うつ病は、経口抗うつ薬で治療可能な慢性的または一時的な精神疾患である。しかし、現在利用可能な治療では、3人に1人は十分な治療反応が得られない。FDAやEMAでは、1度のうつ病エピソードに対し、連続で2つ以上の抗うつ薬治療に反応が得られない場合、治療抵抗性うつ病であるとしている。英国・ヤンセンのTom Denee氏らは、英国のうつ病および治療抵抗性うつ病に対する現在の臨床的マネジメント、治療戦略、メンタルヘルスの2次医療機関への紹介について調査を行った。Journal of Psychiatric Research誌2021年7月号の報告。　プライマリケアにおいて、うつ病と診断された成人（治療抵抗性うつ病を含む）を対象としたレトロスペクティブコホート研究を実施した。Hospital Episode Statistics and Mental Health Services Data Set dataにリンクした英国の大規模データベース（Clinical Practice Research Datalink GOLD primary care database）を用いて実施した。　主な結果は以下のとおり。・うつ病患者4万1,375例（平均年齢：44歳、女性の割合：62％、フォローアップ期間中央値：29ヵ月）、治療抵抗性うつ病患者1,051例（3％）が特定された。・治療抵抗性うつ病の診断までの平均期間は、18ヵ月であった。・99％超の患者は、第1選択抗うつ薬の単剤療法を受けていた。・治療抵抗性うつ病の診断後、単剤療法は、第1選択治療時の70％から第5選択治療時の48％まで比較的維持されていた。・2剤または3剤の抗うつ薬併用は、一定程度認められた（範囲：24～26％）。・抗うつ薬の使用量は、治療抵抗性うつ病の第1選択治療時の7％から第3選択治療時の17％へ増加が認められた。・最低限の非薬理学的介入が行われていた。　著者らは「現在の臨床ガイドラインでは、段階的アプローチが推奨されるにもかかわらず、同様の作用機序と有効性を有する多くの抗うつ薬が、繰り返し使用されていた。このような患者に対し、治療アウトカムを改善する新たな治療法へのアンメットニーズの高さが示唆される」としている。

第1回　コロナウイルス第2回　新型コロナワクチン第3回　マダニ媒介感染症第4回　血液培養第5回　発熱と発疹を伴う感染症第6回　性感染症 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医11名を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。感染症については、国立国際医療研究センター国際感染症センター（※収録当時）の忽那賢志先生がレクチャー。猛威を振るう新型コロナウイルスの最新情報から、試験で問われやすいマイナーな感染症まで、狙いを定めて解説します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　コロナウイルス猛威を振るう新型コロナウイルスについて、最新の知見をまとめます。新型コロナと、SARSコロナウイルスやMARSコロナウイルスとの特徴を比較。新型コロナの発生起源、動物を介した感染経路など、これまでに判明している事実を整理し、コロナウイルスについての理解を深めます。世界各地で拡大し国内でも増加傾向にある変異株まで、気になる最近の動向も解説。※このレクチャーは、2021年3月21日時点の情報に基づいています。第2回　新型コロナワクチン国内で2021年2月下旬より医療者への先行接種が開始されたワクチン。新型コロナワクチンに採用された新しいプラットフォームであるmRNA2ワクチンについて、その原理を解説。非常に高い確率の発症予防効果ならびに重症化予防効果が証明されています。報告されている副反応や、アレルギーのある人に接種した場合のアナフィラキシーの頻度について、データを確認します。※このレクチャーは、2021年3月21日時点の情報に基づいています。第3回　マダニ媒介感染症マダニ媒介感染症は、まず媒介者となるダニの生息分布域を確認。ライム病、ツツガムシ病、日本紅斑熱、SFTSなどの各種マダニ媒介感染症は、国内の流行地域が異なり、同じ県内でも微妙な地域差があります。輸入感染症の側面もあり、海外渡航歴も診断の手がかりに。症状には共通する特徴が多く見られますが、流行時期、潜伏期や刺し口の違いなどに注目して鑑別します。マニアックな感染症は、知っていると試験で差がつくポイントです。第4回　血液培養菌血症を疑ったときに行う血液培養。ガタガタと震える悪寒戦慄があると菌血症を疑うポイント。細菌性髄膜炎、腎盂腎炎、感染性心内膜炎といった、菌血症の頻度が高い感染症を知っておきましょう。血培は基本的に2セット採取します。コンタミネーションしやすい菌なのか、しにくい菌なのか、検出された菌の種類も判断の指標となります。血培で検出された真の起炎菌に対して、投与する抗菌薬の種類も忘れずに。第5回　発熱と発疹を伴う感染症麻疹と風疹はどう鑑別するのか、症例から診断のポイントを解説。発疹の性状だけで鑑別するのは非常に難しく、ワクチン接種歴、罹患歴が極めて重要。髄膜炎菌感染症、リケッチア症、毒素性ショック症候群、アナフィラキシー、感染性心内膜炎といったショックを伴う皮疹では、診断の決め手となるキーワードを確認します。発熱・皮疹は輸入感染症の可能性もあります。輸入感染症診療の3つのポイントは、渡航地、潜伏期、曝露歴。第6回　性感染症性感染症を疑った場合、性交渉歴を聞く上で大事な“5P”を確認。感染リスクの高い行為を聞き逃さないようにします。近年増加傾向にある梅毒は、発疹の性状がさまざまで、神経梅毒による認知症など多彩な症状が特徴。病期によって治療内容が異なります。性感染症を診断した場合、他の性感染症の合併リスクも高く、スクリーニング検査やパートナーの診断治療も必要です。無症状が多いHIV、梅毒、淋菌感染症、クラミジアなどに要注意。

第1回　ウイルス性肝炎第2回　アルコール性肝疾患とNAFLD第3回　自己免疫性肝炎の原発性胆汁性胆管炎第4回　肝硬変第5回　急性胆嚢炎・胆管炎第6回　急性膵炎第7回　慢性膵炎　IPMN 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医11名を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。消化器の肝胆膵については、東京医科歯科大学の山田徹先生がレクチャー。最新のガイドラインに合わせて、変更された標準治療など要点を押さえます。肝胆膵のいずれ疾患も、アルコール性か否かによって異なる治療法を整理します。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　ウイルス性肝炎ウイルス性肝炎では、まず最も多いB型とC型を解説。B型肝炎は各種抗原抗体と一般的な感染パターンを相関図で整理。C型肝炎は、新しい直接型抗ウイルス薬（DAA）の開発が進み、慢性肝炎・代償期肝硬変だけでなく、非代償期肝硬変を含むすべてが治療対象となっています。最新のガイドラインに記載されている重症度別の第1選択薬を押さえます。日常臨床ではあまり見られない、A型・D型・E型肝炎についてもポイントを確認。第2回　アルコール性肝疾患とNAFLDウイルス性や自己免疫性が除外された肝疾患は、アルコール性と非アルコール性に分けられます。非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDの日本での有病率はおよそ30％で、現在増加傾向。肥満でない人にも多いのがポイント。NAFLD のうち、NASHは肝硬変への進展や肝がんの発生母地になるため、臨床的に重要な疾患概念です。バイオマーカーは未確定で、鑑別には原則肝生検が必要です。肝生検を行う目安を確認します。第3回　自己免疫性肝炎の原発性胆汁性胆管炎自己免疫性肝炎AIHは中年以降の女性に好発する肝疾患で、約30％に慢性甲状腺炎やシェーグレン症候群といった他の自己免疫性疾患を合併。AIHの10～20％に原発性胆汁性胆管炎PBCを合併したオーバーラップ症候群がみられます。PBCも中年以降の女性に好発し、他の自己免疫性疾患と合併する場合があります。ともに無症状から非特異的な症状が多く、診断のポイントとなる血液検査と病理検査が問題を解くカギです。第4回　肝硬変肝硬変の主な原因は、これまではC型肝炎でしたが、直接型抗ウイルス薬（DAA）の進歩により減少が予想されており、対してNASHの割合が増加傾向です。特徴的な身体所見を確認します。診断と予後予測には肝線維化を評価。肝硬変は低栄養や低血糖に陥りやすく、死亡率増加や各種合併症につながります。合併症となる食道静脈瘤、肝性脳症、腹水、特発性細菌性腹膜炎、肝腎症候群、肝細胞がんの各治療法も試験で問われるポイント。第5回　急性胆嚢炎・胆管炎急性胆嚢炎と急性胆管炎を比較しながら解説します。まず原因に胆石性の有無を確認することが重要。無石胆嚢炎は、症状は胆石性胆嚢炎と同じですが、外傷、心臓手術後、敗血症など高ストレス下で発症し、重症化しやすく死亡率が高いため、早期発見・早期治療が必須。急性胆嚢炎の画像診断は、腹部エコーが第1選択。診断基準となる数値を押さえます。急性胆嚢炎・胆管炎の治療は、抗菌薬・ドレナージ・手術の使い分けがポイント。第6回　急性膵炎急性膵炎の2大原因はアルコールと胆石。強い腹痛を伴う疾患で、約7割が心窩部痛です。重症度診断のスコアとともに、重症垂炎を除外するためのHAPSというスコアも有用です。発症早期の多量輸液が死亡率を下げるため重要。治療については、抗菌薬や蛋白分解酵素阻害薬の有効性について、最新の見解を整理します。膵周囲の液体貯留の定義である「改訂Atlanta分類」を踏まえて、感染性膵壊死の治療法を押さえます。第7回　慢性膵炎　IPMN慢性膵炎の原因はアルコールが68％を占めています。飲酒と喫煙がリスク因子で、原因が不明瞭な場合は遺伝子検査の対象になります。試験で出題されやすい画像診断では、膵石・石灰化、主膵管不整拡張といった所見が重要。無症状で偶発的に見つかることが多い膵管内乳頭粘液性腫瘍IPMN。画像診断はMRCPが第1選択。浸潤がんや悪性所見を見落とさないように、MCNやSCNとの鑑別ポイントを確認します。

