ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の非小細胞肺がん（NSCLC）の5年全生存率（5年OS）が、ジョンズ・ホプキンスBloomberg–Kimmel Institute for Cancer ImmunotherapyのJulie Brahmer氏らにより、米国がん学会年次総会（AACR2017）で明らかになった。この研究はニボルマブの第Ib相臨床試験CA209-003のコホートデータを解析したものであり、免疫チェックポイント阻害薬による転移性NSCLCの長期生存率に関する初めての報告である。5年OSは16％。3年目以降はプラトーに　CA209-003試験では、高度な前治療歴のある進行NSCLC患者が、PD-L1状態に関係なく登録された。ニボルマブが有望な有効性を示し、その後の米国食品医薬品局（FDA）による進行NSCLCの2次治療の承認につながっている。　5年（最低期間58.25ヵ月）のフォローアップの結果、全体の5年OSは16％であった。組織別にみると、扁平上皮がんでは16％、非扁平上皮がんでは15％であった。経時的にみると、1年42％、2年24％、3年18％、5年16％と、3年目以降は横ばい傾向であった。　5年以上生存した16例の患者における、PRは12例、SD、PDは各2例であった。この16例中12例では、さらなる治療を必要としなかった（8例は副作用なしに2年間治療、4例は副作用のため早期に中止）。　PD-L1発現状況と5年OSの関連をみると、PD-L1発現1％未満では20％、1％以上50％未満23％、50％以上43％と、発現が高くなると共に生存率が上昇する傾向にあった。しかし、対象患者の47％にあたる61例はPD-L1測定不能であった。従来の数倍の5年OSだが、予測にはさらなる研究が必要　米国国立がん研究所（NCI）のSEERデータによると、転移性NSCLC患者の5年OSは4.9％。この研究での5年OSは標準治療を受けている患者集団の数倍となる。しかし、5年以上の生存を予測する一貫したパターンは明らかにならなかった。効果の持続性は証明されたものの、免疫システムが、がんを完全に排除して治療が不要になったのか？治療が持続的に免疫記憶を呼び覚ましているのか？さらなる研究が必要である、とBrahmer氏は述べている。（ケアネット　細田 雅之）参考AACRニュースリリースブリストル・マイヤーズ スクイブ（グローバル）プレスリリース

　小野薬品工業株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：相良暁）とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2017年4月24日、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が、4月21日付で「胆道がん」を対象に、厚生労働省が定める「先駆け審査指定制度」の対象品目として指定を受けたと発表した。　本邦においてオプジーボは、根治切除不能な悪性黒色腫の治療薬として2014年9月に発売され、2015年12月に切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、2016年8月に根治切除不能または転移性の腎細胞がん、同年12月に再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、2017年3月には再発又は遠隔転移を有する頭頸部がんに対する承認を取得している。承認申請中は胃がん、臨床試験実施中には食道がん、胃食道接合部がん、小細胞肺がん、肝細胞がん、膠芽腫、尿路上皮がん、悪性胸膜中皮腫、卵巣がん、胆道がんなどがある。（ケアネット 細田 雅之）参考ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社プレスリリース

