【関節リウマチ】継続的な診察 で全身 に起こる変化をチェックすることが⼤切メモ関節リウマチは全身に病変があらわれるため、経過を注意深くチェックし、ケアしていくことが⼤切。・目の結膜や肺などにも影響することがある。・合併症の早期発⾒のためにも、継続的な診察が必要。監修：慶應義塾大学医学部リウマチ内科 ⾦⼦祐⼦⽒Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

【関節リウマチ】画像診断 で関節の変化をチェック！メモ関節の変化をいち早く⾒つけるためにX線検査が有効。・関節破壊の進み具合も画像でチェックできる。・MR検査やエコー検査によって、細かな診断が可能に。監修：慶應義塾大学医学部リウマチ内科 ⾦⼦祐⼦⽒Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

　血管障害に関わる疾患の中で「血管炎」とは、病理学的に「血管壁の壊死と炎症細胞の浸潤」と定義される。民族や国・地域によって、疾患の頻度やその臨床症状が異なるために、臨床現場で血管炎の診療は難しく、専門的な知識と経験が必要となる。そのため、血管炎は古今東西の難しい学問・臨床分野の1つであると考えられ、年月を経ても理解に至らない疑問が数多く存在する。　血管炎診療の歴史は病理医と臨床医の共同作業であり、新しい発見が繰り返され、マイナー領域にもかかわらず、全身に及ぶ疾患ゆえに広い範囲の分野の医師が診療に携わっている。　今回開催される第19回日本血管病理研究会は、さまざまな診療分野の医師に血管炎を広く・深く理解してもらい、患者との密な医療連携に役立つ内容となっている。　詳しい開催概要は次のとおり。■概要会期　　平成26年10月4日(土） 9:30～18:00（予定）会場　　国際ファッションセンター（KFC） 2階 ホール セカンド　　　　東京都墨田区横網1-6-1参加費　3,000円（当日登録のみ）　　　　※学生および研修医は無料（要学生証提示） ■プログラム・特別講演1　「血管炎の期待される新規治療について」　八田 和大 先生　天理よろづ相談所病院 総合内科 部長・膠原病センター長・特別講演2　「難治性血管炎の診断・治療に有用な新規マーカー遺伝子の同定」　野島 博 先生　大阪大学 微生物病研究所・分子遺伝研究分野（感染症DNAチップ開発センター）教授・シンポジウム　「ANCA関連血管炎と好中球細胞外トラップ（Neutrophil extracellular traps: NETs）を正しく理解する」詳細情報はこちら。※お問い合わせやお申し込みは事務局（順天堂大学医学部附属 順天堂越谷病院 内科）まで

【関節リウマチ】合併症にも注意！メモ関節リウマチは、他の自己免疫の病気を合併することがある。・リウマチ患者さんの5人に1人が「シェーグレン症候群」・シェーグレン症候群は、自己免疫にかかわる病気。涙腺や唾液腺に炎症が起こり、目や口が乾きやすくなる。・日ごろからリウマチの炎症をコントロールして、合併症を予防することが大切。監修：慶應義塾大学医学部リウマチ内科 金子祐子氏Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

【関節リウマチ】関節リウマチは手の指 から始まる尺側偏位ボタン穴変形スワン・ネック変形ムチランス変形メモ手や足の指の関節は構造が比較的単純なため、骨のズレが起こりやすい。進行すると、ひと目で関節リウマチとわかる独特な変形が多い。①尺側偏位（しゃくそくへんい） ②ボタン穴変形③スワン・ネック変形 ④ムチランス変形監修：慶應義塾大学医学部リウマチ内科 金子祐子氏Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

【関節リウマチ】足の指のつけ根 の病変も、関節リウマチの特徴の1つメモ外反母趾槌指重複指足の指もリウマチの影響をうけて変形しやすい。①外反母趾②槌指(つちゆび):親指以外の４本の指が曲がり浮いたようになる③重複指：指が重なり合ってしまう監修：慶應義塾大学医学部リウマチ内科 金子祐子氏Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

【関節リウマチ】ひざ にも病変があらわれやすいメモ関節リウマチは、「ひざ」にも病変があらわれやすい。・手指、足指、手首に次いで、ひざがおかされやすい。・ひざ関節は、立つ、座る、歩くなど、日常生活のさまざまな動作にかかわる重要な部分なので、要注意。監修：慶應義塾大学医学部リウマチ内科 金子祐子氏Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

