日本、中国、韓国によるオリゴ転移乳がんに関する後ろ向きコホート研究（OLIGO-BC1）のサブセット解析として、乳がんサブタイプ別に各予後因子における全生存期間（OS）を検討した結果を、中国・Guangdong Provincial People's HospitalのKun Wang氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。どのサブタイプにおいても、局所療法と全身療法の併用およびECOG PS0が予後良好で、luminalおよび HER2タイプでは、診断時Stage I、オリゴ転移が1個のみ、長い無病生存期間も生存ベネフィットと関連していた。オリゴ転移乳がんの予後良好な因子を評価　本研究は、日本癌治療学会（JSCO）、中国臨床腫瘍学会（CSCO）、韓国臨床腫瘍学会（KSMO）によるFederation of Asian Clinical Oncology（FACO）が実施した国際的後ろ向きコホート研究で、ASCO2020では、局所および全身療法がオリゴ転移乳がん患者のOSを延長したこと、多変量解析からは、ある種の全身療法、若年、ECOG PS0、診断時Stage I、非トリプルネガティブタイプ、少ない転移個数、局所再発、長い無病生存期間においてOSが延長することを報告している。・対象：2005年1月～2012年12月に診断された、ABCガイドラインで定義されたオリゴ転移乳がん（転移病変が少なく［5個以下、同一臓器に限らない］、サイズが小さい、腫瘍量の少ない転移疾患）で、全身療法（化学療法、内分泌療法、抗HER2療法など）と局所療法（外科的切除、放射線療法、焼灼療法、経カテーテル動脈（化学）焼灼療法など）の併用、もしくは全身療法のみで治療された患者・評価項目：OS　オリゴ転移乳がんをサブタイプ別に各予後因子におけるOSを検討した主な結果は以下のとおり。・オリゴ転移乳がん患者1,200例におけるオリゴ転移数は、578例（48%）で1個、289例（24%）で2個、154例（13%）で3個、102例（9%）で4個、77例（6%）で5個だった。・骨転移は301例（25%）、内臓転移は387例（32%）、局所再発は25例（2%）、多発性転移は404例（34%）で報告された。・luminalタイプは 526例（44%）、luminal-HER2タイプは189例（16%）、HER2タイプは154例（13%）、トリプルネガティブタイプは166例（14%）、その他は164例（13%）で報告された。・どのサブタイプにおいても、局所療法と全身療法の併用、 ECOG PS0で生存ベネフィットが認められた。・luminalおよび HER2タイプでは、診断時Stage I、オリゴ転移数1個、長い無病生存期間も生存ベネフィットと関連していたが、トリプルネガティブタイプではこれら3因子による生存ベネフィットはなかった。・局所治療では、外科的切除と放射線療法の併用で生存ベネフィットがみられた。・リンパ節・肺・肝臓・骨転移において、転移数1個は2個以上に比べて5年OSが良好だった。　Wang氏は、「オリゴ転移乳がんは偶然にみつかるが、いくつかの症例は集学的治療で生存しうるようだ。予後良好な因子を評価し、局所療法を検討することは価値がある」と結論している。

　日本、中国、シンガポール、マレーシア、インドネシア、インド、パキスタンのアジア7ヵ国における小児の新型コロナウイルス感染例の観察研究から、小児における重症化の危険因子として、1歳未満、併存疾患の存在、診察時の咳症状が特定された。シンガポール・KK Women's and Children's HospitalのJudith Ju Ming Wong氏らが報告した。The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene誌オンライン版2021年6月15日号に掲載。　7ヵ国の研究者グループは、小児のCOVID-19重症化の危険因子を特定するため、Pediatric Acute and Critical Care COVID-19 Registry of Asia（PACCOVRA）にデータ提供している病院の小児COVID-19の観察研究を実施した。主要アウトカムは、世界保健機関（WHO）の定義によるCOVID-19の重症度（軽症、中等症、重症、重篤）とした。単変量および多変量ロジスティック回帰モデルを使用し、重症/重篤なCOVID-19の危険因子を検討した。　主な結果は以下のとおり。・7ヵ国8病院から、検査で確認された小児の新型コロナウイルス感染例260例が登録された。・よくみられる臨床症状は類似していた（発熱64％、咳39％、鼻炎23％）。・約40％は無症候性だった。・全体の死亡率は2.3％で、すべてインドとパキスタンから報告された。・多変量解析によると、1歳未満、併存疾患の存在、診察時の咳症状が、重症/重篤なCOVID-19と関連していた。

　進行再発の淡明細胞型腎細胞がん（RCC）に対する1次治療としてのペムブロリズマブ・アキシチニブ併用療法は、長期フォローアップの結果からもスニチニブより有用であるという発表が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・Vanderbilt-Ingram Cancer CenterのBrian I. Rini氏より発表された。　本試験KEYNOTE-426は、国際共同非盲検無作為化比較の第III相試験であり、過去のASCO（2019／2020）でもペムブロリズマブ・アキシチニブ併用療法（PemAx）の有意な生存延長が報告されている。今回は観察期間中央値42.8ヵ月時点（データカットオフ2021年1月）での最終結果報告である。・対象：淡明細胞型RCCで、腎摘除術後の再発例、または全身薬物治療の未実施例・試験群：ペムブロリズマブ200mg/日を3週ごと最長35サイクル（2年間）投与＋アキシチニブ（5mgx2/日）を投与（PemAx群：432例）・対照群：スニチニブ（50mgX1/日）を4週投与2週休薬（Suni群：429例）・評価項目：［主要評価項目］独立評価委員会によるITT集団の全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］ITT集団の全奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・OS中央値は、PemAx群45.7ヵ月、Suni群40.1ヵ月、ハザード比（HR）は0.73（95％信頼区間[CI]：0.60～0.88）、p＜0.001であった。すべてのペムブロリズマブの投与が終わった2年以降も、カプランマイヤー曲線は離れたままで、36ヵ月時OS率は63％対54％であった。・PFS中央値は、PemAx群が15.7ヵ月、Suni群11.1ヵ月、HRは0.68（95％CI：0.58～0.80）、p＜0.0001であった。36ヵ月時PFS率は29％対15％であった。・ORRはPemAx群60.4％（CR：10％）、Suni群39.6％（CR：3.5％）、p＜0.0001であった。DoR中央値は、PemAx群23.6ヵ月、Suni群15.3ヵ月であった。・IMDCリスク分類におけるFavorable Risk群でのOSのHRは1.17（95％CI：0.76～1.80）であり、42ヵ月OS率はPemAx群が72.3％、Suni群が73.0％であった。・Intermediate/Poor Risk群でのOSのHRは0.64（95％CI：0.52～0.80）、42ヵ月OS率はPemAx群が50.6％、Suni群が37.6％であった。・両群ともに安全性プロファイルは既報同様で、安全性に関する新たなシグナルはなかった。　発表者は「今回の最終解析報告もこれまでの報告と同様に、進行性RCCに対する一次治療として、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ併用療法が標準治療であることを支持している」と述べた。

