2021年1月25日、がん関連3学会（日本癌学会、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会）は合同で「がん診療と新型コロナウイルス感染症　がん患者さん向けQ＆A」の改訂3版を公開した。これは3学会合同連携委員会の新型コロナウイルス（COVID-19）対策ワーキンググループがまとめたもので、「がん患者は新型コロナウイルスに感染しやすいのか」「検査はどこまですべきなのか」「現在の治療を延期したほうがよいのか」といった、多くのがん患者が抱える疑問に答える内容となっている。今回は各種文献やガイドラインのアップデートを反映した改訂となる。　ASCO（米国臨床腫瘍学会）やESMO（欧州臨床腫瘍学会）が提唱する基本治療方針へのリンクや、「血液がん」「肺がん」「乳がん」といったがん種別に分けたうえで細かく治療方針を解説する項目もあり、がん治療中の患者にとって必要な情報が網羅的にまとまっている。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療において、ニボルマブとイピリムマブにさらに2サイクル限定の化学療法を追加することで臨床的利益がさらに高まることが先の国際学会で示されているが、その第III相試験CheckMate 9LA試験の結果が、Lancet Oncology誌に掲載された。　同試験は19ヵ国103施設で実施された。適格患者は18歳以上の未治療のStageIVまたは再発のNSCLC、ECOG PSは0〜1であった。患者はニボルマブ（360mg 3週間ごと）＋イピリムマブ（1mg/kg 6週間ごと）＋組織型別化学療法2サイクル（3週ごと2サイクル）群（以下、NIVO＋IPI＋Chemo群）と組織型別化学療法（3週ごと4サイクル）群（以下、Chemo群）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、全無作為割付患者の全生存期間（OS)であった。　主な結果は以下の通り。・2017年8月24日～2019年1月30日に、1,150例の患者が登録され、361例がNIVO＋IPI＋Chemo群、358例がChemo群に割り付けられた。・事前に計画された中間分析（追跡期間中央値9.7ヵ月）におけるOS中央値は、NIVO＋IPI＋Chemo群14.1ヵ月に対しChemo群10.7ヵ月と、NIVO＋IPI＋Chemo群で有意に長かった（HR：0.69、96.71％CI：0.55～0.87、p＝0.00065）。・さらに3.5ヵ月長い追跡期間中央値13.2ヵ月におけるOS中央値は、15.6ヵ月対10.9ヵ月であった（HR：0.66 、95％CI：0.55～0.80）。・頻度の高いGrade3〜4の治療関連有害事象は、好中球減少症（NIVO＋IPI＋Chemo群7％対Chemo群9％）、貧血（6％対14％）、下痢（4％対1％）、リパーゼ上昇（6％対1％）などであった。・全Gradeの重篤な治療関連有害事象は、NIVO＋IPI＋Chemo群で30％、Chemoで群18％で発現し、治療関連死はNIVO＋IPI＋Chemo群で2％、Chemo群で2％であった。

　武田薬品工業は、2021年1月22日、ブリグチニブ（商品名：アルンブリグ）について、ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌を適応とする1次および2次以降の治療薬として、厚生労働省より製造販売承認を取得したと発表。ブリグチニブの治療を受けた日本人患者で報告された最も一般的な副作用　今回のブリグチニブの承認は主に、ALKチロシンキナーゼ阻害薬治療後に増悪したALK融合遺伝子陽性（ALK陽性）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）患者72例を対象とした国内臨床第II相試験であるBrigatinib-2001 (J-ALTA)およびALKチロシンキナーゼ阻害薬による治療歴のないALK陽性の切除不能な進行・再発のNSCLC患者を対象とした海外臨床第III相試験であるAP26113-13-301（ALTA-1L）の結果に基づくもの。　ブリグチニブの治療を受けた日本人の患者において報告された最も一般的な副作用（≥25％）は、血中CPK増加、下痢、高血圧、悪心、リパーゼ増加、アミラーゼ増加、AST増加および口内炎であった。