第1回　ピロリ菌感染症関連第2回　消化管悪性腫瘍第3回　消化管出血　腹部緊急疾患第4回　消化管機能性疾患第5回　感染症　炎症性腸疾患第6回　遺伝性疾患　好酸球性胃腸症　内分泌 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医11名を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。消化器の消化管については、公立豊岡病院の宮垣亜紀先生がレクチャー。消化管は内視鏡画像の診断がポイント。豊富な症例画像を使って、頻出の内視鏡検査問題を徹底的にトレーニングします。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　ピロリ菌感染症関連消化管は、内視鏡画像診断がポイント。非専門医にとっては普段見慣れない内視鏡画像ですが、試験に出題される疾患はある程度絞られているので、それを押さえれば攻略できます。第1回は、胃十二指腸潰瘍や胃がんのリスクとなるヘリコバクター・ピロリ菌。ピロリ菌に起因する疾患は、胃がんや潰瘍だけではありません。ピロリ菌感染関連疾患は、内視鏡で胃炎を証明し、ピロリ菌を証明するための各種検査も覚えておくことが重要です。第2回　消化管悪性腫瘍消化管悪性腫瘍には、胃がん、大腸がん、食道がん、消化管間質腫瘍GISTがありますが、共通して問われやすいのは、リスクファクター、内視鏡所見の診断、疾患に関する知識です。胃がんは内視鏡所見から深達度と組織型を診断し、内視鏡的粘膜下層剥離術の適応を判断。近年のトピックスとして、バレット食道がんの報告が増えています。粘膜下腫瘍の形態をとるGISTは、どの消化管でも起こりえます。超音波内視鏡やCTで診断します。第3回　消化管出血　腹部緊急疾患消化管出血と、試験に出題されやすい腹部緊急疾患について、身体所見、検査、治療を整理します。上部消化管出血の中でも緊急性が高いのは静脈瘤出血。静脈瘤結紮術で治療します。下部消化管出血で最もコモンな疾患は虚血性腸炎と大腸憩室出血。X線・CTで特徴的な画像所見を示すS状結腸軸捻転。腸閉塞とイレウスは概念を混同しないように注意。生の海産物を摂取した後の激烈な腹痛はアニサキス症を疑います。第4回　消化管機能性疾患機能性疾患の中でもよく出題される食道アカラシア。見た目ではっきりわかる腫瘍があるわけではないので、内視鏡検査では見つかりにくく、食道造影やマノメトリーという検査が有用です。新たな治療法として、経口内視鏡的括約筋切開術POEMが注目されています。機能性ディスペプシアと過敏性腸症候群は器質的疾患の除外が重要。胃食道逆流症にはびらん性と非びらん性があり、同じ薬剤でも効果に差があります。第5回　感染症　炎症性腸疾患多岐にわたる腸管感染症から、感染性腸炎、アメーバ性大腸炎、抗菌薬起因性腸炎について解説します。感染性腸炎は、抗菌薬が必要な状況の見極めがポイント。内視鏡的所見が特徴的なアメーバ性大腸炎。潰瘍の周囲にタコいぼ様びらんが見られます。日常臨床でもよくある潰瘍性大腸炎は、重症度に応じて薬剤か手術を選択。非連続性の全層性の肉芽腫性炎症が起きるクローン病は、狭窄を考慮しながら適した画像検査を選択します。第6回　遺伝性疾患　好酸球性胃腸症　内分泌好酸球性消化管疾患は、原因がまだ明らかになっていないアレルギー疾患です。遺伝性疾患では、大腸にポリープが多発する家族性腺腫性ポリポーシスは、放置するとがん化するため、大腸全摘が必要です。Peutz-Jeghers症候群は過誤腫性ポリープで、こちらはほとんどがん化しません。毛細血管拡張の画像所見が特徴的なオスラー病も覚えておきましょう。消化管内分泌のトピックスとして、神経内分泌腫瘍のガストリノーマについて確認します。

第1回　関節リウマチ　乾癬性関節炎第2回　痛風　成人スチル病　ベーチェット病第3回　全身性エリテマトーデス　シェーグレン症候群第4回　全身性強皮症　混合性結合組織疾患　皮膚筋炎・多発性筋炎第5回　大型血管炎第6回　ANCA関連血管炎 総合内科専門医試験対策レクチャーの決定版登場！総合内科専門医試験の受験者が一番苦労するのは、自分の専門外の最新トピックス。そこでこのシリーズでは、CareNeTV等で評価の高い内科各領域のトップクラスの専門医11名を招聘。各科専門医の視点で“出そうなトピック”を抽出し、1講義約20分で丁寧に解説します。キャッチアップが大変な近年のガイドラインの改訂や新規薬剤をしっかりカバー。Up to date問題対策も万全です。膠原病については、杏林大学医学部付属病院の岸本暢將先生がレクチャー。多彩な疾患に分類される膠原病。問題文に散りばめられた症状や検査所見などの膨大な情報の中から、診断のポイントを拾い上げるスキルを学びます。※「アップデート2022追加収録」はCareNeTVにてご視聴ください。第1回　関節リウマチ　乾癬性関節炎膠原病の問題では、膨大に提示された症状や検査所見の数値から、素早く異常を見つけるスキルが問われます。読み解くポイントについて、疾患別に例題を使って解説します。第1回は、国内に70万人以上の患者がいるとされ、日常診療でもよくみられる関節リウマチ。各治療薬と副作用の組み合わせや、症状別に禁忌の薬剤について確認します。乾癬性関節炎は、付着部炎など関節周囲から炎症が起きる点が関節リウマチと異なります。第2回　痛風　成人スチル病　ベーチェット病赤く腫れる症状が特徴的な自然免疫系の疾患を取り上げます。痛風は、急性期に尿酸降下薬を使用すると急性発作を誘発することがあるので注意。発作を誘発する食品や薬剤を押さえましょう。ピンク色の皮疹が現れる成人スチル病は、悪性腫瘍、感染症、薬剤アレルギーとの除外診断がポイント。白血球増多に注目します。20～30代に多いベーチェット病。症状として、口内炎やざ瘡様皮疹、結節性紅斑、ぶどう膜炎が現れます。第3回　全身性エリテマトーデス　シェーグレン症候群リンパ球に関わる獲得免疫系の疾患を取り上げます。全身性エリテマトーデスSLEを発症するのはほとんどが女性で、多彩な症状を呈します。血小板数、白血球数、赤血球数の低下、CH50、C3、C4の低下が非常に特徴的な所見です。疾患と関連する抗核抗体も試験に出やすいポイント。ループス腎炎はSLEに起因する糸球体腎炎です。口腔乾燥やドライアイを呈するシェーグレン症候群。悪性リンパ腫のリスクにもなります。第4回　全身性強皮症　混合性結合組織疾患　皮膚筋炎・多発性筋炎皮膚や内臓が硬化、線維化する全身性強皮症SSc。限局皮膚型とびまん皮膚型に分けられ、手指にレイノー現象がみられます。抗体の種類によって合併する臓器障害が異なる点が試験でもよく問われます。混合性結合組織疾患MCTDの診断のポイントは、抗U1-RNP抗体と肺高血圧症。皮膚筋炎・多発性筋炎PM/DMでは、悪性腫瘍と急速進行性の間質性肺炎に要注意。肘や膝などにみられるゴットロン徴候が特異的な皮疹です。第5回　大型血管炎血管炎のうち大型血管炎に分類される高安動脈炎と巨細胞性動脈炎について解説します。小型血管炎に比べて症状が出にくい大型血管炎。間欠性跛行や大動脈解離など深刻な症状が起きる前に見つけるには、不明熱、倦怠感、体重減少、関節痛などの症状で疑うことが重要です。高安動脈炎の9割が女性、発症年齢は20歳前後がピーク。X線、CT、MRIの画像検査がメインです。巨細胞性動脈炎は高齢者にみられ、側頭動脈の生検がポイント。第6回　ANCA関連血管炎ANCA関連血管炎は、国内では高齢者が多いため顕微鏡的多発血管炎MPAが多く、対して海外では多発血管炎性肉芽腫GPA、好酸球性多発血管炎性肉芽腫EGPAの比率が多くなっています。小血管が破れるか詰まるため、紫斑や爪下出血など目に見える症状が出やすいのが特徴的。薬剤誘発ANCA関連疾患も頻出ポイント。MPA、GPA、EGPAを鑑別できるように、症状の似た他疾患の除外と、各診断基準を押さえます。

この原稿を読んでいる方の「4人に1人」は今後の人生のどこかで脳梗塞を経験することになる。上記はAmerican Heart Association（AHA）をはじめとする世界の主要学会が脳梗塞予防の啓蒙活動でしばしば用いる文言であるが、確かに「4人に1人」と言われるとずっしりと重みを感じられる方も多いのではないだろうか。が、残念ながら脳梗塞予防のために行動に移せることはそれほど多くはない。血圧やコレステロールを下げ、健全なライフスタイルを実施し、禁煙や減塩食を心掛ける、といったところだろうか。このあたりの危険因子は過去四半世紀の公衆衛生分野の先生方の献身的な努力により危険因子として浮き彫りにされ、すでに医療の現場でもそのコントロールに向けての努力が広く実践されるに至っている。そこにここ10年来、心房細動に対する抗凝固療法が脚光を浴びている。なにしろ60～70％近く脳梗塞イベントをカットできるというのだから（前述の個々の危険因子に対する介入は5～10％といったところで、累積で30～50％程度のイベントカットを目指している）、抗凝固療法を適切に実施できれば脳梗塞「4人に1人」を「10人に1人」くらいの割合に下げることも夢ではない。そこで、現在の問題はどのように心房細動を拾ってくるかというところに焦点が当てられている。心房細動の半分程度は潜在性（あるいは発作性）と考えられており、1回や2回心電図をとったくらいでは見つけられないということが知られている。今回取り上げるSTROKE-AFでは、すでに脳梗塞を起こした患者496例（平均年齢67歳、CHADS VASc 4～6点程度）を対象に、植込み型の心電図記録計（insertable cardiac monitorいわゆるループレコーダー）を用いる（ICM群）か、通常のケアを続行する（コントロール群）か、というところでランダム化を行い、その後1年間の心房細動の検出率を比較した。そしてその後1年間で、ICM群では7倍多く心房細動が検出されたという結果を得ている（12.1％ vs.1.8％）。この結果をどう捉えるか？ 心房細動は執念深く追い続ける必要がある、ということに尽きる。以前より3秒程度の記録しか残さない通常の心房細動の記録では検査として不十分だということは言われてきており、一部の診療ガイドラインでは心房細動が強く疑われるケース（動悸症状を繰り返したり、原因不明の失神症例）ではこのICMを積極的に用いるように推奨されているが、ここに「原因不明の脳梗塞」という項目も近い将来加わることになるかもしれない。ただ、このSTROKE-AFではまだ心房細動の検出率が比較されたにすぎず、今後本格的な抗凝固療法を使った介入試験が組まれていくものと思われる。その結果を待つ必要があるし、さらに発達著しいデジタルデバイス（スマートウォッチ）が今後ICMに取って代わる可能性もあり、そのあたりも注視していくべきだろう。

第66回　非小細胞肺がん化学放射線療法における最適な化学療法レジメン出演：国立がん研究センター東病院 呼吸器内科　善家 義貴氏StageIII非小細胞肺がん化学放射線療法における最適な化学療法レジメンはなにか？議論が残るこのテーマを検討したWJTOG0105試験の10年追跡結果がJAMA Oncology誌に発表された。筆頭著者である国立がん研究センター東病院 善家義貴氏に研究結果および今後の展開について聞いた。参考Zenke Y,et al. Effect of Second-generation vs Third-generation Chemotherapy Regimens With Thoracic Radiotherapy on Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: 10-Year Follow-up of a WJTOG0105 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7:904-909.