　世界の疾病負荷は、過去25年間で、とくに低～中所得国における人口の高齢化、非感染性疾患割合の変化、大気汚染の進行により、増加し続けている。今回、米国・健康影響研究所のAaron J Cohen氏らが行った最新の調査（Global Burden of Diseases,Injuries,and Risk Factors Study 2015[GBD 2015]）では、PM2.5とオゾンによる環境大気汚染が世界的に進行しており、それに伴う疾病負荷の増大の実態が明らかとなった。Lancet誌オンライン版2017年4月10日号掲載の報告。PM2.5、オゾンと5つの死因の死亡リスクとの関連を解析　研究グループは、1990～2015年の世界、地域別・国別の環境大気汚染による死亡および疾病負荷の空間的、時間的な動向を調査した（Bill & Melinda Gates Foundationなどの助成による）。　衛星で測定した推定値と化学輸送モデル、地表レベルでの測定値、地理的データを統合し、世界の空気動力学的粒径＜2.5μmの微小粒子状物質（PM2.5）と対流圏オゾンの人口加重平均濃度を推算した。　統合曝露反応関数（integrated exposure-response function：IER）を用いて、PM2.5濃度と5つの死因（虚血性心疾患、脳血管疾患、慢性閉塞性肺疾患[COPD]、肺がん、下気道感染症）による死亡の相対リスクの関連を推計した。PM2.5が11.2％、オゾンは7.2％増加、COPD死の8％がオゾンに起因　IERによる解析では、5つの死因の相対リスクはいずれも、PM2.5濃度が高くなるに従って増加したが、低濃度のほうが高濃度に比べ変化が大きかった。虚血性心疾患と脳血管疾患は、年齢（25、50、80歳）が高いほど、高PM2.5濃度での相対リスクが低くなった。　世界全体のPM2.5の人口加重平均濃度は、1990年の39.7μg/m3から2015年には44.2μg/m3へと11.2％増加したが、2010～15年に急速に増加していた。人口の多い10ヵ国の解析では、日本はバングラデシュ、インド、パキスタン、中国に比べると、全般に低い値で安定的に推移していた。2015年に最もPM2.5濃度が高かったのはカタールで、次いでサウジアラビア、エジプトの順だった。　世界全体のオゾンの人口加重平均濃度は、1990年の56.8ppbから2015年には60.9ppbへと7.2％増加した。人口の多い10ヵ国では、中国、インド、パキスタン、バングラデシュ、ブラジルが14～25％増加し、これに比べると日本の増加は小さく、米国とインドネシアは低下した。　環境中のPM2.5は、2015年の死亡リスク因子の第5位（1～4位は、収縮期血圧、喫煙、空腹時血糖、総コレステロール）であり、障害調整生存年数（DALY）のリスク因子の第6位（1～5位は、収縮期血圧、喫煙、空腹時血糖、BMI、幼年期の栄養不良）であった。PM2.5への曝露は、2015年に420万人（95％不確実性区間[UI]：370万～480万）の死亡および1億310万年（9,080万～1億1,510万）のDALYの原因であった。環境中のPM2.5による死亡は、1990年の350万人（95％UI：300万～400万）から2015年の420万人（370万～480万）へと増加していた。　環境中のオゾンは、GBD 2015で評価の対象となった79のリスク因子のうち、死亡リスク因子の第34位、DALYの第42位であった。オゾンへの曝露は、25万4,000人（95％UI：9万7,000～42万2,000）の死亡およびCOPDに起因する410万年（160万～680万）のDALYをもたらした。また、2015年の世界のCOPDによる死亡の8.0％（95％UI：3.0～13.3）に、オゾンへの曝露が寄与しており、中国、インド、米国の死亡率が高かった。1990～2015年に、オゾンによるCOPD死亡率は多くの国で増加した。オゾン濃度とオゾンによるCOPD死の増加の結果として、オゾンによる死亡およびDALYも増加した。　著者は、「PM2.5濃度が大幅に減少しない限り、多くの汚染国の疾病負荷はわずかしか軽減しないが、曝露量を抑制することで大きな健康ベネフィットが得られる可能性がある」と指摘している。

　4月13日（木）、都内で日本肺癌学会主催の第15回 肺がん医療向上委員会が開催され、「肺がん領域におけるプレシジョン・メディシン：その影響と将来」をテーマに後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 呼吸器内科）が講演を行った。自身が研究代表者を務める希少肺がん領域の遺伝子スクリーニングネットワーク「LC-SCRUM-Japan」の取り組みを中心に、日本におけるプレシジョン・メディシン（精密医療）の進展と今後の展望について論じた。希少肺がんの治療薬開発を医師主導で　患者数の多いEGFR遺伝子変異やALK融合遺伝子に対しては分子標的薬の開発が進んでいるが、希少な遺伝子変化に対する製薬会社主導の積極的な治療薬開発、臨床試験の実施は難しい。しかし、非小細胞肺がんの1～2％で希少といわれる遺伝子変化であっても、年間約7万人が亡くなる肺がん患者数を考えれば決して小さな数字ではない、と後藤氏。　そこで2013年2月、全国の医療機関で対象患者を集めるための遺伝子スクリーニングを行い、医師主導の臨床試験を実施して治療薬開発を目指すプロジェクト「LC-SCRUM-Japan」が発足。非扁平上皮非小細胞がん患者を対象にスタートし、2015年には扁平上皮がん、小細胞がん患者にも対象が拡大され、2017年3月時点で4千例超の肺がん患者が登録されている。　2015年2月からは、消化器がん領域の遺伝子スクリーニングネットワーク「GI-SCRUM-Japan」と統合し、アカデミアと臨床現場、企業が一体となって進める大規模プロジェクト「SCRUM-Japan」として始動。全国約240の医療機関と製薬企業15社が参加している（2017年3月時点）。　これまでに実施された臨床試験によって、RET 融合遺伝子陽性肺がんに対するバンデタニブの有効性が確認され、現在適応拡大申請の準備が進んでいる。また、マルチプレックス遺伝子診断薬の臨床応用にも取り組んでおり、複数の遺伝子を一度に解析できる診断薬の承認申請に向けて準備中だ。地域差なく臨床試験にアクセス可能　後藤氏は、希少肺がん患者がこのネットワークを活用して病院・地域を超えて自分に合った臨床試験に参加するチャンスが生まれることが非常に重要、と話す。「LC-SCRUM-Japan」に全国の参加医療機関を通じて登録した患者は、まず検体（新鮮凍結組織＋プレパラートあるいは胸水のどちらか）を提供する。提供された検体は検査会社で一元的に遺伝子解析され、結果が各医療機関に報告される。併せて、診断された遺伝子変化をターゲットとした企業治験を含む臨床試験の情報が提供されるという流れで、遺伝子検査費用は企業が負担するため、遺伝子検査費用について患者の自己負担は発生しない。日本ならではの「プレシジョン・メディシン」確立に向けて　2017年4月からは、「SCRUM-Japan」の第2期として2年計画のプロジェクトを開始。遺伝子解析結果と臨床データを紐づけた臨床ゲノムデータベースの構築や、血液を用いた解析が可能なマルチプレックス遺伝子診断薬の導入、肺がん免疫療法におけるバイオマーカー探索のための観察研究などに取り組む予定だという。　最後に後藤氏は、日本ならではの良質なサンプルに基づいた効率のよい遺伝子スクリーニング、臨床試験情報・患者情報の共有による試験登録や海外との統合解析等を引き続き推進しながら、より多くの患者に有効な治療薬を届けるための仕組みを構築し、世界に先駆けてプレシジョン・メディシンを確立していきたい、と結んだ。

