米国食品医薬品局（FDA）は、2020年7月24日、成人の再発・難治性マントル細胞リンパ腫患者治療に、CD19を標的とするCAR-T細胞免疫療法brexucabtagene autoleucelを迅速承認した。　この承認は、アントラサイクリンまたはベンダムスチンを含む化学療法、抗CD20抗体、BTK阻害薬の治療歴のある再発・難治性マントル細胞リンパ腫（MCL）患者74例を対象とした非盲検多施設単群試験ZUMA-2に基づいたもの。主要有効性評価項目は、独立レビュー委員会による客観的奏効率（ORR）であった。　最小6ヵ月の追跡期間に基づいた60例の患者の有効性評価によれば、ORRは87％、完全寛解（CR）率は62％。推定奏効期間中央値は未達であった。　頻度の高い（10％以上）Grade3以上の毒性は、貧血、好中球減少症、血小板減少症、低血圧、低リン血症、脳症、白血球減少症、低酸素症、発熱、低ナトリウム血症、高血圧、病原菌不明感染症、肺炎、低カルシウム血症、およびリンパ球減少症でした。

　日本癌治療学会は7月9日、米国臨床腫瘍学会（ASCO）が作成した「ASCOスペシャルレポート：COVID-19の世界的流行下におけるがん治療の実施に関する指針」をホームページ上で公開した。この指針は、COVID-19 の世界的大流行への対応を継続する中で患者および医療スタッフの安全性を保護するため、がん診療で実施可能な即時および短期の措置についてASCOが世界的視野に立ち作成、5月19日に発表されたもの。　和訳版は全22ページからなり、下記20項目について知見がまとめられている：・トリアージ／スクリーニング・COVID-19検査中／陽性の患者・COVID-19診断検査・感染防止対策・勤務者・リソースおよび資材・医療機関における留意事項・指定区域でのサービスおよび診療時間・COVID-19感染が急増した場合の計画・衛生関連手順・サポートサービス・健康および安全性に関する患者教育・遠隔医療・腫瘍内科・腫瘍放射線治療・付帯的サービス・がんスクリーニング・手術・治験・その他 役立つ参考文献

レポーター紹介高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療の有用性を評価した臨床試験1）高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療社会の高齢化に伴い、がんを罹患している高齢者（以下、高齢がん患者）は増加し続けている。これまで、がん治療については腫瘍科医が、高齢者の一般診療については老年科医が別々に行ってきたが、この連携は必ずしも十分でなかった可能性がある。高齢者総合的機能評価（comprehensive geriatric assessment：CGA）は、老年医学領域では日常的に行われている、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である2）。具体的な評価項目（ドメイン）としては、生活機能、併存症、薬剤、栄養、認知機能、気分、社会支援、老年症候群（転倒、せん妄、失禁、骨粗鬆症など）である（表1）。画像を拡大するがん領域ではCGAに慣れている医療者が少ないため、まずは評価だけでも実施してみる、というのが世界的な流れであった（注：がん領域では、CGAから「総合的」が抜け、高齢者機能評価［geriatric assessment：GA］と表記されることが多い）。さまざまな研究の結果、GAは、1）重篤な有害事象を予測する因子になりうる、2）生命予後を予測する因子になりうる、3）通常の診療では気付かない障害を明らかにする、4）治療方針を決定する際の参考情報となる、ことが示された。この結果、国内外のガイドラインでは、高齢がん患者に対してGAを実施することが推奨されている3,4）。しかし、がん領域ではGAによる「評価」ばかりが注目されており、「脆弱性に対するサポート」は注目されてこなかった。今回いよいよ、がん領域でもGAによる評価だけでなく、脆弱性に対するサポートも含めた診療の有用性を評価すべくランダム化比較試験が施行され、その結果がASCO2020で発表された。「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」の有用性を評価した多施設共同クラスター・ランダム化比較試験米国のMohileらは、「通常のがん診療」と比較して、「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」が、重篤な有害事象発生割合を減らすか否かを検討するために、多施設共同クラスター・ランダム化比較試験を実施した。主な適格規準は、70歳以上、根治不能III期またはIV期の全がん種、治療前に行われたGAで少なくとも1つに障害がある、がん薬物治療が予定されている、などであった。standard armは通常診療（治療前に行われたGAの結果すら伝えない通常の診療）であり、test armは介入ケア（GAを実施し、その結果とサポート方法の提案を患者と医療者に伝える診療）であった。なお、国内外のガイドラインでGAが推奨されているにもかかわらず、standard armがGAを実施しない通常診療とされている理由は、現時点では、米国でも日常診療でGAを実施していないためである。介入ケア群での提案内容については、現時点では公表されておらず、また介入ケア群では、あくまで提案を伝えるのみであり、提案によって治療法を変更するよう強制したものではなかった。試験デザインとして、「施設」をランダム化するクラスター・ランダム化デザインを採用した。これは、通常の試験のように「患者」を両群に割り付けると、同じ医療者または同じ施設にもかかわらず、患者によって異なるアプローチを取ることになり、患者によっては不満を募らせる可能性があること、医療者がどちらか良い印象を持った診療を行ってしまうことで診療の効果が薄まることが予想されたためである。primary endpointは3ヵ月以内にGrade3～5の有害事象を経験した患者の割合、secondary endpointは6ヵ月時点での生存期間などであった。2013年から2019年にかけて、41施設が登録された（患者数：718例）。通常診療群と比較して介入ケア群では、消化器がんが多く（30.9％ vs.38.1％）、肺がんが少なく（31.4％ vs.18.1％）、黒人が多く（3.3％ vs.11.5％）、既治療例が多かった（22.7％ vs.30.8％）。Grade3～5の有害事象は、通常診療群で71.0％、介入ケア群で50.1％であり、介入ケア群で有意に低かった。相対リスク比（RR）は0.74（95％CI：0.63～0.87、p＝0.0002）であり、この差はほとんどが非血液毒性によるものであった（RR：0.73、95％CI：0.53～1.0、p＜0.05）。secondary endpointの1つである6ヵ月時点での生存期間は、通常診療群で74.3％、試験診療群で71.3％であった。介入ケア群では、1コース目でより多くの患者が強度を下げた治療を受けた（35.0％ vs.48.7％）。治療開始3ヵ月以内の投与量変更は介入ケア群のほうが少なかった（57.5％ vs.42.1％）。Mohileらは、GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝えることで、生存期間を大きく損なうことなく、Grade3～5の有害事象を減らした、1コース目での治療強度の低下でこれらの結果を説明できる可能性がある、と結論付けている。感想「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」が、重篤な有害事象発生割合を減らすことが示された。現時点では、具体的なサポート方法が公表されていないため、最も重要な部分がわからないが、丁寧に高齢者を評価してサポートすれば、重篤な有害事象が減少するのは理解しやすいと思われる。一方、Mohileらは、「生存期間を大きく損なうことなく、Grade3～5の有害事象を減らした」と結論付けているが、これは全面的に受け入れられないと考える。今回公表されたのは「6ヵ月」時点での生存期間であり、余命が短い高齢者とはいえ、「6ヵ月」時点の生存期間だけを比較して、生存期間は同じくらいであったというのは無理があるように思う。追跡期間は1年とのことなので、今後1年時点の生存期間に大きな差がないかは確認する必要はあるだろう。また、本試験の特性上、施設をクラスター・ランダム化するしかなかったので仕方ないとはいえ、がん種や治療レジメンなどの背景因子が両群でそろっていない状態での群間比較であるため、有害事象や生存期間などの結果を全面的に信じることはできないと考える。しかし、「通常のがん診療」と「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」を比較する場合はクラスター・ランダム化比較試験を選択するのは間違いではなく、それが故に背景因子がそろわないことはやむを得ないともいえる。つまり、今後もこれ以上、質の高い臨床試験は現れない可能性があることになる。したがって、今回の結果をうのみにしないまでも、Mohileらの結論に臨床的な違和感を覚えないのであれば、「高齢がん患者にとってつらいGrade3～5の非血液毒性が減り、そこまで生存期間が短くならない可能性がある」ということくらいは言ってもよいかもしれない。参考1）Gupta Mohile S, et al. ASCO 2020.2）健康長寿診療ハンドブック―実地医家のための老年医学のエッセンス―3）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology4）Wildiers H, et al. J Clin Oncol. 2014;32:2595-2603.