　カルシトニン遺伝子関連ペプチドを標的とした完全ヒトモノクローナル抗体であるフレマネズマブは、成人の片頭痛に対する予防薬として承認されている。慢性片頭痛患者は、うつ病の合併率が高いといわれている。米国・アルバート・アインシュタイン医科大学のRichard B. Lipton氏らは、中等度～重度のうつ病を伴う慢性片頭痛患者に対するフレマネズマブの有効性および安全性を評価した。Headache誌2021年4月号の報告。　12週間の第III相HALO試験を実施した。慢性片頭痛患者をフレマネズマブ四半期ごと投与群（675mg/プラセボ/プラセボ）、フレマネズマブ月1回投与群（675mg/225mg/225mg）、プラセボ群にランダムに割り付けた。事後分析では、中等度～重度のうつ病（ベースライン時のPHQ-9合計スコア10以上）を伴う片頭痛患者に対するフレマネズマブ投与による効果を評価した。評価項目は、1ヵ月当たりの中等度～重度の頭痛日数、1ヵ月当たりの片頭痛日数、Patient Global Impression of Change（PGIC）スコア、6-item Headache Impact Test（HIT-6）スコア、抑うつ症状とした。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時に中等度～重度のうつ病を伴う片頭痛患者は、19.5％（1,121例中219例）であった。・フレマネズマブ投与は、プラセボと比較し、1ヵ月当たりの中等度～重度の頭痛日数の有意な減少との関連が認められた（各々、p＜0.001）。　●フレマネズマブ四半期ごと投与の最小二乗平均変化：－5.3±0.77　●フレマネズマブ月1回投与の最小二乗平均変化：－5.5±0.72　●プラセボの最小二乗平均変化：－2.2±0.81・フレマネズマブ投与は、プラセボと比較し、中等度～重度の頭痛日数が50％以上減少した患者の割合が高かった（各々、p＜0.001）。　●フレマネズマブ四半期ごと投与：39.7％（78例中31例）　●フレマネズマブ月1回投与：40.6％（96例中39例）　●プラセボ：13.4％（67例中9例）・フレマネズマブ投与は、プラセボと比較し、PGICおよびHIT-6スコアの改善が認められた。　著者らは「フレマネズマブは、慢性片頭痛の予防治療において有効性が示され、併発するうつ病の影響を軽減させることが示唆された」としている。

　tirzepatideは、グルカゴン様ペプチド（GLP）-1受容体とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）受容体のデュアルアゴニストである。米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らは、「SURPASS-1試験」において、本薬はプラセボと比較して低血糖リスクを増加させずに血糖コントロールと体重の顕著な改善効果をもたらし、安全性プロファイルもGLP-1受容体作動薬と類似することを示した。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年6月25日号で報告された。3用量を評価する第III相無作為化プラセボ対照試験　本研究は、4ヵ国（インド、日本、メキシコ、米国）の52施設で行われた第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験であり、2019年6月～2020年10月の期間に参加者の登録が行われた（Eli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、食事療法と運動療法だけではコントロール不良な2型糖尿病で、注射薬による治療を受けておらず、スクリーニング時に糖化ヘモグロビン（HbA1c）値が≧7.0％（53mmol/mol）～≦9.5％（80mmol/mol）で、BMI≧23、過去3ヵ月間の体重が安定している患者であった。　被験者は、tirzepatide 5mg、同10mg、同15mgまたはプラセボを週1回皮下投与する群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。投与期間は40週だった。　主要エンドポイントは、ベースラインから40週までのHbA1c値の平均変化量とした。　478例（平均年齢54.1歳、女性48％、平均罹患期間4.7年、平均HbA1c値7.9％［63mmol/mol］、平均BMI 31.9）が登録され、tirzepatide 5mg群に121例、同10mg群に121例、同15mg群に121例、プラセボ群には115例が割り付けられた。66例（14％）が試験薬の投与を中止し、50例（10％）は試験を中止した。HbA1c値：1.87～2.07％低下、15％以上の体重減少：13～27％　40週の時点で、tirzepatideのすべての用量群はプラセボ群に比べ、HbA1c値、空腹時血糖値、体重のベースラインからの変化量と、HbA1c目標値＜7.0％（＜53mmol/mol）およびHbA1c目標値＜5.7％（＜39mmol/mol）の達成割合が優れた。　平均HbA1c値は、5mg群ではベースラインから1.87％（20mmol/mol）低下し、10mg群で1.89％（21mmol/mol）、15mg群で2.07％（23mmol/mol）低下したのに対し、プラセボ群は0.04％（0.4mmol/mol）増加しており、プラセボ群との治療間の平均差の推定値は、5mg群が－1.91％（－21mmol/mol）、10mg群が－1.93％（－21mmol/mol）、15mg群は－2.11％（－23mmol/mol）であった（いずれもp＜0.0001）。　空腹時血糖値は、5mg群ではベースラインから43.6mg/dL低下し、10mg群で45.9mg/dL、15mg群で49.3mg/dL低下したが、プラセボ群は12.9mg/dL上昇しており、プラセボ群との治療間の平均差の推定値は、5mg群が－56.5mg/dL（－3mmol/L）、10mg群が－58.8mg/dL（－3mmol/L）、15mg群は－62.1mg/dL（－3mmol/L）であった（いずれもp＜0.0001）。　HbA1c目標値＜7.0％（＜53mmol/mol）の達成割合は、3用量のtirzepatide群が87～92％、プラセボ群は19％であり（プラセボ群との比較で、すべての用量がp＜0.0001）、HbA1c目標値≦6.5％（≦48mmol/mol）の達成割合は、それぞれ81～86％および10％であった（すべての用量でp＜0.0001）。また、HbA1c目標値＜5.7％（＜39mmol/mol）の達成割合は、3用量のtirzepatide群が31～52％、プラセボ群は1％だった（すべての用量でp＜0.0001）。　tirzepatide群では、体重がベースラインから用量依存性に7.0～9.5kg減少したのに対し、プラセボ群では0.7kg減少した（すべての用量でp＜0.0001）。15％以上の体重減少は、tirzepatide群では13～27％で達成されたが、プラセボ群は0％だった。　tirzepatide群で頻度の高い有害事象として、軽度～中等度の一過性の消化器イベント（悪心［tirzepatide群12～18％ vs.プラセボ群6％］、下痢［12～14％ vs.8％］、嘔吐［2～6％ vs.2％］）が認められた。臨床的に重大な低血糖（＜54mg/dL［＜3mmol/L］）および重症低血糖は、tirzepatide群では報告されなかった。プラセボ群で1例が心筋梗塞で死亡した。　著者は、「本薬は、ほぼ正常値範囲に達する強力な血糖降下作用と、これまでに報告がないほど確固とした減量効果を示した」とまとめ、「2型糖尿病の単剤療法の選択肢となる可能性がある」と指摘している。

