第27回：「コネ」も大事な手段!? フェローシップ採用の突破法これまで述べたことのまとめになりますが、フェローシップ採用において、面接に呼ばれ、最終的にマッチに至るには、USMLEの点数、卒後年数、推薦状、学会/論文業績がいずれも重要です。そして、AMG（米国医学部卒業）＞IMG（外国医学部卒業）、VISA、レジデント出身病院、という序列は、少なくともアプライの時点では如何ともしがたい要因です。しかしながら、米国ならではというところでコネは重要で、「あ、この人コネがかなり効いてるな」、というケースは散見されます。私自身、コネがそんなになかったのですが、知り合いを通じて面接に呼んでもらうということはありました。現在の勤務先であるMontefioreにマッチできたのも、大学の先輩がMontefioreにいる世界的に有名なStructural Heart DiseaseのInterventional CardiologistであるAzeem Latib氏と知り合いであったことから履歴書に目が止まり、Latib氏が私の論文業績を評価してくれてProgram Directorに話を通してくれたことが大きかったのではないかと思います。実際、ランク付けを決める締め切り直前に、Chief of Cardiologyからも面接の機会を追加でもらえたため、「これは大丈夫かな」と思いました。ただ、もしMontefioreがダメだったとしたら、その後どこまでランクが下がってしまうのかはわからなかったので、マッチングというのはこれという絶対的な正攻法のない恐ろしい仕組みだと改めて思いました。さて、米国では7月からの着任に備えて、1年前の7月からアプライが始まり、9～10月に面接、12月には合否が出るという流れで、日本の就職スケジュールと比べてかなり早いと思います。しかし、結果が出て契約書を受け取ったら、日本の厚生労働省とビザ更新のための手続きについてやりとりする必要があり、実際には時間的猶予はそれほどなかったというのが実際のところです。ちなみに、着任前でしたが人間関係を早めに築いておきたいと考え、Latib氏に論文の指導を受け、前回のコラムで紹介したJACC誌掲載の論文1)のcoauthorにもなっていただきました。参考1）Shoji S, et al. J Am Coll Cardiol. 2021 Aug 24;78(8):763-777.Column早いもので、臨床留学している日本人の後輩たちもフェローシップのアプライ時期となりました。私が2年ほど指導した人たちの研究は、心臓カテーテル系および心臓外科のトップジャーナルに載るまでになり、今後が楽しみです1,2)。1）Ueyama H, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2021 Jul 12;14(13):1481-1492.2）Yokoyama Y, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2021 Jul 29;S0022-5223(21)01133-8.

ショパンの死因は結核性心膜炎だった？pixabayより使用現在、ポーランドで第18回ショパン国際ピアノコンクールが開催されています。私も、時間があるときに注目のピアニストの演奏を聴いています。インターネットがなかった頃は、音楽誌の速報を見るしかなかったので、YouTubeすごいなと感心します。さて、ショパンは誰もが知る作曲家で、「別れの曲」や「革命のエチュード」などが有名ですね。そんな彼の死因についての論文です。ちなみに、10月17日が彼の命日です。Witt M, et al.Inheritance vs. infectivity as a mechanism of malady and death of Frederic ChopinJ Appl Genet . 2021 Aug 4. doi: 10.1007/s13353-021-00651-2.タイトルにもう答えが書いているんですが、ショパンは長らく結核を罹患していることはわかっていたものの、直接的な死因についてはよくわかっていませんでした。結核病棟の患者さんをたくさん診ていますが、結核の死亡は多くが呼吸不全です。しかし、ショパンは違ったのかもしれません。実は、2014年にショパンの心臓が肉眼的に解析されたことがあります。すると、どうやら結核性心膜炎を罹患していたことがわかりました。結核において心膜炎の合併はまれなのですが、当時は治療薬などなかったですから、これが急速な病状悪化につながったのではないかと、この論文では論じられています。ただ、ショパンを実際に診察した医師の記録によれば、彼は階段の昇り降りだけで強い呼吸困難感を訴えており、もしかすると在宅酸素療法が必要なくらい慢性呼吸不全がひどかった可能性があります1）。そのため、心膜炎も併発していたが、肺もボロボロだったのではないかと考えられます。一方で、20年間血痰の症状があったという記録もあって、さすがに結核の自然経過には合わないのではないかとする研究者もいます。家族にも同様の症状があったことから、嚢胞線維症だったのでは、という学説もあります2）。まぁ現時点で菌の証明ができていないので、すべて推測に過ぎないんですけど……。ショパンを病理解剖したCruveilhier医師の剖検記録は、第2次世界大戦のパリ戦火によって失われてしまいました。診断書に書かれている「肺結核」「喉頭結核」という言葉のみが、唯一残された病名なのです。1）Hazard J. The adventures of doctor Jean Matuszinski, friend of Frederic Chopin, from Warsaw in 1808 to Paris in 1842. Hist Sci Med. 2005 Apr-June;39(2):161-8.2）Majka L, et al. Cystic fibrosis--a probable cause of Frederic Chopin's suffering and death. J Appl Genet. 2003;44(1):77-84.

　推定糸球体濾過量（eGFR）の算出に人種（または遺伝的祖先）を含めず血清クレアチニン値を用いると、系統的な誤分類がもたらされ、血清クレアチニン値の多くの非GFR決定要因を考慮した場合でも影響を取り除くことができない。一方でシスタチンCを用いたGFRの推定は、結果は同様であったものの、現在の人種に基づいた方法の悪影響は解消されることを、米国・カリフォルニア大学のChi-yuan Hsu氏らが、大規模前向き観察研究のデータを解析して示した。eGFRの算定式に人種を含めることは議論の的となっており、人種を用いずに同様の精度が得られる代替算定式が必要とされていた。NEJM誌オンライン版2021年9月23日号掲載の報告。CRIC研究の黒人458例、非黒人790例のデータを用いて検証　研究グループは、慢性腎臓病（CKD）の成人患者を対象とした大規模前向き観察研究「Chronic Renal Insufficiency Cohort study：CRIC研究」において、尿中125I-iothalamateクリアランスを介したGFRの直接測定を行い、かつベースラインで人種、遺伝的祖先、血清クレアチニン、血清シスタチンC、24時間尿中クレアチニン値のデータが収集されている1,248例について解析した。　1,248例中、458例が黒人または黒人および多人種、790例が非黒人で、遺伝的祖先がアフリカ系の割合は黒人で82.6％、非黒人で0.2％であった。黒人の場合、人種を省略した算定式ではGFRが過小評価される　現在のeGFR算定式を用いた場合、黒人と確認された参加者において人種が省略されたモデルでは、GFRの実測値と推算値の差が中央値3.99mL/分/1.73m2（95％信頼区間[CI]：2.17～5.62）、eGFRが実測GFRの10％以内の割合（P10）は31％（95％CI：24～39）であり、人種を含めたモデル（GFRの実測値と推算値の差の中央値：1.11mL/分/1.73m2［95％CI：－0.29～2.54］、P10：42％［95％CI：34～50］）と比較すると、GFRが過小評価されており、精度が低いことが示された。　人種の代わりに遺伝的祖先のデータを組み込んだ場合でも、eGFR値はほぼ同じであった（差の中央値：1.33mL/分/1.73m2［95％CI：－0.12～2.33］、P10：42％［95％CI：34～50］）。　血清クレアチニン値を決定する非GFR要因（体組成や尿中クレアチニンなど）は、参加者が申告した人種や遺伝的祖先によって異なったが、血清クレアチニン値に基づくeGFR算定式から人種（または祖先）を除外することで生じた誤分類は解消されなかった。一方、シスタチンCを用いたeGFRの場合、黒人の参加者において、人種または祖先を組み込まなくても同様の統計的な不偏（差の中央値：0.33mL/分/1.73m2［95％CI：－1.43～1.92］）と精度（P10：41％［95％CI：34～49］）が得られた。

　米国のリアルワールドデータから、高齢のホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+/HER2-）進行乳がん（MBC）患者の1次治療で、パルボシクリブ＋レトロゾールがレトロゾール単独に比べて無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）を有意に延長したことが示された。米国・UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer CenterのHope S. Rugo氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　HR+/HER2- MBCに対してはパルボシクリブ＋内分泌療法が標準治療となっている。しかし、高齢患者を対象としてパルボシクリブ＋内分泌療法と内分泌療法単独の効果を比較したデータは少ない。今回、Rugo氏らは、Flatiron Health（ニューヨーク市）の縦断的データベースを用いたMBC患者の後ろ向き解析を実施した。対象は、2015年2月～2018年9月にHR+/HER2- MBCと診断され、1次治療としてパルボシクリブ＋レトロゾール（パルボシクリブ併用群）またはレトロゾール（単独群）による治療を開始した65歳以上の女性796例。治療開始から2018年12月または死亡または最終受診の早い時点まで評価した。PFSは、臨床評価またはX線スキャン/組織生検に基づき、パルボシクリブ＋レトロゾールまたはレトロゾール単独による治療開始から死亡または病勢進行までの期間とした。安定化逆確率治療重み付けにより患者特性のバランスがとれた、パルボシクリブ併用群450例と単独群335例を比較した。　主な結果は以下のとおり。・両群とも年齢中央値は74.0歳、白人は71%だった。・PFS中央値は、パルボシクリブ併用群が22.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：20.0～30.4）で、単独群（15.8ヵ月、95％CI：12.9～18.9）より有意に長かった（ハザード比[HR]：0.59、95％CI：0.47～0.74、p＜0.0001）。・OS中央値は、パルボシクリブ併用群が未到達（NR）で、単独群（43.4ヵ月、95％CI：30.0～NR）より有意に長かった（HR：0.55、95％CI：0.42～0.72、p＜0.0001）。・これらの結果は、65～74歳と75歳以上に層別しても同様だった。・腫瘍縮小における最良総合効果は、パルボシクリブ併用群が52.4%で、単独群（22.1%）より有意に高かった（オッズ比：2.0、95%CI：1.4～2.7、p＜0.0001）。　Rugo氏は「この結果は、PALOMA試験の高齢患者で示されたパルボシクリブ＋レトロゾールの有効性を補足するもの」としている。

