痛、圧迫）が著しい場合および脾機能亢進症（汎血球減少）による高度の血球減少（血小板5×104以下、白血球3,000以下、赤血球300×104以下のいずれか1項目）で出血傾向を認める場合は部分的脾動脈塞栓術（PSE）または脾摘術を検討する。PSEは施行後に血小板数は12～24時間後に上昇し始め、ピークは1～2週間後である。2ヵ月後に安定し、長期的には前値の平均2倍を維持する。4 今後の展望IPHの原因はいまだ解明されていない。しかし、静脈瘤のコントロールが良好ならば、予後は良好であるため静脈瘤のコントロールが重要である。予後が良いため長期的に効果が持続する手術療法が施行されている。近年、低侵襲手術として腹腔鏡下手術が行われており、食道胃静脈瘤に対する手術も腹腔鏡下手術が中心となっていくであろう。5 主たる診療科消化器外科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病センター　特発性門脈亢進症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 門脈血行異常症ガイドライン 2018年改訂版. 2018．2）吉田寛. 日消誌. 1991;88:2763-2770.3）日本門脈圧亢進症学会. 門脈圧亢進症取扱い規約 第3版. 金原出版.2013.公開履歴初回2021年03月29日

「観察研究」と「介入研究」CQ 慢性腎臓病（CKD） の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することは推奨されるか？推奨CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することを推奨する。ただし、画一的な指導は不適切であり、個々の患者の病態やリスク、アドヒアランスなどを総合的に判断し、腎臓専門医と管理栄養士を含む医療チームの管理の下で行うことが望ましい （推奨グレード B 1）。前回までに、設定したCQに類似する上記のCQの記載と回答（推奨）を、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」で見つけ、本文の解説を読み込みました。解説文（筆者がまとめた概要）では、下記のように先行研究を引用して、CKD患者における食事療法（低たんぱく食）に関するエビデンスが述べられています。CKD患者におけるたんぱく質制限による腎保護効果は、これまで多くのランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）1-11）や、それらを統合（メタ解析）した、いくつかのシステマティック・レビュー12-18）で検討されている。CKD患者（とくに糖尿病非合併例）に対するたんぱく質制限は、腎機能低下抑制に有効な可能性がある。RCTやシステマティック・レビューといった臨床疫学用語が出てきたので、ここでは臨床研究の「型」について簡単に解説してみたいと思います。臨床研究の「型」は「観察研究」と「介入研究」に大別されます。「観察研究」では研究目的を意識した介入（I）は加えずに、ある疾患やそれに対する診療の実態をありのままに観察します。一方、「介入研究」は、研究者が研究の対象（P）に対して意図した介入（I）を加えたうえでアウトカム（O）を追跡します。「介入研究」は介入（I）をP（対象）にランダム（無作為）に割り付けるか否かによって、RCTとnon-RCTに分類されます。「介入」の効果を科学的に検証するためには介入（I）群と対照（C）群の「比較の妥当性」をできる限り担保する必要があります。「ランダム割付」によって、介入（I）群と対照（C）群の間でアウトカムに影響する可能性のある背景因子を揃えることが期待でき、高い「比較の妥当性」を得ることができます（non-RCTはこの「ランダム割付」という「介入研究」の最大の「強み」を活かしていないので、「介入研究」≒RCTと捉えて良いのではないか、と筆者は考えています）。「内的妥当性」と「外的妥当性」また、前回まとめたように、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、上記のCQに対する推奨（回答）が根拠とするこれまでのエビデンスのひとつの限界として、以下のように言及されています。これらのエビデンスはほとんどが適格基準が厳しいRCTで示されたものである。また、腎臓専門医ならびに管理栄養士の指導の遵守率が高い状態の研究結果でもあり、CKD診療一般にあてはめることは難しい可能性がある。われわれが行おうとしている研究は「観察研究」です（連載第1回冒頭のダイアローグ参照）。「ランダム割付」した「介入研究」、いわゆるRCTは、介入（I）群と対照（C）群を公平に比較できることが期待されます。したがって、前述したとおりRCTは「比較の妥当性」が高く（別の言い方で、「内的妥当性」が高い、とも言います）、エビデンスレベルも「観察研究」より高く位置づけられています。