血液中に含まれるマイクロRNA（miRNA）をマーカーとして、13種類のがんを同時診断する検査システムの開発が進み、実用化が近づいている。2019年3月1日、都内で「1滴の血液や尿で、がんが分かる時代へ」と題したメディアセミナーが開催された（共催：日本臨床検査薬協会、米国医療機器・IVD工業会）。落谷 孝広氏（国立がん研究センター研究所分子細胞治療研究分野）が登壇し、自身が開発のプロジェクトリーダーを務めるmiRNAによるリキッドバイオプシーの精度や、実用化に向けた動きなどについて解説した。miRNAはctDNAと何が違うのか　リキッドバイオプシーの解析対象としては、米国を中心に開発の進む血中循環腫瘍DNA（ctDNA）が知られている。ctDNAなどの従来の腫瘍マーカーが、がん細胞のアポトーシスに伴って血液中で検出されることと比較し、miRNAはがん細胞の発生初期から血液中を循環するため、より早期の診断が可能だという。　本邦では、「体液中マイクロRNA測定技術基盤開発プロジェクト」が2014年から始動。国立がん研究センター（NCC）、国立長寿医療研究センター（NCGG）が保有するバイオバンクを活用し、膨大な患者血清等の検体を臨床情報と紐づけて解析、血中miRNAをマーカーとした検査システムの開発に取り組んできた。miRNA、13がん種について高い感度で診断可能なことを確認　日本人に多い13種類のがん（胃がん、大腸がん、食道がん、膵臓がん、肝がん、胆道がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膀胱がん、神経膠腫、肉腫）をターゲットとして、対照群を含めて約5万3,000検体（2019年2月現在）が解析された。その結果、たとえば乳がんの場合、5つのmiRNAの組み合わせによって、感度97%/特異度92%で診断できることが確認された1)。「特異度92％というのは、乳がんではない100人のうち、8人が乳がんと診断される（偽陽性）ということ」と落谷氏。「100%でない限り、もちろん過剰診断には留意しなければならない。しかし非侵襲的であることも含め、次の検査につなげる早期のスクリーニングツールとしては、非常に有力だといえる」と話した。　その他、卵巣がん（感度99%/特異度100%）2)、膵がん（98%/94%）、大腸がん（99%/89%）、膀胱がん（97%/99%）3)、前立腺がん（96%/93%）など、いずれもmiRNAのマーカーとしての高い感度が確認されている。miRNAは認知症や脳卒中のマーカーとしても有望　これらの研究成果をもとに、現在4社が実用化に向けて開発を進めている。血液検体から13種類のがんを全自動で検出するための機器、検査用試薬や測定キットなどが開発中だという。また、今回の研究結果とこれまでのmiRNA関連の研究結果を機械学習に入れ込み、全部で2,655種類あるmiRNAの中から、現状では、およそ500種類程度をチェックするがんの診断モデルが構築されている。このモデルは、判別精度をより高めるためのブラッシュアップが続けられているという。　miRNAはエクソソームに内包されており、エクソソームは分泌元となる細胞の特徴を反映することから、がん以外の疾患のマーカーとしても活用が期待される。本プロジェクトではすでに、認知症と脳卒中で有望な結果がでている。認知症では、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体認知症をmiRNAは高感度で判別した。また、症例数が少ないデータではあるが、軽度認知機能障害32例で、半年後の認知症への進行の有無が100%の確率で予測されている4)。さらに、これまで有力なマーカーが確認されていない脳卒中のリスクマーカーとしてもmiRNAは有用であることが確認され、近く発表が予定されている。（2019年12月25日　記事の一部を修正いたしました）

　近年、がん治療の分野では、分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤などの新薬が次々に発売されている。また、多剤併用による治療、外来患者の増加により、治療・副作用対策の指導が複雑なものになりつつある。そんな折、2019年2月25日に静岡県立静岡がんセンターは、これらの問題を解決するべく、「処方別がん薬物療法説明書【患者さん向け】」をホームページ上に公表した。　この説明書は、抗がん剤治療の全貌がわかるように作成されている。そして、これを患者に渡すのは医師であり、がん薬物療法の決定後、治療前に患者へ手渡しされる。その後、薬剤師や看護師がその冊子を用いて、必要に応じて説明を行うそうだ。　今回作成されたのは、同センターにおいて使用頻度が高い70療法91冊（消化器、呼吸器、皮膚科）。ニボルマブなど新薬との併用療法についても公開されており、そのほかのがん種の冊子については、順次拡大を予定しているとのこと。＜特長＞◆その1：病気の種類別、使用する薬の組み合わせ別に冊子が作成されているこれからがん薬物療法を受ける、または、すでに受けている患者やその家族向けに、がん薬物療法の理解を深め副作用の対処が行えるよう、病気の種類・使用する薬の組み合わせ別に治療スケジュールや注意事項、副作用とその対処法、医療者に報告する目安などが1冊にまとめられている。◆その2：がん薬物療法を受ける際に患者・家族が心構えできる治療の概要、どんな副作用がいつ現れるのかなどを治療前に理解してもらえるよう、主な副作用の現れやすい時期や頻度が一覧表になっている。◆その3：副作用の対処法がわかる　副作用の対処と工夫（病院への連絡の目安、予防を含めた具体的対処法）が写真を交えて記載されているため、治療を行う前に、生活の見通しや副作用対策を患者自らが立てやすくなっている。◆その4：地域の医療関係者が患者への指導の参考として活用できるすべての冊子は同じ構成で作られているため、患者・家族、そして医療者が効率よく利用できるようになっている。　同センターの広報担当者によると、「これまでこのような類の手引きは存在していない。医師、看護師、薬剤師などの医療従事者が共通して使用することで、患者さんの抗がん剤治療の副作用に対する理解が深まるのではと考えている」。■参考静岡県立静岡がんセンター：処方別がん薬物療法説明書【患者さん向け】

