がん患者における血栓症は、頻度が多いにも関わらず見逃されやすい病気です。慎重な身体診察と適切な検査を行うことで、早期診断、早期治療を行うことが重要です。近年、がん患者の血栓症の発症頻度は増加傾向にあり、がん関連血栓症（CAT ：Cancer-Associated Thrombosis）と呼ばれて注目されています。とくに、深部静脈血栓症（DVT）と肺血栓塞栓症（PTE）を合わせた静脈血栓塞栓症（VTE ：venous thromboembolism）の頻度が高く、入院中のがん患者では約20％に起こると報告されています1)。主な原因は、がんや治療による血液凝固能の異常な活性化、長期臥床や血管の圧迫などによる血流のうっ滞、検査や治療による血管内皮障害により静脈血栓が形成されやすくなることです。さらに、診断率の向上、がん治療の長期化、がん患者の高齢化、心血管毒性を有する抗がん剤の使用なども増加の一因と考えられています。一方、がん患者の動脈血栓塞栓症の頻度は1％以下ですが、脳梗塞、心筋梗塞、末梢動脈疾患などの重篤な病態の原因となり注意が必要です。本稿では、VTEの診断と治療のポイントを解説します。症状と診断VTEを診断するための重要なポイントは、症状を見逃さないように注意深く病歴を聴取し、全身の診察を怠らないことです。DVTの症状では、四肢の腫脹、疼痛、皮膚の色調変化が重要ですが、時に症状に乏しく突然のPTEを来たして診断されることもあります。PTEの症状では、呼吸困難、胸痛が多く、そのほかに咳嗽、喘鳴、動悸、失神などが見られます。急性PTEは致死率が高いため、Dダイマー上昇などの検査所見からVTE を疑うことも重要です。（表1）にDVT、PTEの診断を予測する代表的な「Wellsスコア」「改訂ジュネーブスコア」を示します。「Wellsスコア」では合計点数が3点以上では高リスクで精査が必要ですが、2点以下（低or中リスク）でDダイマー陰性であればDVTの可能性は低くなります2)。「改訂ジュネーブスコア」においてPTEの頻度は1点以下で7.7％（95％信頼区間[CI]：5.2～10.8）、2～4点で29.4％（％同：26.6～33.1）、5点以上では64.3％（同％：48.0～78.5） と予測されています3)。日本のガイドラインでも、問診・診察・Dダイマー検査を行い、DVTが疑われる場合は下肢静脈超音波検査・造影CT、PTEの場合は胸部造影CTなどで確定診断を行うことを推奨しています4)。（表1）DVT、PTE診断における代表的なスコア画像を拡大するVTEのリスク因子がん患者におけるVTE発症のリスク因子は（表2）に示すように患者・がん・治療関連の因子に大別されます。先天性血栓素因やVTEの既往などの一般的な患者関連リスク因子に加えて、がん関連またはがん治療関連リスク因子が報告されています。がんの原発部位別にみると、膵臓がん、胃がん、脳腫瘍でVTEのリスクが高く、組織型、進行度も重要です。また、大手術や中心静脈カテーテル留置もリスクを上げます5)。化学療法中のがん患者は、非がん患者と比べるとVTE発症のリスクが6～7倍上昇すると報告され6)、とくに血管新生阻害薬、血液がんの治療に用いる免疫調整薬、ホルモン療法（タモキシフェンなど）では注意が必要です。（表2）がん患者のVTE発症リスク因子画像を拡大する管理法・治療法VTEの標準治療は抗凝固療法です。本邦で使用可能な抗凝固療法には点滴製剤である未分画ヘパリン（海外では低分子ヘパリンが推奨）、経口製剤としてワルファリン、直接経口抗凝固薬（DOAC）のアピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバンなどがあり、経口製剤単独もしくは点滴製剤と組み合わせて治療を行います。DOACは、がん患者を対象とした大規模臨床試験（Hokusai-VTE Cancer7)、CARAVAGGIO8)、SELECT-D9)）において、VTE再発や重篤な出血に関して低分子ヘパリンと比較して遜色ない良好な成績が示されたことから、海外の最新のガイドラインではがん患者の急性VTEに対する治療として推奨されています10)。しかし、がん患者では抗がん剤と抗凝固薬との薬物相互作用（例：ワルファリンと5−FU）、抗凝固療法による出血リスクの上昇など、患者ごとに慎重な抗凝固療法の適応判断と薬剤選択を検討する必要があります。抗凝固療法の継続期間は、がん患者では再発リスクの観点から3ヵ月以上の長期的な使用が推奨されています。（表3）DOAC3剤とワルファリンの注意点画像を拡大するそのほかの治療として、血行動態が不安定となるような重症PTEに対して血栓溶解療法（商品名：クリアクター）や外科的血栓除去術を行うこともあります。また抗凝固療法が困難な症例や、抗凝固療法を行っているにもかかわらずVTEが増悪する症例に対しては下大静脈フィルターを留置し突然死を予防することもあります。VTEを発症した症例において、がん治療を中断・中止すべきかどうかは、個々の例の状況に応じて、腫瘍内科医と循環器内科医とが緊密に連携して検討する必要があります。1）Lecumberri R, et al. Thromb Haemost. 2013;110:184-190.2）Wells PS, et al. Lancet.1995;345:1326-1330.3）Klok FA, et al. Arch Intern Med. 2008;168:2131-2136.4）日本循環器学会編. 日本循環器学会編. 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン）2017年改訂版）5）Ay C, et al. Thromb Haemost. 2017;117:219-230.6）Blom JW, et al. JAMA. 2005,;293:715-722.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Stevens SM, et al. Chest. 2021 Aug 2.［Epub ahead of print］講師紹介