　6月29日、グラクソ・スミスクライン株式会社は、腎性貧血の経口低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬ダプロデュスタット（商品名：ダーブロック）の製造販売承認を世界に先駆け、日本で最初に取得したと発表した。腎障害で苦しむ患者は約1,100万人　腎臓は、エリスロポエチンなどのホルモンを産生することで赤血球の産生を促進するが、腎障害を有する患者では腎臓が十分な量のエリスロポエチンを産生できなくなることから、腎性貧血がよく起こる。また、腎機能の低下に伴い、腎性貧血の有病率も高くなる。現在は、主に赤血球造血刺激因子（ESA）注射剤による治療が行われている。　現在わが国では慢性腎臓病（CKD）ステージ3～5の患者は1,090万人推定され、このうち約32％に貧血が見られるという。世界中では10人に1人がCKDに罹患しているとされており、2017年には本症が原因で100万人を超える人々が亡くなっている。経口投与で患者のアドヒアランスを向上させ得る　今回製造販売承認されたダプロデュスタット（以下「本剤」という）は、経口の低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素の阻害薬で、透析の有無に関わらず、成人の腎性貧血を効能・効果とした治療薬。酸素を検知するプロリン水酸化酵素を阻害することで、低酸素誘導因子を安定化し、高地で身体に生じる生理学的作用と同様に、赤血球産生や鉄代謝に関与するエリスロポエチンやその他の遺伝子の転写を誘導すると考えられている。本剤は、ESA注射剤と異なり、経口投与が可能で、低温保管の必要性がない新しい治療選択肢として開発された。　今回の承認は、主にわが国で実施された第III相試験における有効性および安全性の結果に基づいており、国内で実施された3つの第III相試験の概要は以下の通り。•ESA注射剤で治療中の血液透析患者271例を対象とした52週間のダプロデュスタットとダルベポエチンアルファ（遺伝子組換え）の比較試験•CKDステージ3～5の保存期患者（ESA注射剤による治療の有無は問わない）299例を対象とした52週間のダプロデュスタットとエポエチンベータペゴル（遺伝子組換え）の比較試験。この試験には、腹膜透析患者56例も含まれる（全例がダプロデュスタットを投与）•ESA注射剤で治療されていない血液透析患者28例を対象とした24週間の試験（全例がダプロデュスタットを投与）　これらのほか、現在、心血管イベントを評価項目とする2つのアウトカム試験ASCEND-DとASCEND-NDを含むグローバル第III相プログラムが進行中であり、これらの試験結果は世界各国における承認申請に使用される予定。ダーブロックの概要製品名：「ダーブロック錠」（1mg・2mg・4mg・6mg）一般名：ダプロデュスタット効能または効果：腎性貧血用法及び用量：［保存期慢性腎臓病患者］・赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合　通常、成人にはダプロデュスタットとして1回2mgまたは4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。・赤血球造血刺激因子製剤から切り替える場合　通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。［透析患者］　通常、成人にはダプロデュスタットとして1回4mgを開始用量とし、1日1回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は1日1回24mgまでとする。承認取得日：2020年6月29日製造販売：グラクソ・スミスクライン株式会社販売：協和キリン株式会社なお、薬価・発売日は未定。