今回のおはなし連載の第2回は、大倉先生によるアントラサイクリン心筋症についての解説でした。今回のテーマはHER2阻害薬の心毒性です。なかでもトラスツズマブが有名ですが、それ以外にもHER2阻害薬はあるんですよ。今回はその心毒性が起こる機序や病態の特徴について、概要を説明します。HER2阻害薬では、日頃からの心血管リスク因子の適切な管理がとても大事になります。HER2ってそもそも何？HER2はヒト上皮成長因子受容体（EGFR：human epidermal growth factor receptor）に似た受容体型チロシンキナーゼで、ヒトEGFR関連物質2 （human EGFR-related protein 2）を略してHER2と命名されました。別名でErbB2とも表現され、こちらはヒト以外に齧歯類なども含めた対象となります。正常細胞においてHER2は細胞増殖や分化の調節に関わる重要なシグナル伝達分子として働いており、そのHER2遺伝子発現の増幅、遺伝子変異ががん化に関わります。HER2遺伝子は唾液腺がん、胃がん、乳がん、卵巣がんで発現が見られ、現在ではHER2陽性タイプの乳がん、胃がんに対してHER2阻害薬が臨床で使われています。一方、HER2は心臓や神経にも存在します。これらの臓器でもHER2は細胞分化や増殖に関わり、HER2阻害薬により心臓では心筋細胞障害が生じ心毒性を発症する事になります。心筋特異的にErbB2を欠損させたコンディショナルノックアウトマウスでは、出生するものの拡張型心筋症様の病態を呈し、心筋細胞のアポトーシスが観察され、大動脈縮窄術による後負荷増大で容易に心不全に陥り、高率に死亡する事が報告されています。そして、このコンディショナルノックアウトマウス由来の心筋細胞はアントラサイクリンへの感受性が亢進していたことから、ErbB2が生体において病的ストレスからの心保護に必須な分子と考えられています1)。つまり、乳がん治療でのアントラサイクリンとトラスツズマブとの逐次治療において、アントラサイクリンによりダメージを受けた心筋細胞がトラスツズマブによりその修復が阻害されると言う仕組みが考えられています（図1）2)。（図1）アントラサイクリンおよびトラスツズマブの逐次療法における心筋障害のイメージ画像を拡大するHER2阻害薬の種類分子標的薬に属するHER2阻害薬は、HER2タンパクを持つがんに対して投与され、とくに乳がん治療でよく用いられていますが、胃がんなどでも使われています。中でも抗体薬のトラスツマブが有名ですが、それ以外にも抗体薬のペルツズマブ、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）かつ二標的キナーゼ阻害薬（EGFRおよびHER2）のラパチニブ、そしてトラスツズマブと殺細胞性抗がん剤との抗体薬物複合体（ADC）のトラスツズマブ-エムタンシン（T-DM1）やトラスツズマブ-デルクステカンも最近登場しています。T-DM1はトラスツズマブによるHER2シグナル伝達阻害作用だけでなく、化学療法薬であるエムタンシン（DM1）をがん細胞内部に直接送達させ、がん細胞を破壊する作用も併せ持ちます。これらADCである新規のHER2阻害薬は従来のものと比較して、心毒性の発生頻度が少ない事が報告されています3)。（表1）HER2陽性乳がんで使用できる分子標的薬画像を拡大するHER2阻害薬による心毒性の機序HER2阻害薬が心筋細胞上のHER2（ErbB2）受容体を選択的にブロックする事で、いわゆる“心筋細胞の栄養”とも言えるneureglin（NRG）のErbB4-ErbB2二量体を介した心筋細胞への結合を阻害します。その結果、心筋細胞の生存や保護に関わるシグナル伝達を阻害し細胞ダメージを来すと言われています。とくに、HER2受容体はアントラサイクリン投与後の心筋細胞に代償的にアップレギュレートして発現する事が報告されており、その発現はアントラサイクリン投与後の心筋細胞のダメージへの保護、生存に寄与すると言われています。それゆえ、とくにアントラサイクリン投与後の心筋細胞修復機構の障害が生じ、心筋傷害が助長されると言われています（図1、図2）4)。（図2）HER2阻害薬による心毒性の機序画像を拡大するHER2阻害薬関連心毒性のリスク因子は？HER2阻害薬関連心毒性のリスク因子を下の表に示しています（表2）5)。アントラサイクリンの併用または治療歴、心不全の既往、高血圧や虚血性心疾患の合併、胸部放射線治療の併用により心毒性発現のリスクが高まります。この表から、通常の心血管リスク因子がHER2阻害薬関連心毒性にも重大なリスク因子となる事が分かります。そのため、通常の心血管リスク管理が薬剤性心毒性管理においてものすごく重要です。（表2）HER2阻害薬のリスク因子HER2阻害薬による心毒性の特徴と病態管理HER2阻害薬による心不全の発生頻度について、初期の解析によるとアントラサイクリンやシクロホスファミドとトラスツズマブを同時投与すると27％と高率であると報告されました6)。そして、逐次療法では1～4.1％で心不全症状、4.4～18.6％で左室駆出率（LVEF）の低下を来すと言われています。報告によれば逐次療法でも8.7％でNYHAIII度からIV度の心不全が発症しており、およそ3ヵ月毎の定期的な心機能評価が推奨されます7)。HER2阻害薬による心毒性の特徴は、左室機能低下後のHER2阻害薬の休薬により約2～4ヵ月程度で左室機能の改善がみられる事が多く、LVEF回復後にはHER2阻害薬の再投与検討も可能と考えられています。ただし、ここで注意が必要です。トラスツズマブ投与後に心不全症状を認めた患者の71%で半年後も左室機能の回復が得られなかったと言う報告もあります8)。われわれ臨床家の間では、約20～30%の症例で心機能低下が遷延すると考えられています。HER2阻害薬の休薬で左室機能の回復が得られる可能性はあるものの、心毒性がみられた際にはACE阻害薬（エナラプリル）やβ遮断薬（アーチストなど）による心保護薬の投与を行うことが望ましいと考えます。しかし、心保護薬の長期的継続について、とくに心機能が回復した症例に対する長期的心保護治療継続の妥当性については明らかにはされていません。筆者の個人的な対策ではありますが、左室機能低下を来していた時のトロポニン上昇度や心エコーにおける低心機能の程度などの患者病態、そして心血管リスク因子の保有状況などを考慮し、患者に応じて長期的な心保護管理の継続を行っています。スクリーニングのタイミング最後に、ヨーロッパ臨床腫瘍学会（ESMO）から2020年に発表されたESMO consensus recommendationsを紹介します（図3）9)。がん治療前から心機能を確認し、高リスクであれば循環器医へ相談、がん治療開始後も3ヵ月毎に心機能をフォローし心配な所見があれば適宜循環器医に相談をすると良いと思います。がん治療中の心血管毒性の管理において、がん治療医と循環器医との良好な連携は欠かせません。（図3）CTRCD［がん治療関連心機能障害］の管理アルゴリズム―ESMO consensus recommendations 2020―画像を拡大する1）Crone SA, et al. Nat Med. 2002;8:459-465.2）Ewer MS, et al. Nat Rev Cardiol. 2015;12:547-558.3）Verma S, et al. New Engl J Med. 2012;367:1783-1791.4）Lenneman CG, et al. Circ Res. 2016;118:1008-1020.5）Lyon AR, et al. Eur J Heart fail. 2020;22:1945-1960.6）Nemeth BT, et al. Br J Pharmacol. 2017;174:3727-3748.7）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.8）Tan-Chiu E, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7811-7819.9）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190.講師紹介

