痩せている非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者の心血管疾患（CVD）リスクは、痩せていないNAFLD患者と同程度に高いことが明らかになった。武蔵野赤十字病院の玉城信治氏、黒崎雅之氏、泉並木氏らの研究によるもので、詳細は「BMC Gastroenterology」に6月17日掲載された。　NAFLDはメタボリックシンドローム（MetS）の肝臓における表現型と位置付けられており、世界人口の25％が該当するとされる主要な健康問題の一つ。NAFLD患者の多くは肥満だが、一部の患者は痩せているにもかかわらずNAFLDを発症する。欧米ではBMI25未満、アジアでは23未満のNAFLDが「痩せ型NAFLD」と定義されている。肥満併発NAFLDはCVDリスクが高いことは知られているが、痩せ型NAFLDもCVDハイリスクなのか否かは、これまでのところ十分明らかになっていない。黒崎氏らは同院の健診データを用いて、この点に関する後方視的研究を行った。　2017年1月～2022年5月に同院で健診を受け脂肪肝と診断され、3年以上追跡が可能だった人から、習慣的飲酒者（エタノール換算で男性は30g/日以上、女性は20g/日以上）、ベースライン時点でのCVD既往者、データ欠落者などを除外した581人のNAFLD患者を解析対象とした。このうち219人（37.7％）がBMI23未満の痩せ型NAFLDだった。　痩せ型/非痩せ型NAFLDのベースラインデータを比較すると、年齢は有意差がなく（58±12対59±11歳）、性別は後者に男性が多いという有意差が見られた〔50.2対60.8％（P＝0.02）〕。BMIは21.5±1.1対26.2±2.8（P＜0.01）であり、そのほかに高血圧、糖尿病の有病率、AST、ALT、GGT、中性脂肪は非痩せ型の方が高く、HDL-Cは痩せ型の方が高いという有意差があった。喫煙者率、脂質異常症有病率、LDL-C、血小板数、アルブミンには有意差がなかった。なお、高血圧や糖尿病、脂質異常症患者は、比較的良好に管理されていた（血圧は中央値128/81mmHg、HbA1cは同6.8％、LDL-Cは同143mg/dL）。　3年間のCVD（虚血性心疾患、心不全、脳血管疾患、末梢動脈疾患）発症率は、痩せ型群2.3％、非痩せ型群3.9％で、有意差がなかった（P＝0.3）。　次に、年齢、性別（男性）、高血圧、糖尿病、脂質異常症、痩せ型/非痩せ型NAFLDを説明変数、CVD発症を目的変数とする単変量解析を施行。すると、年齢、高血圧、糖尿病と、CVD発症との有意な関連が認められた。続いて行った多変量解析の結果、CVD発症と独立した関連のある因子として、年齢のみが抽出された〔10歳ごとのオッズ比が2.0（95％信頼区間1.3～3.4）〕。　著者らは、単一施設での後方視的解析でありサンプル数が少なく、追跡期間も十分とは言えないことなどを本研究の限界点として挙げた上で、「われわれの研究結果は、痩せ型NAFLDでも非痩せ型NAFLDと同等のCVDリスクを有していると見なし、予防介入すべきであることを示している」と結論付けている。　また、CVDリスクに差がないことの背景としては、「非痩せ型NAFLDでは高血圧や糖尿病が多かったが、血圧、血糖値、およびLDL-Cが良好にコントロールされていたことが、CVDリスク低下に寄与していた可能性がある」との考察が述べられている。なお、本研究で示された痩せ型NAFLDの割合が37.7％という値は、国内の既報研究より高い。その理由として、「3年以上連続して健診を受けた対象での検討結果であり、既報研究に多い患者または一般集団での横断研究とは異なるためではないか」としている。

機械翻訳で英語の壁を乗り越えよう1）「DeepL翻訳」の特性を理解しておく2）パソコンにダウンロードして効率よく使う3）「別の訳語」機能をうまく活用する国際学会の発表で、まずネックになるのが英語です。抄録を作成する時点で英語の壁に突き当たり、諦めてしまう方もいらっしゃるかもしれません。そんなときに大きな助けになるのが機械翻訳サービスです。機械翻訳と聞くとGoogle翻訳を思い浮かべる方も多いと思いますが、ここ数年で自然な翻訳ができるとして｢DeepL（ディープエル）｣の翻訳サービスが広く使われるようになっており、国際学会の発表の場面でも役立ちます。DeepLは、2017年にドイツの会社が開始した機械翻訳サービスです。DeepL翻訳はウェブ上でも利用できますが、DeepLアプリやブラウザの拡張機能としてダウンロードしておくとより便利に使えます。ダウンロード後、翻訳したい文章を選択し、WindowsであればCtrlキーを押しながらCを2連打、MacであればCommandキーを押しながらCを2連打することで簡単に翻訳できます〈図1、図2〉。〈図1〉画像を拡大する〈図2〉画像を拡大する関連する論文の検索をする際、英語の文章を読むのが苦手な方は日本語に訳すことで効率よく情報収集できます。また、英語の文章を書くのが苦手な方は、まずは日本語で文章を書き、DeepL翻訳にかけて英語に直す方法を取るとよいでしょう。このときに必要な注意は、「機械翻訳の結果をうのみにしない」ことです。自分の意図と違う文章になっていたり、文章を丸ごと省略したりしてしまう場合があるので、翻訳後の文章のチェックは入念に行いましょう。とくに、日本語の文章は主語が省略される傾向があるので、翻訳したときに関係のない主語が付いてしまう場合があります。翻訳前の日本語の文章には意識して主語を入れておくのがポイントです。また、翻訳された英文がいまひとつというときは、「別の訳語」機能を活用しましょう。英訳された文章の単語をクリックすると、ほかの訳語候補が表示され、変更したい単語を選択すると文章が書き換えられます〈図3〉。好みの表現を選ぶことができ、便利です。〈図3〉画像を拡大する機械翻訳の使用には賛否両論ありますが、個人的にはこのような便利なツールを使用することで国際学会の発表のハードルが下がり、英語がネックでこれまで挑戦できなかった人が挑戦できるようになるのは喜ばしいことだと思います。機械翻訳の特性を理解したうえで、上手に活用しましょう。講師紹介

