本邦で抗PD-1抗体ニボルマブが進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）治療における承認を取得したのは2015年12月。市販後の日常臨床での副作用発現状況を調べた全例調査の結果について、近畿大学の中川 和彦氏が11月29日～12月1日に東京で開催された第59回日本肺癌学会学術集会で発表した。本調査では、副作用発現状況のほか、安全性・有効性に影響を与える因子が検討されている。調査方法：事前症例登録による全例調査方式登録期間：2015年12月17日～2016年3月31日観察期間：投与開始後12ヵ月登録症例数：3,808例（うち安全性解析対象は3,606例/有効性解析対象は3,381例）重点調査項目：間質性肺疾患/副腎障害/重症筋無力症・筋炎/脳炎/大腸炎・重度の下痢/重度の皮膚障害/1型糖尿病/静脈血栓塞栓症/肝機能障害/Infusion reaction/甲状腺機能障害/心臓障害（心房細動、徐脈、心室性期外収縮等）/神経障害/腎障害　主な結果は以下のとおり。・安全性解析対象3,606例のうち、1,688例（46.8％）に副作用が認められた（国内臨床試験では発現率79.3％ [88/111例]）。・重点調査項目の発現頻度は、間質性肺疾患が9.57％と最も多くみられ、甲状腺機能障害（9.04％）、肝機能障害（7.93％）、Infusion reaction（5.57％）、大腸炎・重度の下痢（5.57％）などが続いた。・重点調査項目の発現時期は、中央値でみるとおおむね2ヵ月以内に発現していたが、副腎障害と1型糖尿病については、中央値がそれぞれ5ヵ月、3ヵ月頃であった。［頻度の高かった副作用の処置と転帰、リスク要因］間質性肺疾患：発現率9.57％（345/3,606例）・主な処置として、265例（76.8％）でステロイド治療が行われていた。・ニボルマブ投与は、266例（77.1%）で中止（休薬）。31例で再投与、うち3例で間質性肺疾患の再発が認められた。・263例（76.2%）が回復・軽快、41例（11.9%）が未回復、34例（9.9％）が死亡。・多変量解析の結果、ILDの病歴あり（ハザード比[HR]：2.41）、CT異常所見あり（HR：1.35）がリスク要因として示された。甲状腺機能障害：発現率9.04％（326/3,606例）・主な処置として、167例（51.2％）でホルモン補充療法が行われていた。・ニボルマブ投与は、74例（22.7%）で中止（休薬）。23例で再投与、うち5例で甲状腺機能障害の再発が認められた。・197例（60.4%）が回復・軽快、106例（32.5%）が未回復、死亡例は確認されなかった。・多変量解析の結果、甲状腺機能低下症、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺腫、慢性甲状腺炎などの甲状腺の病歴（HR：3.05）がリスク要因として示された。肝機能障害：発現率7.93％（286/3,606例）・処置なしが223例（76.6%）と最も多く、ステロイド治療が約6％で実施されていた。・ニボルマブは、68例（23.8%）で中止（休薬）。17例で再投与、うち3例で肝機能障害の再発が認められた。・206例（72.0%）が回復・軽快、69例（24.1%）が未回復、4例（1.4％）が死亡。・多変量解析の結果、B型肝炎、C型肝炎、肝炎ウイルスキャリアー、脂肪肝、肝転移などの肝臓の病歴（HR：2.33）がリスク要因として示された。大腸炎・重度の下痢：発現率5.57％（201/3,606例）・主な処置として、67例（33.3％）でホルモン補充療法が行われていた。・ニボルマブ投与は、98例（48.8%）で中止（休薬）。33例で再投与、うち11例で大腸炎・重度の下痢の再発が認められた。・184例（91.5%）が回復・軽快、12例（6.0%）が未回復、3例（1.5％）が死亡。・多変量解析の結果、リスク要因は抽出されなかった。・一年生存率は、有効性解析対象全体で42.4%（1,433/3,381例）。PS良好の患者で高い一年生存率が確認された（PS 0～1：49.2％、PS 2：17.0％、PS 3～4：11.2％）。※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

第21回　肺癌診療ガイドライン2018年　薬物療法の改訂出演：がん・感染症センター都立駒込病院 呼吸器内科　大熊 裕介氏

　75歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）による治療の有効性と安全性については、議論が定まっていない。日本人高齢NSCLC患者を対象に、免疫療法の影響を評価した後ろ向き多施設共同研究の結果が、2018年11月29日、第58回日本肺癌学会学術集会で岡山大学病院の久保 寿夫氏により発表された。　本研究では、2015年12月～2017年12月に、日本国内の7つの医療機関でペムブロリズマブあるいはニボルマブによる治療を受けた進行NSCLC患者434例について後ろ向きに分析を行った。無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）のほか、PS、PD-L1発現状態、血清アルブミン値、G8スコアによる生存期間の比較、安全性などが評価された。　G8は高齢者の治療方針を決める際などに、高齢者機能評価を行うべき患者を抽出するために用いられる簡易スクリーニングツールで、日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）も高齢者研究での使用を必須としており1）、食事摂取量や体重減少などについての8項目からなる。本研究では診療記録を用いた評価のため、「同年齢の人と比べて、自分の健康状態をどう思いますか」という質問項目を除く7項目の修正版が用いられた。　主な結果は以下のとおり。・434例の患者のうち、100例が75歳以上（中央値：79歳、範囲：75～90歳）であった。 うちPS 3の5例については除外された。・男性が77例（81.1%）、PD-L1発現＜1%：4例（4.2%）/ 1～49%：10例（10.5%）、≧50%：26例（27.4%）、不明：55例（57.9%）であった。・組織学的所見は、非扁平上皮がん55例（57.9％）、扁平上皮がん40例（42.1％）。・20例（21.1%）で1次治療としてICIが投与され、75例（78.9%）で2次治療以降に投与されていた。67例（70.5％）がニボルマブ、28例（29.5％）がペンブロリズマブによる治療を受けていた。・ECOG PS0：16例（16.8％）/ PS1：60例（63.2％）/ PS2：19例（20.0％）、修正G8スコアの中央値は11.5（範囲：5.5～15.5）であった。・PFS 中央値は1次治療群で6.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：1.6～7.7）、2次治療以降群では2.9ヵ月（95％CI：1.9～4.6）であった。・生存期間中央値（MST）は1次治療群で8.7ヵ月（95％CI：7.9～NR）、2次治療以降群では15.5ヵ月（95％CI：5.5～NR）であった。・ORRは1次治療群で35.0％（CR：0例、PR：7例、SD：6例、PD：5例、NE：2例）、2次治療以降群で20.0％（CR：0例、PR：15例、SD：18例、PD：31例、NE：11例）であった。・MSTを各層別因子ごとに比較した結果、PSと修正G8スコアによる有意な差が認められた：　PS 0～1 vs.PS 2：17.8ヵ月 vs.3.1ヵ月（ハザード比[HR]：0.23、95％CI：0.11～　0.46、p＜0.01）　修正G8スコア ≧11 vs.＜11：NR vs. 8.2ヵ月（HR：2.17、95％CI：1.11～4.17、　p = 0.02）・Grade2以上の免疫関連有害事象発生率は23.3％（甲状腺疾患：4.2％、間質性肺疾患：10.5％）であった。　久保氏は、本研究の観察期間は短く、後ろ向きの検討であることに触れたうえで、「ICI は75歳以上の患者においても良好な治療効果を認め、有害事象も忍容可能なものであった。また、PS良好例やG8スコア高値の患者で予後良好であった」とまとめている。　今後ICIと細胞障害性抗がん剤との併用療法導入にあたっては、「併用療法が有効な患者集団を抽出するために、G8などの高齢者機能評価の有用性を改めて評価する必要がある。実臨床では、今回の検討でもPS良好例では予後良好な傾向がみられており、高齢者においてもまずはPSを1つの指標として治療選択を考えていくべきではないか」とコメントした。■参考1）日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）ホームページ「高齢者研究委員会」■関連記事高齢者への抗がん剤治療は有効か―第19回 肺がん医療向上委員会※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　第一三共株式会社は、2018年12月6日、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS）2018で発表された、乳がん患者を対象としたU3-1402（HER3に対する抗体薬物複合体）の第I/II相臨床試験における安全性と有効性に関する最新データの概要を公表した。　安全性については、HER3陽性の乳がん患者42例において、Grade3以上の主な有害事象（発現率>10 ％）として、血小板数減少（35.7 ％）、好中球数減少（28.6 ％）、白血球数減少（21.4 ％）、貧血（16.7 ％）、ALT増加（11.9 ％）がみられた。また治療に関連した重篤な有害事象がみられた患者は16.7 ％であった。　予備的有効性については、前治療を受けたHER3陽性の再発・転移性乳がん患者42例において、全奏効率は42.9％（18例/42例）、病勢コントロール率は90.5％（38例/42例）、奏効期間は中央値に未到達、無増悪生存期間中央値は8.3ヵ月であった。　U3-1402は、trastuzumab deruxtecan（DS-8201）に続き、同社で2番目に臨床開発入りした抗体薬物複合体（ADC）で、現在、上記試験に加え、非小細胞肺がんを対象とした第I相臨床試験を実施中。