　喫煙は、血糖コントロール悪化や糖尿病発症リスク増加、動脈硬化進展、がんリスク増加などの悪影響を及ぼす。禁煙によりこれらのリスクは低下し、死亡リスクも減少することから禁煙指導は重要である。3月1～2日に開催された第53回糖尿病学の進歩において、聖路加国際病院内分泌代謝科の能登 洋氏が「喫煙と糖尿病合併症」と題して講演し、喫煙と糖尿病発症・糖尿病合併症・がんとの関連、禁煙指導について紹介した。タバコ1日2箱で糖尿病発症リスクが1.5倍　糖尿病患者の喫煙率は、日本の成人における喫煙率とほぼ同様で、男性が31.9%、女性が8.0%と報告されている。男女ともに30代がピークだという。喫煙は、血糖コントロール悪化、糖尿病発症リスク増加、HDL-コレステロール低下、動脈硬化進展、呼吸機能悪化、がんリスク増加、死亡リスク増加といった悪影響を及ぼす。喫煙による糖尿病発症リスクは用量依存的に増加し、国内の研究では、1日当たり1箱吸う人は1.3倍、2箱吸う人は1.5倍、発症リスクが増加すると報告されている。また、受動喫煙でも同様の影響があり、受動喫煙による糖尿病発症リスクは、国内の研究ではオッズ比が1.8と報告されている。　喫煙による糖尿病発症機序としては、コルチゾールなどのインスリン抵抗性を増やすホルモンの増加や、不健康な生活習慣（過食や運動不足）で内臓脂肪の蓄積を引き起こしインスリン抵抗性が惹起されることが想定されている。さらに、喫煙者は飲酒する傾向があるため、それも発症に関わると考えられる。また喫煙は、脂肪組織から分泌されるサイトカインやリポプロテインリパーゼに影響を与え、糖代謝や脂質代謝にも直接悪影響を与える。さらに、ニコチンそのものがインスリン抵抗性を惹起することが想定されている。禁煙後の糖尿病発症リスクの変化、体重増加の影響は？　では、禁煙した場合、糖尿病発症リスクはどう変化するのだろうか。禁煙後半年から数年は、ニコチンによる食欲抑制効果の解除、味覚・嗅覚の改善、胃粘膜微小循環系血行障害の改善により体重が増加することが多く、また数年後には喫煙時の体重に減少することが多い。体重増加は糖尿病のリスクファクターであるため、禁煙直後の体重増加による糖尿病リスクへの影響が考えられる。実際に禁煙後の糖尿病発症リスクを検討した国内外の疫学研究では、禁煙後5年間は、糖尿病発症リスクが1.5倍程度まで上昇するが、10年以上経過するとほぼ同レベルまで戻ることが報告されている。さらに、禁煙後の体重変動と糖尿病発症リスクを検討した研究では、禁煙後に体重が増加しなかった人は糖尿病発症リスクが減少し続け、体重が10kg以上増えた人は5年後に1.8倍となるも、その後リスクが減少して15～30年で非喫煙者と同レベルにまで下がること、また禁煙後の体重増加にかかわらず死亡率が大幅に減少することが示されている。能登氏は「禁煙して数年間は糖尿病が増加するリスクはあるが体重を管理すればそのリスクも減少し、いずれにしても死亡リスクが減少することから、タバコをやめるのに越したことはない。禁煙するように指導することは重要であり、禁煙直後は食事療法や運動療法で体重が増えないように療養指導するべき」と述べた。　喫煙と糖尿病合併症との関連をみると、とくに糖尿病大血管症リスクとの関連が大きい。また、糖尿病によってがんリスクが増加することが報告されているが、喫煙によって喫煙関連がん（膀胱、食道、喉頭、肺、口腔、膵臓がん）の死亡リスクが4倍、なかでも肺がんでは約12倍に増加するため、糖尿病患者による喫煙でがんリスクは一層高まる。また、糖尿病合併症である歯周病、骨折についても喫煙と関連が示されている。禁煙は「一気に」「徐々に」どちらが有効か　禁煙のタイミングについては、喫煙歴が長期間であったとしても、いつやめても遅くはない。禁煙半年後には、循環・呼吸機能の改善、心疾患リスクが減少し、5年後には膀胱がん、食道がん、糖尿病の発症リスクが減少することが示されている。　では、どのような禁煙方法が有効なのだろうか。コクランレビューでは、断煙法（バッサリやめる）と漸減法（徐々にやめる）の成功率に有意差はなかった。短期間（6ヵ月）に限れば断煙法の禁煙継続率が高いという報告があるが、個人差があるため、まず患者さんの希望に合わせた方法を勧め、うまくいかなければ別法を勧めるというのがよいという。代替法としてはニコチンガムやパッチなどがあるが、近年発売された電子タバコ*を用いる方法も出てきている。最近、禁煙支援で電子タバコを使用した場合、ニコチン代替法より禁煙成功率が1.8倍高かったという研究結果が報告された。能登氏は、「煙が出るタバコの代わりに電子タバコを吸い続けるというのは勧めないが、禁煙するときに電子タバコを用いた代替法もいいかもしれない」と評価した。　能登氏は最後に、「糖尿病とがんに関する日本糖尿病学会と日本癌学会による医師・医療者への提言」から、日本人では糖尿病は大腸がん、肝臓がん、膵臓がんのリスク増加と関連があること、糖尿病やがんリスク減少のために禁煙を推奨すべきであること、糖尿病患者には喫煙の有無にかかわらず、がん検診を受けるように勧めることが重要であることを説明した。がん検診については、聖路加国際病院では患者さんの目につく血圧自動測定器の前に「糖尿病の方へ：がん検診のお勧め」というポスターを貼っていることを紹介し、講演を終えた。＊「電子タバコ」は「加熱式タバコ」（iQOS、glo、Ploom TECHなど）とは異なる

　本年（2019年）2月、第34回日本静脈経腸栄養学会学術集会（JSPEN2019）が開催された。その中から、がん悪液質に関する発表について、日本緩和医療学会との合同シンポジウム「悪液質を学ぶ」の伊賀市立上野総合市民病院 三木 誓雄氏、教育講演「がんの悪液質と関連病態」の鹿児島大学大学院 漢方薬理学講座 乾 明夫氏の発表の一部を報告する。前悪液質状態の前から起きている食欲不振　伊賀市立上野総合市民病院 三木 誓雄氏は「がん悪液質の病態評価と治療戦略」の中で次のように発表した。　がん悪液質の出現割合は全病期で50％、末期になると80％にもなる。また、がん患者の30％は悪液質が直接の原因で死亡する。EPCR（European Palliative Care Research Collaborative）のガイドラインでは、がん悪液質は前悪液質（Pre-Cachexia）、悪液質（Cachexia）、不可逆的悪液質（Refractory Cachexia）の3つのステージに分けられる。ESPEN（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism：欧州静脈経腸栄養学会）のエキスパートグループは、食欲不振・食物摂取の制限は前悪液質となる前から現れると述べている。　この食欲不振の原因は全身性炎症反応である。McMahon氏らの研究では、未治療の肺がん患者のCRPは、手術侵襲のピーク時を超える高値で持続するとされる。全身性炎症反応の最も大きな原因は、腫瘍から放出されるTNFα、IL-6、IL-1などの炎症性サイトカイン。「炎症性サイトカインが中枢神経に働きかけて、まず食欲が失われ、それに伴って悪液質が始まり、代謝異化に向かい体重減少し、最後にはサルコペニアに至る」という。悪液質の発現で変わるがん治療効果　全身性炎症はまた、がんの治療効果にも影響を及ぼす。全身性炎症が亢進すると、薬物代謝酵素である肝臓のチトクロームP450活性が低下する。薬の代謝が抑制されるため薬物毒性が増える。一方、代謝を受けて薬効を示すプロドラッグなどは効果が減弱する。Carla氏らの報告では、非悪液質患者の抗がん剤の毒性出現頻度は約20％だが、悪液質患者では約50％と上昇する。抗がん剤の治療成功期間（Time to progression）も、非悪液質に比べ悪液質では約400日短縮する。　三木氏らは、伊賀市立上野総合市民病院で、5％以上の体重減少があるがん化学療法施行消化器がん患者179例に対して栄養療法（EPA 1g/日含有栄養剤：300kcal）のトライアルを行った。結果、栄養支持療法なし群だけをみると悪液質（体重減少5％以上かつCRP 0.5以上）は20％に発現し、この悪液質発現群では非発現群と同様の化学療法を受けていても全生存期間が有意に短かった（p＜0.01）。また、栄養支持療法あり群では、がん化学療法施行時中もCRPは上昇せず、骨格筋量、除脂肪体重は増加した。栄養支持療法なし群ではCRPは上昇し、骨格筋量、除脂肪体重は増加しなかった。がん化学療法継続日数は栄養支持療法あり群で80日延長した（388.8日 vs.308.0日）。これら栄養支持療法による生命予後改善は、悪液質患者に限ってみられた（全患者：p＝0.84、悪液質患者：p＝0.0096）。「栄養支持療法をすることで、悪液質患者を非悪液質患者と同じ抗がん剤治療の土俵へ上げることができたことになる」と三木氏は述べる。がん悪液質におけるグレリンの役割　鹿児島大学大学院 漢方薬理学講座 乾 明夫氏は「がん悪液質と関連病態」の中でグレリンについて次のように述べた。　グレリンは胃から分泌され、摂食促進、エネルギー消費抑制に働く。グレリンはグレリン受容体（成長ホルモン分泌促進受容体）に結合し、食欲促進ペプチドである視床下部の神経ペプチドY（NPY）に作用し食欲を増やす。また、下垂体前葉において成長ホルモンの分泌を促進しサルコペニアを改善する。　がん悪液質では、グレリンの相対的分泌低下とレプチンの相対的上昇があり、食欲抑制系が優位状態となっていることが、動物実験で示されている。そのため「外部からグレリンを投与し補充することは理論的」と乾氏は言う。動物実験では実際に、グレリンを投与すると空腹期強収縮が起こり、胃の中に食物があっても空腹期様の強収縮を起こすことも示されている。　グレリン化合物には、多くの開発品がある。anamorelinは、グレリン受容体に強力な親和性を有する経口のグレリンアゴニストである。すでに4つの第II相試験と2つの第III相試験を実施している。StageIII/IVの悪液質を有する非小細胞肺がん患者174例を対象にした第III相試験においては、主要評価項目である除脂肪体重（p＜0.0001）に加え、全体重も有意に改善した（p＜0.001）。握力はp＝0.08で有意な改善は示さなかったものの、「悪液質の診断がついて早期に使えば、より大きな効果を期待できるであろう」と乾氏。　さらに、グレリン・NPYを活性化するものに人参養栄湯がある。グレリン分泌の促進とグレリン非依存性のNPY活性化という2つの作用を有する。食欲、サルコペニア、疲労・抑うつの改善など、重症がん患者に対する支持療法としてさまざまな効果がある。「将来はグレリンアゴニストと人参養栄湯をドッキングして使われることもあると思う」と乾氏は言う。