　ロシュ社は2017年4月18日、米国食品医薬品局（FDA）がプラチナベース化学療法不適格の局所進行または転移性尿路上皮がん患者に対するアテゾリズマブの投与について、迅速承認したことを発表した。　アテゾリズマブは、プラチナベース化学療法歴のある局所進行または転移性尿路上皮がん患者への投与について、既に承認を取得していたが、今回はプラチナベース化学療法不適格に対する1次治療での承認。　この適応症は、第II相臨床試験であるIMvigor 210試験の成績（奏効率および奏効期間）に基づき迅速承認された。承認の継続には、検証試験での臨床的有用性の証明が必要となる。■参考中外製薬ニュースリリースロシュ社ニュースリリースIMvigor210試験 コホート1（ClinicalTrials.gov）■関連記事テゾリズマブ 尿路上皮がんの1次治療に申請：シスプラチン不適患者にアテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　ノバルティスは2017年4月13日、欧州委員会がBRAF V600陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）の治療に、トラメチニブ（商品名：メキニスト）とダブラフェニブ（商品名：タフィンラー）の併用を承認したと発表した。　今回のEUの承認は、ステージ4のBRAF V600E変異NSCLC患者（36例は未治療、57例は化学療法既治療）に対する、第II相3コホート多施設オープンラベル試験の結果に基づき、ダラブフェニブとトラメチニブの併用に対して、ヒト用医薬品委員会（CHMP）が2月にくだした肯定的意見に従う形となった。　当第II相試験では、前治療なしの36例のORRは61.1％（95％CI：43.5～76.9）であった。このコホートでは、68％の患者が9ヵ月後も無増悪であった。奏効期間（DoR）および無増悪生存期間（PFS）の中央値は未達。前治療ありの57例のORRは66.7％であった（95％CI：52.9～78.6）。このコホートでのDoR中央値は9.8ヵ月（95％CI：6.9～16.0）で、効果は持続的であった。前治療なしコホートの詳細な分析は、今後の医学会議で発表される予定。　一般的な有害事象（発生率＞20％）は、発熱、悪心、嘔吐、末梢浮腫、下痢、皮膚乾燥、食欲減退、無力症、悪寒、咳、疲労、皮疹、呼吸困難であった。　BRAF V600陽性NSCLCは、世界中で毎年約3万6,000人（肺がん患者の約1〜3％）が診断されていると推定されている。従来は治療法がほとんどなかった患者集団である。