症状の特徴（まとめ）【関節リウマチ】下記の症状が１週間以上続くときは、関節リウマチの可能性がある 起床時に関節のこわばりが15分以上ある。 全身の３つ以上の関節がはれる。 手指の第２・第３関節、手首、足首、足指のつけ根の関節がはれる。 左右対称に関節がはれる。監修：慶應義塾大学医学部リウマチ内科 金子祐子氏Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

　抗リン脂質抗体症候群（APS）の血管病変の形成には、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体（mTORC）の分子経路が関与している可能性があることが、フランス国立保健医学研究機構（INSERM）、パリ・デカルト大学（第5大学）のGuillaume Canaud氏らの検討で示された。APSの主な特徴は血栓症とされるが、慢性血管病変もよくみられ、とくに生命に関わる合併症を有する患者で頻度が高く、移植を要する患者では再発病変が高頻度にみられるという。APSの血管障害に関与する分子経路は知られておらず、適切な治療法は確立されていない。NEJM誌2014年7月24日号掲載の報告。mTORC経路への関与を臨床研究とin vitro実験で検証　研究グループは、原発性および続発性のAPS腎症患者の血管において、二重免疫染色を用いてmTORC経路の活性化および細胞増殖の機序の検討を行った。また、劇症型APS患者の剖検標本も評価した。　in vitroにおいて、mTORC経路に関与する分子経路を検証し、阻害薬の薬理学的な検討も行った。また、腎移植術を受けたAPS患者におけるシロリムスの作用を検証した。　対象は、APSと診断され生検で腎症が確認された患者（APS群12例）、全身性エリテマトーデス（SLE）に合併する腎炎がみられる患者（SLE群45例、このうちAPSを伴う患者[続発性APS]が20例、非APS患者は25例）、がんによる摘出腎由来の正常腎組織標本（対照群10例）の4群に分けられた。　対象となった腎移植患者は111例で、このうち74例には抗リン脂質抗体がみられず、抗体を有する患者は37例であった。後者のうち、10例にシロリムスが投与され、27例には投与されていなかった。PI3K-AKT経路で活性化、mTOR阻害薬投与例で12年生着率良好　APS腎症患者の増殖性の腎内血管の内皮において、mTORC経路の活性化を示す徴候が確認された。培養された血管内皮細胞において、APS患者由来のIgG抗体はホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）–AKTの経路を介してmTORCを刺激していた。　APS腎症のため移植を要し、シロリムスの投与を受けている患者では、血管病変の再発は認めなかった。また、これらのシロリムス投与例は、抗リン脂質抗体を有するがシロリムス投与を受けていない患者に比べ、生検標本における血管増殖が少なかった。　腎移植後144ヵ月の時点で、シロリムス投与患者10例のうち7例（70％）で移植腎が機能していたが、非投与患者27例では3例（11％）のみであった。劇症型APS患者の剖検標本の血管でもmTORCの活性化が確認された。　著者は、「APS関連血管病変にはmTORC経路の関与が示唆される」とし、「APS腎症患者の血管でmTORCが高度に活性化しているという事実は、腎臓の病態生理におけるmTORC機能の多面的（pleiotropic）作用を示唆する」と指摘している。

　原発性シェーグレン症候群に対する免疫抑制薬ヒドロキシクロロキン（国内未承認）の投与について、24週時点の症状改善効果は認められなかったことが判明した。フランス・ストラスブール大学病院のJacques-Eric Gottenberg氏らが、120例の患者を対象に行った無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験の結果、明らかになった。ヒドロキシクロロキンは日本では未承認であるが、海外では同症候群に対して最も多く処方されている。しかし、その有効性に関するエビデンスは限定的なものしか報告されていなかった。なお今回の結果について著者は、「さらなる試験を行い長期のアウトカム評価が必要である」としている。JAMA誌2014年7月16日号掲載の報告より。ヒドロキシクロロキン400mg/日を投与、症状改善をスケールで評価　Gottenberg氏らは、2008年4月～2011年5月にかけてフランス15ヵ所の大学病院を通じ、AECG（American-European consensus group）基準で診断された原発性シェーグレン症候群の患者120例を試験に登録した。被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはヒドロキシクロロキン400mg/日を、もう一方にはプラセボを、それぞれ0～24週まで投与し、続く24～48週は被験者全員にヒドロキシクロロキン400mg/日を投与した。　ベースライン時、12週、24週、48週の時点で評価を行い、主要エンドポイントは、0～24週の、乾燥、疼痛、疲労の3症状の数値評価スケール（スコア0[最良]～10[最悪]で評価）のうち2症状のスコアが30％以上改善した場合とした。最終評価日は、2012年5月15日だった。24週の主要エンドポイント達成率、両群で有意差なし　結果、24週時点で主要エンドポイントを達成したのは、ヒドロキシクロロキン群56例中10例（17.9％）、プラセボ群64例中11例（17.2％）であり、両群間に有意差はなかった（オッズ比：1.01、95％信頼区間[CI]：0.37～2.78、p＝0.98）。　また0～24週の乾燥、疼痛、疲労の各スコア変化の平均値（SD）についても、両群間の差は有意ではなかった。乾燥スコアの変化SD両群差は0.23（p＝0.55）、疼痛スコアについては－0.71（p＝0.06）で、疲労スコアについては0.25（p＝0.54）だった。　なお、1例を除くヒドロキシクロロキン群の全被験者で、血中にヒドロキシクロロキンが検出された。　ヒドロキシクロロキンの投与は、抗SSA抗体、IgG高値または全身性に症状を有する患者についての効果はみられず、0～24週で報告された重大有害事象は、ヒドロキシクロロキン群2件、プラセボ群3件、24～48週ではそれぞれ3件、4件だった。