1 疾患概要■ 概念・定義閉塞性細気管支炎（Bronchiolitis obliterans：BO）の用語は、1901年にLangeによって初めて記述されたが、1973年にGosinkらによって瘢痕性の細気管支閉塞を来す病態として疾患概念が確立された。さまざまな病態を背景に、細気管支粘膜下から周辺の線維化・瘢痕化により細気管支内腔が閉塞し、肺野全体に散在性に広がることにより呼吸不全を来す疾患である。■ 疫学閉塞性細気管支炎は、乳幼児から高齢者までの男女に発症する希少疾患である。世界的にも疫学調査研究はなく有病率は不明であるが、わが国における全国調査では、2003年では287例、2011年では477例と報告されている。■ 病因閉塞性細気管支炎の原因として、有毒ガスの吸入、マイコプラズマやウイルス感染、ならびに薬剤との関連が報告されている。また、膠原病や自己免疫疾患への合併の報告が多く、とくに慢性関節リウマチに多い。特殊な例として、肺内で増殖性に広がる神経内分泌細胞の過形成に合併するもの、植物摂取によるもの（アマメシバ）、腫瘍随伴性天疱瘡への合併などその原因は多様である。原因不明の特発性症例の報告はまれであるが存在する。　近年、骨髄移植や心肺移植が盛んになるにつれ閉塞性細気管支炎の合併が報告され、これらの事実から何らかの免疫学的異常を背景に発症するものと考えられる。とくに心肺移植患者の長期予後を左右する重要な因子である。また、造血幹細胞移植においても長期生存移植患者のQOLを著しく悪化させる合併症である。■ 症状1）無症状期病初期には自覚症状や他覚症状がなく、早期の病変をみつけるには、現時点では肺機能検査のみが唯一の手段である。1秒量（FEV1.0）の低下を認めることから、肺移植患者ではFEV1.0とFEF25-75の低下が重症度の指標とされている。2）自覚症状期病変が広がることにより、乾性咳嗽や労作時呼吸困難が出現する。また、気管支喘息のような強制呼気時の連続性副雑音の自覚症状が現れることがある。3）進行期病勢が進むと細気管支閉塞部位より中枢の気管支拡張や繰り返す気道感染、胸腔内圧の上昇による気胸・縦隔気腫などを合併し、呼吸不全が進行する。■ 予後肺病変は不可逆的変化であるため、一般的に予後不良である。しかし、その経過はさまざまであり、（1）急激に発症し、急速に進行するもの、（2）急激に発症し病初期は急速に進行するが、その後安定した状態で肺機能を保つもの、（3）ゆっくりと発症し、慢性の経過で進行していくものがある。肺移植後5年までの閉塞性細気管支炎合併率は50～60％と報告されており、閉塞性細気管支炎発症後の5年生存率は30～40％と不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）自覚症状や身体所見から診断することは困難である。胸部単純X線画像は、ほぼ正常か、わずかに過膨張を示すに過ぎず、CTにおいても病勢が進行しなければ、異常と捉えられる所見は乏しい。高分解能CT（High-resolution CT：HRCT）の吸気相・呼気相での空気捕らえ込み現象(air-trapping)が診断の助けとなる。肺血流シンチにおける多発性陰影欠損を認めることがあり、肺血栓塞栓症との鑑別が問題になる。しかし、同時に肺換気シンチを実施することにより、肺血流シンチと同一部位の多発性陰影欠損を認める。閉塞性細気管支炎の確定診断には組織診断が必要であるが、肺機能が悪く、外科的肺生検に適さない症例も多い。また、病変が斑紋状分布であることや、病変部位を画像で捉える手段がないことから、不十分な標本のサンプリングや切り出しでは、外科的肺生検でも時に組織診断ができないことがあるので注意が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）閉塞性細気管支炎の確立された治療法はなく、治療の目標は、細気管支での炎症を抑制し安定した状態に保つことである。■ 薬物療法骨髄移植や心肺移植、膠原病などの免疫学的背景を有する閉塞性細気管支炎に対しては、ステロイド薬や免疫抑制剤による免疫抑制強化が行われる。呼吸不全に対しては、慢性閉塞性肺疾患（COPD）に準じた治療が選択され、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）、長時間作用性β2刺激薬（LABA）、吸入ステロイド薬（ICS）などが、自覚症状に合わせて用いられる。■ 在宅酸素療法労作時の低酸素血症を来たす場合には、慢性呼吸不全に対する保険適用に準じて在宅酸素療法が導入される。■ 手術療法内科的な治療にもかかわらず低酸素血症、高炭酸ガス血症、繰り返す気胸、呼吸機能障害が進行する場合で、年齢が55歳未満（両肺移植）、精神的に安定しており、本人と家族を含め移植医療を支える環境と協力体制が期待できる場合に肺移植の適応を検討する。4 今後の展望閉塞性細気管支炎は希少疾患であるが、骨髄移植や心肺移植をはじめ、移植医療が盛んになるにつれて発症の増加が予想される。また、自己免疫疾患や膠原病への合併症例や特発性症例の診断を確立していく上でも、今後の臨床情報の集積と早期診断・治療・予防に関する前向き研究を期待したい。5 主たる診療科呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　閉塞性細気管支炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業（びまん性肺疾患に関する調査研究班）（医療従事者向けのまとまった情報）1）長谷川好規. 日内会誌. 2011;100：772-776.2）Barker AF, et al. N Engl J Med. 2014;370:1820-1828.3）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「びまん性肺疾患に関する調査研究班」編. 難治性びまん性肺疾患診療の手引き.南江堂:2017.公開履歴初回2021年11月2日

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪で入院した患者において、通常治療に積極的な肺塞栓症（PE）の診断戦略を追加しても、通常治療のみと比較し複合的な健康アウトカムの有意な改善は認められないことが、スペイン・Universidad de AlcalaのDavid Jimenez氏らが同国18施設にて実施した、多施設共同無作為化非盲検試験「Significance of Pulmonary Embolism in COPD Exacerbations trial：SLICE試験」の結果、示された。PEはCOPDの増悪を呈した患者に多くみられることが報告されているが、増悪により入院したCOPD患者においてPEを積極的に検査することで臨床アウトカムが改善されるかどうかを評価した臨床試験はこれまでなかった。JAMA誌2021年10月5日号掲載の報告。通常治療と、無作為化後12時間以内のPE診断追加を比較　研究グループは2014年9月～2020年7月に、増悪のために入院したCOPD患者746例を、通常治療＋積極的なPE診断戦略（無作為化後12時間以内にDダイマー検査→陽性の場合は肺血管造影CT検査）を行う介入群（370例）と、通常治療のみの対照群（367例）に、1対1の割合で無作為に割り付け、3ヵ月間追跡調査した（最終2020年11月）。　主要評価項目は、無作為化後90日以内の非致死的な新規/再発症候性静脈血栓塞栓症（VTE）、COPDによる再入院または死亡の複合エンドポイントであった。副次評価項目は主要評価項目の各イベントとし、有害事象についても評価した。アウトカムの改善には結び付かず　無作為化された746例のうち、無作為化時点で抗凝固薬を投与されていた4例、同意撤回3例、および誤って無作為化された2例を除く737例（98.8％）がintention-to-treat解析対象集団となった（平均年齢70歳、女性195例［26％］）。　主要評価項目のイベントは、介入群で110例（29.7％）、対照群で107例（29.2％）に認められた（絶対リスク差：0.5％［95％信頼区間[CI]：－6.2～7.3］、相対リスク：1.02［95％CI：0.82～1.28］、p＝0.86）。介入群の対照群に対する無作為化後90日以内の複合アウトカム発生に関するハザード比は1.0（95％CI：0.8～1.3、p＝0.82）であった。　無作為化後90日以内の非致死的な新規/再発症候性VTEは、介入群で2例（0.5％）、対照群で9例（2.5％）（絶対リスク差：－2.0％［95％CI：－4.3～0.1］、相対リスク：0.22［95％CI：0.05～1.01］）に発生した。COPD増悪による再入院についても、94例（25.4％）vs.84例（22.9％）で両群に差はなかった（2.5％［－3.9～8.9］、1.11［0.86～1.43］）。90日死亡率は、6.2％ vs.7.9％であった（－1.7％［－5.7～2.3］、0.79［0.46～1.33］）。　有害事象については、大出血は介入群で3例（0.8％）、対照群で3例（0.8％）に発生した（相対リスク：1.0、95％CI：0.2～4.9、p＝0.99）。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行の以前には、脳静脈洞血栓症（CVST）患者におけるベースラインの血小板減少症の頻度は低く、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）や血小板第4因子（PF4）/ヘパリン抗体の発生もきわめてまれであったことが、オランダ・アムステルダム大学医療センターのMayte Sanchez van Kammen氏らの調査で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2021年7月2日号で報告された。COVID-19ワクチンであるChAdOx1 nCov-19（AstraZeneca/Oxford）およびAd.26.COV2.S（Janssen/Johnson & Johnson）の接種後4～28日以内に、血小板減少症を併発するCVSTを発症した症例が報告されており、その根本的な病理学的機序として、PF4/ヘパリン抗体に関連する免疫介在性反応が提唱されている。7ヵ国7病院の検体の後ろ向き記述的解析　研究グループは、COVID-19の世界的流行以前にCVSTと診断された患者において、入院時の血小板減少症、HIT、PF4/ヘパリン抗体の発現の頻度を明らかにする目的で、レトロスペクティブな記述的解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、フィンランド、オランダ、スイス、スウェーデン、メキシコ、イラン、コスタリカの国際脳静脈洞血栓症コンソーシアムに参加している7つの病院から得られた、1987年1月～2018年3月の期間にCVSTと診断された患者の検体が用いられた。　865例で、ベースラインの血小板数のデータが得られた。このうち93例のサブセットで、以前の試験（2009年9月～2016年2月）で採取された凍結血漿検体を用いてPF4/ヘパリン抗体の解析が行われた。　主要アウトカムは、入院時の血小板減少症（血小板数＜150×103/μL）、HIT（担当医の診断による）、PF4/ヘパリンIgG抗体（光学濃度［吸光度］＞0.4、過去に血漿検体を採取した患者のサブセット）の頻度とされた。血小板減少症8.4％、HIT 0.1％、PF4/ヘパリン抗体0％　865例（年齢中央値40歳［IQR：29～53］、女性70％）のうち、73例（8.4％、95％信頼区間[CI]：6.8～10.5）が血小板減少症であり、751例（86.8％）が正常血小板数（150～450×103/μL）、41例（4.7％）は血小板増加症（＞450×103/μL）であった。　血小板減少症73例の重症度の内訳は、軽症（血小板数100～149×103/μL）が52例（6.0％）、中等症（50～99×103/μL）が17例（2.0％）、重症（＜50×103/μL）は4例（0.5％）だった。　PF4/ヘパリン抗体を伴うHITは、1例（0.1％、95％CI：＜0.1～0.7）にみられた。また、血漿検査が行われた93例の便宜的な検体のサブセットでは、8例（9％）に血小板減少症（軽症6例、中等症2例）が認められ、PF4/ヘパリン抗体がみられた患者はいなかった（0％、95％CI：0～4）。抗PF4 IgGの光学濃度中央値は0.106（IQR：0.088～0.142、範囲：0.064～0.357）だった。　著者は、「これらの知見は、ChAdOx1 nCoV-19およびAd26.COV2.S COVID-19ワクチンと、血小板減少症を伴う脳静脈洞血栓症との関連性を調査する際に、有益な情報をもたらす可能性がある」としている。