　多発性骨髄腫に対する3剤併用（レナリドミド＋ボルテゾミブ＋デキサメタゾン：RVD）療法の有効性について、最大規模のコホートで長期追跡したアウトカムの結果が報告された。米国・エモリー大学のNisha S. Joseph氏らによる検討で、移植後患者の奏効率は90％近くに上り、リスクに留意した維持療法により、先例のない長期アウトカムがもたらされる可能性があることが示されたという。RVD療法は、移植治療の適格・不適格を問わず、導入療法としての有効性は高く、重宝するレジメンであることが示されていた。Journal of Clinical Oncology誌2020年6月10日号掲載の報告。　研究グループは、2007年1月～2016年8月にRVD導入療法を受けた、新規に診断された多発性骨髄腫の連続患者1,000例について検討した。　施設内倫理委員会が承認した多発性骨髄腫のデータベースから、被験者の人口統計学的および臨床的特性とアウトカムデータを入手。International Myeloma Working Group Uniform Response Criteriaに準じて奏効率と病勢進行を評価した。　主な結果は以下のとおり。・全奏効率（ORR）は、導入療法後97.1％、移植後98.5％であった。・移植後患者において、追跡期間中央値67ヵ月時点で、最良部分奏効（VGPR）または良好（better）の達成割合は89.9％であり、厳格完全奏効（sCR）の達成割合は33.3％であった。・無増悪生存（PFS）期間の推定中央値は、全集団で65ヵ月（95％信頼区間[CI]：58.7～71.3）、高リスク集団で40.3ヵ月（同：33.5～47）、標準リスク集団で76.5ヵ月（同：66.9～86.2）であった。・全生存（OS）期間の推定中央値は、全集団で126.6ヵ月（95％CI：113.3～139.8）、高リスク集団で78.2ヵ月（同：62.2～94.2）、標準リスク集団では未達成であった。・5年OS率は、高リスク集団57％、標準リスク集団81％であり、10年OS率はそれぞれ29％、58％であった。

　サノフィは、2020年6月29日、イサツキシマブ（商品名：サークリサ）が「再発又は難治性の多発性骨髄腫」の効能又は効果で製造販売承認を取得したと発表。 　CD38は多発性骨髄腫細胞に幅広くかつ高発現しており、イサツキシマブは、多発性骨髄腫細胞のCD38受容体にある特異的なエピトープを標的とする新規のモノクローナル抗体製剤である。　今回の承認は、イサツキシマブをポマリドミド・デキサメタゾン併用療法に追加する無作為化第III相試験（ICARIA-MM試験）のデータに基づいており、この試験では、イサツキシマブ併用群において無増悪生存期間の統計学的に有意な改善が認められた。本国際共同治験には、日本も参加している。

　オーストラリア・モナシュ大学Eastern Health Clinical SchoolのWee-Kheng Soo氏は、全身療法が計画されている高齢者での包括的な高齢者機能評価や老年医学専門家の介入の有無を比較する無作為化非盲検試験・INTEGERATE試験の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。老年医学的介入群ではQOLが有意に改善し、予期せぬ入院や有害事象による早期治療中止が減少すると報告した。・対象：固形がんあるいはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）で、3ヵ月以内に化学療法、分子標的薬治療、免疫チェックポイント阻害薬療法が予定されている70歳以上の高齢者154例・試験群：本人申告による質問票での回答と高齢者機能評価（CGA）を実施。栄養、身体機能などの改善に向けた標準的介入に加え、併存疾患のケアなど、アセスメントに基づく個別介入を実施（76例）・対照群：通常ケア（78例）・評価項目：［主要評価項目］ ELFI（Elderly Functional Index）スコアによるQOL評価［副次評価項目］ヘルスケアサービスの利用状況、治療提供状況、機能、施設入所状況、気分、栄養状態、健康上の効用、生存状況　主な結果は以下のとおり。・追跡12週目でのELFIスコアは老年医学的介入群では71.4、通常ケア群で60.3（p＝0.004）、追跡18週目でのELFIスコアはそれぞれ72.0と58.7（p＝0.001）、追跡24週目ではそれぞれ73.1と64.6であった（p＝0.037）。・QOL評価での社会的機能、疾患による苦しみ、将来への不安の項目は追跡24週間中、一貫して老年医学的介入群は通常ケア群を上回っていた。・老年医学的介入群では通常ケア群と比較して救急対応が39％減少、予期せぬ入院が41％減少、予期せぬ入院時の終日横臥状態が21％減少した。・有害事象による早期治療中止率は老年医学的介入群が32.9％、通常ケア群が53.2％であった（p＝0.01）。　　これらの結果から、Soo氏は「抗がん療法が予定されている70歳以上の高齢者では包括的な老年医学的アセスメントを受けるべきである」と述べた。

　アストラゼネカは、2020年6月12日、第II相ACE-CL-001試験および第III相ASCEND試験の詳細データから、慢性リンパ性白血病（CLL）に対して、acalabrutinibが長期にわたる有効性および忍容性が示されたことを発表した。　これらの試験データは、2020年6月11日から14日にバーチャル形式で開催された第25回欧州血液学会（EHA）年次総会にて発表された。　単一群を対象としたACE-CL-001試験では、1次治療における単剤療法としてアカラブルチニブによる治療を受けたCLL患者の86%が、中央値4年以上の追跡期間において治療を継続していた。この試験の全奏効率は97%（完全奏効：7%、部分奏効：90%）で、遺伝子変異（17p欠失およびTP53突然変異）、免疫グロブリンH鎖遺伝子（IGHV）非変異、および複雑核型を含む高リスク患者のサブグループにおいては100%の全奏効率を示した。なお、安全性所見では新たな長期的問題は認められなかった。　加えてASCEND試験の最終データ解析では、試験対象となった再発性または難治性CLL患者のうち、18ヵ月時点で生存かつ病勢進行も認められなかった患者の割合が、アカラブルチニブ投与群では82%だったのに対し、リツキシマブとidelalisibまたはベンダムスチンの併用群では48%であった 。本試験は、中間データ解析時点において、独立判定委員会（IRC）の評価による無増悪生存期間の主要評価項目を、すでに 達成している。