第24回　医師は医療費のことを考えるべきか出演：国立がん研究センター中央病院 呼吸器内科　後藤 悌氏

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）の一次治療の選択において、これまで多くの検査時間と検体量を用いながら1つずつ診断してきた複数のドライバー遺伝子を、一度の解析で同時診断することが可能になる。サーモフィッシャーサイエンティフィック ジャパングループ（グループ本社：東京都港区、代表：室田 博夫）は2月26日、次世代シーケンシング（NGS）技術を用いた遺伝子診断システム「オンコマイン Dx Target Test CDxシステム」の対象を、NSCLCの4ドライバー遺伝子に拡大し、8種類の分子標的薬治療の適応判定を可能とする一部変更承認を厚生労働省より取得したことを発表した。　同システムはBRAF遺伝子変異を有するNSCLCに対する、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用療法のコンパニオン診断薬として承認（2018年4月）・保険償還（同12月）されている。今回の一部変更承認の取得で、BRAF遺伝子変異（V600E）に加え、EGFRエクソン19欠失変異およびEGFRエクソン21 L858R変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子の検出が可能となり、コンパニオン診断システムとして下記の分子標的薬における治療適応の判定ができるようになる。EGFR遺伝子変異：ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブALK融合遺伝子：アレクチニブ、クリゾチニブROS1融合遺伝子：クリゾチニブBRAF遺伝子変異：ダブラフェニブ＋トラメチニブ併用（2018年承認済）　今回、同システムの臨床性能評価はLC-SCRUM-Japanに蓄積された検体、遺伝子解析データを活用して行われ、これまでの1遺伝子1検査の検査法と同等の検出性能を有することが確認されている。今後はマルチ遺伝子診断法として、保険償還が検討される予定。　なお、今回の承認に伴い、「オンコマイン Dx Target Test CDxシステム」に製品名が一部変更されている。■参考サーモフィッシャーサイエンティフィック ジャパングループプレスリリース国立がん研究センタープレスリリース■関連記事ダブラフェニブ・トラメチニブ併用、BRAF変異肺がんに国内承認分子標的治療薬の新たな薬剤耐性メカニズム発見／LC-SCRUM-Japan

第5回　EGFR変異陽性例のSCLC転化とは何なのか？ どう対応するか？1)Marcoux N, et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 2019;37:278-285.2)Ferrer L, Levra MG, et al. A Brief Report of Transformation From NSCLC to SCLC: Molecular and Therapeutic Characteristics. J Thorac Oncol 2019;14:130-134.EGFR変異陽性例の耐性に際して、少数ながら小細胞肺がん（SCLC）への転化が報告されているが、どの程度生じるのか、その対応策についてはまとまった報告がなされてこなかった。また、検体を用いた分子生物学的な解析も十分ではない。Journal of Thoracic Oncology（JTO）誌、Journal of Clinical Oncology（JCO）誌に、SCLC転化に関するまとまった報告がなされているので、併せて紹介する。1）について米国から、8つの病院におけるレトロ解析。2006～18年まで、67例を集積。うち、SCLCやLCNECなどの混合型は9例（13％）。患者背景は、年齢中央値56歳、女性57％、非喫煙者73％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は17.8ヵ月。前治療として、オシメルチニブを含んだ第3世代EGFR-TKIが約3割に使用されている。全生存期間中央値は31.5ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は10.9ヵ月であった。SCLC転化時の検体においても、NSCLC診断時にみられたEGFR変異が全例で確認されている。T790M陽性例は経過中に29％で認められたが、SCLC転化時には約80％で消失していた。SCLC転化時の検体において最も多く認められた変異はTP53（79％）であり、RB1（58％）、PIK3CA（27％）と続く。なお、次世代シークエンサーにて解析できた検体に限ると、TP53は91％で認められている。化学療法の効果については、プラチナ＋エトポシドが53例と最も多く用いられており、ORRは54％、PFSは3.4ヵ月であった。タキサンが21例で用いられており（うち単剤が14例）、ORRは50％と高い。一方で、ドセタキセルはわずか6例ではあるものの全例で奏効しなかった。免疫チェックポイント阻害剤は17例で使用されているが、ORRは0％であった。2）についてイタリアとフランスの31施設によるレトロ解析。2005～17年まで、61例を集積。こちらは、SCLCやLCNECなどの混合型は省かれているが、EGFR変異陰性例を13例含む。（以降、EGFR変異陽性例のみの解析結果を示す）患者背景は、年齢中央値61歳、女性69％、非喫煙者62％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は、1）と同じで26ヵ月。全生存期間中央値は28ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は9ヵ月であった。この論文では遺伝子変異に関する解析は充実していないものの、やはりEGFR変異は84％で検出されている。化学療法の効果については、やはりプラチナ＋エトポシドが最も多く用いられており、ORRは45％と良好であった。免疫チェックポイント阻害剤に関する検討はなされていない。解説2011年のSequistらによる報告（Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26.）では14％で認められるとされたSCLCへの転化、実臨床における頻度はもう少し低い気はするが確かに遭遇する機会があるし、自信をもって対処しにくかった。今回紹介した2報では、欧米におけるこれらの治療状況や予後に関して紹介されている。予想どおりであったのは主にレジメン選択・治療効果に関する内容で、SCLCに準じた治療が行われるべき、という結果であった。面白いのは、1）で紹介されているタキサンで、腺がんから発生しているSCLCであることを考えると、両者に対して有効とされるタキサンの選択は理にかなっていると思われる。逆に、少数例ながらドセタキセル単剤・免疫チェックポイント阻害剤単剤がまったく無効であった点も示唆に富む。意外だったのは、SCLC転化後の大多数でEGFR変異が検出された点ではないだろうか。患者背景も若年・女性・非喫煙者が多く、一般的なSCLCの患者背景とは合致しない。それではEGFR遺伝子変異陽性肺がんのどのような集団がSCLC転化をするのか、という疑問が生じることになるが、1）、2）いずれの報告でも紹介されている2017年JCO誌の報告（Lee JK, et al. J Clin Oncol. 2017;35:3065-3074.）が興味深い。EGFR変異陽性・SCLC転化例の全エクソン解析では、SCLC転化前後で両者に同じ変異（truncal mutation）を共有していることが示されている。つまり、腺がん検体の一部にSCLCクローンが含まれているわけではなく、腺がんから発生したSCLCと考えるのが妥当ではないか、という結果である。また、同じ論文で行われたSCLC転化例と非転化例との比較（腺がん時点での検体を使用）では、前者においてRb・p53のinactivationが有意に多かった（82％ vs.3％、オッズ比131 !!）という。TCGAデータベースではRB1変異・TP53変異をともに持つ腺がんが約5％存在しており、これは彼らのコホートにおけるSCLC転化の頻度とほぼ合致していた。つまり、SCLC転化の種が診断時より存在している可能性を示唆している。彼らは、初回診断時に、スクリーニングとしてこれらのRb・p53免疫染色を提案しているが、さすがに現実的ではない。ただし、1）の文献でも述べられているように、耐性時における遺伝子変異解析全盛の時代に、生検診断の重要性に関する一石を投じた論文といえる。