1　国内で使用可能な新型コロナウイルスワクチン現在、日本政府が特例承認している新型コロナワクチンは、（1）ファイザー社およびビオンテック社が開発したmRNAワクチン（コミナティ）（2021年2月14日特例承認）、（2）モデルナ社が開発し、武田薬品工業が国内で製造するmRNAワクチン（2021年5月21日特例承認）、（3）アストラゼネカ社およびオックスフォード大学が開発したウイルスベクターワクチン（バキスゼブリア）（2021年5月21日特例承認）の3種類である。厚生労働省によると、日本政府が各企業と契約を締結し、2021年に使用できる見込みのワクチンの接種回数は、それぞれ（1）1億9,400万回、（2）5,000万回、（3）1億2,000万回分で合計3億6,400万回分（1億8,200万人分）となるが、2021年6月時点では（3）アストラゼネカ社のウイルスベクターワクチンは使用されていないため、実際の流通は2億4400万回分（1億2200万人分）と見込まれている。国内企業における新型コロナウイルス感染症に対するワクチン開発に関しては、塩野義製薬が組換えタンパクワクチンを、第一三共がmRNAワクチンを、アンジェスがDNAワクチンを、KMバイオロジクスが不活化ワクチンを、それぞれ臨床試験を開始しているが、2021年7月時点において、最終臨床試験に進んでいる企業はない。2　 新型コロナワクチンの接種体制国内では、予防接種法に基づき臨時接種として、新型コロナワクチンの接種が2021年2月17日から2022年2月28日まで実施されている。臨時接種とは定期接種と異なり新たな流行が生じた際に臨時で実施する予防接種プログラムであり、天然痘の再流行や新型インフルエンザの流行などを想定して規定されてきた。今回の流行に合わせて、2020年秋の国会にて、予防接種法が改正され、定期接種と同様に地域の住民に対して各市区町村が主体となり予防接種を実施し、すべての費用を国が負担すること、定期接種同様の制度を用いて有害事象の報告を収集し、健康被害救済に対応することなどが規定された。接種順位は［1］医療従事者など（約470万人）、［2］高齢者（約3,600万人）、［3］基礎疾患を有するもの（約1,030万人）、［4］高齢者施設などの従事者（約200万人）の順番に接種を行うことが想定されており、医療従事者に対しては5月中旬までに560万人分以上、高齢者などの接種用として7月下旬までに4,900万人分以上のワクチンが分配される見込みとなっている。加えて、2,500万人分のモデルナワクチンを職域接種に1,650万人分、自治体の大規模接種などに850万人分を配分する方針を示し、7月末までにすべての医療従事者および高齢者に2回の接種を終えることを目標としている。政府の公表データによると、7月6日までにのべ5,264万回の接種が実施され、約1,912万人が2回の接種を完了した。3　mRNAワクチン上述のように、2021年7月時点で、わが国で使用されているのは、ファイザー社およびモデルナ社のmRNAワクチンである。これは、ウイルスのスパイク蛋白質を生成する遺伝子情報（RNA）を脂質の膜で覆うことで体内の細胞へ送り込むことが可能とし、細胞内でウイルスの一部であるスパイク蛋白質が生成することで被接種者の免疫を誘導する、世界で初めて実用化された新たな手法のワクチンである。ウイルスの一部であるスパイク蛋白質が生成されるが、ウイルス自体ではないため感染は起こらない。また、遺伝子情報であるmRNAは細胞の核内に入らず自然に分解されるため、人の遺伝子に組み込まれることはない。ファイザーおよびモデルナによる新型コロナワクチンは、同様の有効性が報告されているが、両者ともに従来の新型コロナウイルスに対して、およそ95％の発症予防効果を認め、非常に高い有効性が確認されている1）。加えて、入院予防、重症化予防、死亡抑制、感染予防でも同様に高い効果が確認されている2）。変異体ウイルスに対して、中和抗体価が低下することが知られているが、現時点で2回の接種完了による重症化予防や死亡抑制効果は高い効果が維持されており3）、半年以上に渡って中和活性が持続4）することも確認されている。安全性については5）、一般的なワクチンと比較すると接種部位の痛みなどの局所反応は70～80％、倦怠感や頭痛などの全身反応も50％弱にみられるなど、有害事象の発現率は高く、重篤な症状は少ないものの中等度の症状の割合は高い傾向にある。一般に1回目より2回目の接種後に有害事象を多く認めるが、症状は数日以内に軽快することがほとんどである。ワクチン接種による副反応の多くは接種から1週間以内に生じ、長期間、安全性を評価したデータは限定的であるが、デング熱などで認められる既存の免疫により感染時に病態が悪化する抗体依存性増強も報告されていない。mRNAワクチンの開発段階で、妊婦や授乳婦における臨床試験データはないが、胎児や乳児への直接的な影響はないと考えられており、妊婦での被接種者からの有害事象報告においても妊娠に特異的な有害事象の増加は認めていない6）。一方で、妊婦が新型コロナウイルスに感染した際には重症化のリスクが高くなることが知られており、感染のリスクに応じて予防接種を受けておくことの意義は高い7）。また、自然経過においても妊娠に関連した問題が生じやすいことから、紛れ込みを避けるため、妊娠初期の接種を避けるとの考え方もある。授乳婦では母乳中に新型コロナウイルスに対する抗体が移行することから、母乳を通じて乳児での一定の予防効果が期待されている8）。上述のようにmRNAワクチンは弱毒生ワクチンのように病原体の感染性はないため、免疫不全者でも接種は禁忌とはならない。免疫不全者を含む基礎疾患がある者では、感染時の重症化のリスクが高くなるため、接種を積極的に検討する。免疫抑制薬を使用している場合、病態に応じて用量の調整や接種のタイミングを薬剤投与前に合わせることで、免疫原性を高めるなどの工夫も考えられる。mRNAワクチンの接種を行うことが禁忌となるのは、急性疾患の罹患者、37.5℃以上の明らかな発熱者、ワクチンに含まれる成分に対するアナフィラキシー反応の既往がある者などである。mRNAワクチン接種後のアレルギー反応は比較的多く報告されてきたが、ブライトン分類に基づきアナフィラキシー反応と規定される報告は日本国内においても6月27日までの報告で100万回接種当たり1～7件とまれである。集団接種であることから、事前にアナフィラキシー反応が生じた際の対応を、接種会場の規模や立地などに応じて、事前に取り決めておくことが重要である。また、過去に重篤なアレルギー反応や迷走神経反射の既往がある場合には、接種後の経過観察期間を15分から30分に延長する必要がある。この他、まれではあるがmRNAワクチンで報告されている有害事象として、心筋炎および心膜炎が知られている。米国における2021年6月時点での評価では、30歳未満での報告頻度は100万回接種当たり40.6件とされ、12～39歳と若年者に、女性よりも男性に、1回目よりも2回目の接種後に報告が多い。より長期間の継続的評価が必要であるが、症状のほとんどは軽症で、多くが自然軽快すること、実際に新型コロナウイルスに罹患した際にはさらに多くの心筋炎や心膜炎を認め、より重症化しやすいことなどから、予防接種後の心筋炎および心膜炎のリスク増加などのリスクよりも、ワクチンを接種することによる利益が明らかに高いと評価されている。4　 ワクチン接種進展への課題世界保健機関（WHO）は現在4つの影響が懸念される変異株を指定しており、今後も新たな変異株が生じることにより、感染性や重症度が高まったり、ワクチンの有効性が低下したりすることが危惧されている。ワクチンの予防接種で獲得された免疫がどの程度の期間維持され、発症予防効果がいつまで持続するのかについては、まだ不明なことも多い。そのため、変異株に合わせた追加接種ワクチンの開発や異なる種類のワクチンによる接種を組み合わせる方法の有効性などが評価されている。英国のワクチン諮問委員会は、重症化のリスク高い70歳以上の高齢者や免疫不全者などにおいては、すでに2回の新型コロナワクチンを接種済みであっても、インフルエンザワクチンと同様に、9月以降に追加接種を推奨した。一方で、米国での諮問委員会での検討では、世界的供給も考慮し、現時点で追加接種を推奨する根拠に乏しいと評価されている。新型コロナウイルスの新たな変異株の出現や獲得された免疫による有効性の持続期間の評価と併せて、追加接種の必要性が今後も議論されていくと考えられる。また、生後6ヵ月以上の乳幼児を対象とした、小児での新型コロナワクチンの開発が進められている。一般に若年者では高齢者と比較して発症率や重症化リスクが低いことから、接種率が低い傾向がみられるが、小児においてもインフルエンザと比較して、より高い疾病負荷が確認されており、加えて、無症候性病原体保有者でも周囲に感染を拡大するリスクがあることなどから、社会全体として小児や若年者での予防接種を推進し、より強固な集団免疫を形成する必要性について、さらなる議論が必要である。5　おわりに世界的な新型コロンワクチンの進展により、予防接種対策が進んでいる国では高齢者を中心とした発症および重症化予防効果が認められている。一方で、マスク着用義務の撤廃やイベントの再開など、社会的活動の再開や感染対策の緩和感染力の高い変異体デルタ型の拡大に伴い、再び感染者の増加が認められている。世界ではこれまでに1.8億人以上で感染と、約400万人の関連死亡が確認されている。この新型コロナウイルス感染症のパンデミックを抑制し、社会活動を再開していくためには、できるだけ早期の予防接種完了が必要不可欠である。本稿が読者の基本的な理解促進とワクチン接種進展の一助となれば幸いである。引用文献1）Polack F, et al. N Engl J Med. 2020;383:2603-2615.2）Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021;384:1412-1423.3）Julia Stowe J, et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against hospital admission with the Delta (B.1.617.2) variant.PHE.2021.（Preprint）4）Doria-Rose N, et al. N Engl J Med. 2021;384:2259-2261.5）Polack F, et al. N Engl J Med. 2020;383:2603-2615.6）Shimabukuro T, et al. N Engl J Med. 2021;384:2273-2282.7）Riley LE. N Engl J Med. 2021;384:2342-2343.8）Hall S. Nature. 2021;594:492-494.関連サイト厚生労働省　新型コロナウイルス感染症についてCareNet.com　COVID-19関連情報まとめ診療よろず相談TV　第62回「知っておくべきCOVID-19ワクチン」

Pfizer/BioNTechの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンBNT162b2の2回接種が済んで2週間か4週後の人の血清は世界で優勢になりつつあるデルタ変異株（B.1.617.2株）を確かに阻止する1)ものの、最近発表されたイスラエルの状況2)でも示されているように接種が済んでから半年後の感染や発症の予防効果に陰りが認められます。そこで両社はBNT162b2の3回目接種の試験を実施しており、そのさしあたりのデータで非変異SARS-CoV-2やベータ変異株を阻止する抗体反応の上昇が確認されています。3回目接種後の抗体反応は2回接種後を5～10倍上回りました3)。BNT162b2の3回目接種はデルタ変異株への抗体反応も同様に引き上げるとPfizer/BioNTechは予想しており、米国FDAや欧州医薬品庁（EMA）などに3回目接種が間もなく認可申請されます4)。世界に先駆けてSARS-CoV-2ワクチン接種を始めたイスラエルは3回目接種の導入も早く、総人口930万人の6割超の約570万人が少なくとも1回目接種を済ませている同国はPfizer/BioNTechの申請を待つことなくすでに3回目接種の提供を開始しています5)。ただし、3回目接種の対象は2回目接種済みの全員ではなく免疫系が損なわれている成人に限られます。他の国と同様にデルタ変異株が優勢になりつつあるイスラエルでは一桁台だった1日の新たな感染数がここ1ヵ月で450人ほどに増えており、7月7日時点で46人が重症で入院しています6)。Reutersのニュース5)によるとそれら重症者の約半数はワクチン接種済みであり、ほとんどはリスク因子を有していました。限定的とはいえ3回目接種を早速開始したイスラエルとは対照的に米国は3回目接種をいまのところ不要と考えています。米国疾病予防管理センター（CDC）とFDAの先週8日の発表7)によると目当ての回数を接種済みの人は重症化や死亡を免れています。デルタやその他の変異株による重症化や死亡も例外ではなく防げており、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で入院や死亡しているのは今やほぼすべてワクチン非接種の人です（第67回参照）。ワクチンがまだの人は自分や周りの人を守るために接種することをCDCやFDAは改めて要請しています。世界保健機関（WHO）も米国と同様に追加接種はいまだ検討中であっていまのところ支持していません8)。予防効果の維持に追加接種が必要かどうかは不明であり、その判断には更なる情報が必要と考えています。米国もWHOと同様に追加接種について引き続き検討し、いざ必要になったときのための準備をしておくとCDCやFDAは言っています。WHOや米国とは裏腹にPfizer/BioNTechの腹は決まっています。発症予防効果が時を経るにつれて落ちていくことや変異株がこれからも新たに発生し続けるであろうことなどを踏まえると 2回目接種が済んでから半年～1年以内に3回目接種をして高水準の予防効果を維持する必要があるだろうとしており3)、Pfizerは追加接種について米国時間の月曜日12日にFDAと話し合う約束を取り付けています9)。Pfizer/BioNTechは3回目接種の先も見据え、デルタ変異株のスパイクタンパク質を標的とするmRNAワクチンの開発も進めています。その臨床試験は来月8月に始まる予定であり、投与用のmRNAはすでに製造済みです3)。参考1）Liu J,et al.Nature. 2021 Jun 10. [Epub ahead of print]2）Decline in Vaccine Effectiveness Against Infection and Symptomatic Illness3）Pfizer and BioNTech Provide Update on Booster Program in Light of the Delta-Variant / Pfizer/BioNTech4）Pfizer, BioNTech to seek authorization for COVID booster shot as Delta variant spreads / Reuters5）Israel offers third shot of Pfizer COVID-19 vaccine to adults at risk / Reuters6）Clarification Regarding the Number of Critical Cases / gov.il7）Joint CDC and FDA Statement on Vaccine Boosters /CDC8）Question open on need for COVID booster shot, data awaited, WHO says / Reuters9）Pfizer, U.S. health officials to discuss COVID boosters on Monday -company / Reuters