はじめに前回までは、がん免疫療法における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の話が多かったのですが、最近登場してきた細胞療法のことにも触れておきたいと思い、全5回の連載予定をオーバーしていますが、もう少しお付き合いください。ICIは間接攻撃、細胞療法は直接攻撃ICIは、元々われわれの身体にある免疫細胞（とくにT細胞）を活性化させる治療であり、抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体がその代表です。つまり、ICIは「元々備わっている免疫を介して間接的にがんを攻撃している治療」だといえます。一方で、細胞療法は、「外からがん細胞を攻撃する細胞を入れる治療」です。利用している細胞が免疫細胞なので、「免疫療法」のくくりに入れる場合が多いです。細胞療法は、間接的なICIに比べて直接的な治療であり、その攻撃の仕方にはいろいろな免疫の要素が含まれます。「外から細胞を入れるなんて」と抵抗を感じる方もいるかもしれませんが、実はこの方法、かなり昔から取り組まれていたんです1）。抗体でT細胞を活性化させる「CAR-T細胞」細胞療法の中で、代表的な成功例がCAR-T細胞療法です2）。CARとは「キメラ抗原受容体：Chimeric Antigen Receptor」の略です。「キメラ」なので何かを「融合」させているのですが、「何を」「何のために」わざわざ融合させているのか、少し詳しく述べてみたいと思います。これまで、「T細胞ががん免疫の主役である!!」と繰り返し、しつこいくらいに述べてきました。少し思い出してほしいのですが、T細胞はその受容体であるTCRを介して、MHCというお皿の上に乗った抗原を認識して活性化し、がん細胞を攻撃していました（図1）。このTCRの替わりに「抗体」を使おう、というのがCARの発想です。画像を拡大する抗体とは、B細胞というリンパ球が産生し血中などに放出しているものです（正確には形質細胞ですが、これは元をたどるとB細胞なので、ややこしいのでここではB細胞とします）。繰り返しになりますが、がん細胞を含む異常細胞を攻撃・排除するための免疫を「細胞性免疫」と呼んでおり、T細胞が主役でした。一方、B細胞から産生され血中などに放出された抗体は、細胞の外にある異物を抗原として認識・結合して免疫反応を起こし、防御機構が働きます。血液で起きるということで、抗体が主につかさどる免疫を「液性免疫」と呼んでいます。抗体の由来はB細胞抗原受容体（BCR）です。BCRはTCRと同じように非常に多くのレパートリーを持つことで、さまざまな抗原を認識できます。治療にも用いられる抗EGFR抗体はEGFRを認識する抗体ですし、これまでにも散々登場した抗PD-1抗体はPD-1を認識する抗体です。抗体がTCRと大きく違うのは「MHCのお皿が必要ない」という点です。MHCは実はかなりの個人差があって、そのタイプに合わないとTCRが認識できないのですが、抗体はMHCとは無関係に抗原を認識することができます。T細胞ががん細胞を攻撃するためには、がん細胞を認識することが重要です。この認識の過程にTCRではなく抗体を使ってあげよう、というのがCARの発想です。人工的に合成した「抗体の抗原を認識する部分」をT細胞に導入することで、がん細胞の表面に出ている抗原であれば、MHCとは関係なくT細胞が認識できるようになります。しかし、単に認識するだけでは、がん細胞を攻撃できません。認識してさらにT細胞を活性化する必要があります。そこでT細胞に活性化シグナルを伝えるためのCD3という分子の一部分を抗体の抗原認識部分とキメラ化し、導入したものがCAR-T細胞です（図2）。画像を拡大するCD3はT細胞マーカーでもあり、同じ部分はT細胞の活性化にも重要です（図1）。単純な表現にすると「TCRの替わりに抗体を使ってT細胞を活性化させているものがCAR-T細胞」なのです。最近では、さらに活性化シグナルが入るように活性化共刺激分子であるCD28や4-1BBもキメラ化して導入したものが、すでに臨床で使われています（図2）。CAR-T細胞療法における成功例は、CD19という分子に対するものです。ある種の血液腫瘍にはCD19が非常に特異的に細胞表面に発現しており、これに対するCAR-T細胞療法は劇的な効果が報告され、臨床にも応用されています3）。ほかにも骨髄腫などで有望なものが報告されています。CAR-T細胞療法、ほかのがんへの応用は？ここまでの話で、「じゃあ、がん細胞表面の抗原とそれに対する抗体さえあれば、どんながんにも応用できるのでは？」と思われた方もおられるかもしれません。その発想は間違っていないのですが、いくつか問題点があります。一番の問題は、その細胞傷害効果が強力過ぎる、という点です。正常細胞にも発現している抗原を認識して傷害すると、大変な副作用が出る可能性が指摘されています。免疫を活性化させる物質であるサイトカインが体中で大量に放出され、ショック状態になってしまう「サイトカイン放出症候群」（これは正しく対処すればそこまで問題はないようです）や、中枢神経系に障害を起こす有害事象も報告されています。したがって、CD19のようにがん細胞表面に非常に特異的でないと開発が難しく、血液腫瘍以外への開発はなかなか進んでいません。そのほかの細胞療法CAR-T細胞療法の成功例を紹介しましたが、「わざわざ面倒なキメラなんて作らなくてもいいのでは？」と思った方もいるかと思います。そうですね、「TCRを直接使ってあげればいいんじゃない？」というのはより単純な発想で、実はこちらも以前から取り組まれており、TCR-T細胞療法と呼ばれています。紆余曲折はあるのですが、特定のがん抗原に対して有望なものも報告され、本邦でも開発が進んでいます。ただし、CARと異なり、TCRはMHCのタイプによっては認識できないため、特定のMHCを持つ患者さんにしか使用できない、という別の問題点もあります。患者さん由来の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を体外で培養・増殖させて、がんを攻撃するT細胞を増やし、体内に戻すTIL療法も効果が報告されています1,4）。本邦ではなかなか手間の問題でできていませんが、海外ではベンチャーもできており、大々的に治験が行われています。TIL療法は悪性黒色腫に対して古くから効果が報告されていましたが、最近ではそれ以外の腫瘍でも効果が報告され、注目を集めています。人工的に細胞を作ることに関して、「えっ」と思う方もおられるかもしれませんが、実は以前から実験室レベルで細胞の遺伝子操作をすることは、比較的簡単にできるようになっています。私も大学院時代の初期に教えてもらいました。CAR-T細胞療法は本邦ではこれから広がる治療ですが、そういった技術面の進歩もあり、今後もこれまでなかったような治療が次々に登場してくるかもしれません。次回はそんな将来像に少し触れ、締めにしたいと思います。1）Rosenberg SA, et al. Science. 2015;348:62-68.2）Singh AK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:e168-e178.3）June CH, et al. N Engl J Med. 2018;379:64-73.4）Zacharakis N,et al. Nat Med. 2018;24:724-730.