　医学の世界では、ランダム化比較試験による仮説検証はエビデンスレベルが高いとされた。世界からランダムに対象症例が抽出され、バイアスなく無作為に各治療に割り付けることができれば、仮説検証ランダム化比較試験の結果には科学的価値が高いといえる。しかし、現実的には世界の症例の一部がランダム化比較試験の対象例として選択され、世界から完全に無作為に抽出されているとは言い難い。　電子カルテの使用が一般的になり、医療データのデジタル化は進んでいる。クラウド上にて電子カルテの情報を共有できれば、現在のランダム化比較試験のように特定の症例を抽出するプロセスを排除できる。世界のすべての症例のデータが利用可能な世界では、真の意味でのdata driven scienceの世界ができると思う。英国は医療データベース化の進んだ国の一つである。本研究を見ると、database化が進んだ世界では、大規模データを用いて臨床的仮説を精度高く提案できることがわかる。　COVID-19の最初のワクチン接種を受けた2,912万1,633例（1,960万8,008例がいわゆるアストラゼネカのウイルスベクターワクチンで951万3,625例がいわゆるファイザーのmRNAワクチン）と、175万8,095のCOVID-19陽性症例が対象である。これらの症例の、ワクチン接種・COVID-19陽性以外の時期のイベントを対照としている。すなわち、本研究は大規模の自らを対象としたcase control studyである。さて、case control studyのエビデンスレベルはランダム化比較試験より一般に低いとされる。しかし、ランダム化比較試験では2万例、3万例などの症例の抽出にはバイアスがある。英国のデータベースのサイズは1,000倍あり、サンプリングにバイアスがない。大規模臨床データが利用できる時代になっても、ランダム化比較試験の価値は下がらないだろうか？　ワクチンの副反応の議論はあり、実際英国のデータでも、ウイルスベクターワクチンでは血小板減少症のリスクは1.33（95％CI：1.19～1.47）倍に増えていた。しかし、COVID-19陽性の症例の血小板減少症のリスクは5.27（95％CI：4.34～6.40）であった。ワクチンの副反応は心配かもしれないが、疾病を発症した場合のほうがよほど怖い。ウイルスベクターワクチンでは静脈血栓症も1.10（95％CI：1.02～1.18）で、心配かもしれないがCOVID-19陽性者では13.86（95％CI：12.76～15.05）倍である。　ランダム化比較試験ではバイアスを排除して仮説の検証ができる。しかし、症例の登録には費用がかかり、バイアスも大きい。電子カルテの情報をクラウドに蓄積して、全症例における観察結果を数字として共有する世界の魅力が筆者には大きく思える。クラウド共有可能かつセキュリティの担保された電子カルテのプラットフォームを開発すれば、本当の意味でのdatabase drivenの医療ができる。Google、Appleなどと競合して日本企業に頑張ってほしいところである。

今回は、ワクチンで予防できる疾患、VPD（vaccine preventable disease）としてヒブを取り上げる。ヒブ（Hib）は、“Haemophilus influenzae type b”（インフルエンザ菌b型）の頭文字をとった呼称で、髄膜炎などにより多くの子供たちの命を奪ってきた病原体の1つである。しかし、2008年にワクチンが国内に導入されてからHib感染症の報告数は激減し、2014年以降、5歳未満のHib侵襲性感染症は報告されていない。あまりに目覚ましい発症予防効果のため、Hib感染症そのものが忘れ去られつつある今、本稿では改めてこの疾患の特徴と疫学、成人におけるワクチンの活用について取り上げる。ヒブワクチンで予防できる疾患Hibは気道を介して感染する（飛沫感染と接触感染）。乳幼児の上気道に定着し、ほとんどの場合は無症状である。ワクチンが導入される前の保菌率は、15歳以下の17％、16～30歳の5.1％であった。しかし、気道から血流感染を起こすと、図に示すように髄膜炎、肺炎、敗血症、喉頭蓋炎、中耳炎などさまざまな臓器に侵襲性感染症を起こす。なかでもHib髄膜炎の致死率は5％と高く、4人に1人にてんかん、難聴、発育障害などの後遺症を残す1)。1996～1998年の調査ではHib髄膜炎は年間約600人で、罹患リスクの高い生後2ヵ月～5歳までの間に2,000人に1人の割合で罹患していると推測されていた。インフルエンザ菌による侵襲性感染症は感染症法において、第5類感染症全数届出疾患となっている2)。図　ワクチン導入前のHib感染症の病型画像を拡大する細菌学的にみるとHibはインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）の1つで、インフルエンザ菌はa～f型の6つの莢膜菌型と、これらに該当しない型別不能の菌（Non-typable H. influenzae：NTHi）に分かれる。感染防御にあたって最も重要な宿主因子は莢膜多糖体（PRP/polyribosylribitol phosphate）に対する抗体である。通常は5歳以上になるとワクチン未接種であっても抗PRP抗体価が自然に上昇するため、感染リスクが低くなる。逆に乳児は感染リスクが高く、実際にワクチン導入前の侵襲性感染症の93％が5歳未満で、ピークは生後8ヵ月であった。このことから、生後早期に免疫を獲得しておくことが重要であるとわかる。ワクチンの概要表　ワクチンの概要と接種スケジュール画像を拡大する1）開発、普及の歴史ヒブワクチンは1980年代に開発が進んだ。はじめに開発されたのは莢膜多糖体（PRP）を抗原としたワクチンで、18ヵ月以上の小児を対象として導入されたが、効果は限定的で、また最も侵襲性感染症のリスクが高い2歳未満の小児への免疫原性が弱かった。その後、2歳未満の小児への免疫原性が改善された、PRPにキャリア蛋白を結合させた結合型ワクチン（conjugate vaccine）が開発され、現在わが国ではこのワクチンが採用されている。2006年、WHOが乳児期のワクチンとして推奨し、日本では2008年12月に販売開始となった。2010年11月には「子宮頸がん等ワクチン接種緊急促進事業」により多くの自治体で公費助成の対象となり、さらに2013年4月からは定期接種（A型疾病）が開始された。2）効果発症予防効果は90％以上と高い。米国ではワクチン導入5年で、5歳未満の侵襲性感染症の罹患率が99％減少したと報告されている。日本でも1道9県における疫学調査により、公費助成後のHib髄膜炎の減少率は100％と示されている3,4）。3）副反応ワクチン接種による一般的な副反応のみで、特異的な副反応は報告されていない。複数回の接種により、副反応の発現率が上昇することはない。4）注意点ヒブワクチンによるアナフィラキシーを起こしたことがある場合には禁忌である。日常診療で役立つ接種ポイント【5歳以上のワクチンについて】無脾症、待機的脾摘手術予定者、脾機能低下症、造血幹細胞移植者において、ヒブワクチンの接種が推奨される。前述の通り通常5歳以上では、ワクチン未接種であっても抗RPR抗体が上昇するため、ワクチン接種が不要である。しかしながら、上記のハイリスク群では、ワクチンによって十分な抗体価を維持する必要がある。米国の予防接種の実施に関する諮問委員会（ACIP）では、ヒブワクチン未接種の無脾症、待機的脾摘手術予定者では1回接種（脾摘術の場合は、術前14日前に接種）、造血幹細胞移植者ではヒブワクチン接種歴に関わらず移植後6～12ヵ月からの3回接種を推奨している。今度の課題、展望ヒブワクチンは、侵襲性Hib感染症の発症予防効果が非常に高く、Hib髄膜炎は今や過去の病気になりつつある。しかしながら臨床で遭遇することが減ったのは、高いワクチン接種率の恩恵であることを忘れてはならない。今後も肺炎球菌ワクチンと共に、ヒブワクチンの重要性を伝え、乳児期および高リスク者への接種を推奨してもらいたい。Hib感染症の減少とともに、非b型のインフルエンザ菌および無莢膜型（non-typable H. infuenzae：NTHi）による侵襲性感染症の増加が報告されている。2019年度感染症流行予測調査では、検討された58株のうち、3株がe型、4株がf型、その他の51株はNTHi であった。臨床診断名では26名が肺炎で最も多く（45％）、NTHiによる高齢者の肺炎が課題となっている。現在NTHiに対する複数のワクチン開発が進んでおり、今後の実用化が期待される。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト日本ワクチン産業協会 予防接種に関するQ&A集2020.インフルエンザ菌b型（Hib）感染（pdf）1）Plotkin SA, et al(eds). Plotkin's Vaccines （Seventh Edition）.Elsevier.2018.2）国立感染症研究所. 令和元年度（2019年度）感染症流行予測調査報告書.（最終アクセス2021.7.15）3）厚生労働科学研究費補助金. 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業 Hib、肺炎球菌、HPV及びロタウイルスワクチンの各ワクチンの有効性、安全性並びにその投与方法に関する基礎的・臨床的研究 平成26年度 総括・分担研究報告書 庵原俊昭、「小児細菌性髄膜炎および侵襲性感染症調査」に関する研究（全国調査結果）（厚生労働科学研究成果データベース閲覧システム）4）菅秀. ワクチンの実地使用下における有効性・安全性及びその投与方法に関する基礎的 ･ 臨床的研究 平成28年度 委託研究開 発成果報告書（国立研究開発法人 日本医療研究開発機構）（最終アクセス2021.7.27）5）CDC. MMWR. 2014;63:1-14.講師紹介