　小児および青年期のうつ病は、教育や仕事の成果、対人関係、身体的健康、メンタルヘルス、ウェルビーイングなどに重大な影響を及ぼす。また、うつ病は自殺念慮、自殺企図、自殺との関連がある。中等度～重度のうつ病には抗うつ薬が使用されるが、現在さまざまな新規抗うつ薬が使用されている。ニュージーランド・オークランド大学のSarah E. Hetrick氏らは、抑うつ症状、機能、自殺に関連するアウトカム、有害事象の観点から、小児および青年期のうつ病に対する新規抗うつ薬の有効性および安全性を比較するため、ネットワークメタ解析を実施し、年齢、治療期間、ベースライン時の重症度、製薬業界からの資金提供が臨床医によるうつ病評価（CDRS-R）および自殺関連アウトカムに及ぼす影響を調査した。The Cochrane Database of Systematic Reviews誌2021年5月24日号の報告。　2020年3月までに公表された文献をCochrane Common Mental Disorders Specialised Register、Cochrane Library、Ovid Embase、MEDLINE、PsycINFOより検索した。うつ病と診断された6～18歳の男女を対象に、新規抗うつ薬の有効性を他剤またはプラセボと比較したランダム化比較試験を含めた。新規抗うつ薬には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリンドパミン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリンドパミン阻害薬、四環系抗うつ薬を含めた。独立した2人のレビュアーが、タイトル、アブストラクト、フルテキストよりスクリーニングし、データ抽出およびバイアスリスク評価を行った。評価アウトカムは、うつ症状の重症度（臨床医による評価）、うつ症状の治療反応または寛解、うつ症状の重症度（自己評価）、機能、自殺関連アウトカム、全体的な有害事象とした。2値データはオッズ比（OR）、連続データは平均差（MD）として分析した。ランダム効果ネットワークメタ解析は、多変量メタ解析を用いて、頻度論的フレームワークで実行した。エビデンスの確実性は、CINeMA（Confidence in Network Meta-analysis）を用いて評価した。結果の解釈や説明を標準化するため、informative statementsを用いた。　主な結果は以下のとおり。・分析には、26件の研究を含めた。・2つの主要アウトカム（臨床医面談によるうつ病の臨床診断、自殺）のデータは十分ではなかったため、副次的アウトカムのみで結果は構成された。・ほとんどの抗うつ薬において、プラセボと比較し、CDRS-Rスケールにおけるうつ症状の「小さく、重要でない」軽減（範囲：17～113）が認められた。　【エビデンスの確実性：高】　●パロキセチン（MD：－1.43、95％CI：－3.90～1.04）　●vilazodone（MD：－0.84、95％CI：－3.03～1.35）　●desvenlafaxine（MD：－0.07、95％CI：－3.51～3.36）　【エビデンスの確実性：中】　●セルトラリン（MD：－3.51、95％CI：－6.99～－0.04）　●fluoxetine（MD：－2.84、95％CI：－4.12～－1.56）　●エスシタロプラム（MD：－2.62、95％CI：－5.29～0.04）　【エビデンスの確実性：低】　●デュロキセチン（MD：－2.70、95％CI：－5.03～－0.37）　●ボルチオキセチン（MD：0.60、95％CI：－2.52～3.72）　【エビデンスの確実性：非常に低】　●その他の抗うつ薬・うつ症状の軽減効果において、ほとんどの抗うつ薬の間に「小さく、重要でない」違いが認められた（エビデンスの確実性：中～高）。他のアウトカムにおいても同様であった。・ほとんどの研究において、自傷行為または自殺リスクは、研究の除外基準であった。・含まれているほとんどの研究において、自殺関連アウトカムの割合は低く、すべての比較で95％信頼区間は広くなっていた。・自殺関連アウトカムに対する効果については、プラセボと比較し、エビデンスの確実性は非常に低かった。　●ミルタザピン（OR：0.50、95％CI：0.03～8.04）　●デュロキセチン（OR：1.15、95％CI：0.72～1.82）　●vilazodone（OR：1.01、95％CI：0.68～1.48）●desvenlafaxine（OR：0.94、95％CI：0.59～1.52）●citalopram（OR：1.72、95％CI：0.76～3.87）●ボルチオキセチン（OR：1.58、95％CI：0.29～8.60）・エスシタロプラム（OR：0.89、95％CI：0.43～1.84）は、プラセボと比較し、自殺関連アウトカムのORを「少なくともわずかに」低下させる可能性が示唆された（エビデンスの確実性：低）。・以下の薬剤は、プラセボと比較し、自殺関連アウトカムのORを「少なくともわずかに」増加させる可能性が示唆された。　●fluoxetine（OR：1.27、95％CI：0.87～1.86）　●パロキセチン（OR：1.81、95％CI：0.85～3.86）　●セルトラリン（OR：3.03、95％CI：0.60～15.22）　●ベンラファキシン（OR：13.84、95％CI：1.79～106.90）・ベンラファキシンは、desvenlafaxine（OR：0.07、95％CI：0.01～0.56）およびエスシタロプラム（OR：0.06、95％CI：0.01～0.56）と比較し、自殺関連アウトカムのORを「少なくともわずかに」増加させる可能性が示唆された（エビデンスの確実性：中）。・抗うつ薬間のその他の比較においては、エビデンスの確実性は非常に低かった。・全体として、ランダム化比較試験の方法論的欠如により、新規抗うつ薬の有効性および安全性に関する調査結果を解釈することは困難であった。　著者らは「ほとんどの新規抗うつ薬は、プラセボと比較し、うつ症状を軽減する可能性が示唆された。また、抗うつ薬間でのわずかな違いも認められた。しかし、本結果は、抗うつ薬の平均的な効果を反映しているため、うつ病は不均一な状態であることを考慮すると、患者ごとに治療反応が大きく異なる可能性がある。したがって、ガイドラインやその他の推奨事項を作成する際、新規抗うつ薬の使用が、状況により一部の患者に正当化される可能性があるかを検討する必要がある」としている。　さらに「自殺リスクを有する可能性のある小児および青年は、試験から除外されるため、その効果については明らかにならなかった。小児および青年への抗うつ薬使用を検討する際には、患者およびその家族と相談する必要がある。そして、新規抗うつ薬間の効果や自殺関連アウトカムの違いを考えると、治療効果および自殺関連アウトカムを注意深くモニタリングすることが重要であろう。さらに、ガイドラインの推奨事項に従い、心理療法、とくに認知行動療法を考慮することが求められる」としている。

　片頭痛の成人患者の食事療法において、高n-3系脂肪酸食と高n-3系＋低n-6系脂肪酸食は、これらの脂肪酸が米国の平均量の食事と比較して、頭痛の病因に関与する生理活性メディエータに変化をもたらし、頭痛の頻度と重症度を軽減するが、QOLには影響を及ぼさないことが、米国・国立老化研究所（NIA）のChristopher E. Ramsden氏らの調査で示された。研究の詳細は、BMJ誌2021年7月1日号で報告された。3群で17-HDHAとHIT-6を評価する無作為化対照比較試験　研究グループは、片頭痛の成人患者において、高n-3系脂肪酸±低n-6系脂肪酸食による食事介入は、頭痛の病因に関与する循環血中の脂質メディエータを変化させ、痛みを軽減するかを検証する目的で、修正二重盲検無作為化対照比較試験を実施した（米国国立補完統合衛生センター［NCCIH］などの助成による）。本試験は、2014年7月～2018年5月の期間に、米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校で行われた。　対象は、毎月5～20日間、片頭痛が発現し、前兆の有無を問わず国際頭痛分類（2004年版）の片頭痛の基準を満たす成人患者であった。　被験者は、n-3系脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）＋ドコサヘキサエン酸（DHA）と、n-6系脂肪酸であるリノール酸の含有量に基づく2種の食事介入群、および対照群の3群に無作為に割り付けられた。無作為化の際に、栄養士は割り付けられた食事について参加者に説明する必要があるため、割り付け情報をマスクされなかった。　介入群の1つは、EPA＋DHAの量を1.5g/日に増量し、リノール酸をエネルギーの7.2％（米国の平均的な量）に保持した食事（H3食）で、もう1つは、EPA＋DHAの量を1.5g/日に増量し、リノール酸をエネルギーの1.8％以下に減量した食事（H3-L6食）であった。対照食は、EPA＋DHAの量を150mg/日未満（米国の平均的な量）、リノール酸をエネルギーの7.2％に保持した食事とした。すべての参加者は、1日の食事エネルギーの3分の2に相当する食事を摂取し、通常治療を継続した。　主要エンドポイントは、16週の時点における血中の抗侵害受容性メディエータである17-ヒドロキシドコサヘキサエン酸（17-HDHA）および頭痛インパクトテスト（HIT-6、頭痛がQOLに及ぼす影響を評価する6項目の質問票）とされた。頭痛の頻度は電子日誌で毎日評価した。頭痛発現日数は、H3-L6食群でより少ない　182例（intention-to-treat集団、平均年齢38歳、女性88％）が登録され、このうち67％が慢性片頭痛の基準を満たした。H3食群に61例、H3-L6食群に61例、対照食群に60例が割り付けられた。　循環血中の17-HDHA値（log ng/mL）は、対照食群に比べH3食群およびH3-L6食群で上昇した（ベースラインで補正した対照食群との平均差［95％信頼区間[CI]］：H3食群0.7［0.4～1.1、p＜0.001］、H3-L6食群0.6［0.2～0.9、p＝0.001］）。また、HIT-6スコアには、対照食群と比較してH3食群およびH3-L6食群で統計学的に有意な差は認められなかった（－1.5［－4.2～1.2、p＝0.27］、－1.6［－4.2～1.0、p＝0.23］）。　対照食群と比較した1日の総頭痛発現時間（ベースラインで補正した対照食群との平均差［95％CI］：H3食群－1.3［－2.1～－0.5、p＝0.001］、H3-L6食群－1.7［－2.5～－0.9、p＜0.001］）、1日の中等度～重度の頭痛発現時間（－0.7［－1.1～－0.3、p＜0.001］、－0.8［－1.2～－0.4、p＜0.001］）、1ヵ月の頭痛発現日数（－2.0［－3.3～－0.7、p＝0.003］、－4.0［－5.2～－2.7、p＜0.001］）はいずれも、H3食群およびH3-L6食群で短縮した。　1ヵ月の頭痛発現日数は、H3食群よりもH3-L6食群で2日減少しており（ベースラインで補正した平均差［95％CI］：－2.0［－3.2～－0.8、p＝0.001］）、食事中のリノール酸の量を少なくすれば、頭痛に関してさらなる利益が得られることが示唆された。　一方、H3食群とH3-L6食群では、血漿、血清、赤血球、免疫細胞中のn-3系脂肪酸とn-6系脂肪酸、および侵害受容性オキシリピン誘導体のいくつかが変化したが、古典的な頭痛メディエータであるカルシトニン遺伝子関連ペプチドやプロスタグランジンE2には影響がなかった。　著者は、「本研究は、ヒトでは食事を変えることで痛みの治療が可能との生物学的に妥当な証拠をもたらした。これらの知見は、n-3系およびn-6系脂肪酸と、侵害受容に関連する因果メカニズムの存在を示唆し、ヒトの慢性疼痛の管理における新たなアプローチへの道を開くものである」と指摘している。