　アッヴィは、6月22日、経口BCL-2阻害薬ベネトクラクスについて、急性骨髄性白血病（AML）を予定される効能・効果として、厚生労働省より希少疾病用医薬品の指定を取得した。　AMLは最も悪性度が高く、治療困難な血液がんのひとつで、生存率が極めて低い。治療法やケアの進歩にもかかわらず、患者の5年生存率は約28％にとどまっている。またAMLは世界で最も多い急性白血病でもあり、全世界で10万人当たりの新規発症数は103例、本邦におけるAMLの総患者数は、約7,000例と報告されている。　日本では、強力な寛解導入療法の適応とならない未治療のAMLに対する標準的治療はなく、使用可能な治療法は低用量シタラビン単剤療法のみである。60歳以上のAML患者のうち、最適な結果を得るために必要とされる強力な化学療法を行うことのできる患者は約3分の1に過ぎない。

　カナダ・プリンセス・マーガレットがんセンターのJohn Kuruvilla氏は、再発・難治性古典的ホジキンリンパ腫に対するペムブロリズマブとブレンツキシマブ ベドチンを比較する無作為化非盲検第III相試験KEYNOTE-204の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。ぺムブロリズマブはブレンツキシマブ ベドチンに比べ無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したと報告した。・対象：自家造血幹細胞移植後の再発、自家造血幹細胞移植が不適応、1次治療後に再発した難治性古典的ホジキンリンパ腫で、国際ワーキンググループ（IWG 2007）基準の測定可能病変を有し、PS 0～1の患者（304例）・試験薬：ぺムブロリズマブ200mg3週ごと最大35サイクル（ペムブロリズマブ群、151例）・対照薬：ブレンツキシマブ ベドチン1.8 mg/kgを3週ごと最大35サイクル（ブレンツキシマブ ベドチン群、153例）・評価項目：［主要評価項目］自家造血幹細胞移植あるいは同種造血幹細胞移植後の臨床および画像所見を含んだIWG2007基準による盲検独立中央評価によるPFS［副次評価項目］自家造血幹細胞移植あるいは同種造血幹細胞移植後の臨床および画像所見を含まないIWG2007基準による盲検独立中央評価によるPFS、IWG2007基準による盲検独立中央評価による奏効率（ORR）、研究者評価によるPFS、奏効持続期間（DoR）、全症例での安全性　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目のPFS中央値は、ペムブロリズマブ群が13.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：10.9～19.4）、ブレンツキシマブ ベドチン群が8.3ヵ月（95％CI：5.7～8.8）で、ペムブロリズマブ群で有意な延長が認められた（ハザード比[HR]：0.65、95％CI：0.48～0.88、p＝0.00271）。・自家造血幹細胞移植あるいは同種造血幹細胞移植後の臨床および画像所見を含まないIWG2007基準による盲検独立中央評価によるPFS中央値は、ペムブロリズマブ群が12.6ヵ月（95％CI：8.7～19.2）、ブレンツキシマブ ベドチン群が8.2ヵ月（95％CI：5.6～8.6）であった（HR：0.62、95％CI：0.46～0.85）。・研究者評価によるPFSは、ペムブロリズマブ群が19.2ヵ月（95％CI：13.8～28.1）、ブレンツキシマブ ベドチン群が8.2ヵ月（95％CI：5.7～8.6）であった（HR：0.49、95％CI：0.36～0.67）。・盲検独立中央評価によるORRは、ペムブロリズマブ群が65.6％（95％CI：57.4～73.1）、ブレンツキシマブ ベドチン群が54.2％（95％CI：46.0～62.3）で事前設定の有意差は認めなかった（p＝0.0225、事前設定p＜0.006）。・DoR中央値はペムブロリズマブ群が20.7ヵ月、ブレンツキシマブ ベドチン群が13.8ヵ月であった。・Grade3以上の全有害事象は、ペムブロリズマブ群が43.9％、ブレンツキシマブ ベドチン群が43.4％、Grade3以上の治療関連有害事象はそれぞれ19.6％、25.0%であった。　これらの結果から、Kuruvilla氏は「ペムブロリズマブは、自家造血幹細胞移植が不良あるいは不適応の再発・難治性の古典的ホジキンリンパ腫に対する新たな標準治療となるべきである」と述べた。

　米国・メイヨー・クリニックのShaji K. Kumar氏は未治療の多発性骨髄腫への導入療法として、従来から標準療法として用いられているプロテアソーム阻害薬ボルテゾミブとレナリドミド、デキサメタゾンの3剤併用療法（VRd）と、ボルテゾミブに代えて新規次プロテアソーム阻害薬のカルフィルゾミブを使用する3剤併用療法（KRd）を比較した無作為化第III相比較試験の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表した。・対象：前治療歴がない多発性骨髄腫患者1,087例（PS 0～2）。FISH法によるt（14;16）、t（14;20）、17p13 欠失、LDHが正常上限の2倍以上の高リスク群、形質細胞性白血病患者、Grade2以上の末梢神経障害を有する患者、NYHA心機能分類III～IV度の心不全患者などは対象から除外・試験群：カルフィルゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン、4週ごと最大9サイクル（KRd群、545例）・対照群：ボルテゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン、3週ごと最大12サイクル（VRd群、542例)　両群36週間の治療終了後、レナリドミド維持治療継続群とレナリドミド2年間維持治療群に1：1に2度目の割り付け・評価項目：［主要評価項目］導入療法での無増悪生存期間（PFS）、維持治療での全生存期間（OS）［副次評価項目］寛解率、微小残存病変（MRD）陰性率、増悪までの期間、OS、毒性［その他］導入療法期間中と終了後にQOL評価　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値はVRd群34.4ヵ月、KRd群34.6ヵ月で有意差はなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％CI：0.83～1.31、p＝0.742）。・70歳以上のPFS中央値はVRd群37ヵ月、KRd群28ヵ月であった。・サブグループ解析では、70歳以上、男性でVRd群が良好だった。・厳格な完全寛解（sCR）はVRd群が4.0％、KRd群が5.9％、完全寛解（CR）はそれぞれ10.8％、12.4％、非常に良い部分寛解（VGPR）はぞれぞれ49.9％、55.5％、部分寛解（PR）はそれぞれ19.5％、12.9％であった。・OS中央値は両群とも未達（HR：0.98、95％CI：0.71～1.36、p＝0.923）、3年OS率はVRd群が84％、KRd群が86％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象発現率はVRd群59.4％、KRd群65.6％（p＝0.038）、非血液毒性発現率はVRd群41.4％、KRd群48.3％だった（p＝0.024）。　今回の結果から、Kumar氏は「新規診断の多発性骨髄腫に対する導入療法としてはVRdが依然として標準治療である」と述べた。