　転移を有する悪性胸膜中皮腫に対するニボルマブとイピリムマブの併用第III相試験CHeckMate743の3年追跡結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress2021）で発表され、良好な長期ベネフィットが示された。これが転移のある悪性胸膜中腫に対する免疫療法としては、初めての長期成績の報告となる。・対象：転移のある切除不能な未治療の悪性胸膜中皮腫・試験群：ニボルマブ（3mg/m2）2週ごと＋イピリムマブ（1mg/m2）6週ごと・対照群：シスプラチン/カルボプラチン＋ペメトレキセド3週ごと6サイクル・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS ）［副次評価項目］全奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、盲検化独立評価委員会（BICR）による無増悪生存期間（PFS）など　主な結果は以下のとおり。・OS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群18.1ヵ月に対し、化学療法群は14.1ヵ月（HR：0.73、95％CI：0.61～0.87)であり、ニボルマブ＋イピリムマブ群の優越性は引き続き示された。・組織別にみると、上皮型中皮腫では18.2ヵ月に対し16.7ヵ月（HR：0.85）、非上皮型中皮種では18.1に対し8.8ヵ月（HR：0.48）、といずれもニボルマブ＋イピリムマブで良好であった。・その他のサブグループにおいてもすべてニボルマブ＋イピリムマブ群で良好であった。・PFS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群6.8ヵ月に対し、化学療法群は7.2ヵ月であった（HR：0.92）。・ORRはニボルマブ＋イピリムマブ群39.6％に対し、化学療法群は44.0％であった。・奏効期間はニボルマブ＋イピリムマブ群11.6ヵ月に対し、化学療法群は6.7ヵ月であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ＋イピリムマブ群では80％、化学療法群では92％に発現した。・TRAEのため治療中止となったニボルマブ＋イピリムマブ群症例におけるOS中央値は25.4ヵ月で、ニボルマブ＋イピリムマブ群全体に対しても劣っていなかった。　発表者は、3年追跡結果においても、ニボルマブとイピリムマブの併用は、切除不能悪性胸膜中皮腫の標準治療であることを確認できたとしている。

　1回目のワクチン接種（priming）と異なったワクチンを2回目に接種（booster）する方法は異種ワクチン混在接種（heterologous prime-boost vaccination）と呼称されるが、論評者らはハイブリッド・ワクチン接種と定義し、以前の論評でそれまでの論文を紹介した（山口, 田中. CareNet論評-1429）。しかしながら、その時の論評で取り上げることができなかった重要な論文がその後に出版された（Liu X, et al. Lancet. 2021;398:856-869.）。本論評では、Liu氏らの論文に焦点を絞りハイブリッド・ワクチンの臨床的意義について再考する。Liu氏らの論文の総括　Liu氏らは、AstraZenecaのadenovirus-vectored vaccineであるChAdOx1（ChAd）とPfizerのmRNA vaccineであるBNT162b2（BNT）の組み合わせにおいて野生株S蛋白に対する特異的IgG抗体価と中和抗体価、IFN-γを指標としたT細胞数の動態を解析した。主要な解析は、同種ワクチンに対するハイブリッド・ワクチンの非劣性検定であり、各指標においてChAd/ChAdとChAd/BNT、BNT/BNTとBNT/ChAdの比較が行われた（2回目ワクチン接種28日後の比較）。ChAd/ChAd（priming、booster共にChAdの同種ワクチン）とChAd/BNT（primingにChAd、boosterにBNTを用いるハイブリッド・ワクチン）の比較では、すべての指標においてハイブリッド・ワクチンのほうが勝っていた。BNT/BNT（priming、booster共にBNTの同種ワクチン）とBNT/ChAd（primingにBNT、boosterにChAdを用いるハイブリッド・ワクチン）の比較では、S蛋白IgG抗体価、中和抗体価において同種ワクチンのほうが勝っていた。しかしながら、T細胞数には両群間で有意差を認めなかった。以上の結果から、1回目にChAdを接種した場合には、2回目にBNTを接種するハイブリッド・ワクチンは有用で、同種ワクチン（ChAd/ChAd）に比較して液性、細胞性免疫を増強する効果を有することが判明した。一方、1回目にBNTを接種した場合には、2回目にChAdを接種するハイブリッド・ワクチンの有用性を認めなかった。ハイブリッド・ワクチンに関するLiu氏らの解析には以下の諸問題が存在する：（1）Delta株などの変異株に対する中和抗体価の動態が解析されていない、（2）ハイブリッド・ワクチンで有用性が高いと判定されたChAd/BNTの組み合わせによってreal-worldでのDelta株を中心とする変異株に対する感染/発症予防効果、重症化予防効果がChAd/ChAdに比べどの程度上昇するかが検討されていない、（3）ハイブリッド・ワクチンで賦活化されたS蛋白IgG抗体、中和抗体、T細胞数がどの程度の期間持続するのかが検討されていない。ハイブリッド・ワクチンの考えを今後も推し進めていくためには、上記の諸問題に答えられるようなstudy design下での解析が必要であろう。ハイブリッド・ワクチン開発の背景　ハイブリッド・ワクチンの試みは、1回目のワクチン接種として廉価なChAdを多用した欧州諸国を中心に検討されてきた。この1年間における検討で変異株に対する各ワクチンの効果の差（同種ワクチンの2回目接種後）が徐々に明らかにされた。たとえば、Delta株に対する中和抗体産生能は、mRNA-1273（Moderna）とBNTの比較において両者は同等、あるいは、mRNA-1273のほうが少し優れていると報告された（Edara VV, et al. N Engl J Med. 2021;385:664-666.、Richards NE, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:e2124331.）。しかしながら、BNTとmRNA-1273の差は本質的な差ではなく各ワクチンの投与量の差（BNT：30μg、mRNA-1273：100μg）に起因すると考えるべきである。一方、ChAdとBNTの比較では、すべての変異株に対してChAdの中和抗体価は2倍以上低く、かつ、時間経過に伴う低下速度も大きいことが示された（Wall EC, et al. Lancet. 2021;398:207-209.、Shrotri M, et al. Lancet. 2021;398:385-387.）。この中和抗体産生能（液性免疫原性）の差は、各ワクチンの変異株に対する予防効果に反映され、感染/発症予防効果はmRNA-1273＞BNT＞ChAdの順であった（しかし、入院などの重症予防効果は3つのワクチンで同等）（Sheikh A, et al. Lancet. 2021;397:2461-2462.、Puranik A, et al. medRxiv. 2021 August 21.）。以上のように、液性免疫原性ならびに感染/発症予防効果において、ChAdはmRNAワクチン（BNT、mRNA-1273）に比べ劣っており、ChAdを中心にしたハイブリッド・ワクチンを導入する医学的根拠は存在しない。しかしながら、ChAdは廉価であり医療経済的側面からはハイブリッド・ワクチンを導入する意義がある。ハイブリッド・ワクチンの今後　Delta株の世界的まん延を受け、現状では、Delta株を中心とする病原性の高い変異株を今後どのように制御していくかに医学的興味は移っている。その方法の一つとして、ワクチンを2回接種で終了しないで3回目の追加接種を行う方向で世界各国の方針がまとまりつつある。その意味で、医療経済的メリットはあるものの医学的メリットが少ないハイブリッド・ワクチンを2回の接種の中で考えるのではなく、3回目、あるいは、必要に応じて4回目、5回目接種の状況下で考慮していくべきではないだろうか？ たとえば、ChAdの2回接種を終了した対象には、3回目以降mRNAワクチン（BNT、mRNA-1273）を接種する方法は医学的にも医療経済的にも意味がある。mRNAワクチンの2回接種を終了した対象には、ワクチン接種の公平性を考慮し、3回目以降の接種はChAdを用いて施行する方法はどうであろうか？ 後者に対する医学的正当性は低いが社会的正当性は担保されていると論評者らは考えている。　Delta株など病原性の高い変異株を効率よく制御していくためには、ワクチン接種に関する方法論の違い（同種あるいはハイブリッド）とは別にワクチン接種と社会規制の相加/相乗効果の問題を考えておく必要がある。ワクチン接種の進行とともに集団免疫の効果が（不完全ながら）発現し、感染者数は減少するであろう。しかしながら、ワクチンの効果が確実な形で出現するためには、ある一定レベル以上の社会的規制を継続することが前提条件となる。すなわち、ワクチン接種による感染予防は、社会的規制を継続するという条件下で初めて達成できるものであることを認識しておく必要がある。以上の事柄は、新型コロナの感染が発症した時点から社会医学の分野で強調されている内容であり、現在でもその論点に間違いはない。感染者数が減少したからといって社会的規制を緩和すると数ヵ月後には感染者数が再増加する可能性が高いことを念頭に置く必要がある（Patel MD, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:e2110782.）。

第26回：「選ばれる」だけではない！フェローシップ採用に必要な「選ぶ」見極め力一通りの面接を受け終わったら、志望プログラム順にランク付けしていきます。このランク付け作業は、ERAS （第23回でご紹介した病院から面接を呼ばれるための書類の登録や、面接の招待などについてやりとりするウェブサイト）ではなく、NRMPという別のウェブサイトから行います。私は、書類審査の結果16のプログラムから面接に呼ばれましたが、この時点でどうしても行きたくない （マッチするくらいならアンマッチのほうがよい）という病院は外しておく必要があります。病院側も、安価な労働力としてフェローを必要としており、マッチした後にやっぱり嫌だからやめたい、というのは、タブーとされています。ただ、私にはそこまでマッチに自信もなくIMG （私のような米国外の外国医学部卒業）のVISA持ちは、アンマッチ＝帰国となりますので、すべての病院にランクを付けました。ランクの付け方にはそれなりに神経を使いますが、やはり異国ということもあり、病院の良し悪しだけでなく、家族も含めた住環境についてはとくに考える必要があります （日本人が多い、子供の教育環境が整っている、など）。最終的に、私が現在働いているMontefiore Medical Center, Albert Einstein Medical Collegeは、第1希望ではなかったものの、上位ランクに付けたプログラムでした。なお、マッチの結果はウェブ上で確認することができ、マッチ当日は、発表時間になるとひたすらクリックして結果を知る形でした。COVID-19の影響で採用関連はすべてZoomとなったため、Cardiologyに関しては競争率が例年よりかなり高くなっており、希望者全体の3分の2程度しかマッチせず、また同じ病院の同僚では、希望者4人（AMG[米国医学部卒業]：2人、DOと呼ばれるMDと同様の教育を受けたとみなされる米国人：1人、グリーンカード持ちのIMG：1人）がいましたが、いずれもマッチしないという厳しい競争でした。ところで、前述のDOというのはDegree of Osteopathic Medicineのことで、MDとは違うタイプの医学部卒業なのですが、その医学部の数が増えてきており、外国からレジデントとして米国に入り込む際のハードルが年々上がっている要因となっています。ただNRMPのサイトをみると、IMGとDOはフェローシップ採用においてはほぼ同等の扱いであり、一度米国に入ってしまえばIMGの底力を垣間見ることができます。日本の研修病院もマッチングのシステムですが、それと同様に、病院側がマッチする人材とみなしたというところに自信を持ち、現在はこの病院でやれることを模索する日々です。Columnコロナ関連の研究ですが、最も苦労したレムデシビルの論文がついにOnlineとなりました1)。1万人ほどの入院を要したコロナ患者さんのデータを用いてレムデシビルの効果を調べました。ICDコードを用いたレトロスペクティブなデータであることからなかなか難しいうえ、入院日の情報がないため、第1波、第2波の比較もできないことから、やむなくステロイド投与を必要とした患者、という括りで解析をRで行いました。データクリーニングから解析まで、coauthorに教えてもらいながら研究を完結できたのは非常によい勉強となりました。1）Kuno T, et al. J Antimicrob Chemother. 2021 Sep 15;76(10):2690-2696.