　ファイザー株式会社は、ダコミチニブの承認にあたり、本年（2019年）2月、都内で記者会見を開催した。その中で近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門 中川 和彦氏と国立がん研究センター中央病院 先端医療科長/呼吸器内科 山本 昇氏がEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）治療とダコミチニブについて紹介した。　2000年時点のNSCLCの標準治療はプラチナ併用化学療法で、当時の全生存期間（OS）は約1年だった。昨年、オシメルチニブが1次治療薬に承認となったEGFR変異陽性NSCLCは、無増悪生存期間（PFS）でさえ19.1ヵ月1）となった。EGFR-TKI、化学療法と治療選択肢が増えるなか、「EGFR陽性NSCLCの今の問題は、治療シーケンスである」と、中川氏は述べる。ダコミチニブの効果と安全性　そのような中、2019年1月8日にダコミチニブ（商品名：ビジンプロ）が承認になった。ダコミチニブはEGFR（HER1、ErbB1）だけでなく、HER２、HER４も不可逆的に阻害する第2世代EGFR-TKI。今回の承認は、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療における国際共同無作為化非盲検第III相ARCHER1050を中心とした複数の臨床結果に基づくもの。この試験でダコミチニブはゲフィチニブに比べPFS、OSの改善を示した。主要評価項目であるPFSは、全集団においてダコミチニブ群14.7ヵ月、ゲフィチニブ群9.2ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.47～0.74、p＜0.0001）。日本人集団では、ダコミチニブ群（n＝40）18.2ヵ月、ゲフィチニブ群（n＝41）9.3ヵ月（HR：0.544、95％CI：0.307～0.961、p＝0.0163）と、いずれもダコミチニブ群で有意に改善した。全生存率はダコミチニブ群34.1ヵ月、ゲフィチニブ群26.8ヵ月と、ダコミチニブ群で良好であった（HR：0.780、95％CI：0.582～0.993）であった（日本人集団は未達）。　一方、安全性について。ダコミチニブ群は皮膚系統（爪囲炎、ざ瘡様皮膚炎など）の有害事象が多いことが特徴である。有害事象の発現時期は早く、代表的な副作用である下痢、口内炎、ざ瘡様皮膚炎の初回発現の時期は全集団で7～14日、日本人集団で5～10日であった。また、ダコミチニブ群では減量例が多くみられ、減量経験のある患者の割合は全集団で66.1％、日本人集団では85.0％であった。相対用量強度は全集団で平均73.3％、日本人集団では55.7％という数値であったが、「この用量強度でも十分な効果（PFS）を示すことから、十分な副作用管理と用量調整が重要」と山本氏は述べた。2018年ガイドラインの選択肢としていかに活用するか　ダコミチニブは、「肺癌診療ガイドライン2018」にもEGFR変異陽性の1次治療に選択肢の1つとしてあげられている（CQ.51 b：ダコミチニブを行うよう提案する：2B）。　EGFR変異陽性NSCLCの生命予後は大きく向上しており、「複数の治療選択肢を効率よく適用することが、患者の予後改善、QOL維持に重要。ダコミチニブは新たな選択肢として期待できる薬剤」と山本氏は言う。　ダコミチニブの日本人集団におけるPFSはオシメルチニブに匹敵する。ダコミチニブを有効に活用するポイントとして山本氏は次のように述べる。まず治療前に治療の適用を見極めること。それにはARCHER1050試験の選択・除外規準が参考になる。そして、治療開始後には減量を含めた早期の副作用対策である。一方、中川氏は減量について、「用量強度が多少低くても長く続けられることが重要」だと述べる。国際臨床試験において、日本の医師は早期に減量・休薬する傾向にある（ARCHER1050試験でも減量開始時期は全体の12週に対し日本人では8.79週）。しかし、結果としてこれが日本人集団の有効性の高さにつながっている可能性があるという。　EGFR変異陽性NSCLCの1次治療にダコミチニブが参入した。さらなる予後改善のため、この後、より良い治療シークエンスの開発が期待される。1）Ohe Y, et al. Osimertinib versus standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC: FLAURA Japanese subset. Jpn J Clin Oncol. 2019;49:29-36.■関連記事dacomitinib、EGFR変異肺がん1次治療でOS延長（ARCHER1050）／ASCO2018FLAURA試験日本人サブセット、PFS19.1ヵ月／JJCOダコミチニブ、EGFR変異陽性NSCLCに国内承認／ファイザー

　これまで、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者におけるニボルマブの効果予測因子として、臨床的に有意な転移部位についての詳細はわかっていなかった。今回、大阪国際がんセンターの田宮 基裕氏らにより、わが国の3施設において、2015年12月17日～2016年7月31日（フォロー期間は2017年3月31日まで）にニボルマブで治療された全症例が後ろ向きに抽出され、効果予測因子の検討が行われた。　その結果、ニボルマブによる治療を受けた進行NSCLC患者では、肝および肺への転移と全身状態（PS）不良の状態が、無増悪生存期間（PFS）中央値の短縮と関連していることが示唆された。PLoS ONE誌2018年2月22日号に掲載。　本試験では、大阪国際がんセンター、大阪はびきの医療センター、近畿中央胸部疾患センターから合計201例の患者が登録された。ニボルマブ投与時の年齢の中央値は68歳（27～87歳）で、135例が男性だった。全症例のうち、157例で喫煙歴があり、153例でPSが0か1、42例が扁平上皮がんで、37例がEGFR変異を有していた。この試験の追跡期間中央値は12.2ヵ月だった。　主な結果は以下のとおり。・全患者におけるPFS中央値は2.86ヵ月（95％信頼区間［CI］：2.01〜3.62）だった。性別、喫煙状況、扁平上皮/非扁平上皮、胸部リンパ節・脳・骨転移の状況、および悪性胸水の状況による差はなかった。・ECOG PS 0〜1でのPFS中央値は3.25ヵ月（95％CI：2.47～4.64）、PS2以上では1.48ヵ月（同：1.12～3.12）だった（p＜0.001）。・肝転移なし群でのPFS中央値は3.25ヵ月（95％CI：2.66～4.50）、肝転移群では1.15ヵ月（同：1.05～1.51）だった（p＜0.001）。・肺転移なし群でのPFS中央値は3.52ヵ月（95％CI：2.47～5.92）、肺転移あり群では2.27ヵ月（同：1.61～3.32）だった（p＜0.01）。・多変量解析の結果、PS2以上におけるハザード比［HR］は1.54（95％CI：1.05～2.25；p＜0.05）、肝転移のHRは1.90（95％CI：1.21～2.98；p＜0.01）、肺転移のHRは1.41（95％CI：1.00～1.99；p＜0.05）であり、それぞれの因子は、統計学的に有意に短いPFSと、独立した相関が認められた。　以上の結果より、肝転移・肺転移・PS不良は、進行NSCLCがんに対するニボルマブ治療において、独立した効果予測因子である可能性が示唆された。

　ノバルティス ファーマ株式会社は、2019年2月21日、ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんの治療薬セリチニブ（商品名：ジカディア）について、用法・用量を「450mg、1日1回食後投与」に変更するための製造販売承認事項一部変更承認を取得した。　セリチニブの用法・用量は、これまで「750mg、1日1回空腹時投与」であったが、主な副作用である悪心、嘔吐、下痢といった消化器症状が、治療継続の課題となっていた。今回、用法・用量が「450mg、1日1回食後投与」に変更されたことで、このような消化器症状の低減が期待される。　今回の承認は、ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺がん患者267例が参加したASCEND-8試験の結果に基づいている。独立中央画像評価機関の判定による奏効率は、450mg食後投与群で78.0％（95％CI：62.4～89.4）、750mg空腹時投与群で70.0％（95％CI：53.5～83.）であった。　450mg食後投与89例中74例（83.1％）で認められた主な副作用は、下痢（50.6％）、悪心（34.8％）、ALT（GPT）増加（32.6％）、AST（GOT）増加（25.8％）、γ-GTP増加 （25.8％）、嘔吐（24.7％）等であった。750mg空腹時投与90例中82例（91.1％）で認められた主な副作用は、下痢（70.0％）、嘔吐（46.7％）、悪心（45.6％）、ALT（GPT）増加（30.0％） AST（GOT）増加（27.8％）、腹痛（22.2％）、疲労（20.0％）等であった。■関連記事ALK-TKIセリチニブの450mg食後投与を国内申請セリチニブ、食事との服用で有効性維持と毒性低減を両立（ASCEND-8）／WCLC2017

　扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）のほとんどには上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor、以下EGFR）が発現しており、腫瘍形成に関与している。抗EGFR抗体necitumumabは、第III相SQUIRE試験でゲムシタビン・シスプラチンとの併用（GC＋N）で進行扁平上皮NSCLCの1次治療における全生存期間（OS）を改善した。しかし、この試験では日本人患者は含まれていない。わが国の同じ患者集団の1次治療におけるGC＋N療法を評価した多施設共同非盲検第Ib/II相試験の結果がLung Cancer誌2019年3月号に報告された。　第Ib相試験は第II相のゲムシタビンの推奨用量を決定する用量設定試験。第II相は、患者をGC＋Nまたはゲムシタビン＋シスプラチン（GC）に1：1で割り付けた無作為化比較試験。第II相パート・対象：未治療のStageIV扁平上皮NSCLC日本人患者・試験薬群：ゲムシタビン1,250mg/m2（day1、day8）＋シスプラチン75mg/m2（day1）、＋necitumumab 800mg（day8）、3週ごと。GCは最大4サイクル、necitumumabは進行または忍容できない毒性が発現するまで継続・対照薬群：ゲムシタビン1,250mg/m2（day1、day8）＋シスプラチン75mg/m2（day1）、＋necitumumab 800mg（day8）、3週ごと。最大4サイクル・評価項目：［主要評価項目］OS、［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、治療成功期間（TTF）など第II相パートの主な結果は以下のとおり。・181例の患者がGC＋N群91例またはGC群92例に無作為に割り付けられた。・OS中央値はGC＋N群14.9ヵ月、GC群10.8ヵ月とGC＋N群で有意に改善された（HR：0.66、95％CI：0.47～0.93、p＝0.0161）。・PFS中央値はGC＋N群4.2ヵ月、GC群4.0ヵ月と改善が観察された（HR：0.56、95％CI：0.41～0.78、p＝0.0004）。・ORRはGC＋N群51％、GC群21％とGC＋N群で良好であった（p＜0.0001）。・生存はEGFR陽性腫瘍の患者においても、GC群に比べGC＋N群で有意に延長した。・GC群に比べGC＋N群で発現率が5％以上高かったGrade3以上の治療関連有害事象項目は、好中球減少（42％ vs.35％）、熱性好中球減少症（12％ vs.3％）、食欲減退（11％ vs.4％）、ざ瘡様皮膚炎（6％ vs.0％）であった。■参考Clinicaltrials.govWatanabe S, et al.Lung Casncer.2019;129:55-62.