　小野薬品工業とHelsinn Groupは、2021年1月22日、グレリン様作用薬であるアナモレリン（商品名：エドルミズ）について、「悪性腫瘍（非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がん）におけるがん悪液質」の効能又は効果で国内製造販売承認を取得したと発表。　今回の承認は、国内でがん悪液質患者を対象に実施した以下の2つの臨床試験の結果などに基づいたもの。　1)非小細胞肺がんにおけるがん悪液質患者を対象にプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較第II相臨床試験（ONO-7643-04）　2)胃がん、膵がん、大腸がんにおけるがん悪液質患者を対象にした多施設共同非盲検非対照第III相臨床試験（ONO-7643-05）　がん悪液質は、がんに伴う体重減少（特に筋肉量の減少）や食欲不振を特徴とする複合的な代謝異常症候群である。がん悪液質は患者の生活の質（QOL）や予後などに対して顕著な影響を及ぼすことがわかってきているが、いまだがん悪液質に有効な治療手段は確立されていない。　アナモレリンは、選択的かつ新規の経口グレリン様作用薬。グレリンは、主に胃から分泌される内在性ペプチドである。グレリンがその受容体に結合すると、体重、筋肉量、食欲および代謝を調節する複数の経路を刺激する。アナモレリンは、がん悪液質の患者における体重および筋肉量の増加並びに食欲の増加効果を示している。■製品概要製品名：エドルミズ錠 50mg一般名：アナモレリン塩酸塩効能又は効果：右の悪性腫瘍におけるがん悪液質。非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がん用法及び用量：通常、成人にはアナモレリン塩酸塩として100mgを1日1回、空腹時に経口投与する。製造販売：小野薬品工業株式会社承認取得日：2021年1月22日承認条件：医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。■関連記事anamorelin、日本人消化器がんの悪液質にも効果（ONO-7643-05）／日本臨床腫瘍学会グレリンとがん悪液質　シリーズがん悪液質（7）【Oncologyインタビュー】第14回

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療中の進行肺がん患者において、ステロイド投与は生存アウトカムに影響するのか。スウェーデン・カロリンスカ大学病院のMarcus Skribek氏らが、同院の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者について分析を行った結果、免疫関連の有害事象（irAE）を理由としたステロイド投与は、ICI治療の有効性を妨げないと考えられることが示された。一方で、がん緩和ケアを目的とした高用量ステロイド投与は、予後不良となる可能性を示唆するものであることが示されたという。European Journal of Cancer誌オンライン版2021年1月5日号掲載の報告。irAE対策のためのステロイド投与は進行肺がん患者のOSに影響なし　研究グループは、カロリンスカ大学病院でICI治療中の進行NSCLC患者を対象に、生存アウトカムへのコルチコステロイド投与のタイムラインと投与の理由の影響を評価する検討を行った。　ステロイド投与は、プレドニゾロン換算10mg超を10日以上と定義。投与の要因に基づいて患者を3群に分類した。1）がん緩和ケアではない支持療法のため、2）がん緩和ケアのため、3）irAE対策のため。　さらに、タイムライン分析のため、患者を「ICI開始の2週間前から投与2日後までコルチコステロイド投与を受けた」群と「ICI治療コース終了後にステロイドを受けた」群の2群に分類して評価した。　進行肺がん患者へのirAEを理由としたステロイド投与はICI治療の有効性に影響するのか調べた主な結果は以下のとおり。・進行肺がん患者196例の分析データにおいて、46.3％がコルチコステロイドを投与されたことが示された。・irAE対策のためのステロイド投与は、ステロイド未投与との比較において全生存（OS）期間について影響は認められなかった（p＝0.38）。・がん緩和ケアのためのステロイド投与のみ、OSを短縮する独立した予測因子であった（ハザード比：2.7、95％信頼区間：1.5～4.9）。・ステロイド投与のタイムラインは、本試験対象コホートのOSについて影響は認められなかった（p＝0.456）。

　東京大学大学院新領域創成科学研究科の関 真秀特任助教と鈴木 穣教授らのグループは、国立がん研究センター先端医療開発センター免疫療法開発分野・中面哲也分野長らとの共同研究により、ナノポアシークエンサーで肺がんに存在する異常なmRNAの網羅的な同定をして、異常なmRNAから生じるペプチドが免疫細胞に認識されることを示した。　従来のシークエンサーは、RNAをばらばらに短くしてから配列を読み取っていたため、mRNAの全長配列を読み取ることはできなかった。それに対して、長い配列を読み取れるナノポアシークエンサーは、mRNAの全長配列を読み取ることができる。　今回、肺がんにナノポアシークエンサーを用いて、正常な組織に存在しない異常なmRNAの全長構造をカタログ化した。さらに、異常なmRNAから生じるペプチド配列が免疫細胞によって認識されることを示した。異常mRNAの蓄積が、がん免疫療法が効くかどうかの新たな指標となる可能性がある。　同研究成果は、2021年1月4日（月）に英国科学雑誌「Genome Biology」のオンライン版で掲載された。■参考国立がん研究センタープレスリリース