　2年間のトファシチニブ単剤療法は、関節リウマチの徴候や症状の改善効果および関節の構造的損傷の進行の抑制効果が、メトトレキサートよりも良好であることが、韓国・ソウル大学校医科大学のEun Bong Lee氏らが行ったORAL Start試験で示された。メトトレキサートは関節リウマチの1次治療において最も使用頻度の高い抗リウマチ薬である。トファシチニブはヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬と呼ばれる新たなクラスの薬剤で、既存の生物学的製剤が静注薬であるのに対し本薬剤は経口薬であり、すでにいくつかの第III相試験でその有用性が確認されているが、重症感染症や検査値異常などが問題とされる。NEJM誌2014年6月19日号掲載の報告。2年間の単剤療法の有用性を無作為化試験で評価　ORAL Start試験は、トファシチニブ単剤療法の有用性をメトトレキサート単剤療法と比較する二重盲検無作為化第III相試験。対象は、メトトレキサート投与歴がない、または投与歴はあるが治療用量に達していなかった中等度～重度の活動性関節リウマチ患者であった。　試験参加者は、トファシチニブ5mg（1日2回）を投与する群、同10mg（1日2回）を投与する群、メトトレキサートを8週間で20mg/週まで漸増する群に無作為に割り付けられた。1～3ヵ月は毎月1回、その後は3ヵ月に1回、24ヵ月まで受診することとした。　複合主要評価項目は、6ヵ月時のvan der Heijdeの改変による総Sharpスコア（0～448点、スコアが高いほど関節の構造的損傷が重度）のベースラインからの変化および米国リウマチ学会（ACR）判定基準の70％の改善（ACR70）の達成率とした。　ACR70は、圧痛関節数と腫脹関節数の双方が70％以上減少し、以下の5項目の基準のうち3項目が70％以上改善した場合とした。1）患者による疼痛の評価、2）身体機能障害の程度、3）C反応性蛋白（CRP）または赤血球沈降速度（ESR）、4）患者による病態の全般的な評価、5）担当医による病態の全般的な評価。6、12、24ヵ月時の改変総Sharpスコアの変化、ACR70達成率がいずれも良好　試験期間は2010年1月25日～2013年3月13日であった。登録された958例のうち実際に治療を受けたのは956例で、トファシチニブ5mg群が373例（平均年齢50.3歳、女性76.7％）、同10mg群が397例（49.3歳、82.4％）、メトトレキサート群は186例（48.8歳、78.0％）であった。　改変総Sharpスコアのベースラインから6ヵ月までの変化の平均値は、2つのトファシチニブ群がメトトレキサート群に比べ有意に低値であったが、変化の幅は3群ともに小さかった（トファシチニブ5mg群：0.2点、10mg群：＜0.1点、メトトレキサート群：0.8点［メトトレキサート群との比較でいずれもp＜0.001］）。　12ヵ月時の変化の幅はそれぞれ0.4点、0.2点、1.2点（いずれの比較ともp＜0.001）、24ヵ月時は0.6点、0.3点、2.1点（同p＜0.001）と経時的に大きくなったが、群間の差には6ヵ月時と同様の傾向が認められた。　6ヵ月時のACR70の達成率は、トファシチニブ5mg群が25.5％、10mg群が37.7％であったのに対し、メトトレキサート群は12.0％であった（メトトレキサート群との比較でいずれもp＜0.001）。12ヵ月時の達成率はそれぞれ28.7％、38.1％、15.2％（いずれの比較ともp＜0.001）、24ヵ月時は34.4％、37.6％、15.2％（同p＜0.001）であった。　24ヵ月間の重篤な有害事象の発現率は、トファシチニブ5mg群が10.7％、10mg群が10.8％、メトトレキサート群は11.8％であった。重篤な感染症はそれぞれ3.0％、2.0％、2.7％に認められた。有害事象による治療中止率は10.7％、10.3％、13.4％だった。　トファシチニブを投与された770例のうち31例（4.0％）に帯状疱疹が認められた。メトトレキサート群の186例では2例（1.1％）だった。6例でがん（3例はリンパ腫）が確定され、トファシチニブ投与例が5例、メトトレキサート群は1例であった。トファシチニブ投与例で4例が死亡した。　トファシチニブの投与は、好中球数および白血球数の減少、クレアチニン値の上昇、LDLおよびHDLコレステロールの上昇と有意な関連を示した。　著者は、「トファシチニブ単剤療法は中等度～重度の活動性関節リウマチ患者にベネフィットをもたらすが、有害事象のリスクとのバランスを考慮する必要がある」と指摘している。