　1985～2015年の期間に、英国、およびEU15＋諸国（英国を除く欧州連合［EU］加盟15ヵ国に、オーストラリア、カナダ、米国を加えた国々）では、いずれも呼吸器疾患による死亡率が全体として低下したが、閉塞性・感染性・間質性呼吸器疾患死亡率については英国がEU15＋諸国に比べて高いことが、米国・ハーバード大学のJustin D. Salciccioli氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2018年11月28日に掲載された。世界疾病負担（Global Burden of Disease）などの報告によれば、英国は、医療制度が同程度の他国に比べて呼吸器疾患死の割合が高い可能性が示唆されていた。全呼吸器疾患死とサブカテゴリー別の死亡を検討　研究グループは、英国における呼吸器疾患による年齢標準化死亡率を、医療制度が同程度のEU15＋諸国と比較する観察研究を行った（研究助成元は申告されていない）。　1985～2015年の世界保健機関（WHO）の死亡データベースを用いて、英国、EU15＋諸国の全19ヵ国のデータを収集した。EU15ヵ国はオーストリア、ベルギー、デンマーク、フィンランド、フランス、ドイツ、ギリシャ、アイルランド、イタリア、ルクセンブルク、オランダ、ポルトガル、スペイン、スウェーデン、ノルウェー。　全呼吸器疾患死、および感染性（インフルエンザ、肺炎、結核を含む）、腫瘍性（気管支、肺、胸膜の悪性腫瘍を含む）、間質性（特発性肺線維症を含む）、閉塞性（慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支拡張症を含む）、その他（肺水腫、気胸を含む）の呼吸器疾患による死亡について解析を行った。　混合効果回帰モデルを用いて国別の差を経時的に解析し、局所的に重み付けされた散布図平滑化（locally weighted scatter plot smoother）で評価した呼吸器疾患のサブカテゴリーの傾向を検討した。英国の女性は全サブカテゴリーで死亡率が高い　1985～2015年の期間に、英国、およびEU15＋諸国の全呼吸器疾患死は、男性では低下したが女性では変化せずに維持されていた。呼吸器疾患による年齢標準化死亡率（10万人当たりの死亡件数）は、英国では男性は151件から89件に低下したのに対し、女性は67件から68件と、ほとんど変化しなかった。EU15＋諸国についても、男性は108件から69件へ低下したが、女性は35件から37件と、大きな変化はなかった。　英国はEU15＋諸国に比べ、女性ではすべてのサブカテゴリー（感染性、腫瘍性、間質性、閉塞性、その他）の呼吸器疾患による死亡率が高く、男性では感染性、間質性、閉塞性、その他の呼吸器疾患による死亡率が高かった。　著者は、「これらの国々の呼吸器疾患患者の医療費、医療制度、健康行動の違いを明らかにするために、さらなる検討を要する」と指摘している。

　2018年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞した、本庶 佑氏（京都大学高等研究院 特別教授）とJames P. Allison氏（テキサス州立大学 MDアンダーソンがんセンター 教授）が、12月10日、授賞式に出席した。本庶氏と同じく京都大学出身で、現在、腫瘍内科医として、米国でがん臨床に携わるダートマス大学 腫瘍内科 准教授の白井敬祐氏に聞いた。―米国での「がん免疫治療に関する発見」のノーベル生理学医学賞受賞の反響は？　ニューヨークタイムスなどの一流紙でも取り上げられるなど、多くのメディアで報道されています。新聞の切り抜きを持って来院し、「この薬は私には使えないか」「これは私が使っている薬か」などと尋ねる患者さんも多くなりました。医療者のみならず、患者さんや家族、サバイバーといった一般の方に対しても大きな反響があります。　この発見から開発されたPD-1阻害薬やCTLA-4阻害薬について、現在はTVでも大々的にCMが流されており、一般の方の知名度も高いと思います。ちなみに、CTLA-4およびPD-1へのモノクローナル抗体を開発したのは、ダートマス大学の免疫学の研究者が創立したMedarex社であり、その辺りにも縁を感じます。―白井先生は京都大学出身ですが、本庶先生の講義を受けられていたとか･･･　在学当時、本庶先生の講義も受けていました。生化学の授業だったのですが、とても厳格な先生という印象でした。英語の発音にもこだわっておられましたね。米国に来てからは、本庶先生がボストンで講義をされたときに聴講に伺い、ご挨拶させていただきました。―この発見が生み出した免疫チェックポイント阻害薬のがん治療への影響は？　私の専門であるメラノーマと肺がんだけ見ても大きな影響があります。たとえば、StageIVのメラノーマについて、以前であれば、まずベストサポーティブケアが頭に浮かぶほど予後不良な疾患でした。しかし、PD-1阻害薬やCTLA-4阻害薬が登場し、効果が期待できるようになりました。私も、StageIVでPD-1阻害薬ニボルマブとCTLA-4阻害薬イピリムマブの併用療法で完全奏効（CR）となったケースを経験しています。これらの薬剤の登場で、患者さんへの説明の仕方もまったく変わりました。　また、肺がんについても米国では大きな意義がある薬剤です。ドライバー遺伝子変異がある非小細胞肺がん（NSCLC）の患者さんには、分子標的薬が非常によく奏効しますが、米国では治療対象となるドライバー遺伝子変異患者の割合は少ないのです。日本の非小細胞肺がんの約半数にEGFR変異が認められますか、米国におけるEGFR変異は5～10％程度です。一方、米国のNSCLCで、PD-1阻害薬のバイオマーカーの1つであるPD-L1強陽性の患者さんは、3分の1を占めるとされます。実際、私のNCSLC患者さんで、脳転移があったにもかかわらず、ニボルマブの投与で3年間CRが持続している患者さんがいます。しかも、ほとんど副作用がなくフルタイムで働いておられます。　このように、日本以上に免疫チェックポイント阻害薬の役割は大きく、今回の発見はがん治療に非常に大きな意味を持つものだといえます。