　内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんに、新規CDK4/6阻害薬dalpiciclibとフルベストラントの併用が、フルベストラント単独に比べ無増悪生存期間を大幅に改善し、安全性プロファイルも管理可能であったことが、第III相DAWNA-1試験の中間解析で示された。中国・National Cancer Center/Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeのBinghe Xu氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。dalpiciclib＋フルベストラントはHR+/HER2-進行乳がん患者の新たな治療選択肢　dalpiciclibは新たなCDK4/6阻害薬で、単剤で、複数の治療歴のあるHR+/HER2-進行乳がんに対し単剤で忍容性および予備的な抗腫瘍活性を示すことが報告されている。DAWNA-1試験は、内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんを対象に、dalpiciclibとフルベストラントとの併用についてフルベストラント単独と比較した無作為化二重盲検第III相試験である。今回は、PFSイベント（病勢進行/死亡）が162件（予測の71.4％）発生した時点（2020年11月15日）で、事前に計画されていた中間解析の結果を報告した（追跡期間中央値10.5ヵ月）。・対象：内分泌療法で再発/進行した、局所進行もしくは転移を有するHR+/HER2-乳がん患者（進行がんに対する1ラインの化学療法は許容） 361例、試験群と対照群に2：1の割合で無作為に割り付け・試験群：dalpiciclib（150mg1日1回、1～21日目に経口投与、4週間ごと）＋フルベストラント（500mg、1サイクル目は1、15日目、その後は1日目に筋注、4週間ごと）241例・対照群：プラセボ＋フルベストラント 120例・評価項目：［主要評価項目］治験責任医師の評価によるPFS（有意性の閾値は片側p＝0.0080とした）［副次評価項目］独立評価委員会（IRC）評価によるPFS、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、クリニカルベネフィット率、奏効期間、次の化学療法までの期間、安全性　内分泌療法で再発/進行したHR+/HER2-進行乳がんを対象にdalpiciclibとフルベストラントとの併用についてフルベストラント単独と比較した主な結果は以下のとおり。・治験責任医師の評価によるPFSは、dalpiciclib＋フルベストラント群の中央値15.7ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.1～NR）で、プラセボ＋フルベストラント群の7.2ヵ月（95％CI：5.6～9.2）より有意に延長した（ハザード比[HR]：0.42、95％CI：0.31～0.58、p＜0.0001）。・IRCの評価によるPFSも、dalpiciclib＋フルベストラント群の中央値13.6ヵ月（95%CI：11.3～NR）で、プラセボ＋フルベストラント群の7.7ヵ月（95％CI：5.6～10.9）より有意に延長した（HR：0.45、95％CI：0.32～0.64、p＜0.0001）。・ORRは、dalpiciclib＋フルベストラント群が27.0%（95%CI：21.5～33.0)、プラセボ＋フルベストラント群で20.0%（95%CI：13.3～28.3）であった（p＝0.0727）。・次の化学療法までの期間のHRは0.47（95％CI：0.32～0.69、p＜0.0001）で、dalpiciclibによるベネフィットはdalpiciclibによる治療の終了後もみられた。・曝露期間中央値は、dalpiciclib＋フルベストラン群ではdalpiciclib 9.4ヵ月（四分位範囲：4.3～11.4）、フルベストラント9.9ヵ月（同：4.7～11.9）、プラセボ＋フルベストラント群ではフルベストラント6.1ヵ月（同：3.7～11.0）だった。・重篤な有害事象の発現率は、dalpiciclib＋フルベストラント群、プラセボ＋フルベストラント群の順に5.8％、6.7％、有害事象による治療中止率は2.5％、3.3％だった。発現率3%以上のGrade3/4の有害事象は、好中球減少症（84.2%、0%）と白血球減少症（62.1%、0%）だった。　Xu氏は、「本試験の結果は、内分泌療法で再発または進行したHR+/HER2-進行乳がん患者の新たな治療選択肢として、dalpiciclib＋フルベストラントを支持している」と結論した。

　小児双極性障害は、重度の機能障害につながる重篤な再発性疾患である。そして、最初に発現する気分エピソードが、疾患の長期的な経過に影響を及ぼす可能性がある。トルコ・Dokuz EylulUniversityのNeslihan Inal氏らは、全国多施設自然主義的フォローアップ調査のサンプルより小児双極性障害の臨床的特徴を評価し、躁症状発症年齢に対する最初の気分エピソードおよび以前の抗うつ薬治療効果の影響について検討を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2021年6月2日号の報告。　双極I型障害の若年患者271例を対象に、トルコの代表的な6つの地域にある大学病院7施設と州立研究病院3施設の児童思春期精神科クリニックでフォローアップを行った。すべての診断は、構造化面接に従って実施した。すべてのデータは、臨床医が記録した診療データよりレトロスペクティブに収集した。　主な結果は以下のとおり。・最初に発現した気分エピソードがうつ病／混合エピソードの患者（IDE群）は129例、躁病エピソードの患者（IME群）は142例であった。・気分エピソードおよびラピッドサイクリングの総数は、IME群よりもIDE群で有意に多かった。・社会人口統計および疾患の特徴で調整したCox回帰分析では、抗うつ薬治療を受けたIDE群の思春期女性において、より早期に躁病を発症する可能性が高いことが示唆された（ハザード比：2.03、95％信頼区間：1.31～3.12、p＝0.001）。　著者らは「本研究は、トルコで初めて実施された大規模フォローアップ調査であり、抗うつ薬治療経験のある若年者、とくに思春期の女性において、躁病の早期発症との関連が認められた。小児双極性障害の根底にある神経発達のプロセスを特定し、予防に対するアプローチを行うためには、より大規模なプロスペクティブ研究が必要である」としている。

　筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）を対象に、シスプラチン＋ゲムシタビン＋ニボルマブ併用投与の有用性評価と、膀胱温存が可能な症例の予測に関する報告が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、米国・Icahn School of Medicine at Mount SainaiのMatthew D. Galsky氏よりなされた。　本試験（HCRN GU16-257）は米国で行われた多施設共同第II相試験である。MIBCでは、プラチナベースの術前化学療法により30～40％の症例が病理学的完全奏効（pCR）を得られることと、そのpCR症例は予後良好であることが知られているが、そのpCRが明らかになるのは膀胱摘除後である。また過去のレトロスペクティブ研究によると、その10年生存率は膀胱全摘65%、部分切除73%、切除なし75%と大きな差はなく、部分切除例では53％、切除なし例では61％が、膀胱温存したままで10年生存を得ていたという報告がある。・対象：シスプラチン（CDDP）の投与適格のcT2-4a／N0／M0のMIBC・介入：CDDP＋ゲムシタビン＋ニボルマブ　4サイクル（GC＋Nivo）臨床的完全奏効（cCR）症例はニボルマブの追加投与（4ヵ月）、その後局所再発をきたした時点で膀胱摘除術実施。Non-cCR症例は膀胱摘除術を実施・評価項目［主要評価項目］cCRの割合、治療ベネフィット予測因子としてのcCRの可能性評価（2年間の無転移生存、または膀胱摘除時にpCRが確認された場合を治療ベネフィットとした）［その他評価項目］初診時のTURBT検体におけるDNA損傷修復関連遺伝子（ERCC2、FANCC、ATM、RB1）変異およびTMBとcCRの相関性　主な結果は以下のとおり。・2018年8月～2020年11月に76例が登録された。年齢中央値69歳、男性79％、臨床病期はcT2が57%、cT3が32％、cT4が12％であった。・4サイクルの薬物治療を完遂できたのは64例で、48%（31例）がcCRを達成した。・cCR達成31例中30例が膀胱温存。残りの1例とNon-cCR症例（33例）が膀胱摘除術を受けた。・cCR獲得後の膀胱温存症例では8例に局所再発が認められ、6例に膀胱摘除術が施行された。その際、50%は病理学的ステージがpT1N0以下であった。・Non-cCR症例で膀胱摘除術を受けた症例の36%がpT1N0以下で、32％がpN＋であった。・有害事象プロファイルは、他のGC＋Nivo試験での報告と同様であった。・TMB高値（≧10mut/Mb）と、ERCC2変異でcCRまたはpCRとの相関が認められた（いずれもp＝0.02）。 　最後に発表者は、MIBCに対するGC＋Nivo療法は、cCRを達成できるレジメンであり、このcCRが膀胱を温存したままでの長期の無再発生存につながる可能性がある、と述べた。

　既治療の再発・難治性多発性骨髄腫患者の治療において、抗CD38モノクローナル抗体イサツキシマブをカルフィルゾミブ＋デキサメタゾンと併用すると、カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンと比較して、無増悪生存（PFS）期間が延長するとともに深い奏効の割合が改善し、新たな標準治療となる可能性があることが、フランス・University Hospital Hotel-DieuのPhilippe Moreau氏らが実施した「IKEMA試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2021年6月4日号で報告された。上乗せ効果を評価する非盲検無作為化第III相試験　本研究は、日本を含む16ヵ国69施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2017年11月～2019年3月の期間に患者登録が行われた（フランスSanofiの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、前治療ライン数が1～3の再発・難治性多発性骨髄腫で、血清または尿中のM蛋白（血清M蛋白≧0.5g/dL、尿中M蛋白≧200mg/24時間）の測定が可能な患者であった。　被験者は、イサツキシマブ＋カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンの投与を受ける群（イサツキシマブ群）またはカルフィルゾミブ＋デキサメタゾンの投与を受ける群（対照群）に、3対2の割合で無作為に割り付けられた。イサツキシマブは、10mg/kg/週を4週間静脈内投与し、その後は同用量が2週ごとに投与された。投与は、病勢進行または許容されない毒性が発現するまで継続された。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無増悪生存期間であった。VGPR以上、MRD陰性、奏効期間も良好　302例（年齢中央値64歳、女性44％、前治療レジメン数中央値2）が登録され、イサツキシマブ群に179例、対照群に123例が割り付けられた。　追跡期間中央値20.7ヵ月の時点で、独立審査委員会の判定による無増悪生存期間中央値は、イサツキシマブ群が未到達、対照群は19.15ヵ月であり、有意な差が認められた（ハザード比[HR]：0.53、99％信頼区間[CI]：0.32～0.89、片側検定のp＝0.0007）。また、2年時の推定無増悪生存率は、イサツキシマブ群が68.9％、対照群は45.7％であった。　全奏効割合（国際骨髄腫作業部会［IMWG］の基準で、厳格な完全奏効［sCR］、完全奏効［CR］、最良部分奏効［VGPR］、部分奏効［PR］を達成した患者の合計）は、イサツキシマブ群が87％（155/179例）、対照群は83％（102/123例）と、両群間に有意な差はみられなかった（片側検定のp＝0.19）ものの、VGPR以上の達成割合（73％ vs.56％、p＝0.0011）はイサツキシマブ群で良好であった。また、CR達成割合（sCR＋CR）は、それぞれ40％および28％であった。微小残存病変（MRD）陰性の達成割合は、イサツキシマブ群が対照群の2倍以上だった（30％ vs.13％、p＝0.0004）。　奏効期間（HR：0.43、95％CI：0.27～0.67）および次の治療法への移行までの期間（HR：0.57、95％CI：0.38～0.84）はイサツキシマブ群で長かった。　Grade3以上の試験薬投与後に発現した有害事象（TEAE）は、イサツキシマブ群が77％（136/177例）、対照群は67％（82/122例）で認められ、重篤なTEAEはそれぞれ59％（105例）および57％（70例）、投与中止の原因となったTEAEは8％（15例）、14％（17例）にみられた。試験期間中に、致死的なTEAEはイサツキシマブ群3％（6例）、対照群3％（4例）で発生した。　著者は、「カルフィルゾミブ＋デキサメタゾンへのイサツキシマブの追加は、免疫調節薬を含む1次治療施行後に増悪した患者や、免疫調節薬に抵抗性の患者の新たな治療選択肢となるだろう」としている。

　中外製薬は、2021年06月22日、遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」について、ニボルマブおよび、：ペムブロリズマブの高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有するがんに対するコンパニオン診断として厚生労厚生労働省より承認を取得したと発表。　今回の承認により、FoundationOne CDx がんゲノムプロファイルにて、ニボルマブの「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌」、およびペムブロリズマブの「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）」に対し各々の薬剤の適応判定補助として利用が可能となる。