糖尿病の主徴である高血糖は炎症や感染に対抗する免疫の低下と関連し、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行の早くからその重症化要因の一つと認識されていました。その逆に、COVID-19は糖尿病と無縁だった人の高血糖と関連することも最近になって知られるようになっています。米国でCOVID-19が流行りはじめたころの数ヵ月間（2020年3月1日～5月15日）にCOVID-19と診断されてニューヨーク州の病院に入院したおよそ4千人（3,854人）を調べたところ、実におよそ半数（49.7％）に高血糖が生じていました1,2)。高血糖だと予後はより不良で、正常血糖の患者に比べて重度呼吸器不全・急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は9倍、人工呼吸器使用は15倍、死亡は3倍多いことと関連しました。高血糖はCOVID-19以外の重度肺機能不全でも認められ、インフルエンザや細菌性肺炎などのCOVID-19以外の病態によるARDS患者とCOVID-19と関連するARDS患者の高血糖の割合は似たようなものでした。しかし高血糖の仕組みには違いがあり、前者ではインスリンを作るβ細胞の死や機能不全がどうやら主因であるのに対し、COVID-19と関連するARDS患者の高血糖は主にインスリン抵抗性によって生じていました。インスリン抵抗性はインスリンが出回っているにもかかわらずそれに反応できなくなることで生じます。COVID-19患者のインスリン抵抗性の原因を探るべく糖調節ホルモンを調べたところ血液中のアディポネクチンがひどく減っていました。アディポネクチンは脂肪細胞で作られるホルモンであり、インスリンへの反応を高めて糖尿病を生じにくくする役割を担います。SARS-CoV-2はヒトやマウスの脂肪細胞に感染可能であり、じかに脂肪細胞に手を下してアディポネクチン生成を妨害しているのかもしれません。SARS-CoV-2が脂肪細胞に影響を及ぼしうることはハムスターへの感染実験で示されています。SARS-CoV-2をハムスターに感染させたところウイルスに対抗する遺伝子が脂肪組織で強く発現し、アディポネクチンの発現が減じました。糖の扱いや糖尿病とCOVID-19を結びつける仕組みのさらなる把握にSARS-CoV-2感染ハムスターは今後重宝されるでしょう。今回の研究は治療の可能性も示唆しています。たとえばピオグリタゾンなどのアディポネクチン生成を増やすチアゾリジンジオン糖尿病薬は高血糖を伴うCOVID-19の治療に役立つかもしれません2)。メトホルミンなどの他のインスリン感受性亢進薬で糖代謝を底上げしてインスリン投与を回避することも期待できそうです1)。安全性や効果を調べる今後の試験でそれら薬剤のCOVID-19治療での価値が定まるでしょう。参考1）Reiterer M, et al.Cell Metab. 2021 Sep 16:S1550-4131,00428-9.2）COVID-19 may trigger hyperglycemia and worsen disease by harming fat cells / Eurekalert

　双極性障害の約半数は、少年期または青年期に発症する。双極性障害の初期段階では、通常うつ病エピソードが認められ、うつ病と鑑別することが困難である。しかし、青年期の双極性障害とうつ病を鑑別するための客観的なバイオマーカーは限られている。中国・上海交通大学医学院のXiaohui Wu氏らは、青年期のうつ病と双極性障害の鑑別を予測するバイオマーカーについて、検討を行った。European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience誌オンライン版2021年8月25日号の報告。　2009～18年に双極性障害およびうつ病で精神科病棟に入院した患者を対象に、基本的な人口統計データおよび入院後最初の血液検査データを収集した。対象患者は、10～18歳の双極性障害およびうつ病患者261例（双極性障害：101例、うつ病：160例）。バイナリロジスティック回帰の変数増減法（Forward-Stepwise Selection）を使用して、性別ごとのサンプル全体とサブグループの予測モデルを構築した。中国の別の病院から一致させた255例を用いて、独立した外部検証を行った。　主な結果は以下のとおり。・全体および男女のサブグループにおける回帰モデルの精度、曲線化面積（AUC）は以下のとおりであった。　●青年期全体（精度：73.3％、AUC：0.785）　●男性（精度：70.6％、AUC：0.816）　●女性（精度：75.2％、AUC：0.793）・最終的に本モデルに含まれた予測因子は、年齢、直接ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ、遊離トリヨードサイロニン、C反応性蛋白であった。・外部検証において、鑑別に問題は認められなかった（AUC：0.714）。　著者らは「青年期の双極性障害とうつ病を鑑別するうえで、一般的な臨床検査値が役立つ可能性があることが示唆された」としている。

　本論評では、遺伝子組み換えIgG monoclonal抗体治療の基礎をなす回復期血漿治療の変遷を考慮しながらmonoclonal抗体治療の臨床的意義について考察する。コロナ感染症に対する回復期血漿治療－無効かつ有害？　長年、インフルエンザ肺炎に対して古典的回復期血漿治療が施行されてきた。また、2002～03年のSARSに対しても回復期血漿治療が試みられたが満足いく結果が得られず、抗体依存感染増強（ADE：antibody-dependent enhancement of infection）を呈した症例が少なからず存在した。新型コロナに対しても回復期血漿治療が試行錯誤されたが、今年になって発表された2つの論文は新型コロナに対する回復期血漿治療が無効、あるいは、逆に、病態を悪化させる可能性があることを指摘した。RECOVERY Trialでは、ランダム化から28日目までの死亡率、機械呼吸導入率、腎透析導入率など重要な指標は血漿投与群と対照群の間で有意差を認めず、回復期血漿治療は無効であることが示された（RECOVERY Collaborative Group. Lancet 2021;397:2049-2059.）。Begin氏らの報告によると、ランダム化から30日以内の気管挿管と死亡の比率は血漿投与群と対照群の間で有意差はなく、さらに、重要な知見としてADEに相当する重篤な副反応の頻度が血漿投与群で高いことが示された（Begin P, et al. Nat Med. 2021 Sep 9. [Epub ahead of print]）。　回復期血漿はコロナ以外の微生物などに由来する種々の抗原に対するIgG、IgA、IgMなどの抗体を含有する。たとえば、IgAはIgGと拮抗しHIVワクチン接種時にHIV感染を増悪させることが報告されている（Haynes BF, et al. Engl J Med. 2012;366:1275-1286.）。また、回復期血漿が含有するS蛋白に対するIgG抗体には中和作用を有さない“非機能的（不完全）IgG抗体”が含まれる。非機能的IgG抗体のFc（fragment crystallizable）部位と免疫細胞/食細胞に発現しているFc受容体（FcγR）との結合は不完全で、ウイルスは免疫細胞/食細胞内で完全に処理されず、その一部は感染性を有したまま細胞外に排出される（回復期血漿投与時のADE発生）。一方、S蛋白を構成する種々なる抗原決定基（epitope）に対するIgG monoclonal抗体はウイルスに対する中和作用が強く、非機能的IgG抗体は基本的に存在しない。それ故、IgG monoclonal抗体投与時にはADEが発生し難い。以上の考察を支持する知見として、S蛋白に対するIgG monoclonal抗体に関する複数の治験においてADE発症の報告がない事実を強調しておきたい。半減期が短いIgG monoclonal抗体－抗ウイルス薬　現在、米国では6種類のIgG monoclonal抗体が緊急使用の許可を得ている。その中の2種類ずつを併用する2つの抗体カクテル療法（カシリビマブ＋イムデビマブ［REGEN-COV］とbamlanivimab＋etesevimab［BEカクテル］）の緊急使用をFDAは承認している。本邦においても2021年7月19日、REGEN-COVが特例承認された（商品名：ロナプリーブ点滴静注セット）。　カシリビマブとイムデビマブ（REGEN-COV）はウイルスが生体に侵入する際生体細胞のACE2と結合するRBD-motif（RBM）に存在する互いに重なりがない複数のepitopeと非競合的に結合し抗ウイルス作用を発現する（Baum A, et al. Science 2020;369:1014-1018.）。本論評で取り上げたコロナ感染患者と濃厚接触した家族を対象としたREGN-COV 2069治験において（O'Brien MP, et al. N Engl J Med. 2021;385:1184-1195.）、対照群の全感染リスクが14.2％であったのに対しREGEN-COV群では4.8％と有意に低かった。さらに、感染者の症状持続期間もREGEN-COV群で2週間短縮されるなど抗ウイルス薬として高い効果が示された。この治験で特記すべき事項はREGEN-COVを従来の点滴投与ではなく皮下注で投与しても何ら問題となる不都合が観察されなかったことである。以上の結果はIgG monoclonal抗体を簡便な皮下注で投与できる可能性を示した点で臨床的に価値がある。　Monoclonal抗体治療の最も魅力的側面はDelta株を中心とする変異株に対する抗ウイルス作用である。変異株における免疫回避作用を発現するS蛋白遺伝子変異の主たる部位は417位（Beta株、Gamma株）、452位（Delta株）、478位（Delta株）、484位（Beta株、Gamma株）である（山口. 日本医事新報 2021;5053:32-38,）。REGEN-COVにあって、カシリビマブは417位、478位、484位をepitopeとして認識するがイムデビマブはこれら部位を認識しない。両monoclonal抗体ともDelta株にあって最も重要な452位を認識せずREGEN-COVはDelta株に対して高い中和作用を示すことが示唆された（Corti D, et al. Cell. 2021;184:3086-3108.）。　REGEN-COVを構成する2つのmonoclonal抗体の血中半減期は約30日で抗ウイルス薬としては十分な期間有効性が持続する（O'Brien MP, et al. N Engl J Med. 2021;385:1184-1195.）。しかしながら、以下に提示するIgG monoclonal抗体をワクチン代替え療法として考えていく場合には30日という半減期は短過ぎる。　REGEN-COV使用に関する本邦の指針は米国FDAの指針に追従したもので、本薬剤の投与対象が“重症化リスク因子を有する酸素投与を要しない患者（軽症～中等症-I）”となっており、“重症例”は基本的に対象外とされた（厚生労働省. Aug. 13, 2021）。この記述は、回復期血漿治療で認められるADEがIgG monoclonal抗体投与時にも発生する可能性を配慮したものであるが、monoclonal抗体薬投与に起因するADEの発生が非常にまれであることが判明しつつある現在、REGEN-COVの投与対象を重症例にも広げていくべきであろう。さらに、ワクチン接種で中和抗体価が上昇しない免疫不全患者のコロナ感染時の治療にはIgG monoclonal抗体治療が最優先されるべきことも明記されるべきである（米国FDA. Press Release Aug. 12, 2021）。　BEカクテルにあってbamlanivimabはRBDの452位、484位を、etesevimabは452位近傍をepitopeとして認識するため（Corti D, et al. Cell 2021;184:3086-3108.）、BEカクテルはBeta株、Gamma株、Delta株に対する中和作用が弱く、変異株抑制を目的とした抗ウイルス薬としてはREGEN-COVよりも劣る。REGEN-COVと同様BEカクテルの半減期も短い。半減期が長いIgG monoclonal抗体－抗ウイルス薬、ワクチン代替え薬　2021年9月6日、グラクソ・スミスクラインは単剤で使用できるIgG monoclonal抗体ソトロビマブの特例承認を厚生労働省に申請し、9月27日に承認された（商品名：ゼビュディ点滴静注液500mg）。この製剤は他のmonoclonal抗体製剤と異なり、変異が発生しやすいRBMではなく変異が起こり難く多くのコロナウイルスでアミノ酸配列が普遍的に保存されている部位（S蛋白の332～361位）を抗体の標的として設計されている（Corti D, et al. Cell 2021;184:3086-3108.）。すなわち、ソトロビマブが認識するepitopeはDelta株を中心とする変異株を特徴付ける種々なる変異とは無関係な部位に位置する。それ故、ソトロビマブは現状の変異株のみならず今後形成されることが予想される新たな変異株に対しても高い中和作用を発揮するものと考えられる（Gupta A, et al. medRxiv. 2021 May 28.）。ソトロビマブのもう一つの特徴はIgGの分解を抑制し血中IgG抗体価の半減期を延長させるためにIgG抗体のFc領域に人工的変異が挿入されていることである（Cathcart AL, et al. bioRxiv. 2021 Aug 6.）。その結果、ソトロビマブは投与後少なくとも6～8ヵ月間は抗ウイルス作用を持続するものと考えられ、ワクチン接種が困難な人、あるいは、免疫不全でワクチンによる抗体産生が期待できない人に対するワクチン代替え療法になりえるものと期待できる。ただし、IgG monoclonal抗体治療の費用はワクチン2回接種の100倍に達する高額治療であることに留意する必要がある。　AstraZenecaの抗体カクテル（AZD7442:AZD1061＋AZD8895）も注目に値する製剤である。AZD7442を構成する2つのIgG monoclonal抗体のFc領域には人工的変異が挿入されておりソトロビマブと同様にIgGの半減期が延長する（抗ウイルス作用：約1年持続）。それ故、AZD7442もソトロビマブと同様にワクチン代替え療法として期待できる。