　2018年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞した、本庶 佑氏（京都大学高等研究院 特別教授）とJames P. Allison氏（テキサス州立大学 MDアンダーソンがんセンター 教授）が、現地時間の12月10日（日本時間 12月11日未明）、授賞式に出席した。　両氏の研究成果は、がん免疫療法の発展に大きく寄与している。本庶氏は日本医師会での講演にて、がん免疫療法によって「今世紀中にがん死はなくなる可能性が出てきた」と語っている。いま一度、両氏の功績を振り返るとともに、がん治療に大変革をもたらした免疫チェックポイント阻害薬の開発までの軌跡をたどる。がん免疫療法、はじめの一歩　免疫チェックポイント阻害薬の標的である免疫チェックポイント分子のうち、最初に発見されたのがCTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）であった。　1987年、CTLA-4は活性化T細胞上に発現する分子として発見され1）、1990年代半ばにはCTLA-4が抑制性受容体であり、T細胞のブレーキ機能を果たすことが明らかにされた2）。これに着目し、がん治療への応用を考えたのがAllison氏らだ。Allison氏らはマウスを用いた実験でCTLA-4をモノクローナル抗体で遮断し、いわばT細胞のブレーキを外すことで、抗腫瘍免疫応答を活性化できることを証明した3）。これは、最初の免疫チェックポイント阻害薬である抗CTLA-4抗体の臨床開発につながる大きな発見だった。大変革への架け橋　時を同じくして、1992年に本庶氏らは、もう1つの免疫チェックポイント分子を発見する。それがPD-1（Programmed cell Death 1）分子だ。本庶氏らはPD-1がCTLA-4と同様にT細胞のブレーキとして機能するものの、CTLA-4とは異なる機序で作動することを示した4）。そして1990年代後半には、本庶氏らが実施したPD-1欠損マウスでの研究5）からPD-1分子による免疫抑制作用が明らかにされた6）。2000年にはPD-1のリガンドであるPD-L1（Programmed cell Death ligand 1）が同定された。T細胞上のPD-1が、がん細胞に発現したPD-L1と結合すると、T細胞にブレーキが掛かり活発な免疫反応が妨げられる。その結果、がん細胞は免疫システム攻撃から逃れていることを解明したのだ7）。　この本庶氏らの研究成果は、抗PD-1抗体開発につながる偉大な功績となった8）。がん免疫療法のいま・未来　2000年代に入り、抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体といった、免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験が開始された。2010年、抗CTLA-4抗体のイピリムマブの、悪性黒色腫に対する顕著な効果が示された9）。　また2012年には、抗PD-1抗体であるニボルマブの、非小細胞肺がん（NSCLC）、悪性黒色腫、腎細胞がん（RCC）といった複数のがん種に対する臨床試験において、既存の治療法と比べて、全生存期間および奏効率の双方に関する臨床的に著しい改善が示された10-12）。まさにがん治療の大変革が現実のものとなったのだ。　その後本邦では、2014年7月に世界に先駆けてニボルマブが、2015年7月にはイピリムマブが承認を取得した。両剤は免疫チェックポイント阻害薬のトップランナーとして、実臨床で高い効果を発揮し、がん治療に大きな貢献を果たしている。　現在、多数のがん種において、さまざまな免疫チェックポイント阻害薬の開発が進む中、がん免疫療法単独での効果を増強する目的で、作用機序が異なるがん免疫療法同士を組み合わせた、複合がん免疫療法の開発が盛んに行われている13）。イピリムマブとニボルマブの併用療法も一部のがん種で承認され、治療の幅が広がっている。今後もがん免疫療法の発展は続いていくようだ。　免疫チェックポイント阻害薬はがん治療に大きな変革をもたらした。本庶氏が語るように、がん免疫療法によってがん克服が可能になる日も遠くないのかもしれない。■参考1）Brunet JF, et al. Nature. 1987;328:267-270.2）Krummel MF, et al. J Exp Med. 1995;182:459-465.3）Leach DR, et al. Science. 1996;271:1734-1736.4）Ishida Y, et al. EMBO J. 1992;11:3887-3895.5）Nishimura H, et al. Science. 2001;291:319-322.6）Nishimura H, et al. Immunity. 1999;11:141-151.7）Freeman GJ, et al. J Exp Med. 2000;192:1027-1034.8）Iwai Y, et al. Int Immunol. 2005 Feb;17:133-144.9）Hodi FS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:4712-4717.10）Brahmer J, et al. N Eng J Med. 2015;373:123-135.11）Weber J, et al. N Engl J Med. 2017;377:1824-1835.12）Motzer RJ, et al. N Eng J Med. 2018;378:1277-1290.13）河上 裕. 日臨. 2017;75:175-180.

　肺癌診療ガイドラインが改訂され、変更ポイントについて第59回日本肺癌学会学術集会で発表された。ここでは、変更点の多かった進行再発非小細胞肺がん（NSCLC）について取り上げる。全領域にGRADE方式を採用　2018年までは一部だったGRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）方式が、本年から全領域の推奨度に適用された。GRADEは「行う」「行わない」という2つの方向性に対する推奨レベルを数字の１と2（推奨する＝1、提案する＝2）で、エビデンスレベルを英語A～D（A＝強、B＝中、C＝弱、D＝とても弱い）で示し、この数字と英語の組み合わせで推奨度を表す。ドライバー遺伝子変異/転座陽性＜EGFR遺伝子変異陽性の1次治療＞　EGFR遺伝子変異陽性の1次治療では、FLAURA、ARCHER1050、NEJ026、NEJ009といった臨床試験が検討された。その結果、PS0～1の場合の1次治療としては下記のようになった（CQ51）。　・オシメルチニブを行うよう推奨する（1B）　・ダコミチニブを行うよう提案する（2B）　・ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブを行うよう提案する（2A)　・エルロチニブ＋ベバシズマブを行うよう提案する（2B)　・ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセドを行うよう提案する（2B）　樹形図には、従来のEGFR-TKIに替わり、上記の５種の治療法が記載された。＜ALK遺伝子転座陽性の2次治療以降＞　ALK-TKI既治療例に対するロルラチニブの第I/II相試験の結果を踏まえ検討された。その結果、ALK-TKI1次治療耐性または増悪後のPS0〜2に対する治療法として、「ロルラチニブによる治療を行うよう提案する（CQ58、2C）」が新規追加された。＜BRAF遺伝子変異陽性＞　BRAF遺伝子変異陽性例は「ダブラフェニブ＋トラメチニブを行うよう推奨する（CQ60、1C）」に変更された。＜ドライバー変異/転座陽性例に対する免疫チェックポイント阻害剤＞　アテゾリズマブのIMpower150試験の結果が検討されたが、最終的には、「ドライバー遺伝子変異/座陽性の患者にプラチナ製剤併用療法と免疫チェックポイント阻害剤の併用療法を行うよう勧めるだけの根拠が明確ではない（CQ49、推奨度決定不能）」という結果となった。ドライバー遺伝子変異/転座陰性もしくは不明…1次治療　ドライバー遺伝子変異/転座陰性の1次治療では、細胞障害性抗がん剤＋免疫チェックポイント阻害剤レジメンとして、非扁平上皮がんのKEYNOTE-189、IMpower150、扁平上皮がんのKEYNOTE-407、IMpower131試験が検討された。＜PD-L1 50％以上＞　PS0～1に対する1次治療に対して「プラチナ製剤併用療法＋PD-1/PD-L1阻害薬を行うよう推奨する（CQ62、1B）」が追加された。PS2においては、「ペムブロリズマブ単剤療法を行うよう提案する（CQ63、2D）」に加え、「細胞障害性抗がん剤を行うよう推奨もしくは提案する（CQ63、単剤 1A、カルボプラチン併用療法 2B）」、「プラチナ製剤併用療法＋PD-1/PD-L1阻害剤を行うよう推奨するだけの根拠が明確でない（CQ63、推奨度決定不能）」が追加された。　PS0～1の樹形図は、「ペムブロリズマブ単独」と「プラチナ製剤併用療法＋PD-1/PD-L1阻害剤」の併記、PS2では「細胞障害性抗がん剤」と「ペムブロリズマブ単独」の併記となった。＜50％未満もしくは不明＞　プラチナ製剤併用療法へのPD-1/PD-L1阻害剤の上乗せについては、PS0～1では「プラチナ製剤併用療法にPD-1/PD-L1阻害剤を併用するよう推奨する（CQ67、1B）」、PS2では「プラチナ製剤併用療法＋PD-1/PD-L1阻害剤を行うよう推奨するだけの根拠がない（CQ67、推奨度決定不能）」という結果となった。　PS0～1の樹形図は、「プラチナ製剤併用療法＋PD-1/PD-L1阻害剤」が追加され、75歳未満では「プラチナ製剤併用療法±PD-1/PD-L1阻害剤」、75歳以上では「細胞障害性抗がん剤単剤」と「プラチナ製剤併用療法±PD-1/PD-L1阻害剤」の併記に変更された。ちなみに、PS2は前版と変わらず「プラチナ製剤併用療法」「細胞障害性抗がん剤」の併記。ドライバー遺伝子変異/転座陰性もしくは不明…2次治療以降　ドライバー遺伝子変異/転座陰性もしくは不明の2次治療以降では、新たに免疫チェックポイント阻害剤使用と未使用例に分類された。　免疫チェックポイント阻害剤未使用のPS0～2に対する2次治療においては、「PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤をよう推奨する（CQ72、1A）」「細胞障害性抗がん剤を行うよう提案する(CQ72、2A）」となった。　免疫チェックポイント阻害剤未使用のPS0～2の樹形図は、「PD-1/PD-L1阻害剤」と「細胞障害性抗がん剤」の併記となった。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、今後肺がん治療の中心になっていくと思われる。それに伴い、ICIによる有害事象（irAE）の対策をさらに整備していく必要がある。滋賀県・市立長浜病院 呼吸器内科 野口 哲男氏は、症状からの逆引きによるirAEマニュアルを作成し、第59回日本肺癌学会学術集会ワークショップ6で紹介した。頻度の高いirAEの主訴8項目から疑われる病名にたどりつける　とくに夜間・時間外の救急外来では、患者は症状があって受診する。それはirAEにおいても同様である。あらかじめirAEの種類や症状を知っておくことで、早期発見と対処につながる。とはいえ、irAEの症状は多岐にわたり、発現パターンもさまざまである。問診で患者から診断に結びつく症状を申告するとは限らない。さらに、ICIを用いることのない診療科や研修医がirAEの初診を行うことも考えられる。このようなことから、症状から疑わしい病名を想起させ、その後の対応を調べられる、実際に即したirAEマニュアルが必要となる。　野口氏は、頻度の高いirAEの主訴8項目から疑われる病名にたどりつける『irAE逆引きマニュアル』を作成した。8項目は、発熱、吐き気、意識レベル低下、だるさ（倦怠感）、呼吸困難、腹痛、頭痛、手足の脱力。たとえば、発熱の場合、追加の症状聴取で呼吸困難・空咳があればILD、背部痛があれば膵炎、といったように数個の症状を組み合わせることで、可能性のあるirAEの病名が記載されている。実際、このirAE逆引きマニュアルの効果を前期研修医で検証したところ、いずれの研修医も、マニュアルを用いることで、短時間で病態を把握できることが示された。　この『irAE逆引きマニュアル』を参考に、当直医が初期検査をした上でICI処方科の待機医師に報告を行い、その後はICI処方科から専門科（１型糖尿病なら内分泌内科など）へコンサルトされる。また、電子カルテの付箋機能に「ICI投与中」「気を付ける副作用一覧」を表示するなど、他科医師およびメディカルスタッフとの連携を進めているという。　この「irAE逆引きマニュアル」は野口氏のホームページからダウンロード可能である。■参考「呼吸器ドクターＮのＨＰ」irAE逆引きマニュアル