　今年5月のコメント1382で抗PD-L1阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が進行食道がんに対する1次治療に使用される可能性を記述したが、今回、HER2陰性の進行胃がんと食道胃接合部がんに対する1次治療の有用性がLancet誌にて報告された。日本を含む国際共同CheckMate試験の結果、1次治療として化学療法単独群と比較してオプジーボ・化学療法併用群が生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが示されている。　通常、外科的切除不能な胃がんや食道腺がんに対する化学療法において抗PD-L1阻害薬は複数の化学療法が無効であった場合の3次治療として使用されている。すなわち、国内においてオプジーボは9つのがん種で承認されているが、胃がんや食道がんなどに対する適応は「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行がん」に限定されているのが現状である。　一方、最近の臨床試験では、複数の治療歴を有する切除不能進行がん・再発胃がん・食道胃接合部がんにおいてオプジーボはプラセボと比較して有意なOSの延長を認め、アジアの臨床研究においては化学療法との併用が1次治療として有望な抗腫瘍効果を示したところに今回の研究結果である。　今回の無作為化対照比較試験の研究対象はアジアを含む29ヵ国でリクルートされた未治療の切除不能進行胃がん・食道胃接合部がん1,581例であり、PD-L1 の発現率にかかわらず化学療法単独群に比べてオプジーボと化学療法の併用群は主要評価項目のOSとPFSともに有意な延長を示している。この研究結果を基に米国食品医薬品局（FDA）はPD-L1発現率にかかわらず、進行または転移のある胃がん、食道胃接合部がんおよび食道腺がんの1次治療薬として承認した。作用機序の異なる抗がん剤とオプジーボの併用療法が進行胃がん・食道腺がんに対する新たな標準治療となりうる画期的な結果と期待される一方、医療費の高騰や未知の有害事象の出現など課題も多く、さらなる注意深い観察が必要と思われる。　最後に、前回のコメントでも述べたように、日本における上部消化管がん診療は欧米とは大きく異なって早期発見による死亡率低下に注力しており、内視鏡検査により小さな早期がんを発見し、内視鏡的切除術（内視鏡的粘膜下層剥離術：ESD）により根治することも可能となっていることを知っておく必要がある。

第39回　四分位範囲と四分位偏差とは？今回は、四分位範囲と四分位偏差について解説します。データを小さいほうから並べたとき、最小値から4分の1にある点を第1四分位点、中央にある点を中央値、最大値から4分の1にある点を第3四分位点と言います。第3四分位点と第1四分位点との差を四分位範囲と言い、四分位範囲の半分の値を四分位偏差と言います。標準偏差と同じく集団のバラツキをみる指標です。四分位範囲や四分位偏差が大きければ、「データのバラツキが大きい」といえます。極端に大きな値または小さな値（外れ値）があるとき、標準偏差はその影響を受けますが、四分位範囲や四分位偏差はデータの中央50％で決まるので影響を受けにくいのです。■四分位偏差（Quartile deviation）の求め方下表のデータを利用して、データA、Bそれぞれの四分位偏差を求めてみましょう。四分位偏差を求めるには、まず四分位範囲（Interquartile range）を求めなければなりません。結果、データAの四分位偏差は1.00、データBの四分位偏差も1.00となり、データAにある極端に大きな値（外れ値）の“100”というデータの影響を受けていないことがわかります。■四分位範囲・四分位偏差に関する留意点上記の例をみると、標準偏差に大きな差がありますが、四分位偏差は同じになりました。これは四分位範囲・四分位偏差という指標が標準偏差よりも大きな値または小さな値（外れ値）の影響を受けにくいからです。繰り返しになりますが、四分位範囲・四分位偏差が大きければ、データのバラツキが大きいといえます。ただし、四分位範囲・四分位偏差によるデータのバラツキは中央値周りのものを表す値であり、分散・標準偏差によるデータのバラツキは平均値周りのバラツキを表す値です。単純にデータのバラツキといっても、両者では意味合いが違うということを覚えておきましょう。【豆知識】第1四分位点のことを「下ヒンジ」、第3四分位点のことを「上ヒンジ」ともいいます。なぜ「ヒンジ」かというと、ヒンジはそもそも蝶番のことで、箱ひげ図が蝶番のようにみえるからとも言われています。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション2　量的データは平均値と中央値を計算せよセクション3　データのバラツキを調べる標準偏差セクション5　標準誤差（SE）とは

第23回：すべては次のステップのため！業務の合間を縫って行う地道過ぎる書類作業今回も、フェローシップの応募について、引き続き自身の経験をご紹介します。必要な書類を揃えたら、ERASというウェブサイトに書類をひたすらアップロードしていきます。手続きにおいてやらなければならないことは、レジデンシーのマッチングと同様です。CV（履歴書）は形式が決まっており、各々の項目を地道に埋めていくのですが、ある程度は自分で作ったフォーマットのCVからのコピー&ペーストで作成していくことができます。PS（Personal Statement）は、基本的な骨格となるPSを作成した後、希望する病院ごとに自分でアップロードします。一方、推薦状はなかなか大変で、こちらが見ることができないように推薦状を書いた人がアップロードしなければならず、煩雑な作業なのでどうしても遅れがちになるので、毎週のようにリマインドをしなければいけません。期日までに書類が万全に揃えられるまでは、神経を尖らせる必要があります。また、マッチングの応募には医学部時代の実習内容とその成績などが書かれたMSPE (medical student performance evaluation）を出身大学に依頼し、医学部長のサインが入った書類を取り寄せる必要があり、1ヵ月ほど余裕をみて行う必要があります。ちなみに、レジデントの時は大学側にアップロードをしてもらう必要がありましたが、フェローシップの際は自身でもアップロードできるようです。プログラム側は、そのプログラムに応募した志願者の書類のみ閲覧できる仕組みで、一斉に閲覧できるようになる期日までにすべての書類をERASにアップロードしなければなりません。そのプログラムの数は、cardiologyでは全米で約240あり、このうちJ1 visaを受け付けているのが約190でした。自分のレベルがどの程度か、というのは蓋を開けてみないとわからない（余裕だろうと油断して少なく応募したらまったく呼ばれず、慌てて追加応募しようとしても時すでに遅し、ということもあり得る）のと、私の場合は卒後年数が10年を超えているので、高い確率でスクリーニングで落とされるだろうという危惧があったため、結果的に190すべてに申し込み、その費用として40万円近く掛かりました。Column画像を拡大するこちらの写真はMount Sinai Beth IsraelのInternal medicineの卒業パーティです。苦楽を共にした仲間たちと祝い、労い合いました。振り返ると、最後の1年は予想もしなかったコロナ治療に忙殺されるなどなかなか大変な3年でしたが、その分、実りも多かったです。3年間の集大成として、卒業前に共同筆頭著者/責任著者として執筆した論文がJournal of American College of Cardiology誌に1本の論文がアクセプトされました。Onlineになったらまたご報告します。