第106回：患者、医療者そして地域の満足度を上げるがんプロジェクトとは？参考Dartmouth-Hitchcock’s Norris Cotton Cancer Center“The Promise Partnership”

　放射線療法が冠動脈疾患（CHD）のリスクを高めることは知られているが、胸部への照射が避けられない肺がんではどうすべきか。米国・ダナ・ファーバーがん研究所およびブリガム＆ウィメンズ病院のKatelyn M. Atkins氏らは、最適な心臓線量の制限がCHDの既往の有無で異なる可能性があることを明らかにした。著者は、「心臓リスクの層別化と積極的なリスク軽減戦略を改善するために、今回示された制限についてさらなる研究が必要である」とまとめている。JAMA Oncology誌オンライン版2020年12月17日号掲載の報告。　研究グループは、2003年12月1日～2014年1月27日に、ハーバード大学の関連病院で胸部放射線療法を受けた局所進行非小細胞肺がん患者701例を対象に、後ろ向きコホート研究を実施した。データの解析は、2019年1月12日～2020年7月22日に行われた。　心臓構造は手動で描写し、放射線療法の線量パラメータ（平均値、最大値、5Gy刻みで特定線量を受ける体積［V、％］）を計算し、MACE（不安定狭心症、心不全による入院または救急受診、心筋梗塞、冠動脈血行再建術および心臓死）を推算し、ROC曲線およびカットポイント分析を行った。CHDの既往の有無およびその他の予後因子について、Fine-GrayおよびCox回帰分析により補正を行った。主要評価項目は、MACEおよび全死因死亡であった。　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、701例中356例（50.8％）が男性、年齢中央値が65歳であった。・構造別の放射線療法の線量の最適なカットポイント（C-index最高値）は、左前下行枝（LAD）冠動脈がV15Gy 10％以上（0.64）、左回旋枝がV15Gy 14％以上（0.64）、左心室がV15Gy 1％以上（0.64）で、冠動脈への総線量平均値は7Gy以上（0.62）であった。・ベースラインのCHDの状態およびその他の予後因子について調整すると、LADのV15Gy 10％以上照射が、MACE（補正後ハザード比[HR]：13.90、95％信頼区間[CI]：1.23～157.21、p＝0.03）、および全死因死亡（1.58、1.09～2.29、p＝0.02）のリスク増大と関連していた。・CHDなしの患者では、LAD V15Gy 10％以上（4.9％ vs.0％）、左回旋枝V15Gy 14％以上（5.2％ vs.0.7％）、左心室V15Gy 1％以上（5.0％ vs.0.4％）、および冠動脈への総線量平均値7Gy以上（4.8％ vs.0％）は、1年MACEの増加と関連していた（すべてのp≦0.001）。・一方、CHDありの患者では、左心室V15Gy 1％以上（8.4％ vs 4.1％、p＝0.046）のみで1年MACEのリスクが増加した。・CHDなしの患者では、LAD V15Gy 10％以上照射（51.2％ vs.42.2％、p＝0.009）、および冠動脈への総線量平均値7Gy以上照射（53.2％ vs.40.0％、p＝0.01）において、2年全死因死亡率が増大した。

　近畿大学医学部を主幹とする「7大学連携個別化がん医療実践者養成プラン」は、2021年1月18日～2月17日、オンラインにて「第4回国際がん研究シンポジウム」を開催する。同シンポジウムは、2013年3月に「第2期がんプロ」の取組の中で開催し、これまでに8回の開催実績がある。　国際がん研究シンポジウムは「教育講演」と「一般演題」の2部構成。「教育講演」では国内外の著名な研究者が各分野の最新の話題をわかりやすく伝える。「一般演題」では若手研究者がそれぞれのデータを持ち寄り発表すると共に、各分野の精鋭コメンテーターからの質問が待ち受ける。若手研究者はこれらの質問に英語で対応。質疑応答を含め、全体として優秀であると評価された演題にはセッションごとにアワードが贈られる。　ライブ配信（教育講演と一般口演）は、平日の19〜21時と各研究機関の医療従事者が参加しやすい時間帯としている。優秀演題選出の投票については視聴者も行う。　開催担当者は、「このシンポジウムの目的は『教育』。国際学会において英語がハードルとならないようにするには、普段から英語で発表し、英語で自分の意見を述べるというトレーニングが欠かせません。このシンポジウムがそういった機会になることを期待しています。」と述べている。　同シンポジウムへの参加は無料。視聴には事前登録が必要。【オンライン開催】・期間：2021年1月18日～2月17日・ライブ配信：2021年1月25日～27日、2月1日～3日の19:00〜21:00　・Educational Lecture 1～10（ゲノム、肺、消化器、血液など）　・一般口演Session1～6 若手研究者の発表　16演題（TR、ゲノム、消化器、放射線、肺、血液）・オンデマンド配信：1月18日～ 2月17日（ホームページ上で閲覧可能）　・若手研究者の発表 21演題（放射線、肺、ゲノムなど）・対象：医療従事者・参加費：無料・参加方法：ホームページより参加登録・問い合わせ：第4回国際がん研究シンポジウム事務局　・近畿大学医学部がんプロ事務局　ganpro@med.kindai.ac.jp　・特定非営利活動法人　近畿がん診療推進ネットワーク　k-ccnet@med.kindai.ac.jp■参考第4回国際がん研究シンポジウム　ホームページ第4回国際がん研究シンポジウム　プログラム参加登録