　特定非営利活動法人 日本肺癌学会「肺がん医療向上委員会」は、昨年（2016年）12月にオーストリアのウィーンで開催された第17回世界肺癌会議（WCLC/IASLC 2016）を取材し、全16本の動画レポートを制作し、公開した。　IASLC の「ペイシェント・アドボカシーアワード（Patient Advocacy Awards）」を受賞し、WCLC/IASLC 2016 に招待された「日本肺がん患者連絡会」代表の長谷川 一男氏の協力を得て、アドボカシーの視点から世界肺癌学会を取材し、最先端の学術的発表、世界各国のアドボカシー活動の現状などをまとめたもの。　第3世代TKI、免疫チェックポイント阻害薬、新ステージ分類など最新の発表の模様と、日本肺癌学会理事長の光冨徹哉氏の解説も収録されている。（ケアネット　細田 雅之）参考日本肺癌学会ニュースリリース（PDF）世界肺癌学会レポート：アドボカシーの視点から（動画サイト）

第38回：医師以外のリソースも活用するSocial Prescription（社会的処方せん）キーワードSocial Prescribing

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役会長 CEO：永山 治）は、F. ホフマン・ラ・ロシュ社が実施したALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第 III 相臨床試験であるALEX 試験において、アレクチニブによる1次治療がクリゾチニブに対して主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を統計学的に有意に延長したと発表。国内第III相試験J-ALEX 試験の結果に続き、海外においてもアレクチニブでPFSの有意な延長が示されたことになる。　ALEX 試験は、アレクチニブ単独投与群とクリゾチニブ単独投与群の有効性および安全性を比較する国際共同第III相非盲検無作為化比較試験である。試験には未治療のALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん患者303例が登録され、アレクチニブ単独投与群とクリゾチニブ単独投与群に1:1で割り付けられた。主要評価項目は、治験参加医師判定によるPFS、副次的評価項目は独立効果判定委員会判定によるPFS、全生存期間、奏効率、奏効期間および安全性など。このALEX 試験のすべての成績は、今後開催される医学会で発表する予定であり、米国食品医薬品(FDA)を含む各国の規制当局に提出される。また、アレクチニブの安全性プロファイルはこれまでの臨床試験で認められたものと同様であり、新規または予期せぬ有害事象は報告されなかった。（ケアネット　細田 雅之）参考中外製薬ニュースリリースALEX試験（Clinical Trials.gov）

　東アジアと南アジアの約77万人のデータ解析から、2型糖尿病患者ではがん死亡リスクが26％高いことを、ニューヨーク州立大学のYu Chen氏らが報告した。また、部位別のがん死亡リスクも評価し、その結果から「がん死亡率を減少させるために、肥満と同様、糖尿病の蔓延をコントロール（予防、発見、管理）する必要性が示唆される」と結論している。Diabetologia誌オンライン版2017年3月7日号に掲載。　Asia Cohort Consortiumに含まれる19の前向き集団コホートにおける、東アジア人65万8,611人および南アジア人11万2,686人のデータについて、プール解析を実施した。ベースライン時に糖尿病であった場合の全がん死亡リスクおよび部位別のがん死亡リスクについて、糖尿病でなかった場合に対するハザード比（HR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間12.7年で、がんにより3万7,343人が死亡した（東アジア人3万6,667人、南アジア人676人）。・ベースライン時に糖尿病であった場合、全がん死亡リスクが有意に高かった（HR：1.26、95％CI：1.21～1.31）。・以下のがんでは、糖尿病との有意な正相関が認められた。　　大腸がん（HR：1.41、95％CI：1.26～1.57）　　肝がん（HR：2.05、95％CI：1.77～2.38）　　胆管がん（HR：1.41、95％CI：1.04～1.92）　　胆嚢がん（HR：1.33、95％CI：1.10～1.61）　　膵臓がん（HR：1.53、95％CI：1.32～1.77）　　乳がん（HR：1.72、95％CI：1.34～2.19）　　子宮体がん（HR：2.73、95％CI：1.53～4.85）　　卵巣がん（HR：1.60、95％CI：1.06～2.42）　　前立腺がん（HR：1.41、95％CI：1.09～1.82）　　腎がん（HR：1.84、95％CI：1.28～2.64）　　甲状腺がん（HR：1.99、95％CI：1.03～3.86）　　悪性リンパ腫（HR：1.39、95％CI：1.04～1.86）・白血病、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、肺がんによる死亡リスクは、糖尿病との有意な関連は認められなかった。