　ホルモン受容体陽性HER2陽性（HR+/HER2+）早期乳がんに対するT-DM1（トラスツズマブ エムタンシン）でのde-escalateした術前補助療法において、治療前の腫瘍免疫原性が高いほど病理学的奏効（pCR）率が高く予後良好なことが、ドイツ・West German Study Group（WSG）によるADAPT triple positive（TP）試験で示された。WSGのNadia Harbeck氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表した。　ADAPT TP試験はWSGによる第II相試験で、ADAPTアンブレラ試験の一部である。すでに主要評価項目であるpCR率はT-DM1投与群で40%を超え、副次評価項目の生存アウトカムも良好だったことが報告されている。今回は、もう1つの副次評価項目であるトランスレーショナルリサーチについて、治療前の生検で分析されたバイオマーカーにより検討された。・対象：HR+/HER2+早期乳がん 375例・試験群A：T-DM1（3週ごと）12週 119例・試験群B：T-DM1（3週ごと）＋内分泌療法12週 127例・試験群C：トラスツズマブ（3週ごと）＋内分泌療法12週 129例術後または12週の生検後（pCRが得られない場合）は標準化学療法が推奨され、pCRが得られた場合は化学療法の省略が許容された。・評価項目［主要評価項目］pCR率（ypT0/is/ypN0）［副次評価項目］安全性、5年無浸潤疾患生存（iDFS）率、5年全生存率、トランスレーショナルリサーチ　早期奏効は、3週時点の生検でKi67が治療前の30％以上減少または低細胞密度（腫瘍細胞数が500個未満）の場合とした。腫瘍浸潤リンパ球とIHCの免疫マーカー（CD8、PD1、PDL1）、PIK3CA変異の有無、遺伝子（RNA）発現を治療前の検体で評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療前におけるCD8発現やPD-L1発現が良好なpCRと関連し、また、良好なiDFSとより強い関連がみられた。iDFSのハザード比（HR）は、CD8A発現で0.61（95%信頼区間[CI]：0.36～1.01）、CD8 mRNA発現で0.66（95%CI：0.47～0.92）、免疫細胞PD-L1発現で0.32（95%CI：0.10～1.07）だった。・PIK3CA変異は16.32%に認められ、pCR率および5年iDFS率の低下と関連していた。すべての患者で予後が悪化したが、とくにT-DM1投与患者では5年iDFS率に22%の差があった（野生型90.2％、変異型68.4％、p＝0.007）。・本試験における分子サブタイプは、luminal Aタイプが55.9%、luminal Bタイプが22.69%、HER2-enrichedタイプが21.3%、basal-likeタイプが0.93%であった。pCR率はHER2-enrichedタイプが最も高かったが、5年iDFS率はluminal Aタイプが89.8%と最も高く、HER2-enrichedタイプは80.9%と低かった。　Harbeck氏は、「HR+/HER2+早期乳がんにおいて、治療前における腫瘍免疫原性はde-escalateした術前補助治療後の高いpCR率と予後良好に関連していた。PIK3CA変異がある患者は、T-DM1を投与し術後に化学療法とトラスツズマブを投与しても予後不良であった。luminal Aタイプの患者は、HER2標的治療後にpCR率が低くても最も予後が良好だった」と結果をまとめ、「今後のde-escalation戦略については、luminal AタイプではpCR率と生存率、HER2-enrichedタイプではpCRによるアプローチが有望」とした。

　自殺の原因はさまざまであり、自殺リスクのある人を正確に特定することは困難である。米国・ボストン大学のTammy Jiang氏らは、機械学習を用いて、うつ病患者の自殺予測を試みた。Journal of Psychiatric Research誌オンライン版2021年8月11日号の報告。　本研究は、1995～2015年にデンマークにおいて実施されたケースコホート研究である。対象は、デンマークで自殺により死亡したすべてのうつ病患者2,774例。比較サブコホートは、ベースライン時のデンマーク人の5％ランダムサンプルであり、研究期間中にうつ病と診断された患者1万1,963例。自殺予測には、決定木およびランダムフォレストを用いた。　主な結果は以下のとおり。・うつ病男性では、他の解熱鎮痛薬の使用（アセトアミノフェンなどの非オピオイド鎮痛薬）、催眠鎮静薬の使用、中毒症と診断された患者において自殺リスクが高かった（96例、リスク：81％）。・うつ病女性では、他の解熱鎮痛薬、抗不安薬、催眠鎮静薬が使用された患者で自殺リスクが高かったが、中毒症や脳血管疾患と診断された患者では関連が認められなかった（338例、リスク：58％）。　著者らは「精神障害とそれに関連する薬物療法は、自殺リスクとの関連が示唆された。とくに、慢性疼痛や疾患治療に用いられる抗炎症薬（アセトアミノフェンなど）の使用は、うつ病患者の自殺リスクとの関連が認められた」とし「機械学習は、自殺による死亡を予測する精度を向上させる可能性がある」としている。