　国立がん研究センター中央病院の荒川 歩氏らは、小児の肺がん2例について、腫瘍組織と正常組織のペアサンプルを用いたルーチン次世代シークエンスで偶然にも、肺がん発症は子宮頸がんの母子移行が原因であることを特定したと発表した。移行したがん細胞の存在は同種の免疫応答によって示され、1例目（生後23ヵ月・男児）では病変の自然退縮が、2例目（6歳・男児）では腫瘍の成長速度が遅いことがみられたという。また、1例目は、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブを投与することで、残存するがん細胞の消失に結び付いたことも報告された。腫瘍組織と正常組織のペアサンプルを用いたルーチン次世代シークエンスは、わが国の進行がん患者を対象とした前向き遺伝子プロファイリング試験「TOP-GEAR」の一環として行われた解析で、114のがん関連遺伝子の変異を検出することを目的とする。1例目の患児に対するニボルマブ（3mg/kg体重を2週ごと）投与は、再発または難治固形がんを有する日本人患児を対象としたニボルマブの第I相試験で行われたものであった。症例の詳細は、NEJM誌2021年1月7日号で報告されている。HPVワクチン未接種の母親から生まれ、生後23ヵ月で肺がんを発症　1例目（生後23ヵ月・男児）は、湿性咳嗽が2週間続き地元の病院を受診。CTにて両肺気管支に散在する複数の腫瘍が確認され、VATS肺生検で限局性の腺分化を伴う肺神経内分泌がんであることが確認された。　母親は35歳でHPVワクチン未接種。出産前7ヵ月に行った子宮頸がん検査では陰性だったが、妊娠39週で経膣分娩、3ヵ月後に子宮頸部扁平上皮がんの診断を受けた。当時は組織学的特徴が一致せず、出生児へのがんの移行は疑われなかったが、両親の懸念に応じて頻繁にフォローアップを実施。ただし治療は行われなかった。　生後23ヵ月時に肺神経内分泌がん診断後1年で病勢が進行。3歳時に研究グループの病院に紹介され入院加療を受けた。驚くべきことに、その時点で病変の自然退縮が認められたという。残存病変は化学療法で一部は退縮したが、その他は進行。ニボルマブの第I相試験に組み込まれ、4サイクル投与後、病変の退縮を確認。用量を低減し計14サイクルを投与して7ヵ月間、新たな病変は認められなかった。その後、肺葉切除術を受け、12ヵ月時点で再発のエビデンスはみられていない。　一方、母親は最終治療（放射線＋化学療法）から3年間で、肺・肝臓・骨転移がみられた。そして肺腫瘍の組織学的検査で、男児の肺と非常に類似した所見が認められたという。　その後、母子別々に行われた次世代シークエンスで、それぞれの腫瘍組織に複数の同じ遺伝子変異が存在することが確認され、またサンガーシークエンスで、両者の腫瘍組織がタイプ18のHPV陽性であることも認められた。子宮頸がんの母親から生まれた男児、6歳時に肺がんを発症　2例目（6歳・男児）は、左胸部疼痛で地元の病院を受診。左肺に6cmの腫瘤を認め粘液性腺がんと診断された。男児は化学療法を受けたが再発。左肺を全摘し15ヵ月のフォローアップ時点で再発は認められていない。　母親は、妊娠中に子宮頸がんが検出されたが、細胞診は陰性で、介入不要のがん細胞の安定化が認められたことから、妊娠38週で経膣分娩した。出産後、生検で子宮頸部の腺がんが判明し、分娩3ヵ月後に研究グループの病院に紹介され子宮および両側卵管の全摘手術を受けたが、術後2年後に死亡に至っている。　6歳時に男児が肺がんと診断された際、がんの母子感染は疑われなかったが、母親の子宮頸がん組織と男児の肺がん組織を用いた次世代シークエンスで同様の遺伝子プロファイルが認められ、また、タイプ16のHPV陽性であることも認められた。　なお、次世代シークエンスで、ほかにも母子移行が認められたケースはあったが、研究グループは、この2つのケースでは肺にのみがん細胞が観察されたことに着目。「母親のがん細胞は、羊水、分泌物、または子宮頸部からの血液に存在し、経膣分娩時に新生児が吸引した可能性がある」と指摘。子宮頸がんの母親には帝王切開を推奨する必要があることを提言している。