レポーター紹介2021年のASCOは、昨年に引き続き完全Webでの開催であり、肺がん領域については周術期での重要な発表がいくつかあったものの、進行期については真新しい話題は乏しい印象であった。本稿では、その中からIMpower010試験、IMPACT（WJOG6410L）試験、CheckMate9LA試験、amivantamab＋lazertinib併用療法Phase I試験、patritumab deruxtecan（HER3-DXd）Phase I試験、JCOG1210/TORG1528試験について解説したい。IMpower010試験完全切除後の非小細胞肺がんを対象として、標準治療としてシスプラチン＋ペメトレキセド/ゲムシタビン/ドセタキセル/ビノレルビンを最大4サイクル実施した後に、経過観察群と、アテゾリズマブ1,200mg/body 16サイクルを比較する第III相試験の結果が、Heather A. Wakelee先生から報告された。本試験では、完全切除後の非小細胞肺がん、病理病期StageIB～IIIA、1,280例が1：1にランダム化され、無病生存期間を主要評価項目として実施された。本試験はヒエラルキカルに3つの主要評価項目、順にPD-L1 TC≧1％のII～IIIA期における無病生存期間、II～IIIA期全体での無病生存期間、IB～IIIA期、最後に全生存期間の解析が実施されるプロトコールとなっている。今回報告されたのは、無病生存期間の第1回中間解析の結果である。最初の解析対象となるPD-L1 TC≧1％のII～IIIA期においては、ハザード比が0.66、95％信頼区間0.50～0.88、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群で未到達、経過観察群で35.3ヵ月という結果であり、統計学的にも有意に優越性が示されている。次の対象となるII～IIIA期全体での無病生存期間においても、ハザード比が0.79、95％信頼区間0.64～0.96、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群42.3ヵ月、経過観察群35.3ヵ月という結果であり、統計学的にも有意に優越性が示された。一方、IB～IIIA期においては、ハザード比が0.81、95％信頼区間0.67～0.99、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群未到達、経過観察群37.2ヵ月という結果であり、今回の中間解析では統計学的な優越性は示されなかった。この結果に基づき、全生存期間の解析は現時点では公式なものではないが、両群で明らかな差はないという結果が報告されている。有害事象に関しては、アテゾリズマブで従来報告されていた内容と大きな違いは認められなかった。周術期治療においては、免疫チェックポイント阻害剤を用いた術前、術後、さらには術前＋術後の臨床試験が実施されている。その中でも、今回のIMpower010試験が、術後療法についてはいち早く報告された。PD-L1 TC≧1％のII～IIIA期の集団において、無病生存期間で明確な利益が示されているだけでなく、今後観察期間が延長された段階での無病生存期間の中間解析、さらには、全生存期間の結果を期待したい。IMPACT（WJOG6410L）試験WJOGで実施された、完全切除後のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんを対象として、標準治療としてのシスプラチン＋ビノレルビン療法と試験治療としてのゲフィチニブを比較する第III相試験の結果を多田先生が報告された。本試験では、完全切除後に病理病期でII期もしくはIII期と診断されたEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん、230例が1：1にランダム化され、無病生存期間を主要評価項目として実施された。完全切除後のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんにおける、EGFR-TKIを用いたPhase III試験としては、アストラゼネカ社が主導したADAURA試験、中国で実施されたADJUVANT（CTONG1104）試験がすでに報告されている。ADAURA試験では第3世代EGFR-TKIのオシメルチニブが、ADJUVANT試験ではIMPACT試験同様にゲフィチニブが、EGFR-TKIとして用いられている。とくにADAURA試験では、無病生存期間においてオシメルチニブの明らかな優越性が示されたものの、進行肺がんでのEGFR-TKIの治療成績を踏まえて、全生存期間ではその差が解消されてしまうのではないか等の見解が示され議論を呼んでいる。一方、ゲフィチニブを用いたAJUVANT試験においては、ゲフィチニブのシスプラチン＋ビノレルビンに対する、無病生存期間での優越性がハザード比0.60、95％信頼区間0.42～0.87で示されている。中国で行われたADJUVANT試験に比べても、いち早く立案されたIMPACT試験の結果は、日本国内だけでなく、世界的にも注目を集めていた。今回、残念ながら主要評価項目である無病生存期間、今後追跡される予定である副次評価項目の全生存期間いずれにおいても、試験治療であるゲフィチニブの優越性は示されないという結果であり、驚きをもって迎えられている。無病生存期間については、ハザード比0.92（p値0.63）、期間中央値はゲフィチニブで35.9ヵ月、シスプラチン＋ビノレルビン療法で25.0ヵ月であり、全生存期間については、ハザード比1.03（p値0.89）、期間中央値は両群とも未到達という結果であった。同様のデザインで実施されたADJUVANT試験では、4年時点で両群ともに無病生存がほぼゼロとなっていたのに比べ、IMPACT試験の無病生存曲線は、5年目以降、約30％のところで平坦になり3人に1人で根治が得られていることが示唆されている。さらに、ADJUVANT試験においては、標準治療群のシスプラチン＋ビノレルビンの無病生存期間中央値が18.0ヵ月、ゲフィチニブ群で28.7ヵ月であったのに対し、IMPACT試験では標準治療群でも25.0ヵ月、試験治療群では35.9ヵ月と明らかに異なる結果であった。ADAURA試験においては、プラチナ併用療法による術後療法を実施していない患者も含む解析での標準治療群の無病生存期間中央値は20.4ヵ月（II～IIIA期）であり、プラチナ併用療法による術後療法を実施された患者集団での無病生存期間中央値は22.1ヵ月（ただしこちらはIB期含む）という結果であった。これらの試験結果より、IMPACT試験において、標準治療群のシスプラチン＋ビノレルビンによる無病生存期間が最も良好であることが、主要評価項目を達成できなかった1つの要因となっていると考えられる。さらに、試験治療群についても、ゲフィチニブに比べオシメルチニブの有効性が高いことが示唆される。IMPACT試験は、残念ながら主要評価項目を達成できなかったものの、今後もフォローアップの結果が得られ、また、実臨床にも応用される可能性のあるEGFR-TKIによる術後療法について、考察を深めるために必須の情報をもたらした重要な試験と評価でき、追加解析の結果含め期待したい。CheckMate9LA試験CheckMate9LA試験は、未治療進行非小細胞肺がん患者を対象として、標準治療としてのプラチナ併用療法（腺がんプラチナ＋ペメトレキセド、扁平上皮がんカルボプラチン＋パクリタキセル、いずれも3週おき4サイクル、ペメトレキセドは維持療法あり）、試験治療としてのプラチナ併用療法（3週おき2サイクル）にニボルマブ（Nivo、360mg/body、3週おき）、イピリムマブ（Ipi、1mg/kg、6週おき）を追加し、Nivo＋Ipiについては増悪もしくは2年までの維持療法実施を比較する第III相試験であり、Martin Reck先生が報告された。本試験では、EGFR陰性、ALK陰性、PS 0～1のIV期もしくは再発の非小細胞肺がん、719例が1：1にランダム化され、全生存期間を主要評価項目として実施された。2020年のASCOでの初回報告から、追跡期間を延長し最短でも2年の追跡がされたデータセットでのアップデート報告である。進行非小細胞肺がんにおいては、プラチナ併用療法に対するNivo＋Ipiの優越性を示したCheckMate227試験の結果も併せて、日本においてもNivo＋Ipi、Nivo＋Ipi＋プラチナ併用療法が承認され、実臨床で実施可能な状態となっている。今回、CheckMate227試験は、4年のフォローアップ結果がポスター発表されており、PD-L1 TPS≧1％、＜1％のそれぞれの群における4年の全生存割合が29％、24％であり、長期生存につながることが示されている。CheckMate9LA試験の2年フォローアップ結果では、全生存期間については、ハザード比0.72、95％信頼区間が0.61～0.86、全生存期間中央値はNivo＋Ipi＋プラチナ併用療法群で15.8ヵ月、プラチナ併用療法群で11.0ヵ月であり、無増悪生存期間については、ハザード比0.67、95％信頼区間が0.56～0.79、無増悪生存期間中央値は試験治療群で6.7ヵ月、標準治療群で5.3ヵ月であった。2年の全生存割合については、全体集団、PD-L1 TPS≧1％、≦1％においてそれぞれ、38％、41％、37％、2年の無増悪生存割合についても同様の順番で、20％、20％、20％であった。この結果は、PD-L1の発現状況によらず維持されており、従来指摘されているPD-1とCTLA-4の双方を阻害する併用療法の特徴が再現されている。有害事象に関しては、すべてのGrade3/4について試験治療群48％、標準治療群で38％、いずれかの治療の中止に関連したすべての有害事象が試験治療群で22％、標準治療群で8％、治療関連死が両群ともそれぞれ2例であった。昨年の報告時と比べ、有害事象の頻度はほとんど変動しておらず、Nivo＋Ipi併用療法に懸念されている有害事象も、多くは1年以内に発生していることが示唆された。フォローアップ期間が延長されるたびに、いわゆるTail plateauと呼ばれる生存曲線後半がフラットになっているかが注目され、今回のCheckMate9LA試験では従来に比べ曲線がフラットになっていない印象があることが話題になっている。ただ、生存曲線の後半の部分は、打ち切り症例の影響を受けやすく、最も信頼できない部分でもあり、他の免疫チェックポイント阻害剤の試験と同様に、5年などの長期の結果を待たなければならない。CheckMate9LAについては、プラチナ併用療法が含まれていないものの、同様の併用療法であるCheckMate227試験の4年のデータが、ある程度長期の成績を占うものとして参考になると考えられる。amivantamab＋lazertinib近年、オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性肺がん患者を対象とした、次世代の治療について期待の持てる結果が報告されている。オシメルチニブ耐性後の患者に対して、amivantamabとlazertinibの併用療法を検討するCHRYSALIS Phase I試験について有効性に関するアップデートと、バイオマーカー解析の結果が報告された。amivantamabはEGFRとMETを標的としたBispecific抗体であり、EGFRやMETそのものに対する効果だけでなく、免疫細胞を介在した効果（immune cell-directing activity）も期待されている薬剤である。lazertinibはオシメルチニブ同様第3世代EGFR-TKIに位置付けられる薬剤である。今回の報告では、EGFR経路の耐性機序、METに関連する耐性機序を有することがバイオマーカー解析の結果判明した集団と、それらの耐性機序が明らかではない集団での有効性が示された。EGFRやMETに何らかのオシメルチニブ耐性機序が出現していた集団での奏効割合は47％、他の耐性機序が報告されている患者集団での奏効割合が29％であった。全体集団での奏効割合は36％、無増悪生存期間中央値が4.9ヵ月であった。今回有害事象に関する追加データは乏しかったものの、amivantamabには従来EGFR抗体として特徴的な皮疹等の有害事象に加え、比較的高い割合の患者で注入に伴う反応が報告されており、適切な支持療法の併用が求められる。今回の結果から、従来示されているように多様な耐性機序が混在するオシメルチニブ治療後の患者集団においても一定の効果が期待されるものの、可能な限り耐性機序を明らかにすることにより、より高い有効性を追求することができることも明らかになった。patritumab deruxtecan（HER3-DXd）オシメルチニブを中心としたEGFR-TKI耐性化後の治療薬として注目されているもうひとつのカテゴリーが、抗体薬物複合体（Antibody-Drug Conjugate：ADC）である。複数のADCが開発中であるが、その中でも注目を集めている薬剤がpatritumab deruxtecan（HER3-DXd）である。HER3に対する完全ヒト化モノクローナル抗体であるpatritumabに、トラスツズマブ デルクステカンでも用いられているトポイソメラーゼ阻害剤をペイロードとして付加したADCである。今回は、Phase I試験のうち、用量漸増パートと、拡大コホートの結果が報告された。オシメルチニブだけでなくさまざまなEGFR-TKI耐性化後の患者が登録され、有効性については前治療によらず39％の奏効割合が報告され、無増悪生存期間中央値も8.2ヵ月と、オシメルチニブ後の治療薬として期待される結果であった。耐性機序別にみても、オシメルチニブ等EGFR-TKIに対する多様な耐性に対応できることが示されている。また、今回は、脳転移を有する患者に関するサブグループ解析も報告されたが、脳転移を有する集団においても同様の有効性が示されていた。HER3を標的としたADCであることから、HER3の発現状況によって有効性に違いがあるのではと従来指摘されていたが、今回の報告では、H-scoreで評価したHER3の発現の強度によらず効果が示されていることが示された。Grade3以上の有害事象としては、血小板減少、好中球減少、倦怠感、貧血等が報告されており、有害事象による治療中止は10％前後であった。トラスツズマブ デルクステカンで注目されている肺障害についても、今回、全体集団で出現割合が5％とされており、注意は要するものの大きな懸念は示されなかった。今後単剤での開発だけでなく、オシメルチニブとの併用療法等の開発も検討されており、期待したい。JCOG1210/TORG1528試験JCOG肺がん内科グループ、TORGのインターグループ試験として実施された、71歳以上の高齢、進展型小細胞肺がん患者を対象として、標準治療としてのカルボプラチン＋エトポシド（CE療法、カルボプラチンAUC5、エトポシド80mg/m2）、試験治療としてのカルボプラチン＋イリノテカン（CI療法、カルボプラチンAUC4、イリノテカン50mg/m2）を比較する第II/III相試験の結果を、研究事務局の下川先生が報告された。本試験では、71歳以上の進展型小細胞肺がん、258例が1：1にランダム化され、全生存期間を主要評価項目として実施された。高齢者進展型小細胞肺がんにおいては、JCOG9702試験の結果に基づき、日常診療で幅広くCE療法が実施されている。本試験は、JCOG9511試験において、シスプラチンの併用療法薬としてエトポシドに対する優越性を示したイリノテカンを、高齢者においても検討することを目的に実施されている。残念ながら主要評価項目である全生存期間、副次評価項目である無増悪生存期間いずれにおいても、試験治療であるCI療法の優越性は示されず、CE療法が変わらず標準治療とされるという結論であった。全生存期間については、ハザード比0.848、95％信頼区間が0.650～1.105、全生存期間中央値はCE療法で12.0ヵ月、CI療法で13.2ヵ月であり、無増悪生存期間については、ハザード比0.851、95％信頼区間が0.664～1.090、無増悪生存期間中央値はCE療法で4.4ヵ月、CI療法で4.9ヵ月であった。有害事象（Grade3以上）に関しては、CE療法、CI療法それぞれについて、白血球減少59.2％、16.1％、好中球減少87.2％、46.0％、貧血28.0％、12.9％、血小板減少27.2％、12.9％、発熱性好中球減少症11.2％、9.7％であった。残念ながら高齢者進展型小細胞肺がんにおいて、新たなプラチナ併用療法の有効性が示されることはなかったものの、アテゾリズマブ、デュルバルマブ等免疫チェックポイント阻害剤との併用療法の登場で使用頻度の増えたCE療法について、高齢者も含め国内多施設臨床試験での有効性、安全性のデータが得られ、今後の追加解析の結果が待たれる。さいごに昨年に続くVirtual meetingであり、発表者、司会者、聴講者ともに、Webでの学会運営への習熟が明らかなASCOであった。おそらく今後も、Webでのライブ配信は継続されるのではないかと思われるが、来年こそはシカゴで開催したいという参加者の熱意が感じられた。昨今の状況が一刻も早く解決され、会場に集えない方がVirtualで、また、会場に集える場合は現地で、同じように最新のエビデンスを体感できる時代が来ることを祈念している。