　未治療のEGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者においてオシメチニブと標準治療（ゲフィチニブまたはエルロチニブ）を比較した多施設二重盲検第III相FLAURA試験。全体ではオシメルチニブで有意に良好な無増悪生存期間（PFS）が示されたこの試験の日本人のサブセット解析がJapanese Journal of Clinical Oncology誌2019年1月1日号で発表された。　FLAURA試験・対象：未治療のEGFR変異陽性NSCLC患者・試験薬：オシメルチニブ 80mg/日・対照薬：標準的なEGFR-TKI（ゲフィチニブ250mg/日またはエルロチニブ150mg/日）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）、［副次評価項目］全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DoR）および安全性　日本人サブセットの主な結果は以下のとおり。・日本では、2014年12月から2017年6月までに、120例がオシメルチニブ65例またはゲフィチニブ55例に無作為に割り付けられた。・PFS中央値はオシメルチニブ群19.1ヵ月（95％CI：12.6～23.5）、ゲフィチニブ群13.8ヵ月（95％CI：8.3～16.6）であった（HR：0.61、95％CI：0.38～0.99、p=0.0456）。・OS中央値はどちらの治療群でも未達であった。・ORRはオシメルチニブ群75.4％、ゲフィチニブ群76.4％であった。・DoR中央値はオシメルチニブ群18.4ヵ月、ゲフィチニブ群9.5ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象発現率はオシメルチニブ群47.7％、ゲフィチニブ群56.4％、Grade3以上の間質性肺疾患と肺臓炎発現は両群とも1例であった。　FLAURA試験における日本サブセットの有効性は、試験全体と一致した結果であった。■参考FLAURA試験（Clinical Trials.gov）FLAURA試験（N Engl J Med）■関連記事オシメルチニブ、FLAURA試験の日本人サブグループ解析／日本肺癌学会2017

第23回　肺がん臨床研究Wrap Up　2018後半～WCLC以降～出演：兵庫県立がんセンター 化学療法担当部長 呼吸器内科　里内 美弥子氏

　2018年12月13日、社会医療法人河北医療財団（以下、河北医療財団）の特別調査委員会の委員の一人として記者会見に出席しました。一部のニュースで報じられて、ご覧になった方もいらっしゃるかもしれません。この記者会見では、社会に対する大きな問題提起をしました。そこで今回は、その内容についてご紹介したいと思います。特別調査委員会設置に至る経緯特別調査員会は、河北医療財団の施設である東京都杉並区の河北健診クリニックで健康診断・肺がん検診を受けていた女性の肺がんを見落としていたという発表を受け、その原因究明と再発防止策を検証するために設置されました。私は健診を受ける立場からの意見を求められ、委員に就任しました。特別調査委員会は5名の委員で、委員長は弁護士が務め、放射線科医師、健診制度に詳しい医師、安全工学の専門家と私で構成されました。そして、9月から12月まで7回の委員会を経て、12月11日に河北医療財団に調査報告書を提出し、13日の記者会見に至りました。肺がんを発症した女性は、2005年から2018年1月まで、河北健診クリニックで10回にわたり健診・検診を受けていました。30代の間は成人健診や区民健診、40代になってからは肺がん検診を受診しています。それら健診・検診のいずれの胸部X線検査においても、異常なしと判定されていました。ところが、2018年3月に足の張りや痛みの症状で他の医療機関を受診し、その際に受けた胸部単純CT検査で右肺に異常な影があると指摘されました。その後、河北総合病院の呼吸器内科を受診して精密検査を受け肺がんであることが判明し、転院先の病院で同年6月に死亡されています。河北総合病院では肺がんが判明した直後に緊急対策会議を開催し、2014年7月、2015年7月、2018年1月の胸部X線写真には肺がんを疑う陰影が写っていると判断し、2014年7月に肺がんを疑う徴候があったと結論付けました。その後、画像診断学の権威である医師を外部委員とした院内検証委員会を立ち上げ、遅くとも2014年以降には腫瘤影があるにもかかわらず、2014年7月以降の3回の健診・検診で「異常なし」との判定をしたと判断。その原因は胸部X線検査の精度管理が不十分であったことや、2名の医師による読影の方法に問題があったこと、読影医が2名とも放射線科、呼吸器内科でない組み合わせが発生していたなどの問題点を指摘しました。河北医療財団ではそれを受けて見落としを認め、2018年6月にご遺族に謝罪するとともに、7月には理事長が記者会見で公表しました。これらの健診・検診は杉並区の委託で行われていたため、杉並区は河北健診クリニックに2014年9月以降の区民肺がん検診受診者約9,400名の再読影の実施を要請するとともに、杉並区肺がん検診外部検証等委員会を設置しました。このような経緯を受け、河北医療財団では河北総合病院での院内検証委員会だけではなく、客観的かつ公正な調査の実施を行いたいと、外部の委員で構成する特別調査委員会の設置を決定したというのが大きな流れです。専門医でも判断に迷う陰影だった!?私はこの経緯について説明を受け、明確に2014年7月の見落としが認められていることから、当初は明らかな肺がんの見落としなのだろうと思っていました。そのため、特別調査委員会は客観的に原因究明と再発防止策の提言をする場になるのだろうと考えて委員会に臨みました。第1回の特別調査委員会で、後方視的に見ると2014年7月の胸部X線写真に陰影が写っていると説明を受けました。そして、それは健診の判定時にも指摘されていて、腫瘤ではなくニップル（乳頭）と判断していたことがわかりました。さらに、2014年7月と2015年7月の胸部X線写真は1方向から撮影された写真だけで、2018年1月になって初めて肺がん検診になったため、2方向から撮影されていることもわかりました。それらの説明を受けて、私が確認したかったことは、医師であれば誰の目にも明らかに2014年7月の陰影は肺がんを疑わないといけないものなのか、それとも放射線科の専門医でなければ疑うことができないものなのかということでした。というのも、これまでCOMLの活動を通して私が知り得た知識から、胸部X線検査だけで肺がんを早期に見つけることは難しいのではないかと思っていたからです。そして医師の間では、胸部X線検査の限界や、早期検出におけるCTの優位性が広く認識されているとも感じていました。そのため、私自身、肺がんの検診を受ける手段として胸部X線検査は選択肢に考えたことがありませんでした。そこで特別調査委員会の席で、放射線科専門医にそのことを質問したのです。すると、「2018年1月の胸部X線写真は2方向で撮影されているので、ニップルでないことは位置からも明らか。この時点で異常なしと判定したことは問題がある。しかし、2014年7月と2015年7月のものは私でも腫瘤だと判断する自信はない」という見解だったのです。そして、河北総合病院の放射線科医も同様の見解を持っているということが紹介されました。つまり、放射線科の読影の専門医ですら、判断に迷う陰影だということがわかったのです。「見落とし」だと指摘した院内検証委員会の専門医（外部委員）は、ニップルにしては位置が高いと判断されたようです。しかし、女性によっては乳房の大きさに差があり、検査台に強く胸を押し当てればニップルの位置はかなり大きく変化する可能性があるということ。そのような説明を専門医から聞くと、いかに判断が難しい問題かが理解できました。さらに、1方向の撮影だと骨や心臓の死角になって病変が見えないこともあること、どれだけ高性能のX線写真であっても、小さな病変は検出しづらいという分解能の限界があるという説明も受けました。　その後、特別調査委員の間では、「胸部X線検査が肺がんによる死亡率を減少させる科学的根拠がそもそも不十分であり、低線量CT検査が、胸部X線検査と比較して肺がん死亡率を約20%減少させたというデータもある。それにもかかわらず、そのような胸部X線検査の限界を知らされないまま、国民は胸部X線写真による肺がん検診を受け“異常なし”という判定を受けて安心していること自体に問題があるのではないか」という論点で話が進んでいきました。「知らされないこと」による被害件の女性が若くして肺がんで命を落とされる結果になったことは本当に残念なことです。30代のときから健診を受け、胸部X線検査で“異常なし”と判定されて、安心を重ねてこられたのだと思います。もし、「胸部X線検査だけで早期の肺がんを見つけることには限界がある」と知っていたら、果たして漫然とこの健診・検診を受けてきただろうかと考えると、まさしく「知らされていない」被害者だったのではないかと思います。実際に、杉並区の「がん検診のお知らせ」を見ると、「肺がん検診」の検査内容は「問診」「胸部X線検査」と記載されていますから、これらの検査さえ受けていれば肺がんが見つかると期待してしまうでしょう。特別調査委員会では、もちろん河北健診クリニックの検診体制の問題点も指摘し、再発防止策の提案もしました。しかし、最も問題視したのは、河北医療財団が肺がんの早期発見や死亡率を減少させる検診の方法として胸部X線検査に限界があると知りながら、漫然と杉並区の健診・検診を引き受けてきたことではないかということでした。これは河北医療財団だけでなく、健診事業を引き受けている多くの医療機関にも共通するのではないでしょうか。現時点でわかっている情報をもとに、ときには軌道修正していくことも求められると思います。今回の特別調査委員会の提言が、受診者に対する情報提供のあり方も含め、世の中で巨額の予算を投じて漫然と行われている胸部X線検査による肺がん検診制度全体の見直しにつながることを願って止みません。1）社会医療法人河北医療財団 特別調査委員会「調査報告書」