それでは、「観察研究」の価値はRCTと比べて著しく低いのでしょうか、そんなことはありません。「内的妥当性」に対して「外的妥当性」という臨床疫学用語があります。「外的妥当性」とは、ざっくり言うと、ある特定の臨床研究で得られた結果を、その臨床研究で対象としたサンプル（研究対象集団）以外の集団に対しても当てはめることができるか、ということです（別の言い方で、「一般化可能性」、とも言います）。確かにRCTは前述したとおり「内的妥当性」には優れています。しかしRCTの適格基準を満たし、かつRCTの参加に同意する患者集団は、現実の一般的な診療で対象としている患者集団とかけ離れているかもしれません。なぜなら、RCTでは高齢者や重篤な併存疾患があるようなリスクの高い患者さんは適格基準を満たさず除外されてしまうことが多いからです。また、RCTへの参加に同意する患者さんは、そうでない患者さんに比べて健康意識が高く、日常の診療でも治療遵守の程度も高いかもしれません。このようなことから、一般にRCTは「内的妥当性」は高いけれども「外的妥当性」が低いことが多い、と言われます。「内的妥当性」と「外的妥当性」のバランスの観点から、われわれが行う「観察研究」でも新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）がはあると判断して、研究デザインの検討を前に進めて行きます。もちろん「観察研究」はRCTと比較して「内的妥当性」が低いことは否めません。研究デザインや統計解析計画で「観察研究」の「内的妥当性」を高める工夫についても、おいおい、解説して行きたいと思います。1）Ihle BU et al. N Engl J Med 1989；321：1773-7.2）Brouhard BH et al. Am J Med 1990；89：427-31.3）Zeller K et al. N Engl J Med 1991；324：78-84.4）Williams PS et al. Q J Med 1991；81：837-55.5）Klahr S et al. N Engl J Med 1994；330：877-84.6）Hansen HP et al. Kidney Int 2002；62：220-8.7）Pijls LT et al. Eur J Clin Nutr 2002；56：1200-7.8）Meloni C et al. J Ren Nutr 2004；14：208-13.9）Koya D et al. Diabetologia 2009；52：2037-45.10）Cianciaruso B et al. Am J Kidney Dis 2009；54：1052-61.11）Garneata L et al. J Am Soc Nephrol 2016；27：2164-76.12）Kasiske BL et al. Am J Kidney Dis 1998；31：954-61.13）Pan Y et al. Am J Clin Nutr 2008；88：660-6.14）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev 2009：CD001892.15）Robertson L et al. Cochrane Database Syst Rev 2007：CD00218116）Nezu U et al. BMJ Open 2013；3：e002934.17）Rughooputh MS et al. PLoS One 2015；10：e0145505.18）Jiang Z et al. Int Urol Nephrol 2016；48：409-18.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

　免疫療法は、進行非小細胞肺がん（NSCLC）の治療に革命をもたらした。すでに、既治療の扁平上皮および非扁平上皮NSCLC患者を対象とした2つの第III相試験（CheckMate-017およびCheckMate-057）において、ニボルマブはドセタキセルと比較し、全生存（OS）期間の改善と良好な安全性を示している。米国・Fox Chase Cancer CenterのHossein Borghaei氏らは、両試験の5年間における有効性および安全性に関するプール解析を行い、ニボルマブはドセタキセルと比較して、OS延長効果が持続し、新たな安全性の懸念はなかったことを明らかにした。Journal of Clinical Oncology誌2021年3月1日号掲載の報告。　