第60回　「リクシアナ」の名称の由来は？販売名リクシアナ®錠15mgリクシアナ®錠30mgリクシアナ®錠60mgリクシアナ®OD錠15mgリクシアナ®OD錠30mgリクシアナ®OD錠60mg一般名（和名［命名法］）エドキサバントシル酸塩水和物（JAN）効能又は効果○非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制 ○静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制 ○下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術用法及び用量画像を拡大する警告内容とその理由1.本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがある。本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること。本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず、本剤の抗凝固作用を中和する薬剤はないため、本剤投与中は、 血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。2.脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、穿刺部位に血腫が生じ、神経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある。併用する場合には神経障害の徴候及び症状について十分注意し、異常が認められた場合には直ちに適切な処置を行うこと。禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）〈効能共通〉1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2.出血している患者（頭蓋内出血、後腹膜出血又は他の重要器官における出血等）［出血を助長するおそれがある。］3.急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］ 〈非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症（深部静脈 血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制〉4.腎不全（クレアチニンクリアランス15mL/min未満）のある患者5.凝血異常を伴う肝疾患の患者〈下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制〉6.高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者※本内容は2021年7月14日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年3月改訂（第12版）医薬品インタビューフォーム「リクシアナ®錠15mg/錠30mg/錠60mg、リクシアナ®OD錠15mg/OD錠30mg/OD錠60mg」2）第一三共MedicaL Library：製品一覧

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者での血栓症が世界的に報告されている。日本国内でもその状況を把握するために種々のアンケート1）2）が実施されてきたが、発症率や未診断症例（under-diagnosis）に関する詳細は不明であった。そこで、京都大学の山下 侑吾氏らは画像診断症例を対象にCOVID-19症例の静脈血栓塞栓症（VTE）発症の実態を正確に調査するレジストリ研究を実施した。その結果、以下4点が明らかになった。1）国内の現実臨床では、COVID-19症例に造影CT検査が実施される事はかなり少数だった。2）VTE発症について、軽症例では一例も認めなかったが、重症例では比較的高率だった。3）VTE発症例では、肥満やCOVID-19重症例の割合が多かった。4）VTE発症例と非発症例の生存退院の割合には有意差を認めなかった。また、肺塞栓症の重症度はすべて軽症だった。　この報告はCirculation Journal誌2021年5月20日号オンライン版に掲載された。研究概要と結果　本研究は、日本静脈学会および肺塞栓症研究会の有志「日本でのVTEとCOVID-19の実態調査タスクフォース」によって実施された医師主導の多施設共同の後ろ向き観察研究である。対象者は2020年3～10月に参加施設22件において、PCR検査でCOVID-19と確定診断された症例の中から、胸部を含む造影CT検査が実施された患者1,236例。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19症例の中で、造影CT検査が実施されていたのは45例（3.6%）だった。・そのうちの28例（62%）では、VTE発症を疑い造影CTが撮像されたていたが、残りの症例は別目的での撮像であった。・45例のうちVTEを認めたのは10例だった。COVID-19の重症度別では、軽症は0%、中等症は11.8%、重症は40.0%だった。・VTE発症例は非発症例と比較して、過体重（81.6kg vs. 64.0kg、p=0.005）かつBMI高値（26.9 kg/m2 vs. 23.2kg/m2、p=0.04）であり、人工呼吸器やECMOを要するような重症例の割合が有意に高かった（80.0%vs. 34.3%）。・一方、VTE発症例と非発症例で、退院時の生存割合に有意な差は認められなかった（80.0%vs. 88.6%）。・45例のうち30例（66.7%）には抗凝固薬が投与されていた（予防用量の未分画ヘパリン：46.7%、治療用量の未分画ヘパリン：30.0%、低分子ヘパリン：13.3%）。・VTE発症例において、入院からVTE診断までの日数の中央値は18日であり、50.0%の患者はICU入室中に診断された。残り50%の患者は一般病棟入室中に診断されていた。・8例（17.8％）に肺塞栓症を認めたが、肺塞栓症の重症度はすべて軽症例であった。しかし、5例（11.1%）に大出血イベントを認めていた。　研究者らは、「海外では、予防的な抗凝固療法の実施に関して、適切な対象患者、抗凝固療法の種類と強度、および投与期間などを検討するさまざまな報告が相次いでいる。日本の現場でも、画像診断の可否を含めどのように対応すべきか議論を進めていくことが重要と考えられる」と考察している。

　厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課は2月25日付の課長通知にて、妊婦全般が禁忌になっていない非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）について添付文書改訂を指示した。　改訂内容は妊婦への使用に関するもので、妊婦全般が禁忌になっていないNSAIDsによる胎児の腎障害出現や羊水過少リスク上昇について、国内での論文報告などを受けて行われた。　米国では昨年10月、広く使用されている鎮痛薬を妊娠20週以降に服用すると合併症のリスクが高まる可能性があるとして、食品医薬品局（FDA）が「妊娠20～30週の妊婦に対するNSAIDsの処方は限定的にし、必要な場合にも、最小限の用量で可能な限り最短期間の処方とする旨の注意喚起を行う」と改訂を指示していた。ただし、日本国内において、妊娠時期に関する明記は現段階では避けている。　対象薬剤はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するNSAIDs（妊婦を禁忌とする薬剤を除く）で、ロキソプロフェンナトリウム水和物（商品名：ロキソニン ほか）、セレコキシブ（商品名：セレコックス ほか）などが含まれ、経口剤や坐剤のみならず、外用剤も該当する。妊婦、産婦、授乳婦等への投与を新たに新設　製剤ごとの追記は以下のとおり。・妊婦全般が禁忌になっていないNSAIDs　シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）の妊婦への使用により、胎児の腎機能低下及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が認められている旨、使用する際には必要最小限の使用とし適宜羊水量を確認する旨の注意喚起を追記。・低用量アスピリン製剤及び局所製剤　シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）の妊婦への使用により、胎児の腎機能低下及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が認められている旨を追記。