　IQOS（アイコス）やPloomTECH（プルーム・テック）などの加熱式タバコのシェアが日本で急速に拡大している。禁煙をめざして、あるいは周囲への影響を考慮して紙巻タバコから移行する人も多い中、医療者はそのリスクをどのように捉えていけばよいのか。第29回日本疫学会学術総会（2019年1月30日～2月1日・東京）において、「タバコ対策の最近の話題」と題したシンポジウムが開催された。本稿では、田淵 貴大氏（大阪国際がんセンター）による講演の内容を紹介する。IQOS使用者は2015年から2017年にかけて約10倍に　まず田淵氏は、“新型タバコ”という言葉に何が含まれるのかを解説。本邦ではニコチンを薬物として、ニコチン入りの電子タバコの販売が薬機法のもと禁止される一方、タバコの葉を使用している加熱式タバコはタバコ事業法のもと販売されていること、またニコチンを含まない電子タバコにはとくに規制がなく、自由に販売されているという状況を説明した。同氏は、「国際的には電子タバコはタバコではないと定義されることが多いが、本邦では加熱式タバコも含め電子タバコと呼ぶことが多い」と話した。本講演では、広く普及が進みつつあるIQOSやPloomTECH、gloといった製品が含まれる加熱式タバコの話題が中心となった。　同氏らが実施した15～69歳の約8千人対象のインターネット調査1）によると、2015年時点でIQOS、PloomTECHの使用者（30日以内の各製品の使用の有無）は0.5%以下だったのに対し、2017年にはPloomTECHが1%以上、IQOSは3.6%に急増した（gloは2017年発売で1%弱）。3.6%という数字を該当年齢の総人口から推計すると、約300万人。現在集計中の2018年データではさらに増加しているという。　また、IQOS使用者にどのような特徴があるかをみると、女性よりも男性、40代以上よりも20代や30代、やめる気のない喫煙者よりもやめたい喫煙者がより多く使っていることが分かった。また、もともと吸わなかった人の1.3%が、2年後にIQOSを使うようになっていた。広告では「有害性成分9割減」≠病気になるリスク9割減　加熱式タバコ使用が広がった背景には、「従来の紙巻タバコに比べて有害性が少ない」という認識が大きく影響していると考えられる。実際、広告では「紙巻タバコの煙と比較して、有害性成分の量を90%低減」と大きく謳われている。同氏は、「これを見た消費者の多くは、病気になるリスクも90%低減されていると誤解してしまっている。しかし毒性学的には、有害性物質の量が1/10になったからといって病気になるリスクも1/10になるわけではない」と指摘した。　では実際に有害性物質の量はどうなっているのか。タバコ特異的ニトロソアミンの量は、IQOSでは紙巻タバコの10分の1程度に減っていた。一方、ニコチン含有量を比較すると、紙巻タバコの2,100 μg/本に対し1,200 μg/stickと、IQOS にも紙巻タバコの半分以上のニコチンが含まれている2）。「紙巻タバコをIQOSに変えたとしても、ニコチン依存症は維持される」と同氏。そして、IQOSはじめ加熱式タバコに多く含まれるのが、グリセロールやプロピレングリコールといった物質だという。「これらは発がん性物質ではないが、こういった物質を肺深くに吸い込んだときに、人体にどんな影響があるかはまったくわかっていない」と続けた。さらなる新製品も登場。どのように判断して患者指導につなげていくか　1月29日には、PloomTECHシリーズの新製品が発売された。含有物質の違いに加え、加熱方式の違いなど、製品ごとにますます複雑化する中、リスクを判断していくことは容易ではない。紙巻タバコにおける肺がんのリスクが明らかになってから、受動喫煙によるリスクを明らかにするまでにおよそ40年かかった。田淵氏は、「研究が難しく、時間のかかることであるのは間違いないが、加熱式タバコにはどのような健康影響があるのか、データを積み上げていかなければいけない」と話した。　また、「今ある情報から総合的に判断して、加熱式タバコには紙巻タバコとほとんど変わらない害が使用者本人にあると予測される」とし、この予測はFDAの専門家による見解とも一致しているとした。“IQOSがタバコ関連疾患のリスクを減らす”というフィリップモリスの主張に対するFDAの諮問委員会の見解は以下の通り。　委員会メンバーは、IQOSが紙巻きタバコよりも、有害物質への曝露を減らすことができるとするフィリップモリスの主張を 8 対 1 で承認したが、曝露の減少により、疾病の罹患率や死亡率を減らすことができるとは言えないという見解を賛成 5、反対 2、棄権 1 で採択。さらに、完全に加熱式タバコに切り替えることで、タバコ関連疾患のリスクを減らすことができるとは言えないという見解を、9人中8人が示した。　最後に同氏は、実際の禁煙外来などの患者指導では、「新型タバコに変えました！」という患者さんに対して、まずはその意向や背景にある事情を尊重すべき、と話した。多くの人は、新型タバコの方が害が少ない、新型タバコだと他人への害を減らせると考えて新型タバコを使っている。「頭ごなしに“新型タバコはダメ”といってもうまくいかないだろう。まずは紙巻タバコをやめられたことを“よかったですね”と評価して、一歩進めて次は新型タバコもやめましょう」と順を追って丁寧に指導していくのがよいのではないか、と提案して締めくくった。