　StageIV非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるカルボプラチンとnab-パクリタキセルの併用療法へのPD-L1阻害薬アテゾリズマブの上乗せ効果を検討した第III相IMpower130試験の結果、アテゾリズマブ併用群でPD-L1発現状態にかかわらず、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことが発表された。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、AUSL della Romagna-RavennaのFederico Cappuzzo氏が発表した。　IMpower130試験は、化学療法未治療の進行非扁平上皮NSCLC患者を対象とし、カルボプラチンとnab-パクリタキセル併用＋アテゾリズマブ→アテゾリズマブ維持療法群（atezo+CnP群）とカルボプラチンとnab-パクリタキセル併用→BSCあるいはペメトレキセドによる維持療法群（CnP群）を比較したオープンラベル多施設共同無作為化第III相試験。患者は、atezo+CnP群とCnP群に2：1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、EGFRまたはALK陽性患者を除くITT解析集団（ITT-WT）における治験担当医評価による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）。副次評価項目は、全集団におけるPD-L1発現状態に応じたPFSおよびOS、客観的奏効率（ORR）、安全性であった。　主な結果は以下のとおり。・全体で723例（ITT-WT：679例）が登録された。・ITT-WTにおけるatezo+CnP群は451例/CnP群は228例。＜65歳：50.3%/50.0%、男性：59.0%/58.8%、登録時点での肝転移有症例：15.3%/13.6%、ECOG PS 0：42.0%/39.9%、PD-L1高発現（TC3またはIC3）：19.5%/18.4%、PD-L1低発現（TC1/2またはIC1/2）：28.4%/28.5%、PD-L1陰性：52.1%/53.1%。・データカットオフ（2018年3月15日）時点の追跡期間中央値は19.0ヵ月であった。・ITT-WTにおけるPFS中央値は、atezo+CnP群7.0ヵ月に対しCnP群5.5ヵ月と、atezo +CnP群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.64、95％信頼区間[CI]：0.54～0.77、p＜0.0001）。・ITT-WTにおけるOS中央値は、atezo+CnP群18.6ヵ月に対しCnP群13.9ヵ月と、atezo +CnP群で有意に改善した（HR：0.79、95％CI：0.64～0.98、p＝0.033）。・全集団におけるPFS中央値は、atezo+CnP群7.0ヵ月に対しCnP群5.6ヵ月と、atezo +CnP群で有意に改善した（HR：0.65、95％CI：0.54～0.77、p＜0.0001）。・全集団におけるOS中央値は、atezo+CnP群18.1ヵ月に対しCnP群13.9ヵ月と、atezo +CnP群で有意に改善した（HR：0.80、95％CI：0.65～0.99、p＝0.039）。・PD-L1発現状態ごとのサブグループ解析では、PD-L1高発現（88例/42例）：PFS中央値は6.4ヵ月 vs. 4.6ヵ月（HR：0.51、95％CI：0.34～0.77）、OS中央値は17.3ヵ月 vs. 16.9ヵ月（HR：0.84、95％CI：0.51～1.39）。PD-L1低発現（128例/65例）：PFS中央値は8.3ヵ月 vs. 6.0ヵ月（HR：0.61、95％CI：0.43～0.85）、OS中央値は23.7ヵ月 vs. 15.9ヵ月（HR：0.70、95％CI：0.45～1.08）。PD-L1陰性（235例/121例）：PFS中央値は6.2ヵ月 vs. 4.7ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.56～0.91）、OS中央値は15.2ヵ月 vs. 12.0ヵ月（HR：0.81、95％CI：0.61～1.08）。と、PD-L1発現状態に関わらず、PFS、OSにおけるベネフィットが確認された。・EGFR / ALK陽性患者におけるサブグループ解析では、PFS中央値は7.0ヵ月 vs. 6.0ヵ月（HR：0.75、95％CI：0.36～1.54）、OS中央値は14.4ヵ月 vs. 10.0ヵ月（HR：0.98、95％CI：0.41～2.31）であった。・Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）は、atezo+CnP群で73.2％、CnP群で60.3％の患者に発現した。　ディスカッサントを務めたフランス・Institute of Gustave Roussy のBenjamin Besse氏は、IMpower-150試験の結果とともに本結果を解説し、EGFR / ALK陽性患者を対象とした場合にベバシズマブが役割を果たす可能性があると指摘した。■参考IMpower130試験（Clinical Trials.gov）■関連記事アジア人でより有効、進行肺がんへのプラチナ＋ペメトレキセド＋アテゾリズマブ（IMpower132）／ESMO2018アテゾリズマブ併用療法、進行肺がん1次治療でPD-L1発現、遺伝子ステータスに関わらずPFSの改善示す（IMpower-150）／AACR2018進行膵がんのnab-PTX＋GEM療法、新たな標準治療のエビデンス／NEJMnab-パクリタキセル＋アテゾリズマブ、トリプルネガティブ乳がんでPFS延長（IMpassion130）／ESMO 2018※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