　まず言葉の定義から考えていく。COPDの分野にあって、“急性増悪”という言葉が使用されなくなって久しい。現在では、単に“増悪（Exacerbation）”という言葉を使用する。さらに、増悪は“気道病変（炎症）の悪化を原因とする呼吸器症状の急性変化”と定義される（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2006以降）。GOLD 2003では、増悪は狭義のもの（一次性原因）と広義のもの（二次性原因）の2種類に分類されたが、GOLD 2006以降では、気道病変（炎症）の悪化を原因とする“狭義の増悪”を“増悪”と定義し、それ以外の原因に起因する“広義の増悪”は増悪ではなく“増悪の鑑別診断/修飾因子”として考慮することになった（肺炎、肺血栓塞栓症、気胸、胸部外傷、胸水、心不全/不整脈、麻薬/鎮静剤、β blocker。GOLD 2011以降では、麻薬/鎮静剤、β blockerが鑑別から除外）。増悪の定義が厳密化されたのは、増悪様症状を示した症例のうち80％以上が感染性（気道感染）、非感染性（環境汚染など）による気道炎症の悪化に起因し、それに対してSteroid、抗菌薬を中心とした基本的治療法が確立されたためである。その意味で、肺血栓塞栓症（PTE：Pulmonary thromboembolism）は増悪を惹起する原因ではなく、増悪の鑑別診断となる病態であることをまず理解していただきたい。　COPDとPTEの合併に関しては古くから多くの検討がなされ、COPD患者におけるPTEの合併率は、19％（Lesser BA, et al. Chest. 1992;102:17-22.）から23％（Shetty R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2008;26:35-40.）と報告されている。これらのPTE合併頻度は本邦の一般人口におけるPTEの発症頻度（剖検例での検討：無症候性の軽症を含め18～24％）とほぼ同等であり、COPD自体がPTE発症を助長しているわけではない。しかしながら、原因不明のCOPD増悪（一次性原因と二次性原因を含む）症例を解析した論文では、その3.3％（Rutschmann OT, et al. Thorax. 2007;62:121-125.）から25％（Tillie-Leblond I, et al. Ann Intern Med. 2006;144:390-396.）にPTEの合併を認めたと報告された。本論評で取り上げたCouturaudらの論文では、COPD増悪様症状を呈した症例の5.9％にPTEの合併を認めたと報告されている（Couturaud, et al. JAMA. 2021;325:59-68.）。これら3論文を合わせて考えると、増悪様症状を呈したCOPD患者のうち少なくとも10％前後に、二次性原因としてのPTEが合併しているものと考えなければならない。以上の解析結果は、安定期COPDはPTEの発生要因にはならないが、COPDの増悪様症状を呈した患者にあってはPTEに起因するものが少なからず含まれ、COPDの真の増悪（一次性増悪）の鑑別診断としてPTEは重要であることを示唆する。PTEの合併はCOPD患者のその後の生命予後を悪化させ、1年後の死亡率はPTE合併がなかったCOPD患者の1.94倍に達する（Carson JL, et al. Chest. 1996;110:1212-1219.）。　Couturaudらのものを含め現在までに報告された論文からは、COPDの真の増悪とPTEとの関連を明確には把握できない。COPDの増悪がPTEの危険因子となる、あるいは、逆にPTEの合併がCOPDの真の増悪をさらに悪化させるかどうかを判定するためには、増悪様症状を呈したCOPD患者を真の増悪（一次性原因）とそうでないもの（二次性原因）に分類し、各群でPTEの発症頻度を評価する必要がある。COPDの真の増悪は、一秒量（FEV1）関連の閉塞性換気指標の悪化、喀痰での好中球、好酸球の増加、喀痰中の微生物の変化などから簡単に判定できる。これらの変化は、PTEなどの二次性原因では認められないはずである。以上のような解析がなされれば、COPDの真の増悪とPTE発症の関係が正確に把握でき、COPDの真の増悪がPTE発症の危険因子として作用するか否かの問題に決着をつけることができる。今後、このような解析が世界的になされることを念願するものである。本邦のPTEガイドライン（cf. 10学会合同の『肺血栓塞栓症/深部静脈血栓症［静脈血栓塞栓症］予防ガイドライン』［2004］）では、COPDの増悪がPTEの危険因子の1つとして記載されているが、この場合の増悪がいかなる意味で使用されているのか、再度議論される必要がある。

　バイエル薬品株式会社は、選択的直接作用型第Xa因子阻害剤（経口抗凝固剤）リバーロキサバン（一般名）の新剤形として、「（商品名）イグザレルトOD錠 10mg」・「同 15mg」を1月18日に発売した。　リバーロキサバンは、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中・全身性塞栓症の発症抑制や、深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の治療・再発抑制の成人への適応として承認され、2012年よりわが国で販売、広く処方されている。　今回新たに発売されたリバーロキサバンの新剤形は、嚥下力の低下、複数の薬剤の服用といった高齢者が抱える服薬上のニーズに応えるため、日本向けの製剤としてわが国で独自に開発したもので、唾液で速やかに崩壊するため、水なしでも服用ができる。製品概要製品名：イグザレルトOD錠 10mg、同OD錠 15mg一般名：リバーロキサバン効能・効果：非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制用法・用量：［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制］通常、成人にはリバーロキサバンとして15mgを1日1回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて10mg 1日1回に減量する。［深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症の治療および再発抑制］通常、成人には深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリバーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し、その後は15mgを1日1回食後に経口投与する。製造発売承認日：2020年8月6日発売日：2021年1月18日薬価：イグザレルトOD錠 10mg：364.10 円/錠、同15mg：517.00 円/錠

　呼吸器症状の急性増悪で入院した慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、あらかじめ定めた診断アルゴリズムを用いると、5.9％の患者に肺塞栓症が検出された。フランス・Centre Hospitalo-Universitaire de BrestのFrancis Couturaud氏らが、同国内の病院7施設で実施した前向き多施設共同横断研究「prevalence of symptomatic Pulmonary Embolism in Patients With an Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease study：PEP研究」の結果を報告した。COPDで呼吸器症状が急性増悪した患者における肺塞栓症の有病率はこれまで明らかになっておらず、COPDの急性増悪で入院した患者に対していつどのように肺塞栓症のスクリーニングをするかが課題であった。JAMA誌2021年1月5日号掲載の報告。COPD急性増悪による入院患者を肺塞栓症診断アルゴリズムで評価　研究グループは、2014年1月～2017年5月の間に呼吸器症状の急性増悪のため入院したCOPD患者を対象に、あらかじめ定めた肺塞栓症診断アルゴリズム（改訂ジュネーブスコアによる検査前確率判定、Dダイマー検査、スパイラルCT肺血管造影＋下肢圧迫超音波検査）を入院48時間以内に適用し、3ヵ月間追跡調査した（追跡調査最終日は2017年8月22日）。　主要評価項目は、入院48時間以内に診断された肺塞栓症であった。主な副次評価項目は、入院時に静脈血栓塞栓症を有していないとして抗凝固療法を受けなかった患者における3ヵ月間の肺塞栓症とした。その他の評価項目は、入院時および3ヵ月間の静脈血栓塞栓症（肺塞栓症または深部静脈血栓症）、ならびに3ヵ月間の死亡（静脈血栓塞栓症が臨床的に疑われるかどうかにかかわらない）とした。COPD急性増悪で入院後、2日以内に約6%で肺塞栓症が確認　COPD急性増悪のため入院した患者の計740例（平均［±SD］年齢68.2±10.9歳、女性274例［37.0％］）が登録された。このうち、入院48時間以内に肺塞栓症が確認されたのは44例（5.9％、95％信頼区間[CI]：4.5～7.9％）であった。　COPD急性増悪による入院時に静脈血栓塞栓症を有していないと判定され抗凝固療法を受けなかった患者670例において、3ヵ月間の追跡期間中に肺塞栓症が確認されたのは5例（0.7％、95％CI：0.3～1.7％）で、このうち3例は肺塞栓症に関連して死亡した。　全例における3ヵ月死亡率は、6.8％であった（50/740例、95％CI：5.2～8.8％）。追跡期間中に死亡した患者の割合は、入院時静脈血栓塞栓症有病者が非有病者と比較して高かった（25.9％［14/54例］vs.5.2％［36/686例］、リスク差：20.7％、95％CI：10.7～33.8％、p＜0.001）。　静脈血栓塞栓症の有病率は、肺塞栓症が疑われた患者（299例）で11.7％（95％CI：8.6～15.9％）、肺塞栓症が疑われなかった患者（441例）で4.3％（95％CI：2.8～6.6％）であった。　著者は、研究の限界として、呼吸器症状の急性増悪が軽度であった患者や重度呼吸不全患者は過小評価されている可能性があること、17.6％の患者は肺塞栓症の初回評価を完遂できていないことなどを挙げたうえで、「COPD患者における肺塞栓症の体系的なスクリーニングが果たしうる役割について、さらなる研究により理解する必要がある」とまとめている。