1 疾患概要■ 概念・定義主に間葉系起源の異常細胞が皮膚、中枢神経など全身諸臓器に各種の過誤腫性病変を起こす遺伝性疾患である。従来、顔面の血管線維腫、痙攣発作、知能障害が3主徴とされているが、しばしば他に多くの病変を伴い、また患者間で症状に軽重の差が大きい。疾患責任遺伝子としてTSC1とTSC2が同定されている。■ 疫学わが国の患者は約15,000人と推測されている。最近軽症例の報告が比較的多い。■ 病因・発症機序常染色体性優性の遺伝性疾患で、浸透率は不完全、突然変異率が高く、孤発例が60％を占める。軽微な症例は見逃されている可能性もある。本症の80％にTSC1（9q34）遺伝子とTSC2（16p13.3）遺伝子のいずれかの変異が検出される。TSC1遺伝子変異は生成蛋白のtruncationを起こすような割合が高く、また家族発症例に多い。TSC2遺伝子変異は孤発例に、また小さな変異が多い。一般に臨床症状と遺伝子異常との関連性は明らかではない。両遺伝子産物はおのおのhamartin、tuberinと呼ばれ、前者は腫瘍抑制遺伝子産物の一種で、低分子量G蛋白Rhoを活性化し、アクチン結合蛋白であるERMファミリー蛋白と細胞膜裏打ち接着部で結合する。後者はRap1あるいはRab5のGAP（GTPase-activating protein）の触媒部位と相同性を有し、細胞増殖抑制、神経の分化など多様で重要な機能を有する。Hamartinとtuberinは複合体を形成してRheb（Ras homolog enriched in brain）のGAPとして作用Rheb-GTPを不活性化し、PI3 kinase/S6KI signaling pathwayを介してmTOR（mammalian target of rapamycin）を抑制、細胞増殖や細胞形態を制御している。Hamartinとtuberinはいずれかの変異により、m-TOR抑制機能が失われることで、本症の過誤腫性病変を惹起すると推定されている。近年、このm-TOR阻害薬（エベロリムスなど）が本症病変の治療に使われている。■ 臨床症状皮膚、中枢神経、その他の諸臓器にわたって各種病変がさまざまの頻度で経年齢的に出現する（表1）。画像を拡大する1）皮膚症状学童期前後に出現する顔面の血管線維腫が主徴で80％以上の患者にみられ頻度も高い。葉状白斑の頻度も比較的高く、乳幼児期から出現する木の葉状の不完全脱色素斑で乳幼児期に診断価値の高い症候の1つである。他に結合織母斑の粒起革様皮（Shagreen patch）、爪囲の血管線維腫であるKoenen腫瘍、白毛、懸垂状線維腫などがある。2）中枢神経症状幼小児早期より痙攣発作を起こし、精神発達遅滞、知能障害を来すことが多く、かつての3主徴の2徴候である。2012年の“Consensus Conference”で（1）脳の構造に関与する腫瘍や皮質結節病変、（2）てんかん（痙攣発作）、（3）TAND（TSC-associated neuropsychiatric disorders）の3症状に分類、整理された。（1）高頻度に大脳皮質や側脳室に硬化巣やグリア結節を生じ、石灰化像をみる。数％の患者に上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が発生する。SEGAは小児期から思春期にかけて急速に増大することが多く、脳圧亢進症状などを来す。眼底の過誤腫や色素異常をみることもあり、通常は無症状であるが、時に視力障害を生ずる。（2）TSC患者に高頻度にみられ、生後5、6ヵ月頃に気付かれ、しばしば初発症状である。多彩な発作で、治療抵抗性のことも多い。点頭てんかんが過半数を占め、その多くが精神発達遅滞、知能障害を来す。（3）TSCに合併する攻撃的行動、自閉症・自閉的傾向、学習障害、他の神経精神症状などを総括した症状を示す。3）その他の症状学童期から中年期に後腹膜の血管筋脂肪腫で気付かれることもある。無症候性のことも多いが、時に増大して出血、壊死を来す。時に腎嚢腫、腎がんが出現する。周産期、新生児期に約半数の患者に心臓横紋筋腫を生ずるが、多くは無症候性で自然消退すると言われる。まれに、腫瘍により収縮障害、不整脈を来して突然死の原因となる。成人に肺リンパ管平滑筋腫症（lymphangiomyomatosis：LAM）や多巣性小結節性肺胞過形成（MMPH）を生ずることもある。前者は気胸を繰り返し、呼吸困難が徐々に進行、肺全体が蜂の巣状画像所見を呈し、予後不良といわれる。経過に個人差が大きい。後者（MMPH）は結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。■ 予後と経過各種病変がさまざまな頻度で経年的に出現する（表１）。それら病変がさまざまに予後に影響するが、中でも痙攣発作の有無・程度が患者の日常生活、社会生活に大きく影響する。従来、生命的予後が比較的短いといわれたが、軽症例の増加や各種治療法・ケアの進展によって生命的、また生活上の予後が改善方向に向かいつつあるという。死因は年代により異なり、10歳までは心臓横紋筋腫・同肉腫などの心血管系異常、10歳以上では腎病変が多い。SEGAなどの脳腫瘍は10代に特徴的な死因であり、40歳以上の女性では肺のLAMが増加する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）遺伝子診断が確実であり、可能であるが、未知の遺伝子が存在する可能性、検査感度の問題、遺伝子変異と症状との関連性が低く、変異のホットスポットもない点などから一般的には通常使われない。遺伝子検査を受けるときは、そのメリット、デメリットをよく理解したうえで慎重に判断する必要がある。実際の診断では、ほとんどが臨床所見と画像検査などの臨床検査による。多彩な病変が年齢の経過とともに出現するので、症状・病変を確認して診断している。2018年に日本皮膚科学会が、「結節性硬化症の新規診断基準」を発表した（表2）。画像を拡大する■ 診断のポイント従来からいわれる顔面の血管線維腫、知能障害、痙攣発作の3主徴をはじめとする諸症状をみれば、比較的容易に診断できる。乳児期に数個以上の葉状白斑や痙攣発作を認めた場合は本症を疑って精査する。■ 検査成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので、定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。顔面の結節病変、血管線維腫は、通常病理組織検査などはしないが、多発性丘疹状毛包上皮腫やBirt-Hogg-Dube syndromeなどの鑑別に、また、隆起革様皮でも病理組織学的検査で他疾患、病変と鑑別することがある。痙攣発作を起こしている患者あるいは結節性硬化症の疑われる乳幼児では、脳波検査が必要である。大脳皮質や側脳室の硬化巣やグリア結節はMRI検査をする。CTでもよいが精度が落ちるという。眼底の過誤腫や色素異常は眼底検査で確認できる。乳幼児では心エコーなどで心臓腫瘍（横紋筋腫）検査を、思春期以降はCTなどで腎血管筋脂肪腫を検出する必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 基本治療方針多臓器に亘って各種病変が生ずるので複数の専門診療科の連携が重要である。成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。本症の治療は対症療法が基本であるが、各種治療の改良、あるいは新規治療法の開発が進んでいる。近年本症の皮膚病変や脳腫瘍、LAMに対し、m‐TOR阻害薬（エベロリムス、シロリムス）の有効性が報告され、治療薬として使われている。■ 治療（表3）画像を拡大する1）皮膚病変顔面の血管線維腫にはレーザー焼灼、削皮術、冷凍凝固術、電気凝固術、大きい腫瘤は切除して形成・再建する。最近、m-TOR阻害薬（シロリムス）の外用ゲル製剤を顔面の血管線維腫に外用できるようになっている。シャグリンパッチ、爪囲線維腫などは大きい、機能面で問題があるなどの場合は切除する。白斑は通常治療の対象にはならない。2）中枢神経病変脳の構造に関与する腫瘍、結節の中では上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が主要な治療対象病変である。一定の大きさがあって症状のない場合、あるいは増大傾向をみる場合は、外科的に切除、あるいはm-TOR阻害薬（エベロリムス）により治療する。急速進行例は外科的切除、頭蓋内圧軽減のためにシャント術も行う。本症の重要な症状である痙攣発作の治療が重要である。点頭てんかんにはビガバトリン（同：サブリル）､副腎皮質（ACTH）などが用いられる。ケトン食治療も試みられる。痙攣発作のフォーカス部位が同定できる難治例に、外科的治療が試みられることもある。点頭てんかん以外のてんかん発作には、発作型に応じた抗てんかん薬を選択し、治療する。なお、m-TOR阻害薬（エベロリムス）は、痙攣発作に対して一定の効果があるとされる。わが国での臨床使用は今後の課題である。精神発達遅滞や時に起こる自閉症に対しては、発達訓練や療育などの支援プログラムに基づいて適切にケア、指導する。定期的な受診、症状の評価などをきちんとすることも重要である。また､行動の突然の変化などに際しては、結節性硬化症の他病変の出現、増悪などがないかをチェックする。3）その他の症状（1）後腹膜の血管筋脂肪腫（angiomyolipoma: AML）腫瘍径が4cm以上、かつ増大傾向がある場合は出血や破裂の可能性もあり、腫瘍の塞栓療法、腫瘍切除、腎部分切除などを考慮する。希少疾病用医薬品としてm-TOR阻害薬（エベロリムス）が本病変に認可されている。無症候性の病変や増大傾向がなければ検査しつつ経過を観察する。（2）周産期、新生児期の心臓横紋筋腫収縮障害、伝導障害など心障害が重篤であれば腫瘍を摘出手術する。それ以外では心エコーや心電図で検査をしつつ経過を観察する。（3）呼吸器症状LAMで肺機能異常、あるいは機能低下が継続する場合は、m-TOR阻害薬（エベロリムス）が推奨されている。肺機能の安定化、悪化抑制が目標で､治癒が期待できるわけではない。一部の患者には、抗エストロゲン（LH-RHアゴニスト）による偽閉経療法、プロゲステロン療法、卵巣摘出術など有効ともいわれる。慢性閉塞性障害への治療、気管支拡張を促す治療、気胸の治療など状態に応じて対応する。時に肺移植が検討されることもある。MMPHは、結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。4 今後の展望当面の期待は治療法の進歩と改良である。本症病変にm-TOR阻害薬（エベロリムス）が有効であることが示され､皮膚病変、SEGAとAMLなどに使用できる。本症治療の選択肢の1つとしてある程度確立されている。しかしながら効果は限定的で、治癒せしめるにはいまだ遠い感がある。病態研究の進歩とともに、新たな分子標的薬剤が模索され､より効果の高い創薬、薬剤の出現を期待したい。もとより従来の診断治療法の改善・改良の努力もされており、今後も発展するはずである。患者のケアや社会生活上の支援体制の強化が、今後さらに望まれるところである。5 主たる診療科小児科（神経）、皮膚科、形成外科、腎泌尿器科、呼吸器科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本結節性硬化症学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）結節性硬化症のひろば（主に患者と患者家族向けの診療情報）患者会情報TSつばさ会（患者とその家族および支援者の会）1）金田眞理ほか． 結節性硬化症の診断基準および治療ガイドライン-改訂版.日皮会誌. 2018;128：1-16.2）大塚藤男ほか. 治療指針、結節性硬化症.　厚生科学研究特定疾患対策研究事業（神経皮膚症候群の新しい治療法の開発と治療指針作成に関する研究）．平成13年度研究報告書.2002:79.3）Krueger DA, et al. Pediatric Neurol. 2013;48:255-265.4）Northrup H, et al. Pediatric Neurol. 2013;49:243-254.公開履歴初回2013年2月28日更新2019年2月5日（謝辞）本稿の制作につき、日本皮膚科学会からのご支援、ご協力に深甚なる謝意を表します（編集部）。