レポーター紹介ESMO（European Society for Medical Oncology）2018はドイツのミュンヘンで、2018年10月19～23日の期間に行われた。今年は9月に世界肺癌学会がカナダのトロントで行われたこともあり、昨年のESMOと比べると少しトピックスが少ない印象ではあったが、2万8千人が参加し、多くの演題が報告された。肺がん領域でのトピックスをいくつか紹介する。分子標的治療薬のトピックスオシメルチニブの耐性機序EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者で、1次治療としてEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）で治療された後、耐性遺伝子の1つであるT790M変異が陽性であった場合に、第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブもしくはプラチナ製剤＋ペメトレキセドに割り付けられる第III相試験であるAURA3の試験における、耐性メカニズムについて報告された。ベースラインの血漿サンプルでEGFR遺伝子変異陽性であり、耐性後に血漿検体の評価ができた73例の検討では、49％でT790Mの消失を認め、C797Sが14％で認められた。（Papadimitrakapoulou V, et al, LBA51）また、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者で、1次治療として第1世代のEGFR-TKIとオシメルチニブを比較する第III相試験であるFLAURA試験における耐性メカニズムについても報告された。第1世代のEGFR-TKIで治療され、ベースラインの血漿でEGFR遺伝子変異が陽性であった129例の検討では、T790M陽性が47％と最も多く、METの増幅が4％、PIK3CAの変異が3％で認められた。また、オシメルチニブ群で血漿のEGFR遺伝子変異が陽性であった91例の検討では、METの増幅が15％で最も多く、C797X変異が7％、PIK3CA変異が7％で認められた（Ramalingam SS, et al LBA50）。血漿での検討ではあるが、オシメルチニブの耐性メカニズムの検討として重要な報告であったと考える。ALESIAアジアで行われた、ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんの初回治療として、クリゾチニブとアレクチニブを比較する第III相試験の結果が報告された。本試験には187例が登録され、125例がアレクチニブ（600mgを1日2回内服）群に、62例がクリゾチニブ群に割り付けられた。主要評価項目である研究者による評価の無増悪生存期間（PFS）は、アレクチニブ群で有意に良好であった（PFS中央値、アレクチニブ群：未到達、クリゾチニブ群：11.1ヵ月、ハザード比[HR]：0.22、95％信頼区間[CI]：0.13～0.38、p＜0.0001）。また、Grde3以上の毒性においても、アレクチニブ群では28.8％でみられたのに対し、クリゾチニブ群で48.8％であり、毒性においてもアレクチニブ群で軽いことが3つ目の第III相試験でも確認された（Zhou C, et al. LBA10）。ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんにおけるアレクチニブの有効性が改めて確認された一方で、日本のみアレクチニブの用量が異なることが、今後のALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんの治療開発において、問題となることが危惧される。免疫チェックポイント阻害薬のトピックスPACIFIC試験の全生存期間に関する探索的検討III期の非小細胞肺がんに対し、化学放射線療法後にデュルバルマブとプラセボを比較する第III相試験であるPACIFIC試験において、SP263で評価したPD-L1の発現によるサブグループ解析の結果が報告された。PFSにおいては、PD-L1が1％以上の集団、PD-L1が1％未満の集団ともにデュルバルマブ群で良好な結果であった。しかし、全生存期間（OS）においては、PD-L1が1％以上の集団ではデュルバルマブ群で良好な結果であったが、PD-L1が1％未満の集団ではプラセボ群で生存曲線が上回る結果であった（Faivre-Finn C, et al. 1363O）。PD-L1の発現評価が可能であったのは全体の60％強であり、またそのうちのサブグループ解析であるため、この結果の解釈には注意が必要であり、この結果をもってPD-L1が1％未満にはデュルバルマブの効果が低いという結論には至らない。しかし、化学放射線療法施行例において、PD-L1発現と予後の結果については今後も検討を行う必要があることが示唆されると考える。IMpower130IV期の非扁平上皮非小細胞肺がんの初回治療として、カルボプラチン＋ナブパクリタキセル＋アテゾリズマブの3剤併用療法後にアテゾリズマブの維持療法（Atezo＋CnP）とカルボプラチン＋ナブパクリタキセル併用療法後に支持療法もしくはペメトレキセドの維持療法（CnP）を比較する第III相試験の結果が報告された。主要評価項目の1つである研究者評価のPFS（遺伝子変異陰性患者での）はAtezo＋CnPで有意に良好であった（PFS中央値、Atezo＋CnP：7.0ヵ月、CnP：5.5ヵ月、HR：0.64［95％CI：0.54～0.77］、p＜0.0001）。またもう1つの主要評価項目であるOS（遺伝子変異陰性患者での）においても、Atezo＋CnPで有意な改善を認めた（OS中央値、Atezo＋CnP：18.6ヵ月、CnP：13.9ヵ月、HR：0.79［95％CI：0.64～0.98］、p＝0.033）。EGFRもしくはALK陽性の患者において、PFSとOSともにカルボプラチン＋ナブパクリタキセル併用療法に対するアテゾリズマブの上乗せ効果は認められなかった。遺伝子変異陰性の非小細胞肺がんに対する、初回治療としての、プラチナ製剤を含む併用療法に対するアテゾリズマブの上乗せ効果が再確認された結果であった。一方で、遺伝子変異陽性の患者に対する、プラチナ製剤を含む併用療法に対する免疫チェックポイント阻害薬の効果については、いまだ不明のままである。大規模な比較試験の結果が待たれる。（Cappuzzo F, et al. LBA53）B-F1RST局所進行または転移性非小細胞肺がん患者における、アテゾリズマブ単剤の単群第II相試験の結果が報告された。本試験の主解析として、血液検体を用いたtumor mutation burden（bTMB）のカットオフを16とした解析が含まれている。152例のITT集団のうち、バイオマーカーの評価可能でmaximum somatic allele frequency≧1％の患者が119例であり、bTMB≧16の患者は28例であった。bTMB≧16の患者での奏効割合が28.6％に対し、bTMB＜16の患者では奏効割合4.4％であった。また、PFSはbTMB≧16群でよい傾向であったものの、統計学的な有意差は認めなかった（PFS中央値、bTMB≧16：4.6ヵ月、bTMB＜16：3.7ヵ月、HR：0.66［95％CI：0.42～1.02］、p＝0.12）。本試験のみで、bTMBのバイオマーカーとしての有効性の評価は難しいが、高い期待が持てる結果とはいえない。現在、bTMBが高い集団に対する第III相試験が進行中であり、その結果が待たれる。（Kim ES, et al. LBA55）

第2回　TKI→TKIシークエンスの治療戦略は生き残れるか？1)Hochmair MJ, et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: an observational study. Future Oncol. 2018 Oct 19.［Epub ahead of print］.2)Mok TS, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.EGFR、ALK陽性例では、すなわち幅広い変異に有効性を示す第3世代のTKIが第1世代TKIに比して大きなPFSの延長を示し、OSも同等かそれ以上の結果が報告されている。一方で第2世代TKIについては、前臨床試験の結果から特定の感受性変異に対して高い有効性が期待されている。実地臨床においてこうした薬剤を1次治療で用いると、耐性変異に特化した腫瘍を誘導でき、2次治療で第3世代TKIを長期間使用できるのではないか、というTKI→TKIの治療戦略に期待が持たれてきた。アファチニブについては、過去の臨床試験に参加した患者を対象に後解析が行われ、アファチニブ後のオシメルチニブでは治療期間中央値が20.2ヵ月、という報告が行われている（Sequist LV, ESMO2017）。今回、この結果を受けて行われた、より大規模なGioTag試験について（ESMO報告ですでにご存じの方もおられるかもしれませんが）解説する。1）についてGioTag試験は、日常臨床におけるアファチニブ→オシメルチニブのシークエンスを検討したもの。アジア・欧米の204例について検討された。患者背景などは特筆すべき事項なし（アジア人は50例［24.5％］）。それぞれの治療期間中央値は、アファチニブ11.9ヵ月、オシメルチニブ14.3ヵ月、両薬剤合わせて27.6ヵ月となっている。生存期間については2年生存率79％とのこと。観察期間の問題で中央値は未公表。2）についてARCHER1050のOS論文：dacomitinibとゲフィチニブの第III相試験だが、この中で少数ながら2次治療で第3世代TKIを用いた集団の成績に言及されている。dacomitinib群227例中、22例（9.7%）が第3世代TKIを投与されている。MSTは36.7ヵ月とのこと（ちなみに、全体集団のMSTは34.1ヵ月）。問題点ESMO2017で報告された統合解析から、第2世代→第3世代TKIという治療シークエンスが最強であると考えた人は少なくなかった。しかしながら、より規模を拡大したGioTag試験の結果は、統合解析の報告からは程遠い結果であった。GioTag試験の適格基準の中には「登録時点でオシメルチニブを10ヵ月以上投与しているもの」という項目があり、相当な患者選択がなされているにもかかわらず、である。非常に小規模ではあるが、ARCHER1050のサブセット解析も全体集団とそう変わらない印象がある。GioTag論文のディスカッションでは、アジア人/非アジア人、del19/L858Rなどのサブセット解析もなされているが、そう目を引くものではなかった。ただ今回のPHS 14.3ヵ月についてAURA3における2次治療オシメルチニブのPFS 10.1ヵ月よりはやや長かったので、増悪時サンプルの解析も併せて何らかの特殊な集団を同定できれば興味深かったのだが…。いずれにせよ、本研究結果はTKIシーケンスの治療戦略にとって残念な結果であった。本邦ではALK陽性例に対して初回治療アレクチニブとクリゾチニブを比較する大規模な後方視的研究が登録を完了しており（研究事務局　伊藤 健太郎先生＠松阪市民病院）、この結果も待たれるところである。