　合同COVID-19関連血栓症アンケート調査チームによる『COVID-19関連血栓症に関するアンケート調査』の結果が12月9日に発表された。それによると、日本人での新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連血栓症の発症率は、全体では1.85％であることが明らかになった。　この調査は、COVID-19の病態の重症化に血栓症が深く関わっていることが欧米の研究で指摘されていることを受け、日本人COVID-19関連血栓症の病態及び診療実態を明らかにすることを目的として行われたもの。2020年8月31日までに入院したCOVID-19症例を対象とし、全国の病院399施設のうち109施設からCOVID-19患者6,082例に関する回答が寄せられた。なお、合同調査チームは厚生労働省難治性疾患政策研究事業「血液凝固異常症等に関する研究」班、日本血栓止血学会、日本動脈硬化学会の3組織合同によるもの。　主な調査結果は以下のとおり。・Dダイマーは症例全体の72％で測定され、入院中に基準値の3～8倍の上昇を認めたのはそのうちの9.5%、8倍以上の上昇を認めたのは7.7％と、多くの症例で血栓傾向がみられた。・血栓症は1.85％（血栓症に関する回答のあった5,687例のうち105例）に発症し、発症部位は（重複回答を可として）、症候性脳梗塞22例（血栓症症例の21.0％）、心筋梗塞7例（同6.7％）、深部静脈血栓症41例（同39.0％）、肺血栓塞栓症29例（同27.6％）、その他の血栓症21例（同20.0％）であった。・血栓症は、軽/中等症の症例での発症が31例（軽/中等症症例の0.59％）、人工呼吸器/ECMO使用中の発症が50例（人工呼吸/ECMO症例まで要した重症例の13.2％）であった。・症状悪化時に血栓症を発症したのは64例だったが、回復期にも26例が血栓症を発症していた。・抗凝固療法は、76病院で6,082例のうち880例（14.5%）に実施された。治療法の主な内訳は、未分画ヘパリン591例（880例中の67.2%）、低分子量ヘパリン111例（同13.0%）、ナファモスタット234例（同26.6％）、トロンボモジュリンアルファ42例（同4.8%）、前述の薬剤併用138例（同15.7％）、直接経口抗凝固薬［DOAC］91例（同10.3％）、その他42例（同4.8%）だった。・予防的抗凝固療法の実施について回答した49施設によると、予防的投与を行った患者背景として、Dダイマー高値、NPPV（非侵襲的陽圧換気）/人工呼吸患者、酸素投与患者などが挙げられた。

　血栓症は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の際立った特徴だが、COVID-19以外のウイルス性呼吸器疾患による血栓症の発生率は不明である。今回、米国・ニューヨーク大学のNathaniel R. Smilowitz氏らが、米国でCOVID-19以外の急性ウイルス性呼吸器疾患で入院した患者における血栓症の発生率を調べた結果、2020年にニューヨークにおいてCOVID-19で入院した3,334例での血栓症発生率より有意に低かった。American Heart Journal誌オンライン版2020年11月9日号に掲載。　本調査の対象は、2002～14年にCOVID-19以外のウイルス性呼吸器疾患で入院した18歳以上の成人で、主要アウトカムは、ICD-9による心筋梗塞（MI）、急性虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症（VTE）などの静脈および動脈血栓イベントの複合とした。　主な結果は以下のとおり。・2002～14年にウイルス性呼吸器疾患で入院した95万4,521例（平均年齢62.3歳、女性57.1％）のうち、動脈または静脈血栓症の発生率は5.0％であった。・各血栓イベントの発生率は、急性MIが2.8％、VTEが1.6％、虚血性脳卒中が0.7％、その他の全身性塞栓症が0.1％であった。・血栓症を合併した患者は合併していない患者より院内死亡率が高かった（14.9％ vs.3.3％、p＜0.001）。・血栓症を合併した患者の割合は、2020年のCOVID-19患者（年齢中央値64歳、女性39.6％）に比べ、2002～14年のウイルス性呼吸器疾患の患者のほうが有意に低かった（5.0％ vs.16.0％、p＜0.001）。

　日本における静脈血栓塞栓症（VTE）患者は欧米ほど多くないが、増加傾向にある。VTE治療および再発抑制に対して、直接作用型第Xa因子阻害薬リバーロキサバンが2015年に承認され使用されているが、その実臨床データは十分ではない。VTE治療における日本の実臨床でのリバーロキサバンの有効性と安全性を前向きに評価したJ'xactly Studyの結果を、日本大学の奥村 恭男氏が、第84回日本循環器学会学術集会（2020年7月27日～8月2日）で発表した。　J'xactly Studyは、深部静脈血栓症（DVT）および肺血栓塞栓症（PE）患者を対象に、リバーロキサバンの有効性と安全性を検討した多施設共同前向き観察コホート研究。国内の152施設が参加した。・対象：［登録基準］VTEの治療および再発抑制を目的に、リバーロキサバンが処方された症候性または無症候性のVTE（DVTおよびPE）患者［除外基準］リバーロキサバンの禁忌に該当する患者、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の患者、活動性出血を認める患者・評価項目：［主要有効性評価項目］ITT解析集団における症候性VTEの再発/増悪［主要安全性評価項目］on treatment解析集団におけるISTH大出血基準による重大な出血事象［副次評価項目］症候性DVTおよびPEの再発/増悪、全死因死亡、VTE関連死、心血管死、出血事象、致死的出血など　主な結果は以下のとおり。・2016年12月～2018年4月、全体で1,039例が組み入れられた（ITT解析集団：1,016例、on treatment解析集団：1,017例）。観察期間中央値は21.3ヵ月。・ITT解析集団におけるベースライン時の患者特性は、平均年齢68.0歳、女性が59.0％、平均体重60.3kg（＜50kg：22.6％）、外来患者41.5％、担がん患者19.0％、腎機能低下（CrCl＜50mL/min）症例22.4％、抗血小板薬服用10.2％であった。・DVTのみを有する患者が58.8％（597例）、（DVTの有無にかかわらず）PEを有する患者が41.2%（419例）であった。・DVTのみを有する患者では、66.0％（394例）が症候性、近位DVTが51.8％、遠位DVTが48.2％であった。21.9％（131例）に治療歴があり、抗凝固療法（15.6％）、下大静脈フィルター（7.9％）、血栓溶解療法（2.3％）、カテーテル法（1.3％）などを受けていた。・PEを有する患者では、53.0％（222例）が症候性、非広範型が59.2％、亜広範型が29.4％を占めた。48.4％（203例）に治療歴があり、抗凝固療法（40.8％）、下大静脈フィルター（9.5％）、血栓溶解療法（7.9％）、カテーテル法（1.0％）、PCPS（0.7％）などを受けていた。・DVTのみを有する患者では、初期用量30mg/日が54.6％、15mg/日が36.5％であった。20.9％は3週間以上30mg/日の投与を続けていた。30mg/日投与群と10～20mg/日投与群を比較すると、30mg/日投与群でより若く（75歳以上が35.3％ vs. 50.9％）、体重が標準的で（＜50kgが20.2％ vs. 28.0％）、CrCl値が良好（＜50mL/minが20.9％ vs. 33.2％）、近位DVT（62.3％ vs. 39.1％）および症候性（72.4％ vs. 58.3％）が多い傾向がみられた。・PEを有する患者では、初期用量30mg/日が81.4％を占め、17.3％は3週間以上30mg/日の投与を続けていた。30mg/日投与群でより若く（75歳以上が30.8％ vs. 41.0％）、体重が標準的で（＜50kgが17.6％ vs. 25.6％）、CrCl値が良好（＜50mL/minが15.0％ vs. 25.7％）、広範型（4.4％ vs. 1.3％）および亜広範型（31.7％ vs. 19.2％）が多い傾向がみられた。・主要有効性評価項目である症候性VTEの再発/増悪は、観察期間中に43例（4.2％）発生し、その発生率は2.6/100人年であった。・主要安全性評価項目である重大な出血事象は、観察期間中に29例（2.9％）発現し、その発現率は2.9/100人年であった。重大出血事象は、初期治療期間中の3週間で多く発現し、その後は段階的に増加した。・症候性DVTおよびPEの再発/増悪の発生率に差はなく（1.5/100人年 vs. 1.2/100人年）、全死因死亡の発生率は5.5/100人年。致死的出血は0.3/100人年と非常に少なかった。