　米国の成人発症がんの生存者は一般集団と比較して、いくつかの種類の原発がんで、2次原発がん（SPC）の発症およびSPCによる死亡のリスクが高く、喫煙または肥満に関連する一部のSPCは、がん生存者全体におけるSPC罹患およびSPCによる死亡に占める割合が高いことが、米国がん協会（ACS）のHyuna Sung氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年12月22・29日号に掲載された。新たながんを発症するがん生存者の数は増加すると予測されている。一方、成人発症がんの生存者におけるSPCのリスクに関して、包括的なデータは十分でないという。SEERの12のレジストリデータを用いた後ろ向きコホート研究　研究グループは、成人発症がんの生存者における全体およびがん種別のSPCリスクを、1次原発がん（FPC）の種別および性別で定量的に評価することを目的に、後ろ向きコホート研究を行った（ACSの助成による）。　解析には、米国のSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）の12のレジストリのデータを用いた。対象は、1992～2011年の期間に年齢20～84歳でFPCと診断され（2017年12月31日まで追跡）、5年以上生存した患者であった。　主要アウトカムは1万人年当たりのSPC罹患およびSPCによる死亡とし、標準化罹患比（SIR）と標準化死亡比（SMR）を一般集団の予測値と比較した。男女とも喉頭がんでSIRが高く、肺がんで全SPC死の3割以上　153万7,101例の生存者（平均年齢60.4歳、女性48.8％）のうち、1,119万7,890人年（平均7.3年）の追跡期間中に、15万6,442例がSPCに罹患し、8万8,818例がSPCで死亡した。　男性では、一般集団と比較して、30種のFPCのうち18種でSPC発症リスクが、27種でSPCによる死亡リスクが統計学的に有意に高かった。また、女性では、一般集団と比較して、31種のFPCのうち21種でSPC発症リスクが、28種でSPCによる死亡リスクが統計学的に有意に高かった。　男性では、SIRが最も高かったのは喉頭がんの生存者（SIR：1.75、95％信頼区間[CI]：1.68～1.83、罹患率：1万人年当たり373例）であり、SMRが最も高かったのは胆嚢がんの生存者（SMR：3.82、95％CI：3.31～4.39、死亡率：1万人年当たり341例）であった。また、女性では、SIRおよびSMRはいずれも、喉頭がん生存者（SIR：2.48、95％CI：2.27～2.72、罹患率：1万人年当たり336例、SMR：4.56、95％CI：4.11～5.06、死亡率：1万人年当たり268例）で最も高かった。　特定のFPCとSPCリスクとの関連には大きなばらつきが認められた。一方、喫煙または肥満に関連する一部のSPC（たとえば、肺がん、膀胱がん、口腔・咽頭がん、大腸がん、膵がん、子宮体がん、肝がんなど）だけで、全SPCの罹患率および死亡率のかなりの割合を占めており、肺がん単独で全SPCによる死亡の31～33％を占めた。　著者は、「これらの知見は、がん生存者における継続的なサーベイランスおよび新規がんの予防への取り組みの重要性を強調するものである」としている。