　健康成人への遺伝子組み換えナノ粒子ワクチンNVX-CoV2373（米国Novavax製）の2回接種はプラセボと比較して、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染予防の有効率が89.7％と高率で、B.1.1.7変異株（α株）にも同程度の効果を有することが、英国・ロンドン大学セントジョージ校のPaul T. Heath氏ら研究グループが実施した「2019nCoV-302試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年6月30日号に掲載された。英国33施設のプラセボ対照無作為化第III相試験　本研究は、SARS-CoV-2感染の予防におけるNVX-CoV2373の安全性と有効性の評価を目的とする評価者盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2020年9月28日～11月28日の期間に、英国の33施設で参加者の登録が行われた（米国Novavaxの助成による）。　対象は、年齢18～84歳の男性または非妊娠女性で、健康または安定期慢性疾患（多剤併用療法［HAART］を受けているHIV感染、心疾患、呼吸器疾患の患者を含む）の集団であった。　被験者は、21日間隔で2回、NVX-CoV2373ワクチン（遺伝子組み換えナノ粒子スパイク蛋白5μg＋Matrix-Mアジュバント50μg）の筋肉内注射を受ける群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、ベースラインで血清学的に陰性の参加者において、2回目接種から7日以降に発症し、ウイルス学的に確定された軽症、中等症、重症のSARS-CoV-2感染とされた。　1万5,187例が無作為化の対象となり、1万4,039例（ワクチン群7,020例、プラセボ群7,019例）が有効性のper-protocol集団に含まれた。全体の年齢中央値は56歳（27.9％が65歳以上）、48.4％が女性であった。44.6％が、米国疾病管理予防センターの定義で重症新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のリスク因子とされる併存疾患を1つ以上有していた。65歳以上の有効率88.9％、B.1.1.7変異株86.3％　2回目の接種から7日以降に症状の発現が認められ、ウイルス学的に確定されたSARS-CoV-2感染者は、ワクチン群が10例（6.53/1,000人年）、プラセボ群は96例（63.43/1,000人年）であり、ワクチンの有効率は89.7％（95％信頼区間[CI]：80.2～94.6）であった。　ワクチン群のSARS-CoV-2感染者10人に入院および死亡者はなく、このブレークスルー例のうち8人がB.1.1.7変異株（α株）に感染していた。また、重症COVID-19感染症は5例報告され、いずれもプラセボ群であった（入院1例、救急診療部受診3例、自宅療養1例）。　65歳以上のワクチン有効率は88.9％（95％CI：12.8～98.6）であった。事後解析では、B.1.1.7変異株に対する有効率は86.3％（71.3～93.5）、B.1.1.7以外の変異株では96.4％（73.8～99.5）だった。　非自発的な報告による局所的有害事象（痛み、圧痛、紅斑、腫脹）の頻度は、初回（57.6％ vs.17.9％）および2回目接種（79.6％ vs.16.4％）ともワクチン群で高く、全身性有害事象（頭痛、疲労、悪心・嘔吐、倦怠感、筋肉痛、関節痛、体温上昇）も、初回（45.7％ vs.36.3％）および2回目接種（64.0％ vs.30.0％）のいずれもワクチン群で高かった。　自発的な報告による有害事象はワクチン群で多かった（25.3％ vs.20.5％）が、重篤な有害事象（0.5％ vs.0.5％）、接種中止の原因となった有害事象（0.3％ vs.0.3％）、COVID-19でとくに注目すべき有害事象（0.1％ vs.0.3％）の発現率はいずれも両群で同程度で、頻度は低かった。また、反応原性（reactogenicity）は全般に軽度で一過性であり、反応は高齢者で頻度が低く、より軽度で、2回目以降に多かった。　著者は、「NVX-CoV2373は標準的な冷蔵温度で保存でき、スパイク蛋白抗原の多くのエピトープへの反応を誘導する可能性がある。これらの特性は、新たな変異株に対する継続的なワクチン接種の必要性を考慮すると、このワクチンの世界に向けた効率的な導入において重要である」と指摘している。

　2型糖尿病患者において、tirzepatideはセマグルチドに対しベースラインから40週までのHbA1c低下が有意に優れていることが認められた。米国・National Research InstituteのJuan P. Frias氏らが、第III相無作為化非盲検試験「SURPASS-2試験」の結果を報告した。tirzepatideは、新規2型糖尿病治療薬として開発中のデュアル・グルコース依存性インスリン刺激性ポリペプチド（GIP）/グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬で、第III相国際臨床開発プログラムであるSURPASSプログラムにおいて、有効性と安全性が検討されている。そのうちSURPASS-2試験では、選択的GLP-1受容体作動薬セマグルチドの承認されている最高用量との比較が行われた。NEJM誌オンライン版2021年6月25日号掲載の報告。メトホルミンで血糖コントロール不良、tirzepatide（3用量）vs.セマグルチド　SURPASS-2試験の対象者は、メトホルミン1日1,500mg以上による単独療法で血糖コントロール不十分（HbA1c：7.0～10.5％）の、18歳以上、BMIが25以上の2型糖尿病患者1,879例。tirzepatideの5mg群、10mg群、15mg群、またはセマグルチド（1mg）群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。ベースラインの平均HbA1cは8.28％、平均年齢は56.6歳、平均体重は93.7kgであった。　主要評価項目は、ベースラインから40週までのHbA1c変化量であった。主な副次評価項目は、ベースラインから40週までの体重変化、ならびにHbA1c 7.0％未満および5.7％未満を達成した患者の割合とした。tirzepatide全投与群でセマグルチドよりHbA1cおよび体重低下が有意に低下　HbA1cのベースラインから40週までの推定平均変化量は、tirzepatideの5mg群－2.01ポイント、10mg群－2.24ポイント、15mg群－2.30ポイントで、セマグルチド群は－1.86ポイントであった。5mg群、10mg群、15mg群とセマグルチド群との推定群間差は、それぞれ－0.15ポイント（95％信頼区間[CI]：－0.28～－0.03、p＝0.02）、－0.39ポイント（－0.51～－0.26、p＜0.001）、－0.45ポイント（－0.57～－0.32、p＜0.001）であった。tirzepatideの全用量群で、セマグルチド群に対する優越性が示された。　体重のベースラインから40週までの推定平均変化量は、5mg群－7.6kg、10mg群－9.3kg、15mg群－11.2kgおよびセマグルチド群－5.7kgであり、tirzepatide群の用量依存的な体重減少が認められ、tirzepatideの全用量群で、セマグルチド群より有意に減少した（最小二乗平均推定群間差はそれぞれ－1.9kg、－3.6kg、－5.5kg、すべてのp＜0.001）。　主な有害事象（いずれかの投与群で発現率5％以上）は胃腸障害で、悪心がtirzepatide群17～22％、セマグルチド群18％、下痢が13～16％、12％、嘔吐が6～10％、8％であった。重症度はいずれも軽度から中等度であった。低血糖症（血糖値＜54mg/dL）の発現率は、tirzepatideの5mg群0.6％、10mg群0.2％、15mg群1.7％、セマグルチド群0.4％であった。重篤な有害事象は、tirzepatide群で5～7％、セマグルチド群で3％であった。

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法において、ニボルマブ（NIVO)＋化学療法と化学療法を比較する無作為化化第3相試験CheckMate816の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表された。・対象：Stage IB～IIIAの切除可能なNSCLC（ECOGPS≦1）・試験薬群：ニボルマブ360mg＋プラチナダブレット化学療法　3週ごと3サイクル→手術（n＝179）・対照薬群：プラチナダブレット化学療法　3週ごと3サイクル→手術（n＝179）　根治手術は治療から6週間以内に行われた・評価項目：［主要評価項目］盲検化独立委員会評価の病理学的完全奏効（pCR）および無イベント生存率［探索的評価項目］手術実施状況、手術関連有害事象　主な結果は以下のとおり。・pCR達成率は、NIVO＋化学療法群24.0％、化学療法群2.2％と、NIVO＋化学療法群で有意に優れていた（オッズ比：13.94、99％信頼区間：3.49～55.75、p＜0.0001）。（既報）・根治的手術率は、ニボルマブ＋化学療法83％、化学療法群では75％であった。・肺葉切除術はNIVO＋化学療法群の77％、化学療法群の61％で実施され、肺全摘はNIVO＋化学療法の17％、化学療法群の25％で実施された。・R0切除はNIVO＋化学療法群83％、化学療法群78％で達成され、原発巣の残存生存腫瘍率はニボルマブ＋化学療法10％に対し、化学療法群では74％であった。・全Gradeの手術関連有害事象の発現はNIVO＋化学療法群41％、化学療法群47％であり、Grade3/4はそれぞれ11％、15％で発現した。　CheckMate816において、NIVO＋化学療法の術前補助療法は、pCRを有意に改善した。また、同治療は忍容性が高く、ニボルマブの追加により術後合併症が増えることもなかった。この結果は、ニボルマブ＋化学療法のNSCLC術前補助療法の選択肢としての可能性を支持するものだと。発表者は結んでいる。