　静脈血栓症は難しい。抗凝固薬の使用が一般化したのは肺血栓塞栓症の生命予後改善効果確認後であった。新規の経口抗凝固薬の適応拡大試験を施行するのであれば、「生命予後」を有効性の一次エンドポイントとしたい。しかし、重症例をランダム化比較試験に取り込むことは難しい。静脈血栓の再発などを代替的エンドポイントにせざるを得ない。静脈血栓症の定義は難しい。客観的に確認された血栓があっても予後には影響がないかもしれない。本研究のイベントの詳細がsupplementに記載されているが、悪性腫瘍の診断のために施行したCTにて見いだされた血栓なども含まれる。無症候の静脈血栓の臨床的意味は正直わからない。しかも、open labelの試験である。アピキサバンの適応拡大を目指した試験としての意味はあるかもしれないが、臨床的意味は不明とせざるを得ない。　対象症例は平均67歳と比較的高齢である。4％程度の症例に重篤な出血合併症が起こる。日本では低分子ヘパリンとしてのデルタパリンの自己皮下注射は施行されていない。日本の実態であれば入院中のヘパリンと退院後のワルファリンが標準治療であろうか？ 生命予後を有効性の一次エンドポイントとして現在の標準治療と低分子ヘパリンの皮下注射の比較試験を日本にて実施できるとよい。事前に賭けろと言われたら、現在の治療で十分と答える。心房細動の脳卒中の場合も、脳卒中・全身塞栓症が最大の問題と考えてランダム化比較試験を施行した。しかし、各種試験、観察研究は死亡率の高さを示した。静脈血栓でも真に避けたいイベントは死亡と思う。低分子ヘパリン、アピキサバンが静脈血栓症の死亡率を下げるか否かの仮説検証が行われれば標準治療の転換につながると考える。

　オーストラリアの6施設がROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の静脈および動脈血栓塞栓症（TE）の発生率、転帰に関するプール解析を行った。Lung Cancer誌オンライン版2020年1月22日号の掲載報告。　主な結果は以下のとおり。・登録患者42例の患者のうち、20例（48％）がTEを経験した。・TEの内訳は、動脈塞栓症1例（2％）、肺塞栓症13例（31％）、深部静脈血栓症12例（29％）であった。・TE患者のうち、6例（30％）が複数のイベントを経験した。・TEは診断期前・中・後いずれの時期にも発現した。・TEはまた治療戦略に関係なく発生した。・TE合併患者の全生存期間中央値は、TE合併患者21.3ヵ月、TE非合併患者では28.8ヵ月であった（HR：1.16、95％CI：0.43～3.15）。・化学療法1次治療群の全奏効率（ORR）は、TE合併患者で50％、TE非合併患者では44％であった。・標的治療薬1次治療群のORRは、TE合併患者で67％、TE非合併患者で50％であった。　ROS1融合遺伝子陽性肺がんでは、治療戦略に関係なく、診断期間を超えてTEリスクが持続的することがリアルワールドデータで示された。著者らは、ROS1融合遺伝子陽性肺がんでは、1次血栓予防の検討が推奨されると述べている。

1 疾患概要■ 概念・定義慢性肺血栓塞栓症とは、器質化した血栓により肺動脈が閉塞し、肺血流分布および肺循環動態の異常が6ヵ月以上にわたって固定している病態である。また、慢性肺血栓塞栓症において、平均肺動脈圧が25mmHg以上の肺高血圧を合併している例を、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromoboembolic pulmonary hypertension：CTEPH）という。■ 疫学正確な疫学情報はない。わが国において、急性例および慢性例を含めた肺血栓塞栓症の発生頻度は、欧米に比べ少ないと考えられている。剖検輯報にみる病理解剖を基礎とした検討でも、その発生率は米国の約1/10と報告されている。米国では、急性肺血栓塞栓症の年間発生数が50～60万人と推定され、急性期の生存症例の約0.1～0.5％がCTEPHへ移行するものと考えられてきた。しかしその後、急性例の3.8％が慢性化したとも報告され、急性肺塞栓症例では、常にCTEPHへの移行を念頭におくことが重要である。わが国における指定難病CTEPHの患者数は3,790名（2018年度）である。■ 病因肺血管閉塞の程度が肺高血圧症成立機序になる。しかし、画像所見での肺血管の閉塞率と肺血管抵抗の相関は良いとは言えない。この理由として、血栓反復、肺動脈内での血栓の進展が関与していることも考えられており、さらに、（1）肺動脈性肺高血圧症でみられるような亜区域枝レベルの弾性動脈での血栓性閉塞、（2）血栓を認めない部位の増加した血流に伴う筋性動脈の血管病変、（3）血栓によって閉塞した部位より遠位における気管支動脈系との吻合を伴う筋性動脈の血管病変など、small vessel disease の関与も示唆されている。また、わが国では女性に多く、深部静脈血栓症の頻度が低いHLA-B*5201やHLA-DPB1*0202と関連する病型がみられことが報告されている。これらのHLAは、急性例とは相関せず、欧米では極めて頻度の少ないタイプのため、欧米例と異なった発症機序を持つ症例の存在が示唆されている。■ 症状1）労作時の息切れ2）急性例にみられる臨床症状（突然の呼吸困難、胸痛、失神など）が、以前に少なくとも1回以上認められている3）下肢深部静脈血栓症を疑わせる臨床症状（下肢の腫脹および疼痛）が以前に少なくとも1回以上認められている。4）肺野にて肺血管性雑音が聴取される5）胸部聴診上、肺高血圧症を示唆する聴診所見の異常（II音肺動脈成分の亢進など）が挙げられる■ 分類CTEPHの肺動脈病変の多くは深部静脈からの繰り返し飛んでくる血栓が、肺葉動脈から肺区域枝、亜区域枝動脈を閉塞し、その場所で血栓塞栓の器質化が起る。この病変は主肺動脈から連続して肺区域枝レベルまで内膜肥厚が起っている場合（中枢型）と、主に区域枝から内膜肥厚が始まっている場合（末梢型）がある。血栓塞栓の部位によらず薬物療法は必要であるが、侵襲的治療介入戦略が異なるため、部位により次のように大別している。1）中枢型：肺動脈本幹から肺葉、区域動脈に病変を認める（肺動脈内膜摘除術：PEAの適用を考慮）2）末梢型：区域動脈より末梢の小動脈の病変が主体である（バルーン肺動脈形成術：BPAの適用を考慮）■ 予後平均肺動脈圧が30mmHgを超える症例では、肺高血圧は時間経過とともに悪化する場合も多く、一般には予後不良である。CTEPHは肺動脈内膜摘除術（PEA）によりQOLや予後の改善が得られる。また、最近ではカテーテルを用いたバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）が比較的広く施行されており、手術に匹敵する肺血管抵抗改善が報告されている。また、手術適用のない症例に対して、肺血管拡張薬を使用するようになった最近のCTEPH症例の5年生存率は、87％と改善がみられている。一方、肺血管抵抗が1,000～1,100dyn.s.cm-5を超える例の予後は不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断診断は（肺動脈内の血栓・塞栓の存在診断）＋（肺高血圧症の存在診断）である（図1､2）。1）右心カテーテル検査で肺高血圧症の存在診断（1）肺動脈圧の上昇（安静時の平均肺動脈圧が25mmHg以上）（2）肺動脈楔入圧（左心房圧）が正常（15mmHg以下）2）肺換気・血流シンチグラム所見で肺動脈内の慢性血栓・塞栓の存在診断換気分布に異常のない区域性血流分布欠損（segmental defects）が、血栓溶解療法または抗凝固療法施行後も6ヵ月以上不変あるいは不変と推測できる。3）肺動脈造影所見、胸部造影CT所見で肺動脈内の慢性血栓・塞栓の存在診断慢性化した血栓による変化が証明される。図1　CTEPH症例の画像所見画像を拡大するCTEPH症例の胸部X-Pおよび胸部造影CT（自験例）胸部X-Pで肺動脈陰影の拡大を認める胸部造影CTで肺動脈主幹部に造影欠損（慢性血栓塞栓症の疑い）を認める図2　CTEPH症例のシンチグラフィ所見画像を拡大する慢性血栓塞栓性肺高血圧症 症例の肺血流シンチおよび肺換気シンチ（自験例）換気分布に異常のない区域性血流分布欠損（segmental defects）が認められる■ 鑑別診断肺高血圧症を来す病態を除外診断する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対し有効であることがエビデンスとして確立されている治療法としては、肺動脈血栓内膜摘除術（PEA）がある。わが国では手術適応とされなかった末梢側血栓が主体のCTEPHに対し、カテーテルを用いたバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty:BPA）の有効性が報告されている。さらに、手術適用のない末梢型あるいは術後残存あるいは再発性肺高血圧症を有する本症に対して、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアト（商品名：アデムパス）が用いられる。CTEPHの治療方針としては、まず確定診断と重症度評価を行うことである（図3）。ついで病状の進展防止を期待して、血栓再発予防と二次血栓形成予防のための抗凝固療法を開始する。抗凝固療法が禁忌である場合や抗凝固療法中の再発などに対して、下大静脈フィルターを留置する場合もある。低酸素血症対策、右心不全対策も必要ならば実施する。重要な点は、本症の治療に習熟した専門施設へ紹介し、PEAまたはBPAの適応を検討することである。図3　CTEPHの診断と治療の流れ画像を拡大する4 今後の展望PEAの適用やBPAの適用に関してさらなる症例集積が必要である。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアト以外の肺血管拡張薬が承認される可能性がある。5 主たる診療科循環器内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Mindsガイドラインライブラリ　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）診療ガイドライン（日本肺高血圧・肺循環学会）（医療従事者向けのまとまった情報）難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年02月03日