　COVID-19の小児例は成人例に比べ症例数も少なく、ほとんどが無症状や軽症例であることがわかっている。COVID-19の臨床像を小児も含めた年齢層別に検討したイタリアからの報告では入院率、重症例の割合は年齢を重ねるごとに増加し、無症状例や軽症例は年齢とともに減少していた。3,836例の小児例の解析では約40％が無症状であり、ごく軽症や軽症を含めると95％以上という結果であった。ここで報告されている4例の小児死亡例は全例が6歳以下で、心血管系や悪性腫瘍の基礎疾患を併存している症例のみであり、新型コロナウイルスが原因とは考えられていなかった（Bellino S, et al. Pediatrics. 2020;146:e2020009399. ）。本邦でも国立成育医療研究センターと国立国際医療研究センターの共同研究『COVID-19 Registry Japan（COVIREGI-JP）』を利用したCOVID-19の小児例が報告されている（Shoji K, et al. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021 Sep 6. ［Epub ahead of print］ ）。1,038例の18歳未満のCOVID-19例では約30％が無症状であり、症状を認めた730例のうち酸素投与まで必要となってしまう小児は15例（2.1％）であったとの報告である。　新型コロナワクチンの小児に対する報告はすでにファイザー製mRNAワクチンBNT162b2において安全性や有効性が示されている（Frenck RW Jr, et al. N Engl J Med. 2021;385:239-250. ）。この研究では12～15歳の若年者2,260例が試験に参加しており、そのうち1,131例がBNT162b2ワクチンを接種している。副反応は一過性かつ軽度～中等度であり、注射部位の疼痛（79～86％）、疲労感（60～66％）、頭痛（55～65％）の頻度が高かったとの結果であった。またワクチン2回目接種後にCOVID-19を発症した症例はプラセボ群では1,129例中16例で認めたのに対し、BNT162b2ワクチン接種群では1例も認められずワクチン有効率は100％とされ、小児においても新型コロナワクチンの高い効果が示された結果となった。　本論評で取り上げた米国DM Clinical ResearchのAli氏らの論文『Teen COVE試験：Teen Coronavirus Efficacy trial』は2020年12月9日～2021年2月28日における12～17歳の健康な若年者3,732例を対象にモデルナ製新型コロナワクチンmRNA-1273ワクチンの安全性と有効性を確認するために行われた試験の中間解析結果を報告した。結果は12～17歳の若年者においても良好な安全性と18～25歳の若年成人と非劣性の免疫反応を示したとのことであった。　本研究に参加した若年者3,732例はmRNA-1273ワクチン接種群2,489例とプラセボ接種群1,243例に2対1でランダムに割り付けられ、28日間隔で2回接種された。主要評価項目は安全性と18～25歳の若年成人を対象にした臨床試験との免疫反応の非劣性を示すこととされ、副次評価項目としてはCOVID-19の発症予防やコロナウイルスの無症候性感染に対する有効性などが調査された。　まずワクチン接種の安全性としては局所の副反応として注射部位の疼痛が1回目の接種後93.1％、2回目の接種後92.4％、全身性のさまざまな副反応全体としては1回目の接種後68.5％、2回目の接種後86.1％が報告され、なかでも頭痛（1回目44.6％、2回目70.2％）、疲労感（47.9％、67.8％）、筋肉痛（26.9％、44.6％）、悪寒（18.4％、43.0％）が頻度の高い副反応として挙げられた（Ali K, et al. N Engl J Med. 2021 Aug 11. [Epub ahead of print]）。ワクチン接種群の局所および全身性の副反応は約4日続き、1週間を越える局所での副反応はワクチン群でより高く、1回目接種後のほうが2回目接種後よりも頻度が高かった。また『COVE試験』（Baden LR, et al. N Engl J Med. 2021;384:403-416. ）での18～25歳の若年成人と比較して、局所および全身性の副反応の頻度はほぼ同等の結果であったが、皮膚の紅斑は若年者のほうが高かった。本研究では小児多系統炎症性症候群（MIS-C）や死亡、そして心筋炎や心膜炎など特記すべき有害事象は認められなかった。　ワクチンの効果は若年成人に対する血清中和抗体の幾何平均力価比、応答率の差で評価され、それぞれ1.08（95％信頼区間：0.94～1.24）、0.2％（若年群98.8％、若年成人群98.6％）であり若年成人と同等の免疫原性が示された形となった。　Ali氏らは若年者に対する新型コロナワクチン接種は若年成人と同様の安全性を示し、免疫原性も非劣性であると述べているが、小児は重症化率や死亡者数が少なく正確な有効性を評価することは困難だとしている。小児では重症化率や死亡者数が少なく、無症状や軽症例が多いことは上記の本邦の報告でも同様の結果であり、小児に対するワクチンのメリットは成人者のそれとは異なることを理解する必要がある。また本研究が行われたのは2020年12月～2021年2月であり、現在本邦で問題になっているデルタ株を含めた変異株に対する有効性は評価することができない。　今回論評で取り上げたAli氏らの論文が解析された時点では、心筋炎・心膜炎の副反応は報告されていない。しかしながら英国ではBNT162b2ワクチン100万回接種当たり2.6件の心筋炎、2.0件の心膜炎、mRNA-1273ワクチン100万回接種当たり8.2件の心筋炎や心膜炎の発症が報告されている（厚生労働省「副反応疑い報告の状況について」 2021年7月21日）と発表している。本邦においてもBNT162b2ワクチン100万回接種当たり0.5件の心筋炎・心膜炎、mRNA-1273ワクチン100万回接種当たり0.6件の心筋炎・心膜炎の発症が報告されている。いずれもmRNAワクチン接種との因果関係は現時点では不明とされているが、年齢別にはmRNA-1273ワクチンでは10代の男性が症例は限られているものの100万回接種当たり17.1件と最も頻度が高い結果となっている（第68回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会「副反応疑い報告の状況について」）。BNT162b2ワクチン接種後の小児で心筋炎を発症した15例のケースシリーズでは、93％が男性、全例で胸痛と血清トロポニン値の上昇を認め、20％で心エコー上の心拍出量の低下を認めたが、死亡例は認められず良好な経過をたどったと報告している（Dionne A, et al. JAMA Cardiol. 2021 Aug 10. [Epub ahead of print] ）。　現在2021年9月末で第5波は収束しつつある状況にあるが、学校における児童を発端としたクラス内感染や児童間での感染伝播の報告が散見された。またデルタ株流行下においては小児から家庭内に感染が広がるケースも認められた。ワクチンに対する感染予防効果や発症予防効果を考えれば、小児で影響の強いCOVID-19パンデミック下でのストレスや学校閉鎖などを防ぐために重要と捉えることができる。ただし成人のCOVID-19と比べると圧倒的に無症状や軽症例の多い小児において、きわめてまれなワクチン接種後の副反応であったとしても慎重に対応せざるを得ないと考える。

「正しい文法・キレイな発音でないと伝わらない」と思っていませんか？こんにちは。山田 悠史と申します。医学部を卒業し、日本各地の病院の総合内科・診療科に勤務し、2015年からは米国ニューヨークのマウントサイナイ大学関連病院で内科医として勤務しています。米国の医療状況のほか、英語の勉強法についても発信しています。今回は、私がこれまでの米国勤務経験で学んできた、医療英語の習得法をお伝えできればと思います。　医療現場で必要となる英語の能力は、これまで高校や大学で学んできた英語のスキルとは大きく異なります。たとえば、日本の英語教育では「文法」の重要性が強調されますが、実際には基本的なルールを守ることさえできれば、コミュニケーションを取るうえで、あまり強く文法や構文を意識し過ぎる必要はありません。これは真面目に学べば学ぶほど強く意識してしまうもので、私自身もどうしても文法が気になってしまい、「文法が間違っていて意味が通じないのではないか」という先入観から、うまく話せないことがよくありました。しかし、本当は自分が気にし過ぎているだけなのです。実際、米国に住んでみてわかったのは、ネイティブを含む周囲の人も案外適当に話をしていることです。これは、「発音」についても言えることです。多種多様な背景を持つ人が共存する米国では、多くの人に何かしらの訛りがあります。自分の訛りを気にしているのは自分だけだったりするかもしれません。実際、医療現場で私たちに求められるのは、医療者としてのスキルや信頼感であり、英語の正しい文法やキレイな発音ではありません。そして、もうひとつ大切なことは、言語でのコミュニケーションがうまくいかなくても、非言語的なコミュニケーションによって伝わることはとても多い、という点です。このように、まずは「正しい文法・キレイな発音でないと伝わらない」という先入観を捨て、不要な不安を取り除くところが医療英語学習スタートの第一歩です。「医療英会話から」のスタートが理にかなう英会話学校では、初級レベルの「日常英会話」クラスから始まり、上級者になると「ビジネス英会話」のクラスに進む、という形式になっていることが多いので、何となく、「日常会話もできないのに、医療現場での会話なんてとんでもなく難しいのだろう」と尻込んでしまうと思います。それも英語学習がおっくうになる原因かもしれません。しかし、実際に難しいのは日常英会話のほうなのです。著者の私は米国の医療現場に立って5年目になりますが、医療現場での会話にあまり難しさは感じなくなってきたものの、日常英会話はいまだに難しいと感じます。これは私に限った話ではなく、ほかの日本人医師に聞いても同様です。なぜなら、私たちは医療のプロフェッショナルですから、使う単語は日本の医療現場と変わりませんし、思考過程も変わりません。初めは慣れない単語に戸惑うかもしれませんが、使われる言葉は限られています。このため、慣れてしまえば、言葉がわからないことはすぐになくなります。また、シチュエーションが助けてくれることも多いでしょう。日本での臨床経験がある医療者であれば、「このシチュエーションではこんな会話をするよね」という記憶があるので、言葉の端々が聞き取れなくても、シチュエーションからの理解がそれを補ってくれるのです。一方で、日常英会話では、そういった経験による助けがありません。話題も政治、経済、スポーツなどさまざまで、無数の知らない単語が出てきます。米国で生まれ育った人なら当たり前に知っているような有名人の名前もわからないことがほとんどです。背景知識がない場合には、言葉の端々まで聞き取れないと、あるいは完全に聞き取れたとしても、何を言っているかさっぱりわからない…、ということになります。そもそも日本語で知らないことは、英語でわかるわけがないのです。こうしたことから、医療者が仕事で英語を使いたいのであれば、「日常英会話学習から」ではなく「医療英会話から」始めるほうが、ハードルが低く理にかなっているのです。現場で使う「型」を身に付ける実際の医療英会話、回診やカンファレンスでのプレゼンテーションは「文章も長いし、専門用語ばかりなので難しそう」と感じられるかもしれませんが、実際には「型」を覚えてしまえば、簡単にできるようになります。英語自体のレベルというより、型に慣れているかどうかのほうが問題なのです。型の習得は、日常会話よりもよっぽど早くできるはずです。実際、私も米国に来て間もないころは、回診での長いプレゼンテーションはできるのに、サブウェイでは満足にサンドイッチが注文できない、という状態でした。少し注意が必要なのは、カンファレンスでのフォーマルなプレゼンテーション回診における新入院患者のプレゼンテーション前日からすでに入院している既知の患者のプレゼンテーションこのそれぞれで、求められる「型」が異なるという点です。このあたりをフレキシブルにできるようにするには、少しスキルや慣れが必要でしょう。例を挙げてみます。Mr. Anderson is a 70-year-old man who presented with chest pain. Chest pain started two hours prior to the presentation. He described his chest pain as pressure-like, persistent, and 7/10 on a pain scale. He denied any nausea or vomiting. Past medical history includes type 2 diabetes and hypertension. Physical Exam was significant for…これはある新入院患者のプレゼンテーションです。みんなが知らない患者ですから、患者の状況を詳細まで伝えることが求められます。これ対して、既知の患者であったらどうでしょう？Mr. Anderson is a 70-year-old man with PMH of type 2 DM and HTN who was admitted for STEMI, now status post PCI to RCA. 既知の患者のプレゼンテーションは、“one liner”や“two liner”で、と言われます。聴衆はすでに前日にhistoryの詳細を聞いて患者の状態を把握しているわけですから、ここでいちいちchest painがどうだったというような詳細を繰り返す必要はなく、1行か2行で済むような端的な説明が求められます。こうした「型」を身に付けてしまえば、あとはそこに各症例の情報を当てはめていくだけです。型に慣れることに加えて、英語独特の慣習になじむ必要もあるでしょう。たとえば、カルテ上ではステント留置の計画を‘Plan is to place a stent’と正確な表現で記しますが、回診での会話では指導医が‘Let’s stent him’や‘Let’s cath him’（心臓カテーテル＝cardiac catheterがcathと略されます）などと言ってくるかもしれません。名詞を動詞として使う現代風の表現が好まれているのです。有名な‘Google it’（グーグルを使って調べなさい）と同様の表現です。「言葉は生き物」ですので、それぞれの時代に合う新しい表現を医療の世界でも多く耳にすると思います。こういった表現は英語の教科書や医学書ではどこにも見当たらないもので、現場で慣れていくしかないものだといえるでしょう。臨床留学を目指している方であれば、コロナ禍でハードルが高くなってしまいましたが、現地でのObservership（一定期間、研修先の米国の病院で医療行為を見学する制度）などを活用するのが近道だと思います。あとは仕事をしながら慣れる、に尽きるでしょう。4スキルの現状把握にはTOEFLが便利「留学前にどのくらい英語を勉強しておけばいいですか？」という質問をよく受けますが、必要な勉強量は帰国子女かそうでないか、これまで英語をどの程度勉強してきたか、語彙力はどのくらいあるか、などによってかなり差が出るので、一概に答えを論じるのは難しいのです。とはいえ、やってやり過ぎることはありません。とくに語彙力は多ければ多いほど苦労が減るでしょう。先ほど紹介したように、実際には現場で働いてみないとわからない表現が数多く存在することも事実ですが。多くの非帰国子女の方は、「リーディングが得意で、スピーキングが苦手」という傾向があると思います。学校での英語教育がどうしても読み書きに偏るので、口語コミュニケーションが苦手な傾向が出るのでしょう。そうした意味で英語学習は「話す」「聞く」に重心を置く、という意識が重要です。そして、多くの場合、その上達は英語に触れる量や頻度に依存しています。日本にいる間には、できるだけ毎日英語に触れるようにする、留学のチャンスがあれば積極的に参加して、英語を毎日話すようにする。当たり前ですが、使用頻度が増えれば増えるほど上達のカーブは急になります。英語学習の目標設定や学習計画を立てるのが難しいと感じられる方もいるかもしれませんが、幸い語学力を数値化してくれる試験がいくつか存在します。たとえば、TOEFL。米国での臨床医としての就職活動にTOEFLの点数が求められることはありませんが、依然として、大学院留学などの場面ではTOEFLスコアの提出を求められます。TOEFLの良いところは、「リスニング・リーディング・ライティング・スピーキング」の4スキルが同じ重さで評価される点です。4スキルの現在値を測り、成長曲線を描き、目標設定に用いるという目的には非常に有効です。あなたの4スキルのバランスを見て、得点の低いスキルから集中的にトレーニングする戦略を立てましょう。もちろん医療英語の力は評価できませんが、求められるボキャブラリーが学術的、専門的というところが良い点です。一般的に一流大学の大学院がTOEFL 100点程度を求めるので、たとえば100点を最終目標に勉強を開始し、TOEFLを3ヵ月ごとに受け、初回が60点なら、次の3ヵ月でまず70点を目指そう、といったやり方になるでしょう。そうやって一定期間での目標と成長を知ることで、自分に必要な勉強量を測ることができます。私たち「めどはぶ」では、医療英語学習の「きっかけ」づくりから、個々人の学習の目標設定までをお手伝いし、グローバルに活躍する医療者の輪を広げる取り組みをしています。ご関心をお持ちの方は、ぜひこちらをご覧ください。＜執筆者＞