　がん患者がCOVID-19に感染した場合に非がん患者よりも重症化する可能性が高く、複数のリスク因子があることが、中国・華中科技大学（武漢）のJianbo Tian氏らによる多施設共同の後ろ向きコホート研究で示された。Lancet Oncology誌オンライン版2020年5月29日号掲載の報告。　2020年1月13日～3月18日に武漢の9病院に入院した、がん患者232例と非がん患者519例を比較した。いずれも18歳以上、PCR検査でCOVID-19陽性と判定されていた。がん患者のがん種は固形がんおよび血液がんだった。年齢、性別、併存症、がん種、病歴、がん治療期間を調整した単変量および多変量ロジスティック回帰分析を行い、COVID-19重症度に関連するリスク因子を調査した。COVID-19の重症度はWHOガイドラインに基づいて入院時に定義された。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は、がん患者で29日（IQR：22～38）、非がん患者で27日（20～35）だった。・重症の症例は、がん患者では232例中148例（64%）、非がん患者では519例中166例 （32%）、オッズ比［OR］3.61 (95％信頼区間［CI］：2.59～5.04、p

はじめに今までは、主に免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果に焦点を当てて解説してきましたが、今回は少し趣を変えて有害事象、とくにICI特有の免疫関連有害事象に焦点を当て、それがどのようなメカニズムで起きるのかを話題にしたいと思います。抗がん剤の有害事象のいろいろ抗がん剤の有害事象といえば、やはり悪心・嘔吐、脱毛、血球減少などをイメージするかと思います。これらはいずれも、細胞傷害性抗がん剤といって、シスプラチンなどの従来の抗がん剤でよく出現した有害事象です。がん細胞だけでなく、さまざまな正常細胞を傷害してしまい、傷害を受けやすい細胞がダメージを受けて有害事象につながります。とくに血球減少はそれに伴う感染症で命にも関わるので、皆さん非常に気を使っているかと思います。その後、ゲフィチニブなどの分子標的薬が登場して、標的に応じた特有の有害事象が出現するようになりました。たとえば、ゲフィチニブは上皮成長因子受容体（EGFR）を阻害しますので、上皮が傷害される結果起きる有害事象の報告が多くなります。皮膚であれば皮疹、腸管上皮であれば下痢、といったような感じです。血管新生阻害薬であれば血管内皮細胞増殖因子（VEGF）という分子を阻害するため、特有の高血圧など血管に関わる有害事象が起きやすくなります。では、あらためてICIについて考えてみましょう。ICIは免疫、とくにT細胞を活性化させる薬剤ですので当然といえば当然ですが、免疫に関連した特有の有害事象を起こします。前回までに免疫が自己を攻撃すると「自己免疫性疾患」になる、という話をしましたが、まさに「自己免疫性疾患」のような有害事象が出現し、それらをまとめて免疫関連有害事象と呼んでいます。ICIにより活性化したT細胞はさまざまな臓器を攻撃し、臓器によって非常に多彩な有害事象が報告されています1）。たとえば、甲状腺を攻撃すれば甲状腺機能異常、肺を攻撃すれば肺臓炎、消化管を攻撃すれば腸炎、膵臓のインスリン産生細胞を攻撃すれば糖尿病、といった具合です1）。従来の抗がん剤治療ではあまり見ない有害事象が多く、まれながら命に関わるものも報告されています。適切に対処するためには、まれでも「起きうる」と認識することが重要です。有害事象が発生するメカニズム「ICIが免疫を活性化するから有害事象が発生する」だけでは、本稿は終了になってしまいますので、もう少し詳しく説明したいと思います。自己抗原に反応して攻撃するT細胞は発生の過程で選択を受けるので、われわれの身体の中にはあまり残っていないはずです。しかし、一部は除去されずに残っているものがあるとされ、そういったT細胞が自己を攻撃すると「自己免疫性疾患」になってしまいます。こうしたT細胞が自己を攻撃しないようにするシステムがわれわれの身体には元々備わっており、そのシステムが正常に働いていれば問題は起きません。そして、そのシステムの1つが、免疫チェックポイント分子なのです。PD-1やCTLA-4も決してがん細胞を攻撃するT細胞“だけ”を抑制している分子ではなく、むしろ、本来こうした「自己を攻撃しないために備わっている分子」なのです。したがって、ICIの使用によってがん細胞を攻撃するT細胞だけでなく、自己を攻撃するT細胞も活性化されることで、自己免疫性疾患のような有害事象が出てしまうのです（図1）。画像を拡大する免疫関連有害事象を「正しく」恐れる前回、「抗原には階層性がある」という話をしました。「強い免疫応答を起こせる抗原はがんのネオ抗原で、自己抗原は強い免疫応答を起こさない」はずでしたね（図2）。画像を拡大する実は、弱い抗原によって活性化されたT細胞であれば、ステロイドなどのT細胞を抑制する薬剤によって比較的抑えられやすく、逆に強い抗原によって活性化されたT細胞は、ステロイドでは抑えにくい、という実験結果があります（図3）2）。画像を拡大する実はこのことはICIにとって非常に都合がよいことです。「（強い免疫応答を起こさない抗原である）自己抗原を認識するT細胞の活性化はステロイドによって抑制されやすい」、すなわち、「（自己を攻撃するT細胞の活性化によって起きる）免疫関連有害事象はステロイドなどの適切な治療によって抑えることができる」からです（図3）。逆に、「（強い免疫応答を起こす）ネオ抗原を認識するT細胞の活性化にステロイドはあまり影響を与えない」、つまりは「ステロイドは効果にあまり影響しない」といえます（図3）。大規模な臨床で証明された確定的なものではなく、あくまで可能性での話になりますが、以上のことから、ステロイドはICIの効果にあまり影響を与えることなく、免疫関連有害事象を抑えられるかもしれません（図3）2）。実際、有害事象にはステロイド使用などの適切な対処で対応できる場合が多く、有害事象でステロイドを使用したうえでICI投与を中止しても、薬剤の効果が続いたケースも報告されています。効果と関係があるってホント？個々の患者でICIによる免疫の活性化度合いは異なります。ここでまた抗原の階層性の話になりますが、強い免疫応答を起こすネオ抗原を認識するT細胞だけを運よくICIが活性化できれば、効果だけが出て、免疫関連有害事象は起きません（図4：A）。一方、弱い免疫応答を起こす自己抗原を認識するT細胞まで活性化させる反応がICIで起きた場合を想定してください。もちろん、自己を攻撃する免疫関連有害事象は起きますが、それほど強い免疫の活性化であれば、強い反応を起こすネオ抗原を認識するT細胞も活性化しているはずなので、効果も出るはずです（図4：B）。こういった患者さんが一定割合で存在するため、効果と有害事象はある程度の相関性があるはずです3）。画像を拡大するもちろん、ICIで免疫応答がまったく起きない人には有害事象も効果も出ません（図4：C）。では、有害事象だけが出て効果がない人では何が起きているのか？と疑問も湧くかと思いますが、1つの理由を抗原の観点で論じるならば、どんなに免疫を活性化させても、元のがん細胞にネオ抗原のような標的になるがん抗原が少ない場合にはやはり無効なのだろう、と思われます（図4：D）。それだけがん抗原は重要な要素なのです。免疫関連有害事象を正しく理解し・正しく恐れ・正しく対処すれば、ICIは効果がある患者さんにとっては大きなメリットのある薬剤です。当初の連載予定回数をオーバーしてしまいましたが、次回は追加で細胞療法の話をしたいと思います。1）Michot JM, et al. Eur J Cancer. 2016;54:139-148.2）Tokunaga A, et al. J Exp Med. 2019;216:2701-2713.3）Haratani K, et al. JAMA Oncol. 2018;4:374-378.