　ゾレドロン酸は、骨転移のあるがん患者において骨修飾薬（BMA）として用いられている。米国の多施設共同前向き観察コホート試験（SWOG Cancer Research Network S0702）の結果、投与後累積3年の顎骨壊死の発生率は2.8％であることが明らかにされた。JAMA Oncology誌オンライン版2020年12月17日号掲載の報告。　試験は、BMA治療が限定的または治療歴がなく、試験登録から30日以内、ゾレドロン酸の使用などの治療計画があり、骨転移のあるがん患者を対象とした。ベースラインおよび6ヵ月ごとに提出された医学的、歯科学的および患者によるアウトカム報告に基づき、顎骨壊死（確立された基準で定義）の発生を3年間にわたり追跡評価した。　主要評価項目は、確認された顎骨壊死の累積発生率で、頭蓋領域への同時放射線療法が行われていない状態で8週間以上、顎領域に骨の露出領域が認められた場合と定義した。　主な結果は以下のとおり。・SWOG S0702試験には、3,491例が登録された（女性1,806例［51.7％］、年齢中央値63.1歳）。1,120例が乳がん、580例が骨髄腫、702例が前立腺がん、666例が肺がん、423例がその他の悪性腫瘍であった。・ベースラインの歯科学的検査が行われたのは2,263例（64.8％）であった。・全体で、顎骨壊死の確定発生は90例であった。累積発生率は1年時0.8％（95％信頼区間[CI]：0.5～1.1）、2年時2.0％（1.5～2.5）、3年時2.8％（2.3～3.5）であった。・3年累積発生率は、骨髄腫の患者で最も高率だった（4.3％、95％CI：2.8～6.4）。・ゾレドロン酸の投与計画間隔が5週間未満だった患者は、5週間以上だった患者と比べて顎骨壊死の発生が有意に多かった（ハザード比[HR]：4.65、95％CI：1.46～14.81、p＝0.009）。・顎骨壊死の発生率の高さは、歯の総数が少ないこと（HR：0.51、95％CI：0.31～0.83、p＝0.006）、義歯（入れ歯）があること（1.83、1.10～3.03、p＝0.02）、現在喫煙（2.12、1.12～4.02、p＝0.02）と関連していた。

　米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）は、米国でのニボルマブ（商品名：オプジーボ）の小細胞肺がん（SCLC）の適応を撤回するとの声明を発表した。　ニボルマブは、プラチナベース化学療法と1ライン以上の他の治療後に疾患進行した小細胞肺がん（SCLC）の治療について、米国食品医薬品局（FDA）から、2018年に迅速承認を受けた。迅速承認は、進行または転移のある固形がん患者を対象とした第I/II相CheckMate-032試験におけるオプジーボの有効性に基づいたものであった。　しかし、異なる治療設定で行われたその後のCheckMate-451および331試験では、主要評価項目である全生存期間を達成できなかった。BMSはFDAと協議のうえ、この適応症を米国市場から撤回することを決定したとしている。

　2019年6月に遺伝子パネル検査が保険適用になってから1年あまりが過ぎた。11月に行われた第61回日本肺癌学会学術集会では、「遺伝子パネル検査によって肺がん診療はどう変わったか？」と題したシンポジウムが行われた。　この中で国立がん研究センター中央病院 臨床検査科の角南 久仁子氏は「がん遺伝子パネル検査に基づく新たな治療選択肢としての患者申出療養試験」と題し、同院が行う試験の概要を紹介した。　現在の遺伝子パネル検査を取り巻く問題点の1つに「パネル検査を受けても、治療への到達性が低い」ことがある。治療に結びつく遺伝子異常が検出されても、承認薬や治験といった薬剤の選択肢が限られているためだ。この問題に対応するため、保険診療もしくは先進医療で遺伝子パネル検査を実施した患者のうち、一定の基準を満たした場合に患者申出療養制度のもと既存承認薬を適応外使用して有効性を見る、というのが今回の試験（通称：受け皿試験）の概要。現状でも患者申出療養制度を用いて適応外薬剤を使用するという選択肢はあるが、申請に時間がかかる、データが蓄積されない、等の問題点があった。　受け皿試験の主な適格基準は以下のとおり（2020年12月現在）。・16歳以上の固形がん患者・手術不適で進行性病変あり・実施中の治験や先進医療の対象外・PS０～1　主要評価項目は薬剤ごとの16週時点の奏効割合で、副次評価項目は薬剤ごとの病勢制御割合、全生存期間、無増悪生存期間、有害事象の発生とした。製薬会社から薬剤の無償提供を受けることで患者の費用負担を抑える。国立がん研究センター中央病院が調整事務局となり、がんゲノム医療中核拠点病院11施設と連携して試験を実施する。　受け皿試験の参加の適否については、エキスパートパネルにおいて、対象薬剤の有効性についてのエビデンスレベルが一定以上（がん関連3学会合同ガイダンスのエビデンスレベルでD以上）あることが前提となり、最終判断は試験実施施設の研究責任/分担医師が行う。 「エキスパートパネルによって判断基準が異なってくる可能性は否定できない。すり合わせを細かく行い、基準を標準化する必要があるだろう」（角南氏）。今回の試験で高い有効性が期待できる薬剤が見つかった場合は、今後の治験立案や承認提案の参考データとして使われる予定という。