　関節リウマチ治療は、生物学的製剤の発売により劇的に変化し、患者さんの予後も大きく改善している。しかし、生物学的製剤は分子量が大きいため点滴や注射で投与せざるを得ず、外出や旅行などで不便を感じる患者さんも少なくない。そのようななか昨年発売された低分子化合物のゼルヤンツ（一般名：トファシチニブ）は経口剤であり、生物学的製剤と同程度の効果が認められている。しかしながら、本剤は新しい作用機序の薬剤であることから、安全性について慎重に検討している医師も多いのではないだろうか。　このたび、6月17日に開催されたファイザーと武田薬品工業共催プレスセミナーで、産業医科大学第1内科学講座教授 田中 良哉氏がゼルヤンツの全例市販直後調査の結果や悪性腫瘍の発現率データを紹介した。　市販直後調査の調査期間は2013年7月30日～2014年1月29日、調査対象医療機関は173施設（病院131施設、診療所42施設）、症例数は285例で、17例22件の副作用が認められた。そのうち重篤な副作用は3例4件で、心不全（70代男性）、肺炎、肝機能異常（ともに80代女性）、背部痛（70代男性）であった。それぞれの転帰は、心不全と肺炎が軽快、肝機能異常は未回復、背部痛は不明である。引き続き、全例市販後調査では、安全性解析対象症例として6,000例（ゼルヤンツ群：4,000例、対照群：2,000例）を登録し、ゼルヤンツ群では有害事象を3年間観察する。田中氏は、今後の市販後調査において、感染症、悪性腫瘍、予期しない副作用の発現など、長期の安全性を明らかにしていくと述べた。　田中氏は、ゼルヤンツ投与患者における悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がんを除く）の発現率についてのデータも紹介した。ゼルヤンツ投与患者全体（14試験、5,671例）における100人年あたりの発現率は0.85であり、TNF阻害薬（38試験、1万8,993例）における同発現率1.1とほぼ同等といえる。なお、米国の一般人のがん発症率は1.08 /100人年である。一方、日本人のゼルヤンツ投与患者556例（平均年齢53歳、女性84%）における同発現率は1.28と若干高めであったが、田中氏によると、信頼区間が広いためその差は有意ではないとのことである。　最後に田中氏は、ゼルヤンツは注射や点滴に対して抵抗のある患者さんが望んでいた薬剤であるとしたうえで、投与にあたっては、他の生物学的製剤と同様、重篤な感染症がないか、重度の肝機能障害がないか、好中球数・リンパ球数・ヘモグロビン値が低くないか、悪性腫瘍がないかなど、最初にきっちりスクリーニングし、使用中はしっかりモニタリングを行うことが重要であると強調した。