　アスピリンは世界で初めて人工合成された医薬品で、ドイツ・バイエル社がこの開発に成功したのは1897年にさかのぼる。ところが、低用量アスピリンに血小板凝集抑制作用があることが発見されたのは1967年のことだった。Gruentzigが経皮的冠動脈形成術（PTCA）を初めて行ったのが1977年であることを考えると、不思議な暗合を感じてしまうのは評者だけではないと思う。　PTCAは確かに画期的な技術ではあったが、バルーンによる拡張のみでは血管壁の解離、リコイルを防ぐことができず、高頻度に発生する急性冠動脈閉塞や慢性期再狭窄率の高さが問題となっていた。これに解決策を与えるべく開発されたのが冠動脈ステントだった。慢性期に対する効果はSTRESS、BENESTENT両試験により証明されたが、亜急性期ステント血栓症（SAT）にはなかなか解決策が見いだされなかった。当初アスピリンとワルファリンの併用による効果が期待されたが、十分な効果は得られなかった。90年代初めに開発されたチエノピリジン系薬剤であるチクロピジンとアスピリンの併用、つまり抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）が初めてこの問題に解決策を与えたのである。　ステント開発によって術成績は飛躍的に向上し、とくに急性期合併症は激減したのだが、慢性期再狭窄による再血行再建術が必要になる率はそれでも15～30％に上るとされた。これに対して開発されたのが薬物溶出ステント（DES）であった。しかしDESの登場は新たな問題を引き起こした。金属のみによるステントでは比較的早くストラットが内膜により覆われるのに対し、DESでは内膜による皮膜形成に時間がかかり、ストラットがむき出しになっている期間が長いため、別のメカニズムからSATが問題となってきたのである。この頃にはチエノピリジン系薬剤も第2世代となり、クロピドグレルが主役となっていた。現在チエノピリジン系薬剤は第3世代の開発も進み、また違った機序の新規血小板機能抑制剤も開発されているが、それでもクロピドグレルの市場占有率は高いまま推移しているのは本論文にあるとおりである。アスピリン、クロピドグレル併用によるDAPTは確かにSATの発生を抑えたが、今度はDAPTをいつやめればいいのか、またやめた後にどちらの薬剤を残すのかが新たな問題として浮上した。　一方、ステント開発メーカーも手をこまねいていたわけではない。ストラットの菲薄化、形状の工夫、ポリマーの生体適合性の改善などを通して機材面からSAT発生率の低下が図られた。この結果、現在米国心臓病学会（ACC）、米国心臓協会（AHA）、欧州心臓病学会（ESC）のガイドラインで、出血リスクの低い患者では6ヵ月以上のDAPTを推奨するものの、出血リスクのある患者では1～3ヵ月のクロピドグレルの併用を推奨するというところにまでなったのである。SATの予防と出血リスクは、いわばトレードオフの関係にあるのである。　本論文は残ったもうひとつの問題、つまりDAPTをやめた後にどちらの薬剤を残すのかという問題を中心に据えた初めての大規模臨床研究である。ただし、これには少しただし書きが必要である。というのは、DAPTの期間を検討する一連の研究の中で、この問題は併せて扱われてきたからである。とくに最近のGLOBAL LEADERS試験、SMART-CHOICE試験、STOPDAPT-2試験などで短期間のDAPTとチエノピリジン系薬剤による耐容性はすでに十分議論されており、理由はさまざまであるにせよ、持続する薬剤としてはチエノピリジン系薬剤が選択されているのである。そもそも出血傾向はアスピリンで強く、またアスピリンでは胃腸障害などの副作用も問題になるからである。しかし著者らの言うとおり、この問題のみを正面から扱い、さまざまなレベルの冠動脈疾患を対象とした大規模臨床研究は、確かにこの研究が最初といえるのである。そしてこの問題について明快な解答を与えたことは評価されなければならないだろう。　しかし指摘されなければならないのは、これはあくまでクロピドグレルの成績だ、ということである。つまり、本研究からはDAPTの相手がプラスグレルであったり、チカグレロルであったらどうなのか、という点には言及できないということである。とくに第3世代チエノピリジン系薬剤であるプラスグレルは、代謝による効果のバラツキがほとんどないこと、さらに効果発現が速やかであることから、急性期の処置が必要な症例ではこちらのほうが選択されるケースが多いのではないだろうか。評者の周囲では、プラスグレルの場合もそちらを残すことを選択する臨床医が増えている印象がある。なお本稿は論文評であって総説ではないため解説できないが、なぜプラスグレルやチカグレロルがクロピドグレルに替わって標準治療薬とならなかったのかについての歴史的経緯は、若い方々には調べてみると参考になる点が多いと思うのでお勧めする。　気になった点をもうひとつ挙げると、著者ら自身がdiscussionの中で第3番目のlimitationとして認めているように、プロドラッグであるクロピドグレルでは肝臓における代謝は個人差が大きく、とくに東洋人でこの代謝酵素であるCYP2C19の欠損が報告されるケースが目立つことに関する議論である。この論文が韓国から発表されていることを考えると、著者らがこうした代謝の個人差の検討が行われていないことに対して、少し強いコメントをせざるを得ないことは理解できる。しかし、著者らが“The clinical significance of clopidogrel resistance is still under debate”と書き、さらにaspirin resistanceの問題を持ち出すなどの論述姿勢は適当だったのだろうか。また同国からクロピドグレルの効果についてAsian paradoxなる報告があるというが、これは定説といえるのだろうか。臨床研究において明らかになった事実を、自分たちはただ淡々と発表したのだと言えばよかったのではないだろうか。　評者はこの論文評欄において、一見当たり前であるように思われていることや類推が可能である事柄であっても、しっかり証明することの重要性を強調してきた。そういう意味でこの論文は評価されなければならないのは当然であるが、上記のように結果解釈の応用に限界がある点は指摘されなければならない。

　COVID-19の神経学・精神医学的後遺症が報告されているが、英国・オックスフォード大学のMaxime Taquet氏ら研究グループが23万例超のCOVID-19患者のデータを分析したところ、診断後6ヵ月以内に約34％が虚血性脳卒中や不安障害、気分障害などを発症していたことがわかった。集中治療を要する重症例では、推定発生率は約47％にまで上昇していた。Lancet Psychiatry誌2021年5月号掲載の報告。　本研究は、米国の62医療機関の患者8,100万人の電子カルテから匿名データを収集するTriNetX電子健康記録ネットワークを使用し、2020年1月20日～12月13日の期間、COVID-19診断後6ヵ月間における14種の神経学・精神医学的症状の発生率を推定した（頭蓋内出血、虚血性脳卒中、パーキンソン病、ギランバレー症候群、神経・神経根・神経叢障害、神経筋接合部・筋疾患、脳炎、認知症、気分・不安・精神病性障害、精神病性障害、気分障害、不安障害、物質使用障害、不眠症）。対照群として、インフルエンザや呼吸器感染症の患者コホートを設定し、傾向スコアマッチングを用いて発症率を比較した。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19と診断された23万6,379例のうち、6ヵ月間以内に神経学・精神医学的診断の推定発生率は33.62％（95％信頼区間[CI]：33.17～34.07）であり、12.84％（12.36～13.33）が初めての診断だった。・集中治療室に入院した患者の場合、診断の推定発生率は46.42％（95％CI：44.78～48.09）となり、初めての診断は25.7％（23.50～28.25）にのぼった。・診断カテゴリーのうち、推定発症率が高かったのは不安障害（17・39％、95％CI：17.04～17.74）、気分障害（13.66％、95％：13.35～13.99）、不眠症（5.42％、95％CI：5.20～5.64）など。・多くの診断カテゴリーにおいて、インフルエンザ患者よりもCOVID-19患者の発症率が高かった（HR：1.44、95％CI：1.40～1.47）。　著者らは、「神経・精神症状の後遺症リスクは、重症COVID-19患者で最も大きかったが、これらに限定されない。これらの知見を裏付け、説明するには、さらなる研究と発症メカニズムの特定が必要だ」と述べている。