　NEJMの論文にて、本文を読むだけでは理解できない論文は少なかった。本論文は内容を読むだけでは理解しきれない。肺血栓塞栓症の診断は容易でないことが多い。筆者は30年臨床医をしているので勘が利く。しかし、医療を標準化するためには経験を積んだ臨床医の「勘」を定量化する必要がある。本論文では肺塞栓症を疑う臨床症状を有する3,133例から出発した。明確な除外基準に該当しない2,017例を研究対象とした。これらの症例がWells scoreにより層別化された。静脈血栓症の少ない日本ではWells scoreの知名度も低い。Wells scoreを覚えるのは面倒くさい。臨床的に静脈血栓症らしければ3点、肺塞栓症以外の病気らしくなければ3点などかなりソフトな因子により分類する。本研究では、このソフトなWells scoreとd-dimerを組み合わせたことによる肺塞栓症診断精度を評価している。　かつてNEJMに掲載された論文は質の高いエビデンスと評価された。最近、とくに循環器領域では「？」と思う論文が増えた。本論文は「NEJM大丈夫かな？」と思わせる論文の1つである。　本論文はカナダの大学病院の臨床データベースである。外来症例と入院症例を合わせているが大学病院というだけで一般診療に広げるにはバイアスが強い。d-dimerの計測値はハードパラメーターであるが、臨床的なclinical pre-test probability（c-PTP）はかなり主観的指標である。またc-PTPとしてのWells scoreも世界に普及しているとは言い難い。圧倒的多数の症例はc-PTPにてlow riskとされた。d-dimerは日本ではμg/mLを使用している。本研究ではc-PTPが低く、d-dimer 1μg/mL以下の症例1,285例では3ヵ月以内の肺塞栓症なしと報告されている。c-PTPが低くともd-dimer 1μg/mL以上の症例ではそれなりに肺塞栓症が含まれている。c-PTPにてmoderate riskとされた218例ではd-dimer 0.5μg/mLをカットオフにしている。同一研究において、baseline riskに応じて検査の閾値を変えた研究がNEJMに発表されたのは驚きである。　肺塞栓症の診断は難しい。臨床医として一定の見落としがあるのは仕方ないと理解している。本研究はc-PTPを数値化し、d-dimerを計測すれば著しいlow riskの症例を除外できる根拠としては意味がある。しかし、システム的な臨床研究を採択していたNEJMの一般水準には達していない。電子カルテの情報をスーパーコンピューターにて扱えば、本研究よりもはるかにシステム的に肺塞栓症の除外診断が可能である。本研究はdigital health技術普及前の一過性の意味しかない。NEJMもdigital healthを取り込めるか否かにてlow grade journalに転落するリスクがあることが本論文から示唆された。

●今回のPoint1）過換気症候群の満たすべき条件を知ろう！2）過換気症候群と誤診しやすい疾患を知ろう！3）過換気症候群の対応を知ろう！【症例】24歳女性。仕事中に息が吸えないような感覚に陥り、その後両手の痺れを自覚した。苦しそうにしていたため同僚が心配し、救急要請。病着時にはだいぶ落ち着き症状は改善傾向にあった。担当した研修医は、過換気症候群だったのだろうと判断し、とくに精査せずに帰宅可能と考えたが…。●搬送時のバイタルサイン意識清明血圧122/76mmHg脈拍100回/分（整）呼吸22回/分SpO299％（RA）体温36.0℃瞳孔2.5/2.5mm＋/＋既往歴虫垂炎（18歳時に手術）内服薬定期内服薬なし過換気症候群の定義と診断基準臨床現場で過換気症候群を疑うことは難しくありません。呼吸回数が非常に多く、それに伴い手足の痺れ、助産師の手などを認めれば、誰もが疑うことでしょう。しかし、過換気だろうと思ったら実は…という経験がある方も少なくないはず。過換気になるには何かしらの理由があるのですから。過換気症候群とは、「代謝的な要求を超える不適切な分時換気量がもたらす呼吸性アルカローシスが、明らかな臓器障害を伴わずに、さまざまな症候をもたらす病態」とされます1）。「明らかな臓器障害を伴わない」ここが大切です。以下、過換気症候群は原発性のものとして話を進めます。確立された診断基準は存在しませんが、臨床症状による診断基準として表を頭に入れておくとよいでしょう。「（2）自然に、または何らかの処置による症状の急速な改善」、「（3）過換気を生じる器質的疾患の除外」の2点からもわかるように、救急外来など初療の際に、比較的速やかに症状が改善すること、その原因が過換気症候群以外に存在しないことを確認する必要があるのです2）。表　過換気症候群の診断画像を拡大する過換気症候群の疫学どのような患者さんが過換気症候群になるのでしょうか。これは、みなさんが現場で感じていることだと思いますが、女性に多く、年齢は20歳代が最多、平均36.5歳といわれ、高齢者初発はまれです3）。約50％に精神疾患があり、パニック障害の方が最多です。3人に1人には過換気症候群の既往があります3）。過換気症候群の症状とバイタルサイン主訴では不安、恐怖が最多、その他、痺れなどの感覚異常やめまいを訴えます。胸痛を訴えることもありますが、それのみで来院することはまれです。バイタルサインは、呼吸数の増加以外に頻脈や意識障害を認めることもありますが、速やかに改善します。改善しない場合や、意識消失を認める場合には、二次性を考え精査するようにしましょう。呼吸を促し、止めることができれば過換気症候群の可能性が高いとされます。二次性ではない、原発性の過換気症候群であれば、通常SpO2は95％を切ることはありません。成人であればほぼ100％です。過換気症候群の検査来院時に症状が治まっていれば、検査不要なことも多いですが、症状が残存している場合には、血液ガスがもっともらしさを評価できるでしょう。過換気症候群の患者244例の解析では、pH7.47、pCO228.91mmHg、pO297.41mmHgが平均値でした。当たり前ですが通常酸素化は落ちません。もし、酸素化が低下している場合には、何らかの疾患が原因で呼吸が苦しくなり、過換気様になっていると考えましょう。低酸素血症であれば、呼吸性アルカローシスになりえますから。過換気症候群と誤診されやすい疾患正確なデータはありませんが、代表的な疾患は肺血栓塞栓症です。以前に連載で取り上げましたね（第12回　意外に多い呼吸困難の原因とは？）。見逃さないためのポイントは、高齢者では過換気らしくても、背景に精神疾患や既往がなければ通常起こり得ないと心得ておくこと（ただしゼロではありません）、そして、普段と同様のADLで症状の再燃がないかを確認することです。ストレッチャーや車椅子で安静にしている状態では、呼吸数や酸素化は改善し、酸素は不要であっても、通常どおり歩行してみると、労作時呼吸困難や頻呼吸が再燃する場合には、過換気ではありません。その他、くも膜下出血、妊娠（異所性妊娠）、薬物乱用、急性冠症候群、髄膜炎など多岐にわたりますが、過換気症候群であれば、症状は速やかに改善するはずですから、その後にどうしてそのようになったのか、病歴をきちんと確認すれば見逃しは防げるでしょう。さいごに過換気症候群の患者を診療する際、医療者は陰性感情をぐっとこらえ、きちんと会話をしながら対応しましょう。会話をしながら病歴やバイタルサイン、身体所見を評価していれば、呼吸を何度もする暇を与えず、症状はだんだん落ち着きます。「ゆっくり呼吸しましょう」、「そんなにハァハァしたらつらくなってしまいますよ」と声をかけても、患者さんは「（わかっているよ！ でも、できないんだ）」と思っていることでしょう。過換気症候群の予後は良好ですが、時に過換気後無呼吸（post-hyperventilation apnea）といって、呼吸が止まり低酸素になることがあります4）。過換気と判断しても、きちんと症状が改善するまでは経過を確認し、場を離れる場合にはモニタリングなどを怠らないようにしましょう。低酸素を回避すれば基本的に予後は良好です。1）Lewis RA, et al. Bull Eur Physiopathol Respir. 1986;22:201.2）廣川豊ほか. 日胸疾患会誌. 1995;33:940-946.3）Pfortmueller CA, et al. PLoS One. 2015;10:e0129562.4）Munemoto T, et al. BioPsychoSocial Medicine. 2013;7:9.