　小野薬品工業は、2020年5月25日、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬チラブルチニブ（商品名：ベレキシブル）について、「再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫」の効能又は効果で国内発売した。チラブルチニブは再発又は難治性のPCNSLの治療薬で初めて承認されたBTK阻害薬　中枢神経系原発リンパ腫（PCNSL）は、初発時に病変が脳脊髄（眼を含む）に局在する悪性リンパ腫。PCNSL患者が呈する徴候および症状は病変部位により異なり、局所神経障害、神経精神症状、頭蓋内圧上昇に関連する症状、発作、眼症状、頭痛、運動困難、脳ニューロパチー、神経根障害などがある。現在、未治療 PCNSL 患者には高用量メトトレキサート療法を基盤とする薬物療法およびその後の全脳放射線療法が行われており、一部の患者集団で長期寛解するものの、多くの患者は再発に至る。また、既存の薬物療法が奏効しない難治性患者も存在する。再発又は難治性の PCNSL患者に対しては標準治療が確立されておらず、治療選択肢は限定的であり、新たな治療薬が望まれている。 　チラブルチニブは、標準治療が確立していない再発又は難治性のPCNSL患者の治療薬として、世界で初めて承認されたBTK阻害薬となる。　製品概要　製品名：ベレキシブル錠 80mg　一般名：チラブルチニブ塩酸塩　効能又は効果：再発又は難治性の中枢神経系原発リンパ腫　用法及び用量：通常、成人にはチラブルチニブとして1日1回 480mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。　薬価：5,067.40円/錠　製造販売：小野薬品工業株式会社

　BTK阻害薬であるacalabrutinibの、再発/難治（R/R）慢性リンパ性白血病（CLL）を対象とした多施設無作為化非盲検第III相ASCEND試験の結果が、Jouranal of Clinial Oncology誌2020年5月27日号オンライン版で発表された。・患者：18歳以上のR/R CLL・試験薬：acalabrutinib PDまで・対照薬：治験実施医が選択した治療（iderasilib+リツキシマブ［I-R］またはベンダムスチン＋リツキシマブ［B-R］）・評価項目：［主要評価項目］独立レビュー委員会（IRC）評価によるITT集団の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］IRC評価の全体効率、全生存率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・310例の患者が無作為にacalabrutinib単剤療法（15例）または治験実施医が選択した治療（155例：I-R 119例、 B-R 36例）に割り付けられた。・前治療の中央値は2回であった。・追跡期間中央値16.1ヵ月のPFS中央値は、治験実施医が選択した治療群では16.5ヵ月、acalabrutinibでは未達成で、acalabrutinib群で有意に長かった（HR：0.31、95％CI：0.20〜0.49、P

　静脈血栓症は難しい。抗凝固薬の使用が一般化したのは肺血栓塞栓症の生命予後改善効果確認後であった。新規の経口抗凝固薬の適応拡大試験を施行するのであれば、「生命予後」を有効性の一次エンドポイントとしたい。しかし、重症例をランダム化比較試験に取り込むことは難しい。静脈血栓の再発などを代替的エンドポイントにせざるを得ない。静脈血栓症の定義は難しい。客観的に確認された血栓があっても予後には影響がないかもしれない。本研究のイベントの詳細がsupplementに記載されているが、悪性腫瘍の診断のために施行したCTにて見いだされた血栓なども含まれる。無症候の静脈血栓の臨床的意味は正直わからない。しかも、open labelの試験である。アピキサバンの適応拡大を目指した試験としての意味はあるかもしれないが、臨床的意味は不明とせざるを得ない。　対象症例は平均67歳と比較的高齢である。4％程度の症例に重篤な出血合併症が起こる。日本では低分子ヘパリンとしてのデルタパリンの自己皮下注射は施行されていない。日本の実態であれば入院中のヘパリンと退院後のワルファリンが標準治療であろうか？ 生命予後を有効性の一次エンドポイントとして現在の標準治療と低分子ヘパリンの皮下注射の比較試験を日本にて実施できるとよい。事前に賭けろと言われたら、現在の治療で十分と答える。心房細動の脳卒中の場合も、脳卒中・全身塞栓症が最大の問題と考えてランダム化比較試験を施行した。しかし、各種試験、観察研究は死亡率の高さを示した。静脈血栓でも真に避けたいイベントは死亡と思う。低分子ヘパリン、アピキサバンが静脈血栓症の死亡率を下げるか否かの仮説検証が行われれば標準治療の転換につながると考える。