　非小細胞肺がん（NSCLC）において、PD-L1阻害薬のバイオマーカーPD-L1免疫組織化学染色（IHC）は薬剤ごとに固有のアッセイが対応しているが、どのアッセイで判定してもPD-L1染色の結果は同じなのか？　承認済および臨床試験を含め、米国におけるPD-L1アッセイは、ニボルマブの28-8、ペムブロリズマブの22C3 、atezolizumabの SP142、durvalumabのSP263 という4種がある。Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparisonプロジェクトは、この4種のPD-L1 のIHCアッセイを分析し、臨床的に比較し情報提供する初めての産学協同の試みである。22C3、28-8、SP263ではPD-L1染色陽性腫瘍細胞の割合は同等　合計39例のNSCLC腫瘍標本を、臨床試験と同様に上記4種のPD-L1 IHCアッセイで染色した。3名の専門家が、各々のアッセイの染色陽性強度を独立評価した。さらに各アッセイの固有カットオフを用いて患者を分類し、臨床的診断性能を比較した。各アッセイのカットオフ値は、28-8と22C3は腫瘍細胞1％（TC1％）、SP263は腫瘍細胞25％（TC25％）、SP142は腫瘍細胞1％そして／または免疫細胞1％（TC／IC 1％）であった。　ニボルマブの28-8、ペムブロリズマブの22C3 、atezolizumabの SP142、durvalumabのSP263 という4種のPD-L1アッセイを比較した主な結果は以下のとおり。・PD-L1染色陽性腫瘍細胞の割合は、22C3、28-8、SP263では同等であったが、SP142はそれら3種よりも低かった。・4種のアッセイでの染色のばらつきは、免疫細胞のほう腫瘍細胞よりも高かった。 ・38例中19例（50.0％）はすべてのアッセイで共通してカットオフ値以上に、5例（13％）はすべてのアッセイで共通してカットオフ以下に分類された。 ・38例中14例（37％）は、アッセイによってカットオフ値以上か以下か異なる結果となった。・各アッセイのカットオフ値以上の割合は、28-8では60.5％、22C3では60.5％、SP263では52.6％、SP142では78.9％と、SP142で高かった。　この試験では、3つのアッセイについてPD-L1発現の分析性能は同等ではあるものの、アッセイとカットオフ値を替えることで、PD-L1ステータスの誤分類につながる可能性が示された。 異なる特異的なPD-L1カットオフを踏まえた上での代替染色アッセイの活用については、多くのデータが必要である、と筆者は述べている。

第37回：腸内細菌叢が変わると免疫チェックポイント薬の効果が変わる？キーワードASCO-SITCペムブロリズマブニボルマブイピリムマブatzolizumabCAR-Tmicrosatellite instabilitymicrobiome

　Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は2017年3月14日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、難治性またはこれまでに3回以上治療を受け再発した成人および小児古典的ホジキンリンパ腫（cHL）患者に対する治療薬として米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したことを発表した。　この迅速承認は、KEYNOTE-087試験の210例の患者のデータに基づいている。KEYNOTE-087試験は再発性または難治性のcHL患者を対象にした、多施設非無作為化オープンラベル試験で、210例が登録された。被験者にはペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに、忍容できない毒性または病勢進行が確認されるまで（進行のない患者では最大24ヵ月まで）投与した。主要有効性評価項は、全奏効率（ORR）、完全寛解率（CRR）、および奏効期間。ORRは69％（95％CI：62〜75）に、CRRは22％（部分寛解率は47％）、効期間の中央値は11.1ヵ月（0.0〜11.1ヵ月）であった。有害事象による治療中断は26％にみられ、全身性ステロイド療法を必要とするものは15％であった。　国内でキイトルーダの効能・効果で承認は、根治切除不能な悪性黒色腫およびPD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん。（ケアネット　細田 雅之）参考MERCK（米国本社）：ニュースリリースKEYNOTE-087試験（ClinicalTrials.gov）