　肺塞栓症で経過観察中の患者では、臨床的検査前確率（C-PTP）が低く、Dダイマー値＜1,000ng/mLの場合、肺塞栓症リスクは低いことが、カナダ・マクマスター大学のClive Kearon氏らが行った前向き試験「PEGeD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年11月28日号に掲載された。いくつかの後ろ向き解析により、肺塞栓症は、C-PTPが低い患者ではDダイマー値＜1,000ng/mL、C-PTPが中等度の患者ではDダイマー値＜500ng/mLで除外されることが示唆されている。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証　研究グループは、C-PTPが低くDダイマー値＜1,000ng/mLであるか、C-PTPが中等度でDダイマー値＜500ng/mLの患者は、それ以上の検査を行わなくても肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証した（カナダ国立保健研究所［CIHR］の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、肺塞栓症の症状がみられるか、その徴候が示唆される外来および入院患者であった。被験者は、Wellsスコア（0～12.5点、点数が高いほど肺塞栓症の可能性が高い）に基づき、低C-PTP（0～4.0点）、中等度C-PTP（4.5～6.0点）、高C-PTP（6.5点以上）に分けられた。　低C-PTP/Dダイマー値＜1,000ng/mLまたは中等度C-PTP/Dダイマー値＜500ng/mL以外のすべての患者は、胸部画像検査（通常、CT肺血管造影）を施行された。肺塞栓症と診断されなかった患者は、抗凝固療法を受けなかった。静脈血栓塞栓症を検出するために、全患者を3ヵ月間追跡調査した。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外される戦略で胸部画像検査を減少　2015年12月～2018年5月の期間に、肺塞栓症で経過観察中の患者2,017例（平均年齢52±18歳、女性66.2％）が登録され、評価が行われた。低C-PTPが86.9％、中等度C-PTPが10.8％、高C-PTPは2.3％であった。診断の初回検査で7.4％（149例）に肺塞栓症が認められた。　低C-PTPの1,752例中1,285例、中等度C-PTPの218例中40例で、Dダイマー値が陰性（それぞれ＜1,000ng/mL、＜500ng/mL）であった。このDダイマー値陰性の1,325例（67.3％）には抗凝固療法を行わなかったが、追跡期間中に静脈血栓塞栓症が認められた患者はいなかった（95％信頼区間[CI]：0.00～0.29％）。　初回検査で肺塞栓症と診断されず、抗凝固療法を受けなかった1,863例のうち、1例（0.05％、95％CI：0.01～0.30、低C-PTP/Dダイマー値陽性［1,200ng/mL］）で静脈血栓塞栓症がみられた。　低C-PTP/Dダイマー値陰性（＜1,000ng/mL）で抗凝固療法を受けなかった1,285例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症は認められなかった。このうち315例は、低C-PTPでDダイマー値が500～999ng/mLであった（95％CI：0.00～1.20％）。また、中等度C-PTP/Dダイマー値陰性（＜500ng/mL）で、抗凝固薬を受けなかった40例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症はみられなかった（95％CI：0.00～8.76％）。　追跡期間中に、大出血エピソードが7件、小出血エピソードが23件認められた。34例が死亡したが、中央判定で肺塞栓症による死亡とされた患者はいなかった。　この研究のPEGeD診断戦略では、患者の34.3％が胸部画像検査を受けた。これに対し、低C-PTPでDダイマー値が＜500ng/mLの場合は、肺塞栓症は除外されるとする戦略であれば、胸部画像検査を受ける患者の割合は51.9％となった（差：－17.6ポイント、95％CI：－19.2～－15.9）。　著者は、「PEGeDアルゴリズムは、肺塞栓症が疑われる患者における胸部画像検査の件数を実質的に減少させることが示された」としている。

　急性症候性肺塞栓症患者では、本症の年間症例数が多い病院（high volume hospitals）へ入院することで、症例数が少ない病院に比べ、30日時の本症に関連する死亡率が低下することが、スペイン・Ramon y Cajal Institute for Health Research（IRYCIS）のDavid Jimenez氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年7月29日号に掲載された。hospital volumeは、内科的/外科的疾患のアウトカムの決定要因として確立されている。一方、急性肺塞栓症発症後の生存に、hospital volumeが関連するかは知られていないという。16ヵ国353病院が参加したコホート研究　研究グループは、急性症候性肺塞栓症でマネジメントを受けた経験（病院の症例数を反映）と死亡率との関連を評価する目的で、人口ベースのコホート研究を実施した（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、16ヵ国の353病院が参加するRegistro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica（RIETE）レジストリの、2001年1月1日～2018年8月31日のデータを用いた。対象は、急性症候性肺塞栓症の診断が確定した患者3万9,257例であった。　病院は、hospital volume（RIETE参加期間中の平均年間症例数）で4群に分けられた（Q1：症例数＜15例/年［253施設、8,596例、平均年齢65.6歳、男性47.1％］、Q2：15～25例/年［52施設、8,130例、67.2歳、46.2％］、Q3：＞25～40例/年［28施設、9,750例、68.0歳、47.1％］、Q4：＞40例/年［20施設、12,781例、67.7歳、46.7％］）。　主要アウトカムは、診断から30日以内の肺塞栓症関連死とした。30日肺塞栓症関連死亡率は、Q4群がQ1群より44％低い　hospital volumeは施設によって1～112例の幅があり、中央値は7例（IQR：4～16）であった。hospital volumeが高い施設は低い施設に比べ、患者の年齢が高く、併存疾患（がん、慢性肺疾患、うっ血性心不全、最近の出血）が多い傾向がみられた。　30日時のコホート全体の全死因死亡率は5.4％（2,139/3万9,257例）、肺塞栓症関連死亡率は1.7％（668/3万9,257例）であった。hospital volumeを連続変数（1～112例）として解析したところ、30日肺塞栓症関連死の補正後オッズは、hospital volumeが高くなるにしたがって直線的に低下した（線形傾向：p＝0.04）。　hospital volumeと肺塞栓症関連死には、有意な逆相関の関連が認められた。すなわち、30日時の肺塞栓症関連死は、Q1群の施設と比較して、Q2群は34％（補正後リスク：1.5％ vs.2.3％、補正後オッズ比[OR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.43～1.01、p＝0.06）低く、Q3群は39％（1.4％ vs.2.3％、0.61、0.38～0.99、p＝0.05）、Q4群は44％（1.3％ vs.2.3％、0.56、0.33～0.95、p＝0.03）低かった。　30日時の全死因死亡率は、Q4群とQ1群に差は認めなかった（補正リスク：5.2％ vs.6.4％、補正後OR：0.78、95％CI：0.50～1.22、p＝0.28）。また、Q4群とQ1群で、生存例における非致死的な静脈血栓塞栓症の再発（OR：0.76、95％CI：0.49～1.19）および非致死的な大出血（1.07、0.77～1.47）には、ほとんど差はなかった。　著者は、「（1）hospital volumeの低い病院における臨床医の臨床的専門性を改善する戦略の開発、（2）厳選された高リスク患者のサブグループのトリアージと搬送、（3）集学的なpulmonary embolism response teams（PERTs）が、患者アウトカムの改善をもたらすかを評価するために、新たな研究を要する」としている。