　COVID-19の重症化予測マーカーを調べるため、中国・Wenzhou Medical UniversityのXiaojie Bi氏らがCOVID-19患者の血液検査データを検討した結果、フィブリノーゲン/アルブミン比（FAR）と血小板数が重症化の独立したリスク因子であることがわかった。また、FAR 0.0883未満かつ血小板数13.5万/μL以上の場合、重症化の可能性を除外しうることが示された。Platelets誌オンライン版2020年5月5日号に掲載。　本研究では、Taizhou Public Health CenterにおけるCOVID-19患者113例について臨床的特徴と血液検査データを解析した。COVID-19の重症化を予測するためのバイオマーカーを特定するために多変量Cox分析を行った。その結果に基づいてノモグラムを作成し、予測精度を検量線、決定曲線、臨床影響曲線、Kaplan-Meier分析により評価した。さらに感度、特異度、的中率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・重症患者では、フィブリノーゲン、FAR、Dダイマーが高く、血小板数、アルブミンは低かった。・多変量Cox分析の結果、FARと血小板数が重症化の独立したリスク因子であることが示され、最適カットオフ値は、FARが0.0883、血小板数が13.5万/μLであった。・C-index（0.712、95％CI：0.610～0.814）、決定曲線、臨床影響曲線により、ノモグラムで重症化が予測可能であることが示された。・さらに、Kaplan-Meier分析の結果、FARが0.0883未満かつ血小板数が13.5万/μL以上の患者において潜在的リスクが減少することが示された。・このモデルの陰性的中率は0.9474（95％CI：0.845～0.986）であった。

　未治療の症候性慢性リンパ性白血病（CLL）患者の治療において、acalabrutinib±オビヌツズマブは、標準治療であるオビヌツズマブ＋chlorambucilによる化学免疫療法と比較して、無増悪生存（PFS）を有意に改善し、安全性プロファイルも良好であることが、米国・Willamette Valley Cancer Institute/US OncologyのJeff P. Sharman氏らの検討「ELEVATE TN試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年4月18日号に掲載された。acalabrutinibは、選択的な共有結合性ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬。未治療CLL患者を対象とした第I/II相試験では、単剤またはオビヌツズマブとの併用で、高い有効性（全奏効割合95～97％）とともに、持続性の寛解、良好な長期忍容性、低い治療中止率が報告されている。オビヌツズマブは抗CD20モノクローナル抗体、chlorambucilは化学療法薬（アルキル化薬）である。3群を比較する国際的な無作為化第III相試験　本研究は、18ヵ国142施設が参加した非盲検無作為化第III相試験であり、2015年9月14日～2017年2月8日に患者登録が行われた（Acerta Pharmaの助成による）。　対象は、年齢65歳以上、およびクレアチニンクリアランス30～69mL/分（Cockcroft-Gault式）またはCumulative Illness Rating Scale for Geriatrics（CIRS-G）スコア＞6点の18～＜65歳の未治療CLLで、全身状態（ECOG PS）≦2の患者であった。重度の心血管疾患を有する患者は除外された。　被験者は、acalabrutinib（経口投与）＋オビヌツズマブ（静脈内投与）（併用群）、acalabrutinib単剤（単剤群）、オビヌツズマブ＋chlorambucil（経口投与）（標準治療群）の3群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、28日を1サイクルとする治療が行われた。　主要エンドポイントは、独立の判定委員会（IRC）の評価によるPFSとした。標準治療群の増悪例は、acalabrutinibへのクロスオーバーが可能とされた。増悪/死亡リスクが併用群で90％、単剤群は80％低減　適格基準を満たした535例が登録され、併用群に179例、単剤群に179例、標準治療群に177例が割り付けられた。ベースラインの年齢中央値は70歳（IQR：66～75）で、448例（84％）が65歳以上であった。CLL国際予後指標（CLL-IPI）スコアで、高リスクが368例（69％）、超高リスクが66例（12％）含まれた。また、標準治療群の55例（31％）が追加治療を要し、このうち45例（82％）でacalabrutinib単剤へのクロスオーバーが行われた。　フォローアップ期間中央値28.3ヵ月（IQR：25.6～33.1）の時点におけるPFS期間中央値は、併用群は未到達（95％信頼区間[CI]：評価不能～評価不能）であり、標準治療群の22.6ヵ月（95％CI：20.2～27.6）に比べ有意に延長し、増悪または死亡のリスクが90％低下した（ハザード比[HR]：0.10、95％CI：0.06～0.17、p＜0.0001）。また、単剤群もPFS期間中央値には未到達（34.2～評価不能）で、標準治療群の22.6ヵ月（95％CI：20.2～27.6）に比し有意に延長し、増悪または死亡のリスクが80％低下した（HR：0.20、95％CI：0.13～0.30、p＜0.0001）。　24ヵ月PFS率は、併用群が93％、単剤群が87％、標準治療群は47％であった。また、全奏効率（完全奏効＋骨髄機能の回復を伴わない完全奏効＋結節性病変の部分奏効＋部分奏効の割合）は、併用群が94％と、標準治療群の79％に比べ有意に優れ（p＜0.0001）、単剤群は85％であり、標準治療群との間に有意な差はなかった（p＝0.08）。　全生存（OS）期間中央値には、3群とも未到達であった。併用群と標準治療群のHRは0.47（95％CI：0.21～1.06、p＝0.06）、単剤群と標準治療群のHRは0.60（0.28～1.27、p＝0.16）であった。　最も頻度の高いGrade3以上の有害事象は、3群とも好中球減少であった（併用群29.8％、単剤群9.5％、標準治療群41.4％）。全Gradeの輸注反応の頻度は、併用群が13.5％と、標準治療群の39.6％よりも低かった。Grade3以上の感染症は併用群で頻度が高かった（併用群20.8％、単剤群14.0％、標準治療群8.3％）。また、全死因死亡は、併用群が8例（4％）、単剤群が12例（7％）、標準治療群は15例（9％）だった。　著者は、「これらのデータは、未治療の症候性CLL患者の新たな治療選択肢として、acalabrutinib単独またはacalabrutinib＋オビヌツズマブの使用を支持し、化学療法薬を含まない選択肢をもたらすものである」としている。