　英国・Royal Marsden HospitalのIan Chau氏が、「CheckMate 648試験」の初となる解析結果を、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表。進行食道扁平上皮がん（ESCC）の1次治療として、ニボルマブ（NIVO）＋イピリムマブ（IPI）併用療法およびNIVO＋化学療法（Chemo）の併用療法はいずれも、Chemo単独と比べて全生存期間（OS）を有意に延長することを報告した。　すでにニボルマブ単剤が化学療法と比べて全生存期間（OS）を有意に延長することは「ATTRACTION-3試験」で示されている。CheckMate 648試験は、進行ESCCにおけるNIVO併用療法の有効性と安全性を世界で最初に評価した第III相非盲検無作為化比較試験。・対象：切除不能の進行または転移を有するESCC、PS 0～1、970例・試験群：NIVO（240mg、2週ごと）＋Chemo（フルオロウラシル＋シスプラチン、4週ごと）（321例）、NIVO（3mg/kg、2週ごと）＋IPI（1mg/kg、6週ごと）（325例）、・対照群：Chemo単独（324例）・評価項目：［主要評価項目］OSおよび無増悪生存（PFS）（腫瘍PD-L1≧1％患者）［副次評価項目］OSおよびPFS（全無作為化患者）、奏効率（ORR）（腫瘍PD-L1≧1％患者および全無作為化患者）　主な結果は以下のとおり。・PD-L1≧1％患者は、NIVO＋Chemo群49％、NIVO＋IPI群49％、Chemo群48％であった。・データカットオフ日（2021年1月18日、最短追跡期間12.9ヵ月）におけるOSは、Chemo群9.1ヵ月に対して、NIVO＋Chemo群15.4ヵ月（ハザード比[HR]：0.54、99.5％信頼区間[CI]：0.37～0.80、p＜0.0001）、NIVO＋IPI群13.7ヵ月（HR：0.64、p＝0.0010）であり、Chemo群に対していずれの併用療法も有意に延長した。・主要評価項目のPFSは、Chemo群4.4ヵ月に対して、NIVO＋Chemo群6.9ヵ月（HR：0.65、98.5％CI：0.46～0.92、p＝0.0023）と有意な延長が認められたが、NIVO＋IPI群は4.0ヵ月（HR：1.02、p＝0.8958）と延長は認められなかった。・全無作為化患者におけるOSは、Chemo群10.7ヵ月に対して、NIVO＋Chemo群13.2ヵ月（HR：0.74、99.1％CI：0.58～0.96、p＝0.0021）、NIVO＋IPI群12.8ヵ月（HR：0.78、p＝0.0110）であった。・同様にPFSは、Chemo群5.6ヵ月に対して、NIVO＋Chemo群5.8ヵ月（HR：0.81、98.5％CI：0.64～1.04、p＝0.0355）、NIVO＋IPI群は2.9ヵ月（HR：1.26）であった。・ORRは、PD-L1≧1％患者でNIVO＋Chemo群53％、NIVO＋IPI群35％、Chemo群20％であった。・奏効期間（DoR）中央値は、PD-L1≧1％患者でNIVO＋Chemo群8.4ヵ月、NIVO＋IPI群11.8ヵ月、Chemo群5.7ヵ月であった。・治療関連の有害事象は、NIVO＋Chemo群5例（2％）、NIVO＋IPI群5例（2％）、Chemo群4例（1％）であった。・安全性に関する新たな問題は認められなかった。　Chau氏は、「進行ESCC患者において、NIVO＋Chemo併用療法およびNIVO＋IPI併用療法はいずれも、1次治療の新たな標準治療となり得ることが示された」とまとめた。

　早期発症の統合失調症患者（EOS）では、臨床経過がより不良となることがこれまでの研究で報告されているが、研究結果には不均一性が存在する。イタリア・University School of Medicine Federico IIのFelice Iasevoli氏らは、治療抵抗性統合失調症（TRS）と発症年齢との関連について、調査を行った。Early Intervention in Psychiatry誌オンライン版2021年5月16日号の報告。　非情動性精神疾患患者197例をスクリーニングした。そのうち、統合失調症に罹患していた99例はTRSの可能性があり、抗精神病薬の治療反応を評価するための4～8週間プロスペクティブ研究に登録された。発症年齢（18歳以下：EOS、18歳以上：AOS）と治療抵抗性の状態により、対象患者を4群（EOS-TRS、EOS-nonTRS、AOS-TRS、AOS-nonTRS）に分類した。複数の臨床変数を測定し、年齢を共変量として用いて共分散分析（ANCOVA）による比較を行った。統計学的に有意な差が、治療抵抗性の状態または発症年齢に起因するかを評価するため、二元配置分散分析（ANOVA）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・TRS患者の割合は、AOSよりもEOSで有意に高かった。・ANCOVAでは、EOS-TRS群はそれ以外の群と比較し、臨床アウトカム、認知機能アウトカム、心理社会的アウトカムが有意に不良であった。・全体として、EOS-TRS群では、EOS-nonTRS群よりも機能が損なわれていたが、AOS-TRS群との有意差は、かなりの程度で認められるものの、一貫性が低下した。・ANOVAでは、調査した変数の大部分において、群間の有意差は、発症年齢や複合的な作用ではなく、治療抵抗性の状態に起因していた。　著者らは「一般的な神経生理学のアウトカムとして、抗精神病薬に対する治療抵抗性は、精神疾患の早期発症と強く相関する可能性が示唆された」としている。

　ニボルマブ＋化学療法（NIVO＋Chemo）による胃がん、胃食道接合部がんおよび食道腺がんの1次治療については、第III相CheckMate-649試験の結果が昨年の欧州臨床腫瘍学会年次総会（ESMO Virtual Congress 2020）で発表され、PD-L1 CPS≧5患者における無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）が統計学的に有意に延長することが報告された。この結果に基づき、1次治療として米国FDAの承認を取得した。今回の米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）では、ドイツ・Johannes-Gutenberg大学のMarkus Moehler氏が、全無作為化患者における有効性と安全性に関する解析結果を発表。OSの統計学的に有意な延長を認めたと報告した。CheckMate-649試験の全無作為化患者のOSとPFSを評価・対象：未治療のHER2陰性進行または転移を有する胃/胃食道接合部/食道腺がん、PS 0～1・試験群：NIVO＋Chemo（NIVO 360mg＋XELOX［3週ごと］、またはNIVO 240mg＋FOLFOX［2週ごと］）789例・対照群：上記の化学療法単独のいずれか（Chemo群）792例・評価項目：［主要評価項目］PD-L1 CPS≧5患者のPFSとOS［副次評価項目］PD-L1 CPS≧1、≧10、ならびに全無作為化患者のOSとPFS、全奏効率（ORR）［探索的評価項目］安全性、QOL　CheckMate-649試験の全無作為化患者における有効性と安全性に関する主な結果は以下のとおり。・CheckMate-649試験の全無作為化患者（データカットオフ日2020年5月27日、最短追跡期間12.1ヵ月）のOS中央値は、NIVO＋Chemo群13.8ヵ月、Chemo群11.6ヵ月であり、NIVO＋Chemo群で有意なOSの延長を認めた（HR：0.80、99.3％CI：0.68～0.94、p＝0.0002）。・12ヵ月OS率は、NIVO＋Chemo群55％、Chemo群48％であった。・CheckMate-649試験の全無作為化患者のPFS中央値は、NIVO＋Chemo群7.7ヵ月、Chemo群6.9ヵ月であり、NIVO＋Chemo群で臨床的に意義のあるPFSの延長を認めた（HR：0.77、95％CI：0.68～0.87）。・12ヵ月PFS率は、NIVO＋Chemo群33％、Chemo群23％であった。・事前に規定したすべてのサブグループの解析において、一貫してOSはNIVO＋Chemo群が良好であった。・NIVO＋Chemo群における免疫関連のGrade3/4治療関連有害事象（TRAE）は、すべての器官別で5％以下であり、非内分泌系の事象のほとんどは管理アルゴリズムにより回復した（回復までの期間中央値2～23週間）。・症状悪化までの期間中央値は、NIVO＋Chemo群が未到達、Chemo群が21.0ヵ月であり、NIVO＋Chemo群であった（HR：0.77、95％CI：0.63～0.95、p＝0.0129）。　Moehler氏は、「データはHER2陰性の進行胃/胃食道接合部/食道腺がん患者の新たな標準1次治療として、NIVO＋Chemoを支持するものであった」とまとめている。