　ファイザー株式会社は、2018年11月20日、「ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の効能・効果で、ロルラチニブ（商品名：ローブレナ錠25mg、同100mg）を発売した。　ALK陽性肺がん治療は2012年のザーコリの発売以降、合計3剤のALK阻害剤が上市され、治療選択肢が広がっている。一方で、遺伝子の耐性変異により既存薬で効果が得られなくなるといった治療上の課題が存在していた。　ロルラチニブは、この耐性メカニズムに注目し創製された第3世代のALK阻害薬で、耐性変異がみられる変異型ALKにも効果が期待される薬剤。臨床試験において、既存のALK阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK陽性NSCLCに対する臨床的に意義のある抗腫瘍効果と忍容性が示された。　ロルラチニブは、昨年10月に導入された「医薬品の条件付き早期承認制度」の適用を受け、優先審査の対象として、約8ヵ月間の審査期間を経て、9月21日に世界に先駆けて日本での承認を取得した。製品名：ローブレナ錠25mg/100mg（LORBRENA Tablets 25mg/100mg）一般名：ロルラチニブ（Lorlatinib）効能・効果：ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌用法・用量：通常、成人にはロルラチニブとして1日1回100mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。製造販売承認取得日：2018年9月21日薬価収載日：2018年11月20日発売日2018年11月20日薬価：25mg：7,216.40円、100mg：25,961.00円製造販売元：ファイザー株式会社

第68回：肺がん最近の3試験…IMpower133、KEYNOTE-407、PACIFIC（OS）キーワードIMpower133KEYNOTE-407PACIFICペムブロリズマブアテゾリズマブデュルバルマブ

　METエクソン14スキッピング変異は非小細胞肺がん（NSCLC）の約3〜4％に同定される。この変異はドライバー遺伝子と考えられている。また、深刻な予後不良因子であり、標準治療にも免疫治療にも奏効しにくい。MET阻害薬capmatinib（INC280）は、MET受容体に高い親和性を持つTKIで、最も強力なMETエクソン14スキッピング阻害薬であり、単独およびEGFR-TKIとの併用でMET変異NSCLCに対し、有効性と管理可能な安全性プロファイルを示している。GEOMETRY mono-1は、EGFR野生型、ALK融合遺伝子陰性、MET遺伝子増幅および/またはMETエクソン14スキッピング変異を有する成人NSCLC患者におけるcapmatinib単剤の有効性および安全性を評価する多施設共同非盲検第II相試験。MET増幅患者とMETエクソン14スキッピング変異に分けて解析される。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）では、METエクソン14スキッピング変異患者の解析結果が、治療歴のある患者群（コホート4）と、未治療の患者群（5B）に分けて発表された。・対象［コホート4］1～2ラインの治療歴を有するMETエクソン14スキッピング変異のあるStageIIIB/IVのNSCLC［コホート5B］治療歴のないMETエクソン14スキッピング変異NSCLCのあるStageIIIB/IVのNSCLC・介入：capmatinib（400mg×2/日）・評価項目［主要評価項目］盲検下独立判定委員会（BIRC）評価による全奏効率（ORR）［副次評価項目］BIRCによる奏効期間（DOR）など。　主な結果は以下のとおり。・コホート4は69例、コホート5Bは28例であった。・有効性は94例（コホート4は69例、コホート5Bは25例）、安全性は302例で評価された。・BIRC評価のORRは、コホート5Bで72.0％（50.6～87.9）、コホート4では39.1％（27.6～51.6）であった。・病勢コントロール率は、コホート5Bで96.0％、コホート4では78.3％であった。・解析時点でのDORは未到達であった。・capmatinibの有害事象の発現率は、全Gradeで83.8％、Grade3/4は33.1％であった。主なものは、末梢浮腫、悪心、嘔吐、および血中クレアチニン値の上昇であった。

第67回：免疫CP阻害薬が効かなかったとき、患者さんにどう説明しますか

　肺がんの組織型は非小細胞がんが多くを占め、とりわけ扁平上皮がんと腺がんが中心となっている。1980年代までは扁平上皮がん、なかでも肺門型（中枢型）の扁平上皮がんが多かったが、その後徐々に腺がんが多数となり、扁平上皮がんを診療する機会が減少していた。ところが近年になり、以前の肺門型扁平上皮がんではなく、肺野末梢に発生する扁平上皮がんを経験する機会が増加してきている。なぜ再増加しているのか理由は定かではない。また、切除不能であるIV期の非小細胞肺がんの治療面では、2000年代以降になり遺伝子変異陽性の腺がんに対しチロシンキナーゼ阻害薬などの分子標的治療薬が急速に普及し、腺がんの標準治療は大きく変化してきた。一方で、IV期扁平上皮がん治療に有効な分子標的薬は導入できておらず、細胞障害性抗腫瘍薬または免疫チェックポイント阻害薬が現時点における治療の主役だが、まだまだ十分な効果は得られていない状況にある。　本論文は、非扁平上皮がんに対する治療としてプラチナ製剤を含む化学療法＋ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）が生存期間延長をもたらす可能性が示された既報を受けて、扁平上皮がんへの同併用療法の効果を検証した二重盲検無作為化第III相試験である。全例がカルボプラチンをベースにした化学療法を受け、その半数にペムブロリズマブ、残りの群はプラセボが投与され、両群が比較検討された。主要エンドポイントである全生存期間中央値は、ペムブロリズマブ群15.9ヵ月がプラセボ群11.3ヵ月に比べ有意に延長した。無増悪生存期間中央値もペムブロリズマブ群が6.4ヵ月で、プラセボ群4.8ヵ月に比し良好であった。ペムブロリズマブ群がプラセボ群を上回ることはある程度予想された結果と考えられる。一方、投与薬剤が増えるため有害事象発現も重要課題で、有害事象による治療中止はペムブロリズマブ群が高かった（13.3 vs.6.4％）。治療関連死はそれぞれ3.6％、2.1％にみられた。　2018年ノーベル生理学・医学賞受賞により、がんの免疫療法、チェックポイント阻害薬がますます脚光を浴びている。かつて日本で話題になった丸山ワクチンのような免疫療法と現在の免疫チェックポイント阻害薬はまったく別の機序で作用しており、チェックポイント阻害薬が著効する症例も数多く報告されている。しかし同薬が万能薬ではないことも事実であり、今後、扁平上皮がん治療のキードラッグとしてどのような投与法が最適なのか、まさに研究が進行している。