　2017年3月13日、MSD株式会社は、抗PD-1抗体「キイトルーダ点滴静注20mg」および「キイトルーダ点滴静注100mg」（一般名：ペムブロリズマブ）の発売に伴うプレスセミナーを開催した。その中で、京都府立医科大学大学院医学研究科 呼吸器内科学 教授の高山 浩一氏による、「肺がん治療における免疫療法の展望～免疫チェックポイント阻害剤の登場で変わる治療戦略～」と題した講演が行われた。その内容をレポートする。　ペムブロリズマブは、根治切除不能な悪性黒色腫およびPD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんに対する適応を取得した免疫チェックポイント阻害剤であり、非小細胞肺がん患者には化学療法未治療・既治療ともに使用可能である。その際、1次治療ではPD-L1高発現（TPS[tumor proportion score]≧50%）でEGFR遺伝子変異またはALK融合遺伝子変異が陰性の患者、2次治療以降ではPD-L1発現（TPS≧1%）の患者が投与対象となる。　1次治療の投与対象は、PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の未治療非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第III相試験（KEYNOTE-024試験）の結果に基づくものである。本試験において、ペムブロリズマブ投与群（154例）は化学療法群（151例）に比較して無増悪生存期間（PFS[ハザード比：0.50、95%CI：0.37～0.68]）および全生存期間（OS[ハザード比：0.60、95%CI：0.41～0.89]）の著明な改善を示した。この結果について、高山氏は「ペムブロリズマブを先に用いることで、PFSだけでなくOSの改善がみられたことが極めて大きなインパクトである」と述べた。　副作用については、現在使用可能な免疫チェックポイント阻害剤と同様のプロファイルを持ち、化学療法に比較して重度の副作用は少ないものの、免疫関連の副作用を中心として全身に起こる可能性がある。さらに、化学療法と比べて副作用の発現時期が予測できないことも特徴であり、引き続き患者教育や院内での連携が重要であるという。　ペムブロリズマブの各臨床試験において、PD-L1高発現の患者割合は一貫して2～3割であり、この患者群がペムブロリズマブ1次治療の対象となる。非小細胞肺がんの1次治療で用いることのできる唯一の抗PD-1抗体として、今後の活用が期待される。

　肺がん・胃がん・大腸がんは、日本人男性におけるがん関連死亡原因のトップ3となっている。北里大学の江口 尚氏らは、これらの3大がんによる死亡リスクが高い職業および産業を特定することが、健康に関する社会的マーカーを解明するための第一歩であると仮定し、調査を行った。Scientific Reports誌2017年2月23日号の報告。　日本人男性（25～64歳）における3大がんによる死亡リスクの職業および産業別の差異について、2010年の全国職業調査データおよび産業別死亡率データを用いて検討した（調査対象：2,697万4,828人）。また、調査対象のうち、従事者が最も多い「製造業」を対照分類とし、ポアソン回帰モデルを用いて年齢調整後の死亡率比を推定した。　主な結果は以下のとおり。＜職業・産業別の死亡率＞・肺がんおよび大腸がんの死亡率は、職業別では「行政・管理」、産業別では「鉱業」の男性で最も高かった。・胃がんの死亡率は、職業別では「農林水産業」、産業別では「鉱業」の男性で最も高かった。・「失業者」の3大がんによる死亡率は、全職業・全産業の中で最も高かった。＜職業・産業別の相対死亡リスク＞・職業別の3大がんによる死亡の相対リスクは、「サービス業」、「行政・管理」、「農林水産業」、「専門職・エンジニア」の男性で高かった。・産業別の3大がんによる死亡の相対リスクは、「鉱業」、「電力・ガス」、「水産業」、「農業・林業」の男性で高かった。＜製造業を対照とした職業別の死亡率比＞・失業者：8.07～11.40倍・サービス業：2.96～3.65倍・行政・管理：2.42～3.49倍・農林水産業：2.11～2.49倍・専門職・エンジニア：1.99～2.48倍・建築・鉱業：1.35～1.61倍・営業：1.06～1.29倍・運輸・機械操作：1.05～1.31倍・事務：0.74～0.87倍・警備：0.61～0.79倍・運送・清掃・梱包：0.53～0.64倍

　扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の2次治療におけるニボルマブ（商品名：オプジ－ボ）の有用性は、先行するCheckMate-017で示されている。本研究は、扁平上皮NSCLCの日本人患者におけるニボルマブの有効性および安全性を検討した、愛知県がんセンター中央病院 樋田 豊明氏らの研究。　この多施設第II相試験では、プラチナ含有化学療法後に進行した進行・再発扁平上皮がん患者に、ニボルマブ3mg/kgを、進行（PD）となるか忍容されない毒性が認められるまで、2週間ごとに投与した。主要評価項目は、独立放射線審査委員会（IRC）評価による全奏効率（ORR）、副次的評価項目は、試験実施施設評価によるORR、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間、初回奏効までの時間、最良総合効果（BOR）、および安全性である。この調査には、日本の17施設からの35例の患者が登録された。　主な結果は以下のとおり。・IRC評価のORRは25.7％（95％CI：14.2～42.1）であった。・試験実施施設評価のORRは20.0％（95％CI：10.0～35.9）、OSは16.3ヵ月（95％CI：12.4～25.4）、PFSは4.2ヵ月（95％CI：1.4～7.1）、初回奏効までの期間は2.7ヵ月（範囲：1.2～5.5）であった。 ・IRC評価のBORは、部分奏効（PR）25.7％、安定（SD）28.6％、進行（PD）45.7％であった。・治療関連有害事象は24例（68.6％）で報告され、大部分はステロイド療法またはニボルマブの中止を含む治療によって解決した。　ニボルマブはプラチナ含有化学療法後に増悪した進行・再発扁平上皮NSCLCの日本人患者において有効であり、十分な忍容性も示した。