ヘルメットで甲状軟骨骨折いらすとやより使用ヘルメットは、致死的な頭部外傷のリスクを軽減させるとされている装具です（医学的エビデンスはよくわかりません）。道路交通法第63条によると、13歳未満の児童では自転車に乗る場合にも着用努力義務があります。親など大人が運転する自転車に、子どもを乗せる時にも適用されます。ヘルメットにはあごひも（バックル）があり、これが実は頸部に対するリスクになるのでは……、という議論があります。Ostby ET, et al.Helmet Clasp Cracks Larynx? A Case Series and Literature ReviewAnn Otol Rhinol Laryngol . 2018 Apr;127(4):282-284.これは、米国・カリフォルニア州にあるロマ・リンダ大学の単施設のケースシリーズです。自転車とオートバイの交通事故の後、甲状軟骨の骨折があった3人の診療録や画像データを見返すと、興味深いことがわかりました。3人には嗄声や嚥下障害という症状がありました。ヘルメットのあごひも（バックル）が甲状軟骨の直上にある場合、ヘルメットが後ろにずれたタイミングで、ひもが甲状軟骨を骨折させてしまうことがあるのです。通常の装着方法では、甲状軟骨よりももう少し上になってヘルメットも固定されていることが多いですが、やや甘めに装着してしまうと、ヘルメットが脱げたときにあごひも（バックル）が甲状軟骨に大きな力をかけてしまいます。過去の文献検索では、ヘルメットの使用に続発した喉頭損傷の報告は1例のみですが、高エネルギー外傷においては、このあごひも（バックル）による喉頭へのダメージが軽視されている可能性があります。甲状軟骨や輪状軟骨の骨折は、ときに気管の損傷を合併することがあります。Gussackの分類にもあるように（図）、頸部外傷部位に皮下気腫がみられる場合、緊急性が高いです。画像を拡大するとくに、首から掛けて“なんちゃってヘルメット装着”をしている中高生は注意です。ちなみに私が中高生のときは、ノーヘルでした。時代ですな。1）Gussack GS, et al. Laryngotracheal trauma: a protocol approach to a rare injury. Laryngoscope 1986; 96: 660-665

　未治療の進行トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する第III相IMpassion試験の探索的解析から、免疫フェノタイプや分子サブタイプによりアテゾリズマブの上乗せ効果が異なることが示された。米国・University of Pittsburgh Medical Center Hillman Cancer CenterのLeisha A. Emens氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表した。　IMpassion130試験は、進行TNBCの1次治療として、アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル（アテゾリズマブ併用群、451例）をプラセボ＋nab-パクリタキセル（プラセボ群、451例）と比較した第III相試験で、PD-L1 IC+（腫瘍浸潤免疫細胞が1%以上発現）患者において、アテゾリズマブ併用群で有意な無増悪生存期間（PFS）の改善と臨床的に意味のある全生存期間（OS）の改善が報告されている。また探索的分析では、腫瘍微小環境（TME）がリッチな患者や腫瘍遺伝子変異量が多い患者におけるアテゾリズマブ併用による臨床アウトカムの改善が、PD-L1 IC+患者に限られることも報告されている。今回は、アテゾリズマブの併用効果に関連するTMEの構成要素を特定するために探索的解析を実施した。　PD-L1発現の有無と免疫フェノタイプ（inflamed/excluded/desert）は免疫組織化学染色（IHC）で評価し、分子サブタイプと経路の分析にはRNA-seqを使用した。アテゾリズマブ併用群とプラセボ群のPFSおよびOSは、タキサン治療歴、肝転移を調整しCox回帰分析を用いて比較した。　主な結果は以下のとおり。・免疫フェノタイプ別では、PD-L1 IC+患者のinflamedタイプ（ハザード比[HR]：0.58、95%信頼区間[CI]：0.42～0.80）およびexcludedタイプ（HR：0.72、95%CI：0.51～1.00）で、アテゾリズマブ併用群のPFS改善がみられ、OSの改善はinflamedタイプ（HR：0.61、95%CI：0.42～0.88）のみでみられた。・分子サブタイプ別には、PD-L1 IC+患者のBLIA（basal-like immune-activated）タイプ（HR：0.49、95%CI：0.34～0.69）およびBLIS（basal-like immune-suppressed）タイプ（HR：0.66、95%CI：0.44～0.98）でアテゾリズマブ併用群のPFS改善がみられ、OS改善はBLIAタイプ（HR：0.54、95%CI：0.36～0.80）のみでみられた。　Emens氏は、「TMEの特徴は、PD-L1 IC+の進行TNBC患者におけるアテゾリズマブ＋nab-PTXの臨床アウトカムと関連している。一方、PD-L1 IC-の患者のアウトカムと関連する特徴は確認されていない」とまとめた。

　完全切除された早期NSCLCにおける化学療法アジュバント後のアテゾリズマブを評価した無作為化第III相非盲検試験IMpower010中間解析の結果がASCO2021で発表された。アジュバントアテゾリズマブはBSCに比べ、良好な無病生存（DFS）を示した。・対象：Stage IB～IIIAで術後化学療法（プラチナ＋ペメトレキセド/ドセタキセル/ゲムシタビン/ビノレルビン）、21日ごと最大4回サイクル）受けた完全切除NSCLC患者（ECOG PS 0～1）・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日 3週ごと16サイクル（Atezo群）・対照群：ベストサポーティブケア（BSC群）・評価項目［主要評価項目］治験責任医評価の無病生存期間（DFS）と全生存期間（OS）［副次評価項目］Stage II～IIIAのPD-L1（TC）≥1%のDFS、Stage II～IIIA全患者の DFS、ITT集団（Stage IB-IIIA）のDFS、ITT集団のOS（階層的に検証）、安全性　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時（2021年1月21日）の追跡調査中央値は32.2ヵ月であった。・Stage II～IIIA PD-L1（TC）≧1%のDFS中央値はAtezo群未達、BSC群35.3ヵ月と、Atezo群で有意な改善を示した（HR：0.66、95%CI：0.50～0.88、p＝0.0039）。・Stage II～IIIA全集団のDFS中央値はAtezo群42.3ヵ月、BSC群35.3ヵ月と、Atezo群で有意な改善を示した（HR:0.79、95％CI：0.64～0.96、p＝0.0205）。・IITT集団のDFS中央値は、Atezo群未達、BSC群37.2ヵ月であった（HR:0.88、95％CI：0.67～0.99、p＝0.0395）。・全Gradeの有害事象（AE）は、Atezo群92.7%、BSC群70.7%で発現した。Grade3/4はそれぞれ21.8%と11.5%であった。投与中止につながるAtezo群のAEは18.2%で発現、Grade5の治療関連AEはAtezo群の0.8%で発現した。