研究グループは、プラチナ併用化学療法中または化学療法後に進行したECOG PS≦1のNSCLC患者（CheckMate-017：扁平上皮がん、CheckMate-057：非扁平上皮がん、合計854例）を、ニボルマブ群（3mg/kg、2週間ごと）またはドセタキセル群（75mg/m2、3週間ごと）に1対1の割合で無作為に割り付け、進行または許容できない毒性発現まで投与した。　両試験の主要評価項目はOSで、副次評価項目は無増悪生存（PFS）および安全性などであった。探索的ランドマーク解析による評価も行った。　主な結果は以下のとおり。・CheckMate-017試験64.2ヵ月、CheckMate-057試験64.5ヵ月の最小追跡期間において、ニボルマブ群で50例、ドセタキセル群で9例が生存していた。・5年OS率はニボルマブ群13.4％、ドセタキセル群2.6％であり、5年PFS率はそれぞれ8.0％、0％であった。・ランドマーク解析において、2年時および3年時に病勢進行を認めなかったニボルマブ群の患者の5年生存率はそれぞれ82.0％および93.0％、5年無増悪率はそれぞれ59.6％および78.3％であった。・治療関連有害事象（TRAE）は、3～5年の追跡期間中にニボルマブ群で31例中8例（25.8％）に報告され、そのうち7例が新たな事象を経験した。Grade3のTRAEは1例（3.2％）認められた。Grade4のTRAEはなかった。

　中外製薬は、2021年03月23日、固形がんに対する包括的ゲノムプロファイリング（CGP: comprehensive genomic profiling）を提供するリキッドバイオプシー（LB: liquid biopsy）検査として、「FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイル」の承認を、3月22日に厚生労働省より取得したと発表。血液検体を用いた固形がんに対するCGPと、国内で承認された複数のコンパニオン診断機能を併せ持ったがん遺伝子パネル検査として国内初の承認となる。　FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイルは、進行固形がん患者を対象とし、血液中の循環腫瘍DNA（ctDNA: circulating tumor DNA）を用いることで、324のがん関連遺伝子を解析する。がんゲノムプロファイリング機能と併せ、厚生労働省より承認されている複数の分子標的治療のコンパニオン診断機能も有しており、これらの結果を一つのレポートとして提供する。　販売名はFoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイル。下の医薬品の適応判定の補助を目的とし、対応する遺伝子変異等を検出する。・EGFR遺伝子変異（非小細胞肺がん）：アファチニブマレイン酸塩、エルロチニブ塩酸塩、ゲフィチニブ、オシメルチニブメシル酸塩・EGFRT790M変異（非小細胞肺がん）：オシメルチニブメシル酸塩・ALK融合遺伝子（非小細胞肺がん）：アレクチニブ塩酸塩、クリゾチニブ、セリチニブ・ROS1融合遺伝子（非小細胞肺がん）：エヌトレクチニブ・NTRK1/2/3融合遺伝子（固形がん）：エヌトレクチニブ

　せん妄と新規認知症発症との関連は、観察研究によって調査されているが、利用可能なエビデンスを定量的および定性的に評価したレビューは、最近行われていなかった。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のJarett Vanz-Brian Pereira氏らは、せん妄と認知症に関連するエビデンスをシステマティックにレビュー、これを厳密に評価したうえで、せん妄発症後の新規認知症発症率を算出するため、検討を行った。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2021年2月9日号の報告。　本システマティックレビューおよびメタ解析は、PRISMA（システマティックレビューとメタアナリシスのための優先報告項目）に従って実施した。65歳以上の高齢入院患者を対象に、せん妄の有無における認知症発症率を比較した英語のエビデンスをMEDLINE、EMBASE、PsycINFOより検索した。メタ解析には、変量効果モデルを用いた。全体のエフェクトサイズは、報告されたイベント数の生データを用いて算出した。バイアスリスクの評価には、Newcastle-Ottawa Quality Assessment scaleを用いた。　主な結果は以下のとおり。・適格基準を満たした観察研究は6件であり、フォローアップ期間は6ヵ月～5年の範囲であった。・対象患者別の内訳は、大腿骨近位部骨折の外科患者4件、心臓外科患者1件、老年科患者1件であった。・すべての研究において、すでに認知症を発症している患者は除外された。・プールしたメタ解析において、せん妄を発症した高齢入院患者では、せん妄を発症していない患者と比較し、その後の認知症発症率が約12倍に増加することが明らかとなった（OR：11.9、95％CI：7.29～19.6、p＜0.001）。　