　既治療進行非小細胞肺がん（NSCLC）におけるニボルマブの臨床的な効果予測因子の報告は多いが、ニボルマブの有効性を予測できる単一の因子を決定する十分なエビデンスはない。今回、がん・感染症センター都立駒込病院/日本医科大学の大森 美和子氏らによる前向き調査の結果、既治療進行NSCLCに対してニボルマブを受けた患者において、スタチン使用群で奏効割合が高く、治療成功期間（TTF）の延長も示された。なお、全生存期間（OS）の有意な延長は示されなかった。Molecular and Clinical Oncology誌2019年1月号に掲載。　2016～17年にニボルマブを受けた計67例の既治療進行NSCLC患者を前向きに観察調査した。臨床的因子として、年齢、性別、ECOG PS、組織型、EGFR変異、化学療法歴、喫煙状態、スタチン使用、フィブラート使用、DPP-4阻害薬使用、メトホルミン使用について検討した。統計分析はKaplan-Meier法およびリスク因子を調整したCox回帰を用いた。ニボルマブの奏効はRECIST version1.1により評価した。　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は67歳（範囲：36～87歳）で、男性46例、女性21例が登録された。PS0/1は59例であった。・腺がん（41例）、扁平上皮がん（17例）、その他（9例）に分類され、EGFR変異は13例（19.4％）に認められた。・検討した臨床的因子に関して、OSで統計学的に有意な因子はなかった。・奏効割合は、スタチンを使用した患者群について統計学的に有意であった（p＝0.02）。・TTFは、スタチン使用群が未達（95％信頼区間[CI]：1.9～NR）、スタチン非使用群が4.0ヵ月（95％CI：2.0～5.4）であった（p＝0.039）。・OS中央値は、スタチン使用群が未達（95％CI：8.7～NR）、スタチン非使用群が16.5ヵ月（95％CI：7.5～NR）であった（p＝0.058）。・本研究の限界として、スタチン投与患者が少数（10例）であること、スタチン投与量と期間、末梢血中のコレステロール値が不明なこと、治療前の腫瘍細胞のPD-L1発現が不明なことが挙げられる。

　未治療のPD-L1高発現（TPS≧50％）の転移を有するNSCLC患者を対象にペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）単独投与群と標準治療のプラチナベース化学療法群を比較したKEYNOTE-024試験の追跡結果が、Journal of Clinical Oncology誌に2019年1月8日付けで発表された。全生存期間（OS）結果の更新と共にクロスオーバーバイアス調整分析を含む忍容性解析も報告された。KEYNOTE-024でのペムブロリズマブ群と化学療法群のOSハザード比は0.49　KEYNOTE-024は、国際無作為化オープンラベル第III相試験・対象：転移を有する未治療のPD-L1高発現（TPS≧50％）NSCLC患者（305例）・試験群：ペムブロリズマブ200mg 3週ごと（154例）・対照群：治験担当医が選択したプラチナベース化学療法 4～6サイクル（151例）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）、［副次評価項目］OSなど　KEYNOTE-024の主な追跡結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は25.2ヵ月であった。・OS中央値はペムブロリズマブ群の30.0ヵ月に対し、化学療法群は14.2ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.48～NR)・化学療法群の82例がペムブロリズマブにクロスオーバーしていた。・simplified two-stage methodによりクロスオーバーバイアスを調整すると、ペムブロリズマブ群と化学療法群のOSハザード比は0.49（95％CI：0.34～0.69）であった。・Grade3以上の治療関連有害事象はペムブロリズマブ群の31.2％、化学療法群の53.3％で発現した。

第70回：最近の話題　TRK阻害薬キーワードNTRK遺伝子融合がんTRK阻害薬larotrectinibOkamura R, et al. Analysis of NTRK Alterations in Pan-Cancer Adult and Pediatric Malignancies: Implications for NTRK-Targeted Therapeutics.JCO Precision Oncology. Nov 15, 2018［Epub ahead of print］Drilon A, et al.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.N Engl J Med 2018; 378:731-739.

　厚生労働省は、2016年に開始した「全国がん登録」による初めての結果を公表した。それによると、2016年において、新たにがん（上皮内がんを除く）と診断された患者は99万5,132例で、男性が56万6,575例（56.9％）、女性が42万8,499例（43.1％）だった。　部位別のがん罹患数は、男性では胃（16.4％）、前立腺（15.8％）、大腸（15.8％）、肺（14.8％）、肝（5.0％）の順で多く、女性では乳房（22.1％）、大腸（16.0％）、胃（9.8％）、肺（9.7％）、子宮（6.6％）の順で多かった。　この結果を、2014年における「地域がん登録」に基づくデータと比較すると、がん罹患数の女性における順位は同じだったが、男性のがん罹患数は2位と4位が入れ替わり、前立腺がんが増え、肺がんが減ったという結果であった。※「がん登録」では、最初に診断されたがんを登録している。また、1人の人で、独立した2種類以上のがんが発見された場合、それぞれのがんを独立して数えるため、罹患数は延べ人数で示されている。男性のがん罹患率のピークは女性と10歳ずれている　2016年における全部位のがん罹患数を年齢階級別に見ると、15歳未満の小児が0.2％、15～29歳が0.5％、30～44歳が3.9％、45～59歳が12.7％、60～74歳が40.3％、75歳～99歳が42.3％の割合を占めた。また、がん罹患率（人口10万対）は、5歳以上で段階を踏んで上がっていき（5歳階級）、男性では60歳以上、女性では65歳以上の階級で1,000を超過した。がん罹患率のピークは、男性では85～89歳、女性では95～99歳であった。　さらに、がん罹患率を都道府県別に見てみると、男女の総数は、長崎（454.9）、秋田（446.3）、香川（436.7）、北海道（428.2）、宮崎（426.4）の順で高かった。また、部位別のがん罹患率は、たとえば胃がんでは、新潟（74.7）、秋田（70.3）、山形（63.2）の順で高く、大腸がんでは秋田（73.7）、青森（72.2）、鳥取（71.4）の順で高かった。　今回公表されたデータでは、どの地域で何歳の患者さんが、どのがんに罹患したかがわかるため、詳細な分析が可能となる。「全国がん登録」制度の概要と作られた経緯　全国がん登録は、がん医療の質の向上ならびにがん予防の推進のため、情報提供の充実、その他のがん対策を科学的知見に基づき実施するため、がんの罹患、治療、転帰などの状況を把握し、分析することを目的としている。　「がん登録等の推進に関する法律」（平成25年法律 第111号）により、がんの初回診断が行われた病院などから都道府県知事に届け出られた者および市区町村長から報告される死亡者情報票によって把握されたがんによる死亡者を対象としている。また、2016年1月1日～12月31日にわが国で診断された日本人および外国人の事象を客体としている。集計は、国立がん研究センターにおいて行われた。　国立がん研究センターによると、以前は、都道府県がそれぞれの自治体内で診断されたがんのデータを集めた「地域がん登録」制度が用いられていたが、住んでいる都道府県以外の医療機関で診断・治療を受けた患者や、途中で他県に移動した患者などのデータが重複する可能性があった。また、すべての医療機関が協力しているわけではなく、正確なデータを集めることが難しかったため、「全国がん登録」制度という新しい仕組みができたという。