　CheckMate577試験は、食道がん/食道胃接合部がんに対する術後補助療法としての免疫チェックポイント阻害薬を評価した世界初の第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、ニボルマブはプラセボと比較して無病生存期間（DFS）を統計学的に有意に延長することが報告されている（N Engl J Med. 2021; 384: 1191-1203.）。米国・ベイラー医科大学医療センターのRonan Joseph Kelly氏は、既報の結果も含め有効性、安全性およびQOLに関する追加解析の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表。ニボルマブ群で無遠隔転移生存期間（DMFS）、無増悪生存期間2（PFS2；無作為化から2次治療の増悪、3次治療の開始または死亡までの期間）を延長したことを報告した。・対象：術前補助化学放射線療法および完全切除後に病理学的残存病変を認めたStageII～III食道/食道胃接合部がん患者、PS 0～1、794例・試験群：ニボルマブ240mgを2週間ごと16週間、その後480mgを4週間ごと投与（ニボルマブ群、532例）・対照群：プラセボ（プラセボ群、262例）・評価項目：［主要評価項目］DFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、1年OS率、2年OS率、3年OS率［探索的評価項目］安全性、DMFS、PFS2、QOL　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値24.4ヵ月であった。・DMFS中央値は、ニボルマブ群28.3ヵ月、プラセボ群17.6ヵ月であった（HR：0.74、95％CI：0.60～0.92）。・遠隔再発はニボルマブ群29％ vs.プラセボ群39％、局所再発は12％ vs.17％で、いずれもニボルマブ群で低頻度であった。・PFS2中央値は、ニボルマブ群未到達（95％CI：34.0～NE）、プラセボ群32.1ヵ月（95％CI：24.2～NE）であった（HR：0.77、95％CI：0.60～0.99）。・ニボルマブの忍容性は良好で、ほとんどの治療関連有害事象（TRAE）はGrade1/2であった。重篤なTRAEの発現率は、全Gradeでニボルマブ群8％、プラセボ群3％、TRAEによる治療中止は同様に全Gradeでそれぞれ9％、3％であった。・ニボルマブ群における主な免疫関連TRAEは、ほとんどがGrade1/2でありGrade3/4は1％以下で、Grade5はなかった。免疫関連TRAEは早期に発現し（発現までの期間中央値6〜13週）、ほとんどの患者は確立された管理アルゴリズムにより回復した（回復までの期間中央値3～21週間）。　Kelly氏は、「術前補助化学放射線療法と完全切除を受けても病理学的完全奏効が得られなかった食道/食道胃接合部がん患者に対し、ニボルマブによる術後補助療法は新たな標準治療となり得る」とまとめた。

　トリプトファンとその代謝産物（TRYCATs）は、統合失調症やうつ病の病態生理に影響する末梢免疫系の活性化や中枢神経伝達物質の異常と関連することが示唆されている。しかし、これらの疾患におけるさまざまな精神病理的な関連は、まだ解明されていない。スイス・チューリヒ大学のFlurin Cathomas氏らは、統合失調症およびうつ病患者におけるTRYCATsの潜在的な違いを調査し、認知機能への影響について検討を行った。Scientific Reports誌2021年5月11日号の報告。　統合失調症患者45例、うつ病患者43例、健康対照者19例を対象に、血漿中のトリプトファン、キヌレニン、キヌレン酸、3-ヒドロキシキヌレニン、キノリン酸の違い、血漿タンパク質と認知機能との関連を調査した。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、BMI、喫煙、投薬の共変量で調整した後、うつ病患者は、健康対照者と比較し、キヌレニンと3-ヒドロキシキヌレニンのレベルが低かった。・統合失調症患者では、キノリン酸と複合的な認知機能スコアとの負の相関が認められ。より重篤な認知機能障害は、キノリン酸の血漿レベルの上昇との関連が認められた。この関連は、うつ病患者では認められなかった。　著者らは「統合失調症やうつ病では、キヌレニン経路の調節不全が関連していると考えられる。キノリン酸は、統合失調症患者の認知機能の病態生理ととくに関連している可能性が示唆された。これら神経精神疾患の病因とTRYCATsとの因果関係を判断するためには、さらなる研究が必要とされる」としている。

　統合失調症は、死亡リスクが高いことから、最も深刻な精神疾患の1つとして考えられており、この死亡リスクの減少に寄与する方法を明らかにするための研究が行われている。台湾・Bali Psychiatric CenterのCheng-Yi Huang氏らは、長時間作用型注射剤（LAI）とすべての原因、自然死、自殺による死亡リスクとの関連を調査し、新規統合失調症患者におけるLAIの早期使用の影響について、検討を行った。JAMA Network Open誌2021年5月3日号の報告。　台湾全民健康保険研究データベースを用いて、2002～17年に経口抗精神病薬（OAP）治療を行った統合失調症患者を対象に、人口ベースのコホートを構築した。本コホートにおけるLAI群の定義は、LAIへの切り替え、1年間で4回以上のLAI使用とした。LAI群は、同成分のOAP治療を行った患者と1対1でマッチした。抗精神病薬の投与経路変更、死亡、研究期間終了（2018年末）のいずれか早いほうまで、すべての患者をフォローアップした。データ分析は、2002年1月～2018年12月に実施した。主要アウトカムは、すべての原因による死亡率、自然死死亡率、自殺による死亡率、自殺企図とした。　主な結果は以下のとおり。・対象は、LAI群2,614例（年齢中央値：30歳、四分位範囲［IQR］：23～39歳）、OAP群2,614例（年齢中央値：30歳、IQR：23～39歳）。両群共に、男性患者の割合は51.0％（1,333例）であった。・16年のフォローアップ期間中（中央値：14年、IQR：10～17年）におけるLAI群のすべての原因による死亡リスク、自然死死亡リスク、自殺企図発生率は、OAP群と比較し低かった。　●すべての原因による死亡（調整ハザード比［aHR］：0.66、95％CI：0.54～0.81）　●自然死（aHR：0.63、95％CI：0.52～0.76）　●自殺企図（発生率比：0.72、95％CI：0.55～0.93）・OAP開始2年以内にLAIに切り替えた患者では、自殺による死亡リスクが47％低下した（aHR：0.53、95％CI：0.30～0.92）。　著者らは「新規統合失調症患者におけるLAI使用は、すべての原因による死亡リスクや自殺リスクの低下と関連していることが示唆された。さらに、OAP開始2年以内の早期にLAI治療を開始することで、自殺による死亡リスクの低下が期待できる。そのため、新規統合失調症患者に対する初期段階でのLAI使用は、積極的に検討する必要がある」としている。