　2018年11月3～4日、都内にて第1回日本腫瘍循環器学会学術集会が開催され、盛んな議論が行われた。「がんだけ診ていればよい時代」は終わった　日本腫瘍循環器学会理事長の小室 一成氏は、理事長講演で以下のように述べた。　がんと心血管疾患の関係は以前からみられる。近年、がん治療の進歩が生存率も向上をもたらした。そこに、がん患者の増加が加わり、がんと心血管疾患の合併は増加している。さらに、抗がん剤など、がん治療の副作用は、心血管系合併症のリスクを高め、生命予後にも影響することから、がん患者・サバイバーに対する心血管系合併症管理の重要性が増している。実際、乳がん患者の死因は、2010年に、がんそのものによる死亡を抜き、心血管疾患が第1位である。　がん治療において重要な心血管系合併症の1つは心機能障害である。心機能障害を起こす抗がん剤は数多い。アドリアマイシンによる心筋症は予後が悪いことで知られている。また、免疫チェックポイント阻害薬による心筋炎も、発症率は少ないが、いったん発症すると重篤である。もう1つの大きな問題は、がん関連血栓症（cancer associated thrombosis：CAT）として注目されている、血栓塞栓症である。がん患者では血液凝固系が活性化されているが、そこに、抗がん剤による血栓症や内皮細胞傷害のリスクが加わり、がん患者はさらに血栓塞栓症になりやすくなる。また、血栓塞栓症を合併したがん患者の予後は不良である。血栓塞栓症は、がん外来化学療法患者の死亡の10％を占め、死因の第2位となっている。　そのような中、海外では、90年代から、学会の設立、ガイドラインの発行など、さまざまな取り組みが始まっている。わが国では昨年（2017年）10月に日本腫瘍循環器学会が設立された。同学会では、がん患者・サバイバーのために、腫瘍と循環器の専門医が一緒に活動し、疫学・レジストリ研究、基礎研究・臨床研究の推進、診療指針（ガイドライン）の策定、医療体制の整備、教育研修に取り組んでいく。求められる腫瘍および循環器専門医のチームワーク　日本腫瘍循環器学会副理事長で第1回学術集会の会長である畠 清彦氏は、会長講演で以下のように述べた。　がん対策基本法が制定されて、どの地域でも標準治療が受けられるようになり、全体に底上げされて、今までになかったようなサポート体制が出来上がった。一方で、がん患者はどんどん高齢化し、心血管系合併症も増加している。しかし、がん専門施設での循環器内科医不足など、腫瘍循環器の分野は十分とは言えない。多くの薬が登場する中、心臓血管障害の問題があっても、その対策は各施設に任されている状況である。　また、最近の分子標的治療薬をはじめとする抗がん剤は、短期間の観察で承認される。長期的にどのような副作用が出るか報告が必要となる。心血管系の副作用を正確に報告するためにも、循環器と腫瘍の専門家が協調する必要がある。今後、さらに腫瘍専門医と循環器専門医のチームワークが求められるであろう。

特発性肺線維症特発性肺線維症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義間質性肺炎は、肺の間質と呼ばれる肺胞（隔）壁などに傷害と炎症が生じ、不可逆的な線維化を起こす疾患群である。この間質性肺炎には、薬剤性、膠原病性、大量の粉塵吸入など原因が明らかなものと、原因が不明な特発性間質性肺炎とがある。主な特発性間質性肺炎は7つの病型に分類されているが、そのうち患者数が最も多く、かつ予後不良の中心的疾患が特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis:IPF）である。IPFは慢性、進行性の疾患であり、高度の線維化が肺底部、肺の末梢領域から肺全体へ広がって、不可逆性の蜂巣肺と呼ばれる病変を形成する、きわめて予後不良の疾患である。IPFの病理組織像はusual interstitial pneumonia (UIP)と呼ばれている所見である。従来、有効な治療法のない疾患であったが、近年、2つの抗線維化薬が治療薬として注目されている。■ 疫学近年まで特発性間質性肺炎、IPFの患者数についての正確な調査は行われておらず、まったく不明であったが、厚生労働省難治性疾患克服研究事業「びまん性肺疾患に関する調査研究班」により2008年以来、北海道において詳細な疫学研究が行われ、実態が明らかにされてきた。これによると、特発性間質性肺炎の有病率は10万人あたり10.0人であり、日本全体では少なくとも約1万3千人の患者数となり、その多くがIPFであることから、少なくみても1万数千人以上のIPF患者が日本には存在すると考えられる。■ 病因定義で述べたように、IPFの原因は不明であるが、リスク・ファクターとして喫煙、職場の粉塵（とくに金属粉塵）、ウィルスなどが考えられている。家族性で遺伝的素因が強くうかがわれる例もある。■ 症状IPFはゆっくりと進行する疾患であるが、個々の患者によって比較的急速に進行する例もある。主な症状は労作時の呼吸困難とさまざまな程度の乾性咳嗽である。労作時の息切れは、来院する6ヵ月～数年前から存在しており、聴診ではほとんどの例で、背部下肺野に捻髪音（fine crackle）を聴取する。半分～1/3の例で「ばち指」を認める。進行し末期に至ると、肺性心、末梢性浮腫、チアノーゼなどがみられてくる。■ 分類背景因子として、粉塵吸入の目立つ例、C型肝炎例、糖尿病合併例、膠原病が疑われる症状のある例、過敏性肺炎との鑑別が難しい例、家族性の例などさまざまなサブタイプの存在するheterogeneousな疾患といえる。近年、欧米からの指摘により日本でも再注目されているのが、上肺に気腫が存在し、下肺に線維化がある「気腫合併肺線維症」（CPFE:combined pulmonary fibrosis and emphysema）である。本病態は喫煙と強い関係があり、呼吸機能上、気腫と線維化が相殺されて、1秒率 (FEV1/FVC)は一見正常に近いが、肺拡散能が低下しているという特徴を有する。本病態では、肺がんの高率合併や症例によっては強い肺高血圧症を合併することからも注意が必要である。分類ではないが、IPFの病態としてきわめて重要なものに「急性増悪」と肺がん合併がある。急性増悪を一旦起こすと、死亡率約80％ともいわれ、きわめて予後不良である。■ 予後IPFはきわめて予後不良の疾患で、わが国のある調査では、初診時を起点とした平均生存期間は約5年であった。また、欧米での診断確定後の平均生存期間は28～52ヵ月とされる。しかしながら、IPFの予後にはきわめて多様性があり、数ヵ月で急性増悪などにより死亡する例から10数年以上生存する例までさまざまである。ただ、全体的にはきわめて予後不良の疾患であることは間違いのないところである。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）IPFの診断については基本的には図1の「IPF診断のフローチャート」に沿って行われる。まず、原因の明らかな他の間質性肺疾患を除外し、つぎにHRCT所見で典型的なUIPパターン（表1）を示す場合には、臨床的にIPFと確定診断される。外科的肺生検が実施された例では、HRCT所見と病理所見の組み合わせで判断していく（表2）。HRCTで典型的なUIPパターンを示さない場合でもpossible UIPパターンで、臨床経過がIPFに合致するような肺機能低下を示す（disease behavior）例ではIPFと臨床診断されることも可能である。こういった診断の際には間質性肺疾患の診断経験を十分に積んだ呼吸器専門医、画像診断医、病理診断医がMDD（multi-disciplinary discussion:多職種による合議）を行い、総合的に判断していくことがIPFの正確な診断に重要とされている。血液検査所見としては、従来LDHのみであったが、近年、新しい間質性肺炎マーカーとしてKL-6、SP-D、SP-Aが導入された。これらは、診断と共に活動度の判定にも有用である。呼吸機能としては、通常肺活量（VC）や全肺気量（TLC）の低下がみられ、拘束性換気障害のパターンを示し、また同時に肺拡散能の低下も認められる。ただし、気腫合併肺線維症ではこの限りではないことは前述した。IPFとの鑑別が必要な主な疾患として、表3のようなものがあげられる。画像を拡大する■MDD（multidisciplinary discussion）の取り扱いMDD：下記のとおり、呼吸器内科医、画像診断医、病理診断医が総合的に診断するMDD-A：画像上他疾患が考えられる場合、気管支鏡検査あるいは外科的肺生検で他疾患が見込まれる場合MDD-B：外科的肺生検は積極的UIP診断の根拠になる場合が多いため、患者のリスクを勘案の上、可能な限り施行するMDD-C：IPF症例で非典型的な画像（蜂巣肺が不鮮明など）を約半数で認めるため、呼吸機能の低下など、進行経過（behavior）を総合して臨床的IPFと判断する症例があるMDD-D：病理検査のない場合の適格性を検討する各MDDにおいて最終診断が変わりうる可能性がある画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する3 治療今まで、IPFの生存率や健康関連QOLに対して明らかな有効性が証明された薬物治療法はなかったが、2008年に新しく上市された抗線維化薬ピルフェニドン（商品名：ピレスパ）、さらに2015年に上市されたニンテダニブ（同：オフェブ）が大きく注目されている。IPFは治癒が期待できない難治性疾患であるため、その治療目標は改善ではなく、むしろ悪化防止（現状維持）が現実的である。予後不良因子である急性増悪の予防（感冒・心不全などの予防、無理をしないなど）、合併症の肺がん、肺高血圧症の早期発見と対応が求められる。後述する薬剤治療に関しても、治療効果と副作用を考えて選択することが重要である。次に、薬剤治療について述べる。1）N-アセチルシステイン（NAC:N-acetylcysteine）は、グルタチオンの前駆物質であり、抗酸化作用を有すると共に、活性酸素のスカベンジャー作用、炎症性サイトカイン産生の抑制作用などがある。IPFの病変部ではグルタチオンが減少し、レドックスバランスの不均衡が生じていることからも、NACの有用性が考えられる。NACの経口薬については欧州を中心とした臨床試験において効果が示されていたが、近年PANTHER試験で経口薬は無効とされた。しかし、日本ではNACはすでに吸入薬の形で去痰薬として長い歴史がある。吸入薬の形によるNACのIPFに対する検証がわが国でも厚生労働省の研究班を中心に行われ、一定の効果が示されている。NACの利点は副作用が少ない点であるが、吸入療法のため、アドヒアランスに欠点がある。吸入薬のNACについては、抗線維化薬との併用を含めさらに検討が必要である。2）抗線維化薬ピルフェニドンピルフェニドンは米国で創薬された薬剤であり、TNF-αなどの炎症性サイトカイン抑制、線維芽細胞のコラーゲン産生抑制といった抗炎症、抗線維化作用を有する薬剤である。わが国において軽症および中等症のIPFを対象とした第II相試験が行われ、歩行時低酸素血症の改善、呼吸機能の悪化抑制が認められた。さらに第III相試験が行われ、％VC悪化の有意な抑制、無増悪生存期間の改善が認められ、2008年12月に世界初の抗線維化薬として市販された。副作用として当初は光線過敏症が注目されていたが、実際に使用してみるとむしろ問題になるのは胃腸障害である。その後の研究でピルフェニドンはIPF患者のVC/FVCの低下を抑制し、無増悪生存期間の延長、6分間歩行距離の低下抑制を示した。とくに軽症例においてVC低下抑制、無増悪生存期間の延長が際立っていた。いくつかのトライアルの統合解析において、ピルフェニドンはIPF患者の全死亡率、疾患関連死亡率の低下を示したという。3）抗線維化薬ニンテダニブニンテダニブは、ベーリンガーインゲルハイム社によって開発された経口薬である。肺の線維化に関係する3つの分子、VEGF受容体、PDGF受容体、FGF受容体を阻害する低分子トリプリチロキンシナーゼ阻害薬である。わが国では2015年に第2の抗線維化薬として承認され市販された。ニンテダニブは全世界的規模のトライアルにおいてIPF患者の呼吸機能の年間低下率を約50％抑制した。主な副作用は下痢であり、その他肝機能障害などがみられる。4）ステロイド、免疫抑制剤これらの抗炎症薬のIPFに対する効果は基本的に否定されているが、IPFの終末期など症例によっては一定の効果をみる場合もある。また、急性増悪の際の治療としては、頻用されている。その他、進行例では在宅酸素療法が行われ、呼吸リハビリテーションも重要である。進行例で基準を満たせば肺移植の適応でもある。4 今後の展望前述の2つの抗線維化薬に対して、今後どのような重症度から投与するのか、長期の安全性、2つの薬の使い分けまたは併用の可能性などの多くの明らかにすべき課題がある。5 主たる診療科呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　特発性間質性肺炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本呼吸器学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会編. 特発性間質性肺炎診断と治療の手引き.改訂第3版:南江堂;2016．2）「びまん性肺疾患に関する調査研究」班特発性肺線維症の治療ガイドライン作成委員会編. 特発性肺線維症の治療ガイドライン2017. 南江堂;2017.3）杉山幸比古編．特発性肺線維症（IPF） 改訂版．医薬ジャーナル社;2013．4）杉山幸比古編、特発性間質性肺炎の治療と管理.克誠堂出版;2013.公開履歴初回2013年02月28日更新2018年11月13日