著者らは「せん妄を発症した高齢入院患者は、その後の認知症発症リスクが高まることが明らかとなった。このことは、せん妄の予防およびその後の認知症モニタリングの重要性を示している。今回のメタ解析では、主に術後患者を対象としており、今後の研究では、内科系ICUを対象としたコホート研究が必要であろう。また、せん妄の期間、重症度、サブタイプが認知症発症リスクに及ぼす影響についての評価も求められる」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による長期的な後遺症の詳細は知られていない。フランス・パリ・サクレー大学のLuc Morin氏らCOMEBAC試験の研究グループは、COVID-19で入院した患者の、退院4ヵ月後の健康状態を調査した。その結果、約半数が少なくとも1つの、COVID-19罹患前にはなかった新たな症状（疲労、認知症状、呼吸困難など）を訴え、勧奨を受けて外来を受診した患者の約6割に胸部CTで肺の異常所見（多くはわずかなすりガラス状陰影）が、約2割に線維化病変が認められるなどの実態が明らかとなった。JAMA誌オンライン版2021年3月17日号掲載の報告。フランスの単一施設の前向きコホート研究　本研究は、2020年3月1日～5月29日の期間にCOVID-19でパリ・サクレー大学病院（Bicetre病院）に入院し、その後退院した成人患者を対象とする前向きコホート研究である（フランスAssistance Publique-Hopitaux de Paris［AP-HP］の助成による）。　患者が退院後3～4ヵ月の時点（同年7月15日～9月18日）で、電話による診察が行われた。関連症状が持続している患者や、集中治療室（ICU）に入室していた患者は、外来を受診して追加の健康評価を受けるよう勧められた。　電話では、Q3PC認知スクリーニング質問票と症状チェックリストを用いて、呼吸器、認知機能、機能的症状などの評価が行われた。外来受診患者には、肺機能検査、肺CT検査、心理測定/認知検査（36-Item Short-Form Health Survey［SF-36］、20-item Multidimensional Fatigue Inventory［MFI-20］を含む）が施行され、元ICU入室患者や症状が持続している患者には心エコー図検査が実施された。元ICU入室患者の23％で不安、18％でうつ状態、7％で心的外傷後症状　478例（平均年齢61［SD 16］歳、女性201例［42％］）が電話による診察を受け、このうち177例（37％、平均年齢56.9［13.2］歳、女性68例［38.4％］）が外来を受診した。478例中142例が元ICU入室患者で、このうち外来を受診したのは97例だった。　電話診察では、244例（51％）が、COVID-19罹患前にはなくCOVID-19で入院中に新たに発症し、この電話診察時まで持続する症状が1つ以上あると申告した。症状は、疲労（31％）、呼吸困難（16％）、持続性の知覚障害（12％）、ベースラインから5％以上の体重減少（9％）などであった。また、21％に認知症状がみられ、Q3PC質問票による認知検査で18％が記憶障害と判定された。　MFI-20（145例）の意欲低下スコア（1［最良］～5［最悪］点）中央値は4.5点（IQR：3.0～5.0）、精神的疲労感スコア（1［最良］～5［最悪］点）中央値は3.7点（3.0～4.5）であった。また、SF-36（130例）の下位尺度である「身体的理由による活動の一部制限」のスコア（100［最良］～0［最悪］点）中央値は25点（25.0～75.0）だった。　外来受診では、肺CT検査で63％（108/171例）に異常が認められ、42％（72/170例）はわずかなすりガラス状陰影であった。線維化病変は19％（33/171例）にみられ、1例を除き、病変の範囲は肺実質の25％未満であった。急性呼吸促迫症候群（ARDS）と診断された49例のうち19例（39％）に線維化病変が認められた。　元ICU入室患者（94例）では、23％（22例）に不安、18％（17例）にうつ状態、7％（7例）に心的外傷後症状がみられた。元ICU入室患者（83例）の10％（8例）が、左室駆出率50％未満であった。また、新規慢性腎臓病が元ICU入室患者の2例で発生した。　血清検査では97％（172/177例）が抗SARS-CoV-2抗体陽性であった。この172例中3例は、RT-PCR法でSARS-CoV-2陽性となったことが一度もなかったが、臨床所見とCT所見によりCOVID-19と診断されていた。　著者は、「コホートに対照群はおらずCOVID-19罹患前の評価が行われていないことから、本調査で得られた知見は限定的なものとなる。より長期のアウトカムや、これらの知見が疾患との関連を反映しているかを解明するには、さらなる研究を要する」としている。