　ペムブロリズマブの非小細胞肺がん（以下、NSCLC）に対する効果は、一部の患者で非常に持続的である。ペムブロリズマブの長期生存の恩恵を受ける患者の割合はどの程度なのだろうか？このテーマに関する知見が、本年（2017年）のASCO-SITC（SITC：society of immune therapy of cancer）で発表された。　ペムブロリズマブは、KEYNOTE-001研究で進行NSCLCへの有望な効果を示し、KEYNOTE-010試験ではドセタキセルと比べ全生存期間（OS）の有意な延長を示した。しかし、ペムブロリズマブの長期生存の恩恵を受ける患者の割合については、典型的なパラメトリックな生存モデルでは解析できない。研究者らはそれに代わり、長期生存時間解析と呼ばれる確立された統計モデルを用いて、5年を超える長期生存を達成した患者の割合を「長期生存率」として直接推定している。 　分析には、KEYNOTE-001およびKEYNOTE-010試験における既治療のPD-L1発現（腫瘍比率スコアTPS≧1％）患者からのデータが用いられた。KEYNOTE-001試験のデータはペムブロリズマブの初期の長期生存率の推定に、KEYNOTE-010試験のデータはその後の独立した因子の検証に用いられた。　主な結果は以下のとおり。・KEYNOTE-001試験（n=306）におけるペムブロリズマブ治療患者の推定長期生存率は25.4％（95％CI、15.2～33.3）であった。・KEYNOTE-010試験（n＝690）では25.3％（95％CI、8.9～36.9）であった。・KEYNOTE-010試験におけるドセタキセル群（n=343）の推定長期生存率は3.2％（95％CI：0～17.4）であった。　2つの独立したデータセットでは、既治療のPD-L1発現NSCLCの患者の25％が、ペムブロリズマブ単剤療法から長期間の利益を得ることができると推定された。今後の長期的なフォローアップが、当知見の検証をさらに進めるであろう。（ケアネット　細田 雅之）参考KEYNOTE-001試験（Clinical Trials.gov）KEYNOTE-010試験（Clinical Trials.gov）

　ノバルティスは2017年2月23日、米国食品医薬品局（FDA）が、ALK陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の患者に対する1次治療薬として、セリチニブ（商品名：ジカディア）の医薬品承認事項変更申請（sNDA）を受理したと発表した。 FDAはまた、脳転移を伴うALK陽性の転移性NSCLC患者のセリチニブをブレークスルーセラピーに指定した。　セリチニブの1次治療に対するこのsNDA提出は、ASCEND-4試験の初回解析の結果に基づいている。ASCEND-4は、ステージIIIBまたはIVのALK陽性進行NSCLC成人患者の1次治療における、セリチニブの安全性および有効性を標準化学療法と比較した国際第III相無作為化オープンラベル多施設臨床試験。被験者は、セリチニブ群（750mg /日）と化学療法群（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5～6を4サイクル後ペメトレキセド維持療法）に無作為に割り付けられた。　無増悪生存期間（PFS）中央値は、セリチニブ治療群の16.6ヵ月（95％CI：12.6～27.2）に対し、化学療法群では8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）で、化学療法群と比較してセリチニブ群で45％のPFSリスク減少が得られた（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73、片側p＜0.001）。　スクリーニング時に脳転移のない患者のPFS中央値は、セリチニブ群26.3ヵ月（95％CI：15.4～27.7）、化学療法群では8.3ヵ月（95％CI：6.0～13.7）であった（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69）。脳転移を伴う患者では、セリチニブ群10.7ヵ月（95％CI：8.1～16.4）、化学療法では6.7ヵ月（95％CI：4.1～10.6）であった（HR：0.70、95％CI：0.44～1.12）。頭蓋内における全体奏効率（ORR）72.7％（95％CI：49.8～89.3）は、全身ORRの72.5％（95.5％CI：65.5～78.7）と一貫した結果であった。　セリチニブ群の25％以上で発生する一般的な有害事象（AE）は、下痢、悪心、嘔吐、食欲低下、ALT上昇、AST上昇、γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇、アルカリフォスファターゼ上昇、疲労であった。ノバルティス（Global）のプレスリリースはこちら