　ノーベル生理学・医学賞受賞が決まった、本庶 佑氏（京都大学高等研究院副院長/特別教授）が、2018年11月1日、都内の日本医師会館で、「驚異の免疫力」と題して特別講演を行った。本講演では、がん免疫療法の現状と課題、そして将来への展望が語られた。PD-1阻害薬への期待と現状の課題　本庶氏が発見した抗PD-1抗体とその応用による「免疫療法」は、ヒト個人の免疫力・体力によってがん細胞を殺す新たな治療法だ。ノーベル賞受賞のきっかけとなったPD-1阻害によるがん免疫治療は、1）すべての種類のがんに効く可能性が高い、2）投与を止めても数年以上有効なので再発が少ない、3）がん細胞を直接攻撃せず、免疫系を活性化するので副作用があっても軽い、という理由から画期的な治療法だと、本庶氏は自信を持って紹介した。　また、今後の展望として「PD-1抗体による治療はこれからのがん治療法の第1選択になるだろう」と期待を語った。免疫療法は、がん治療の初期に使うほうが効果が高く、副作用も少ない可能性があり、従来行われている化学療法・放射線療法・外科手術は、患者の免疫力を弱めてしまうため、導入のタイミングには注意が必要だという。　免疫療法の基礎研究における当面の課題としては、メラノーマなど著効するがん種もあるが、一般的な有効率は30％程度であるため、有効率を向上させることや、有効例・無効例を投与前・直後に判定する方法の開発などが残されている。また、臨床現場の課題としては、がん専門医の免疫分野における知識不足を指摘し、「ときどき重大な副作用を見逃したり、死ななくてもいい患者さんを救えなかったりするという問題が起こる」と、とくに副作用対応プロトコルの充実が急務だと強調した。有効性に対する免疫系の影響と進行中の試験　PD-1阻害療法の有効性予測マーカーとしては、腫瘍遺伝子の変異率が高いことが1つ挙げられるが、必ずしも高いとは限らないという。「最も重要なのは、個人の間の免疫力の違い。しかし、これに関しては非常に幅があり、遺伝子を解析しただけでわかるほど免疫系は単純でない。われわれの知識はまだまだ不足している」と語った。　有効性に関して、「キラーT細胞が腫瘍細胞にどれだけ集まるか、キラーT細胞の活力がどれだけ高いかという2つの問題がある」と課題を呈した。腫瘍細胞に存在するキラーT細胞は、PD-1阻害薬によって活性化され、その結果、腫瘍細胞自身が放出したケモカインに、さらにリンパ節で活性化されたキラーT細胞が引き寄せられる。「PD-1阻害薬は、リンパ節から腫瘍細胞へキラーT細胞が移入することで能力が発揮されるので、リンパ節を取れば取るほどいい、という認識は間違っている」と指摘した。　次に、現在行っている試験として、「低分子薬とPD-1阻害薬を組み合わせると、さらに強力ながん免疫治療の開発が可能になるかもしれない。たとえば、抗体の用量を減らしたり、有効性を向上させたりできるのではないかと考えている」と一部を紹介した。「希望的観測として、現在がん免疫療法の割合は全体からみるとわずかだが、これから次第に免疫療法が増えていき、2024年にはPD-1阻害薬関連の売上高は4兆円を超えるといわれている。将来的に、がん治療の主流になり、がんは完全になくさなくてもよく、自分の体力とのバランスで共存することも、がん治療の1つの目標になるかもしれない」と展望を語った。　現在、PD-1阻害薬との組み合わせによるがん治療は、米国だけで1,000件以上の試験が行われている1）。最も多いのは、CTLA-4抗体と組み合わせたもので、ほかにも、化学療法、放射線療法などと組み合わせた試験が行われている。本庶氏は、「今世紀中にがん死はなくなる可能性が出てきた」と期待を表し、講演を終えた。