　複数の治療歴のある転移を有するHER2陽性乳がんに対し、新規の抗HER2抗体薬物複合体（ADC）であるtrastuzumab-duocarmazine （SYD985）は、従来の標準治療に比較し、有意に無増悪生存期間（PFS）を延長することが示唆された。これは国際共同第III相比較試験であるTULIP試験の結果で、スペイン・Hospital Universitari Vall d’HebronのCristina Saura Manich氏より、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2021）で発表された。SYD985はトラスツズマブにアルキル化剤であるduocarmazineを結合したADC薬である。・対象：T-DM1または2レジメン以上の抗HER2の治療歴のあるHER2陽性の局所進行または転移を有する症例 437例・試験群：SYD985（1.2mg/kg）を3週ごとに投与（SYD群 291例）・対照群：主治医の選択治療（PC群 146例）治療レジメンはラパチニブ＋カペシタビン、トラスツズマブ＋カペシタビン、トラスツズマブ＋ビノレルビン、トラスツズマブ＋エリブリンから選択・評価項目［主要評価項目］中央判定によるPFS［副次評価項目］主治医評価による無イベント生存期間（EFS）と全生存期間（OS）、奏効率、QOL　主な結果は以下のとおり。・症例の前治療ライン数の中央値はSYD群が4、PC群が5であった。内訳は、86～89％がトラスツズマブかT-DM1、58～61％がペルツズマブ、1～7％がtucatinib、margetuximab、T-DXdであった。・年齢中央値はSYD投与群が56歳、PC群は58歳であった。・中央判定によるPFS中央値は、SYD群が7.0ヵ月、PC群が4.9ヵ月で、ハザード比（HR）は0.64（95％信頼区間[CI]：0.49～0.84）、p＝0.002と統計学的に有意であった。・主治医判定によるPFS中央値は、SYD群が6.9ヵ月、PC群が4.6ヵ月で、HRは0.60（95％CI：0.47～0.74）、p＜0.001であった。・初回中間解析でのOS中央値は、SYD群が20.4ヵ月、PC群が16.3ヵ月、HRは0.83（95％CI：0.62～1.09）、p＝0.153であった。・奏効率はSYD群27.8％、PC群29.5％と、両群間に有意な差はなかった。・頻度の高い治療関連有害事象は、SYD群では結膜炎（全Grade：38.2％、Grade3以上：5.6％）、角膜炎（全Grade：38.2％、Grade3以上：12.2％）であった。PC群では、下痢（全Grade：35.8％、Grade3以上：2.2％）、好中球減少（全Grade：24.1％、Grade3以上：18.2％）であった。・さらに、SYD群で間質性肺炎/肺臓炎が7.6％（Grade3以上：2.4％）に認められた。間質性肺炎/肺臓炎により治療中止となったのは5.2％、減量が行われたのは2.1％の症例であった。　最後に演者は「SYD985は、複数の治療歴のある転移を有するHER2陽性乳がんに対する新しい治療オプションとなり得る」と結んだ。

　急性低酸素性呼吸不全（AHRF）患者において、従来の低容量人工換気（low-tidal-volume mechanical ventilation）と比較して、体外式二酸化炭素除去装置（ECCO2R）を用いた超低容量人工換気は、90日死亡率を改善しないことが、英国・クイーンズ大学ベルファストのJames J. McNamee氏らによる多施設共同無作為化非盲検実用的臨床試験「REST試験」で示された。機械的人工換気を必要とするAHRFにおいて、従来の低容量換気よりも1回換気量をさらに減少することで、転帰が改善する可能性が考えられていた。JAMA誌2021年9月21日号掲載の報告。1回換気量≦3mL/kgと6mL/kgを比較　研究グループらは、2016年5月～2019年12月の期間に、英国の集中治療部門51施設において、中等度～重度のAHRFで人工換気を受けている患者412例を登録し（予定症例数は1,120例）、少なくとも48時間のECCO2Rを用いて1回換気量を段階的に減少し超低容量（≦3mL/kg予測体重）とする群（ECCO2R群）（202例）、または従来の低容量換気（6mL/kg予測体重）を行う標準治療群（210例）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は無作為化後90日の全死因死亡。事前に規定された副次評価項目は28日時点の人工呼吸器離脱期間および有害事象等であった。　本試験は、予定された中間解析に基づき、独立データモニタリング/倫理委員会が無益性および実現性を理由に試験の中止を勧告したことから、2020年2月11日に試験が中止された（追跡調査は2020年3月11日に終了）。90日死亡率は41.5％ vs.39.5％　無作為化された412例（平均年齢59歳、女性143例［35％］）のうち、405例（98％）が試験を完遂した。　90日死亡率は、ECCO2R群41.5％、標準治療群39.5％であった（リスク比：1.05［95％信頼区間[CI]：0.83～1.33］、群間差：2.0％［95％CI：－7.6％～11.5％］、p＝0.68）。人工呼吸器離脱期間は、ECCO2R群のほうが標準治療群より有意に短かった（平均7.1日［95％CI：5.9～8.3］vs.9.2日［7.9～10.4］、平均群間差：－2.1［95％CI：－3.8～－0.3］、p＝0.02）。　重篤な有害事象は、ECCO2R群で62例（31％）、標準治療群で18例（9％）報告され、頭蓋内出血が9例（4.5％）vs.0例（0％）、その他の部位の出血が6例（3.0％）vs.1例（0.5％）などであった。また、ECCO2Rに関連した重篤な有害事象は、21例に22件認められた。