　日本人を対象とした無作為化第II相JO25567試験において、化学療法未治療EGFR遺伝子変異陽性非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、エルロチニブ＋ベバシズマブ併用療法はエルロチニブ単剤に比べ全生存（OS）期間の有意差は認められなかった。同試験では無増悪生存（PFS）期間を有意に延長することが示されており、今回のアップデート解析でもPFSについては有意な延長が認められた。Lung Cancer誌2020年11月20日号掲載の報告。　研究グループは、StageIIIB/IVの未治療NSCLC患者を、エルロチニブ（150mg/日）＋ベバシズマブ（15mg/kg 3週ごと）併用群（75例）もしくはエルロチニブ単剤群（77例）に無作為に割りつけた。　主な結果は以下のとおり。・主要解析と同様、併用群は単剤群に比べPFSを有意に改善した（PFS中央値：16.4ヵ月 vs.9.8ヵ月、HR：0.52、95％CI：0.35～0.76、log-rank検討両側p＝0.0005）。・一方、OSの有意な改善は認められなかった（OS中央値：47.0ヵ月 vs.47.4ヵ月、HR：0.81、95％CI：0.53～1.23、p＝0.3267）。・後治療は治療群間で類似しており、EGFR変異タイプはOSの結果に影響しなかった。・5年OS率は、併用群が単剤群より数値的には高かった（41％ vs.35％）。・安全性については、以前に報告された管理可能な忍容性プロファイルが確認され、新たな問題はみられなかった。

第105回：サイバーアタックで病院機能がまひ!?

　日本人を対象とした、ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対するbrigatinibの有効性と安全性を検討した第II相無作為化試験「J-ALTA試験」の結果が、がん研有明病院の西尾 誠人氏らにより論文発表された。多施設共同、単群非盲検による検討で、アレクチニブ難治性の日本人患者において、臨床的に意義のある有効性が示されたという。brigatinibは臨床的関連があるALK遺伝子変異に対して強力かつ幅広い活性を有するよう設計された次世代ALK-TKIであり、米国では本年承認された。Journal of Thoracic Oncology誌オンライン版2020年11月25日号掲載の報告。　J-ALTA試験は、ALK-TKI難治性または未治療の20歳以上、StageIII B/C/IVのALK陽性NSCLC日本人患者を対象とし、まず（1）安全性を評価する導入試験（Safety Lead-in）、続いて（2）アレクチニブ既治療（単独またはクリゾチニブ既治療も含む）（メインコホート）とその他のALK-TKI既治療（探索コホート）の2コホートを対象とした難治性コホート拡大試験（Refractory Expansion）、および（3）未治療コホート拡大試験（TKI-Naive Expansion）が行われた。（3）の試験は進行中であり、今回は、（1）＋（2）のALK-TKI難治性コホート試験の結果が報告された。　安全性導入試験は9例を対象とし、brigatinibを当初7日間は90mg/日、その後は180mg/日で1サイクル（28日間）投与し忍容性を評価した。難治性コホート拡大試験は、アレクチニブ既治療のメインコホート47例、その他ALT-TKI既治療の探索コホート16例を対象とし、brigatinibを180mg/日（導入期の7日間は90mg/日）投与した。　主要評価項目は、独立判定委員会（IRC）の評価による客観的奏効率（ORR）であった。　主な結果は以下のとおり。・2018年1月29日～2019年4月12日に72例が登録された。・2020年1月22日時点の解析において、72例のうち22例（31％）でbrigatinibの投与が継続され、アレクチニブ難治性の47例では14例でbrigatinibが継続投与されていた。・アレクチニブ難治性集団における、IRC評価の確定ORRは34％、奏効期間中央値は11.8ヵ月、病勢コントロール率は79％、IRC評価の無増悪生存期間は7.3ヵ月であった。・ベースラインで測定可能な脳病変を有していた8例のうち2例で、頭蓋内の部分的奏効が確認された。・brigatinibの抗腫瘍効果が、G1202R、I1171N、V1180L、L1196Mの2次的変異（secondary mutations）を有する患者で示された。・日本人患者における安全性プロファイルは既報のものと一致していた。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2020年12月18日、EGFR変異（exon19 delまたはexon21 L858R）を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者の腫瘍切除後補助療法として、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）を承認した。 　今回の承認は、術前補助化学療法の有無にかかわらず、完全な腫瘍切除が行われたEGFR変異陽性（exon19 delまたはexon21 L858R）NSCLC患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験ADAURAに基づくもの。ADAURA試験では682例の患者が、オシメルチニブ80mg/日またはプラセボに1対1に無作為化され、比較された。　試験の結果、主要有効性評価項目である治験験担当医評価によるStage2〜3A EGFR変異陽性（exon19 delまたはexon21 L858R） 患者の無病生存期間（DFS）中央値は、プラセボ群19.6ヵ月、オシメルチニブ群では未達であった（HR：0.17、95％CI：0.12〜0.23、p＜0.0001）。また、副次的有効性評価項目である対象集団全体のDFS中央値は、オシメルチニブ群未達に対し、プラセボ群27.5ヵ月であった（HR：0.20、95％CI：0.15〜0.27、p＜0.0001）。オシメルチニブ群で多くみられた有害事象は、リンパ球減少、白血球減少、血小板減少、下痢、貧血、発疹、筋骨格痛、爪毒性、好中球減少症、乾燥肌、口内炎、倦怠感、咳であった。