　テロメアの長さと、がんや非腫瘍性疾患の発症率の関連について、その因果関係と強さは不明である。今回、Telomeres Mendelian Randomization Collaborationによるメンデル無作為化研究から、テロメアが長いと数種のがんリスクを上げる一方で、心血管疾患など、いくつかの非腫瘍性疾患のリスクを下げる可能性があることがわかった。JAMA oncology誌オンライン版2017年2月23日号に掲載。　本研究では、生殖細胞系の遺伝子変異を操作変数として、疾患リスクとテロメア長の因果関係を評価した。データは、2015年1月15日までに発行されたGenomewide association study（GWAS）から、生殖細胞系の遺伝子変異を調べた非感染性疾患に関するデータを選択した。同定された163件の非感染性疾患に関するGWASのうち、103件でサマリーデータが入手可能であった。主要評価項目は、生殖細胞系の遺伝子変異によるテロメアの伸長の標準偏差（SD）当たりの各疾患のオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）とした。　主な結果は以下のとおり。・サマリーデータは35のがんと48の非腫瘍性疾患について利用可能で、症例は42万81人（疾患当たりの人数の中央値： 2,526人）、対照は109万3,105人（同：6,789人）であった。・生殖細胞系列の遺伝子変異によるテロメア伸長は、部位特異的ながんのリスク増加とおおよそ関連していた。・神経膠腫では、遺伝子変異によるテロメア伸長の1-SD変化当たりのOR（95％CI）が5.27（3.15～8.81）と最も高かった。そのほか、ORが高い順に以下のとおりで、稀少ながんや幹細胞分裂率の低い組織部位で関連が強かった。　　低悪性度漿液性卵巣がん：4.35（2.39～7.94）　　肺腺がん：3.19（2.40～4.22）　　神経芽細胞腫：2.98（1.92～4.62）　　膀胱がん：2.19（1.32～3.66）　　悪性黒色腫：1.87（1.55～2.26）　　精巣がん：1.76（1.02～3.04）　　腎臓がん：1.55（1.08～2.23）　　子宮内膜がん：1.31（1.07～1.61）・非腫瘍性疾患については、冠動脈疾患（OR：0.78、95％CI：0.67～0.90）、腹部大動脈瘤（OR：0.63、95％CI：0.49～0.81）、セリアック病（OR：0.42、95％CI：0.28～0.61）、間質性肺疾患（OR：0.09、95％CI：0.05～0.15）を除き、遺伝子変異によるテロメアの伸長と精神疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、糖尿病、その他の非腫瘍性疾患のリスクとの関連を示すエビデンスはほとんどなかった。

　欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、BRAF V600E変異陽性の進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）治療として、ダブラフェニブ（商品名：タフィンラー）とトラメチニブ（商品名：メキニスト）併用療法の承認を推奨した。　当申請は、他施設、非無作為化、オープンラベル試験第II相試験に基づくもの（3つの連続したコホートからなり当該結果はコホートB）。　この第II相試験の対象は1つ以上のプラチナベースの化学療法を受け増悪したBRAF V600E変異を有するStage4のNSCLC患者で、北米、欧州、アジアの9ヵ国30施設から57例が登録された。患者は ダブラフェニブ150mg×2/日とトラメチニブ 2mg×1/日の投与を21日サイクルで受けた。主要評価項目は主治医判定による客観的奏効率（ORR）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）、および安全性。　患者の中央値年齢は64歳で、98％は腺がん、72％が元喫煙者、33％が2ライン以上の前レジメンを受けていた。併用療法のORRは63.2％（95％CI：49.3～75.6）。PFS中央値は9.7ヵ月（95％CI：6.9～19.6）、6ヵ月PFSは 65%（95% CI：51～76)、DOR中央値は9.0ヵ月（95％CI：6.9～18.3）であった。OS中央値は分析時点では未達、6ヵ月OSは82％であった。ちなみに、ダブラフェニブの単独使用（コホートA）のORRは33％、PFS中央値は5.5ヵ月であった。よくみられた有害事象（AE）は、発熱、悪心、嘔吐、下痢 、無力症、食欲減退であった。Grade3/4のAEは49％でみられた。AEによる減量または投与中止は、それぞれ35％、14％の患者でみられた。（ケアネット　細田 雅之）関連情報欧州医薬品庁（EMA）：ニュースリリース（PDF）当第II相試験原著：Planchard D, et al. J Clin Oncol. 2016 Jun 6.[Epub ahead of print]当第II相試験（ClinicalTrials.gov）