　帯状疱疹リスクは、関節リウマチ、炎症性腸疾患（IBD）、COPD、喘息などの疾患を有している人では増大し、概して年齢が若い人でリスクが大きいことが明らかにされた。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のHarriet J Forbes氏らが、2000～2011年の同国で帯状疱疹と診断された14万4,959例を対象とした症例対照研究を行い明らかにした。英国では2013年より新たに、高齢者のみを対象とした帯状疱疹ワクチンの接種キャンペーンが始められたが、これまで帯状疱疹リスクを定量化した大規模な検討は行われていなかったという。BMJ誌オンライン版2014年5月13日号掲載の報告より。英国14万4,959症例を、年齢別に疾患リスクとの関連を分析　最近の文献報告において、帯状疱疹のリスクが一部の疾患で増大すること、および若い人のリスクが高い可能性が示唆され、研究グループは、年齢別に影響があると思われる帯状疱疹のリスク因子の定量化を試みた。具体的には、英国プライマリ・ケアのデータベースであるClinical Practice Research Datalinkを活用して症例対照研究を行った。　2000～2011年に帯状疱疹と診断された14万4,959例と、年齢・性別・診療状況で適合した対照54万9,336例を特定し、年齢ごとの各リスク因子と帯状疱疹との関連の強さを、条件付きロジスティック回帰分析にて補正後オッズ比（OR）を求めて評価した。関節リウマチ患者は1.46倍、相対的に疾患のある若い人でリスクが高い　症例群と対照群の年齢中央値は、62歳であった。　分析の結果、帯状疱疹リスクの増大因子として、関節リウマチ（2.1％vs. 1.5％、補正後OR：1.46、99％信頼区間：1.38～1.55）、IBD（1.3％vs. 0.9％、同：1.36、1.26～1.46）、COPD（4.7％vs. 3.7％、同：1.32、1.27～1.37）、喘息（7.1％vs. 5.8％、同：1.21：1.17～1.25）、慢性腎臓病（6.0％vs. 5.4％、同：1.14、1.09～1.18）、うつ病（4.7％vs. 4.0％、1.15、1.10～1.20）が認められた。　糖尿病との関連は部分的で、1型では関連がみられたが（0.3％vs. 0.2％、同：1.27、1.07～1.50）、2型では関連はみられなかった（7.1％vs. 6.9％、同：1.01、0.98～1.04）。　また年齢別（50歳未満、50～59歳、60～69歳、70歳以上）でみると、若年の患者でリスクが高いことがみてとれた。たとえば、関節リウマチ患者の補正後ORは、50歳未満では1.69であったが、70歳以上では1.41となっていた。　帯状疱疹のリスクが最も高かったのは、帯状疱疹ワクチンの接種が非適格である重度の免疫抑制状態患者の患者で、リンパ腫患者の補正後ORは3.90（99％CI：3.21～4.74）、骨髄腫2.16（同：1.84～2.53）などとなっていた。　以上のように、疾患を有している人では帯状疱疹のリスクが増大することが判明した。また概して、リスクの増大は若年者でより高いことが明らかになった。　これらの結果を踏まえて著者は、「現在推奨されているワクチン接種は、帯状疱疹リスクが高い人には禁忌であることが明らかになった。まった、これらの人々にはリスクを抑制するための別の戦略が必要であることが明確になった」とまとめている。

　B型肝炎ウイルス（HBV）の感染既往があり、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）を投与している慢性関節リウマチ（RA）患者のHBV再活性化率を検討したところ、5.3％に再活性化を認めたものの、重症肝炎に至った症例はなかったことが、自治医科大学の中村 潤氏らによる研究で明らかになった。このことから、生物学的DMARDsは、HBV感染既往のあるRA患者にとって、安全に使用可能な薬剤であると考えられる。International journal of rheumatic diseases誌オンライン版2014年4月4日号の報告。　HBV感染既往者へ免疫抑制剤や抗がん剤などを投与すると、HBVと宿主の免疫学的均衡が破綻し、HBV再活性化を起こすことがある。HBV再活性化により発症したB型肝炎は重症化しやすく、致死的な転帰に至る（de novo B型肝炎）。　本研究では、自治医科大学附属病院 アレルギー・リウマチ科において、2010年7月から2012年12月まで生物学的DMARDsで治療を行ったHBV感染既往のあるRA患者をレトロスペクティブに検討し、HBV再活性化率を調査した。B型肝炎コア抗原とB型肝炎表面抗原、またはそのどちらかの抗体を持つ患者を「HBV感染既往あり」とし、それらの患者のカルテからHBV-DNA値を含む臨床データを取得して分析した。　主な結果は以下のとおり。・試験期間中、生物学的DMARDsによる治療を行ったRA患者は251例であった。・HBVワクチン接種を行った6例、HBV表面抗原陽性の1例は試験から除外した。・残りの244例中、57例の患者（23.4％）にHBVの感染既往を認めた。・この57例を、2ヵ月～27ヵ月（中央値18ヵ月）追跡し、HBV-DNAの検査を2～27回（中央値7回）行った。・HBV-DNAは、3例（5.3％）の患者（トシリズマブ投与の2例、エタネルセプト投与の1例）で検出されたが、3例ともHBV-DNA値は定量限界を下回っていた（＜ 2.1 log copies/mL）。・3例とも生物学的DMARDsの投与を継続し、肝機能正常を維持したところ、HBV-DNA値は数ヵ月以内に再び陰性となった。