　うつ病エピソードが認められる双極性障害とうつ病の両疾患は、鑑別診断および治療選択において問題となることがある。双極性障害では、躁病エピソードよりもうつ病エピソードが頻繁に認められ、とくに診断時にはうつ病エピソードが主であることが診断を難しくする要因であり、やはり唯一信頼できる鑑別マーカーは躁病歴を把握することであると考えられる。安静時fMRIは、非侵襲性でタスクが少なく、忍容性が高い方法であり、自発的な神経活動から得られる診断マーカーを検出できる可能性がある。双極性障害とうつ病の鑑別に焦点を当てたこれまでの安静時fMRIの研究では、サンプル検出力が低く、サンプルの不均一性や分析方法の多様化により、一貫した結果が得られていない。チェコ・カレル大学のMartin Pastrnak氏らは、賦活尤度推定（activation likelihood estimation）メタ解析を用いて、双極性障害とうつ病の安静時活動の違いについて調査を行った。Scientific Reports誌2021年8月20日号の報告。　2000年1月～2020年8月に公表された、うつ病患者とうつ病エピソードの双極性障害患者を比較した全脳安静時fMRI研究を、各種データベース（PubMed、Web of Science、Scopus、Google Scholar）より検索した。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者234例、うつ病患者296例を含む10件の研究が分析に含まれた。・メタ解析によると、双極性障害患者と比較し、うつ病患者では左島皮質と隣接領域での活動増加が認められた。　著者らは「島皮質は、安静時の神経活動パターンと関連しており、双極性障害とうつ病を鑑別するバイオマーカーとして利用できる可能性が示唆された」としている。

第2回　SGLT2阻害薬は主役か？それとも脇役か？前回のGLP-1受容体作動薬に続き、今回はSGLT2阻害薬について、実話と私見に基づき述べていく。この薬剤もまた、生誕7年とまだまだ若い経口糖尿病治療薬である。発売当初は「尿に糖を捨てるだけの単純な薬」と認識され、糖尿病専門医の間でもあまり評価はされず、期待もされていない薬剤だったと記憶している。1つ、この薬剤があまり浸透していなかったためか、当時の面白いエピソードがあるので紹介させていただく。SGLT2阻害薬を服用中の患者さんで、会社の健康診断を受けた際、当然のことながら尿糖4＋という結果が出た。本人はこの薬剤を飲んでいることを医師に告げたが、「“血糖コントロール不良”と言われた」と私に笑顔で伝えてくれた。さらに、本薬剤については私どもの施設でも、1型糖尿病への適応追加に関して治験を行ったが、専門医がいる病棟でも、ケトアシドーシスを恐れて参加しない施設が多く見られたという話があったくらいである。現在は経口薬として、α-GI薬に続いてSGLT2阻害薬の一部が1型糖尿病に適応追加を取得し、予想以上にいい効果が発揮されている。それどころか、昨年末に心不全に対する適応も加わり、さらには今年8月に透析予防の観点から現在大きな問題となっている慢性腎臓病（以下、CKDと略す）の適応まで追加になった。まさに、マルチな効能を兼ね備えた薬剤で、合併症を見据えた治療が可能になり、狭義の血糖降下薬を超えたとも言えるかもしれない。いろいろと話題の尽きない薬剤であるが、今回の話を進める中で、さらにいくつか述べていこうと思う。重要な3つのポイント：適応患者の選択、使い分け、心不全に対する効果ある日、恩師からの電話でSGLT2阻害薬について質問があった。内容は3点。（1）どのような患者がいい適応か？（2）多くの種類（国内承認は6成分）があるが、使い分けはどのようにしているのか？（3）循環器の先生が心不全に効果があると言っているがどのようなものか？ といったもの。これらの質問に対し、答えた内容を順に紹介する。（1）どのような患者がいい適応か？これを語るには、まず分類・作用機序から簡単に確認する必要がある。SGLT2阻害薬は、糖尿病治療ガイド2020-20211)の中でインスリン分泌非促進系に分類され、主な作用としては腎臓でのブドウ糖再吸収阻害による尿中ブドウ糖排泄促進である。そして特徴として、単剤では低血糖を起こしにくく、体重減少効果があり（なお食欲増進に注意、詳しくは後述）、主な副作用として、性器・尿路感染症、脱水、皮疹、ケトーシスが知られている。使用上の注意として、「1型糖尿病患者において、一部製剤はインスリンと併用可能」「eGFR30未満の重度腎機能障害の患者では、血糖降下作用は期待できない」と記載され、さらには、主なエビデンスとして「心・腎の保護効果」「心不全の抑制効果」が示されている。上記からおのずと見えてくるいい適応症例は、「低血糖を起こしたくない肥満（とくに内臓肥満、いわゆるメタボ）で、尿路感染症がなく、腎機能が比較的保たれ脱水を引き起こしにくい患者」すなわち、（食事時間の不規則な）メタボ型の若年～中高年糖尿病患者ということになる。なお、それ以外の患者さんには使用できないのか？ というと、そういうわけでもない。が、絶対に使用してはいけないのは、寝たきりの高齢者で水分もあまり摂れず、食事量も少ないインスリン分泌の落ち込んだ血糖コントロール不良の患者である。同様に、下痢や嘔吐で食事が摂れないシックデイや、脱水のときに服薬継続した場合は危険なため、処方する際はあらかじめ、休薬する条件をしっかり伝えておく必要がある。なぜならば、正常血糖ケトアシドーシスを起こすリスクがあるからである。これは、SGLT2阻害薬が上市されてからクローズアップされた医学用語であり、日本糖尿病協会からも「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」として出されている。また、本薬剤は、膵臓からのグルカゴン分泌を促進し、腎臓からの3-hydroxybutyrateとアセトアセテートの分泌を減少させることによりケトーシスのリスクを増大させるともいわれている2)。とくに経験年数の長い医師は、血糖値100mg/dL台でケトアシドーシスが起こるなんて今まで考えたこともない病態であろう。馴染みが薄いかもしれないが、現実にあちらこちらで起こっていて、決して頻度の低い珍しい病態ではないことを理解していただきたい。そして、内科以外の先生方にもぜひ覚えておいてほしい。また、たとえいい適応症例であったとしても、使用する際に重々注意してほしいことは、決して“痩せる薬”であることを前面に押し出し過ぎないことである。図1：エネルギー摂取量を減少させたときの体重の変化（理論計算結果）画像を拡大する薬の効果があっても、生活改善なくして体重は減らない。また、食事制限をしたとしても、現体重に合わせて目標を強化していかなくては、上記グラフのように1年あまりで下げ止まってしまうと考えられる。しかし、患者さんは、自分に都合のいいように考えるため、「（薬で痩せるなら）これでいくらでも食べられる」と勘違いして過食に走り、体重が落ちるどころかさらに増えてしまい、血糖コントロールが悪化する事態も起こりうる。そうなってしまうと、この薬剤に期待する効果が十分に得られないだけでなく、中止後のさらなる体重増加、血糖コントロール悪化につながる恐れまである。処方時には、食欲増進作用を併せ持つことに対する注意をぜひ伝えていただきたい。（2）薬の使い分けはどのようにしているのか？（class effectはあるのか？）この質問の答えとしては、SGLT1/2の受容体選択性や作用時間などで差異をつけ、いろいろな議論もあると思うが、私見として大差はないと考えている。副作用として、皮疹や下痢の頻度には若干の差があるが…。その中で、半減期と尿量に関して興味深い報告を1つ紹介する。入院中の2型糖尿病患者36例を対象に、トホグリフロジン20mg（商品名：アプルウェイ、デベルザ）を朝1回追加投与することで、日中の尿量は増加するものの、夜間の尿量増加はわずかにとどまり、夜間就寝中のQOLを損なうことは少ないことが示唆された3)。トホグリフロジンはSGLT2阻害薬のなかでは半減期が5.4時間と最も短く、健康成人に対する朝1回単回投与試験でも、夜間の尿糖排泄は少ないことが示されている4)。このような結果から、日中に比し、夜間の尿量増加が少なかったことは、トホグリフロジンの半減期が短いことによると推察される。夜間の尿意で眠れないといった患者さんには本剤の選択がいいかもしれない。表1：SGLT2阻害薬の作用持続時間画像を拡大する（3）心不全に対する効果ここに関しては私の出る幕ではないが、驚くべきことに昨年11月にダパグリフロジンが慢性心不全の標準治療に対する効能・効果の追加承認を取得した。この承認は、2型糖尿病合併の有無にかかわらず左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）を対象とした第III相DAPA-HF試験5)の良好な結果に基づいている。表2：DAPA-HF試験の主要評価項目（複合アウトカム）心不全悪化イベント発生（入院または心不全による緊急来院）までの期間または心血管死画像を拡大するさらには、糖尿病患者に多いといわれている左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）に対するエンパグリフロジンの有効性を検討した、EMPEROR-Preserved試験において、主要評価項目（心血管死亡または心不全による入院の初回イベント）の発生リスクは、エンパグリフロジン投与群で有意に抑制されたという。以上のことから、SGLT2阻害薬はこれからさらに、循環器内科の先生方にも注目されると思われる。SGLT2阻害薬は主役か？ それとも脇役か？ここまで述べたように、SGLT2阻害薬は血糖降下作用を持つ糖尿病治療薬としてのみならず、心不全・CKDの治療薬としても認められたことは記憶に新しい。いずれの病態も糖尿病の重大な合併症であり、第1回（前回）の図3「2型糖尿病における血糖降下薬：総括的アプローチ(ADA2021)6)」でも提示ししたごとく、動脈硬化性心血管疾患やCKDの合併または高リスクの場合は、メトホルミンとは独立して検討すると記載されており、まさに主役になれそうな勢いのある薬剤である。しかし、わが国において高齢者糖尿病が急増している中で、今回示したとおり適正な症例を選ぶ能力も身に着けていただく必要があり、決して万能薬ではないことを最後に付け加えたい。私個人の意見として、この薬剤の立ち位置は“名脇役”ということにさせていただこう。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2020-2021. 文光堂;2020.2）A Pfutzner, et al. Endocrine. 2017;56:212-216.3）大工原 裕之. 診療と新薬. 2017;54:25-28.「SGLT2阻害薬投与前後の血糖ならびに尿量変化について」4）Hashimoto Y, et al. BMC Endocr Disord. 2020;20:98.5）John J V McMurray, et al. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008.6）American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124.