　高齢者のStage IIIB/IV扁平上皮非小細胞肺がん（SQ NSCLC）1次治療の標準治療が世代交代か。nab-パクリタキセルとカルボプラチンの併用（nab-PTX＋CBDCA）とドセタキセル（DTX）単剤を比較した無作為化第III相試験CAPITAL試験の結果を名古屋医療センターが発表した。　肺がんには高齢患者が多い。高齢患者の標準化学療法は長期にわたりドセタキセル単剤である。非扁平非小細胞肺がん（NSQ NSCLC）おいては、JCOG1210/WJOG7813L試験でカルボプラチン＋ペメトレキセドのDTX単剤に対する非劣性が示され、2019年の肺癌診療ガイドラインでCBDCA併用レジメンの使用が推奨された。しかし、SQ NSCLCについては依然としてドセタキセル単剤が標準である。　そのような中、CA031試験で良好な成績を示したnab-PTX＋CBDCAが高齢者SQ NSCLCの新たな治療薬として浮上した。そこで、高齢者SQ NSCLCの1次治療におけるnab-PTX＋CBDCA療法の第III相CAPITAL試験が行われた。CAPITAL試験は、山本小班インターグループ試験として6つの臨床試験グループ（NEJSG、TCOG、NHO、CJLSG、WJOG、LOGiK）から92施設が参加して行われた。　対象は70歳以上の化学療法未施行の根治照射不能進行・再発SQ NSCLC（ECOG PS 0〜1）250例を目標症例とした。登録患者は、DTX（60mg/m2 day1 3週ごと）とCBDCA（AUC6 day1 3週ごと）＋nab-PTX（100mg/m2 day1,8,15 3週ごと）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は全生存期間、副次的評価項目は奏効割合、無増悪生存期間、安全性である。　事前から予定されていたイベント数92例時点での中間解析の結果、nab-PTX＋CBDCAはドセタキセル単剤に比べOSを改善。有意水準0.0158を下回り、早期有効中止を達成した。　研究事務局である名古屋医療センターの小暮啓人氏は、この中間解析の結果から、nab-PTX＋CBDCAは高齢者SQ NSCLCの標準療法になると述べている。この試験結果は2021年に投稿すると共に米国臨床腫瘍学会（ASCO）での発表を目標としているとのこと。

　肺癌診療ガイドラインが改訂され、2020年版が発刊された。第61回日本肺癌学会学術集会の教育講演では、薬物療法領域の変更点について岡山大学の堀田勝幸氏が発表した。肺癌診療ガイドライン2020の主な変更点EGFR変異陽性　一次治療におけるゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセドの追加（CQ52　2A）、エルロチニブと血管新生阻害薬の併用がアップデート（CQ52　2A）されるなど改訂された。ALK融合遺伝子陽性　二次治療において、アレクチニブの使用のアップデート（CQ59 1C）、新たなALK-TKIブリガチニブが追加（CQ59 2C）されるなど改訂された。MET遺伝子変異陽性　MET遺伝子変異陽性が新設され、MET-TKI（テポチニブ、カプマチニブ）の推奨が追加された（CQ62 1C）。ROS1融合遺伝子陽性　エヌトレクチニブ使用の推奨が追加された（CQ60 1C）ドライバー遺伝子変異/転座陰性もしくは不明　一次治療におけるニボルマブ＋イピリムマブ併用がPD-L1 TPS50％以上（CQ64 2C）、1～49％（CQ70 ２C）に追加された。小細胞肺癌　 進展型小細胞肺癌においてのプラチナ製剤併用療法へのPD-L1阻害薬の上乗せについて、プラチナ製剤併用療法＋PD-L1阻害薬の使用が推奨された（CQ11 1A）。