　糖分の多い食品を避けるべき理由は多々あるが、腎臓結石のリスクを避けることも、そうすべき理由の一つかもしれない。3万人近い米国成人を対象とした研究から、添加糖の摂取量の多寡で腎臓結石のリスクに39％の差が生じる可能性が明らかになった。川北医学院付属病院（中国）のShan Yin氏らの研究によるもので、詳細は「Frontiers in Nutrition」に8月4日掲載された。　食品への砂糖の添加はさまざまな健康リスクと関連しているが、腎臓結石との関連はこれまでのところ明らかにされていない。Yin氏らは、2007～2018年の米国国民健康栄養調査（NHANES）のデータを解析してこの点を検討した。　解析対象は合計2万8,303人の成人で、加重平均年齢は48.03歳、男性が47.74％。添加糖からの摂取エネルギー量は平均272.10kcal、腎臓結石の既往者率は10.13％だった。交絡因子を調整後、添加糖からの摂取エネルギーの割合が低い第1四分位群（下位4分の1）と比較して、第4四分位群（上位4分の1）の腎臓結石のオッズ比は1.39（95％信頼区間1.17～1.65）と有意に高かった。また、総摂取エネルギー量に占める添加糖からのエネルギー量の割合が5％未満の群に比較して、25％以上の群の腎臓結石のオッズ比は1.88（同1.52～2.32）だった。　本研究には関与していない米マウントサイナイ・ヘルスシステムのJohnathan Khusid氏は、「腎臓結石の再発予防には、尿中の結石形成に関与する物質に焦点を当てた、より精緻な食事療法が最善ではあるが、添加糖の制限も確かに健康全般に良いことだ。糖分の過剰摂取が関連している肥満や2型糖尿病なども腎臓結石のリスクを高める可能性がある」と解説している。　米国腎臓財団によると、約10％の人が生涯で一度は腎臓結石に罹患し、小さな結石の多くは尿中に排出されるが、結石が大きい場合は尿閉や耐え難い痛みを引き起こすとのことだ。またKhusid氏によると、結石の多くにカルシウムが含まれているものの、食事中のカルシウム量は結石形成にほとんど関係がないという。とは言え、腎臓結石の予防に食習慣の改善は重要であり、尿量を増やすために水分を多く摂取すること、尿中に排泄されるカルシウムを減らすためにナトリウムの摂取を控えること、結石をできやすくする動物性タンパク質を摂り過ぎないことが推奨される。　Yin氏らの研究は横断研究であるため因果関係を証明するものではないが、米ニューヨーク大学（NYU）ランゴン・ヘルスのDavid Goldfarb氏は、「腎臓結石ができやすい人が添加糖の摂取を控えるべき理由は複数ある」と話す。その理由の一つは、「糖が尿中のカルシウムを増加させるという報告が古くから存在している」ためだという。また、Khusid氏と同じくGoldfarb氏も、糖を多く含む食事は体重増加につながり、肥満、高血圧、糖尿病などを引き起こして、間接的に腎臓結石リスクを押し上げる可能性があることを指摘している。「一般的に、腎臓の健康に良い食生活は、腎臓結石のリスクを押し下げるように働く」と同氏は述べている。　ただ、Khusid氏は、「腎臓結石の既往があり、再発予防の必要がある場合は、よりカスタマイズされた食生活の方が適切かもしれない」と語る。カスタマイズされた食生活のためには、24時間蓄尿により尿に含まれている物質を詳細に分析し、その結果に基づく食事指導を受けることが考慮されるとのことだ。しかしながら、どのような場合にも、水分補給の励行は役立ち、特に夏季の脱水症リスクが高い状況では、この点がより強調されるという。

　現在使用されているGLP-1受容体作動薬はペプチド製剤で、注射薬が主体であり、2型糖尿病の治療として使用されている。とくに、週に1回の注射製剤はその簡便性と有効性から使用患者が増加している。2021年には世界初の経口GLP-1受容体作動薬であるセマグルチドが登場し、さらにその使用者層が広がった。ただし、経口セマグルチドは空腹状態の胃から吸収される必要があるため、その内服方法に制約があり、適切な内服ができない場合には効果が減弱する。　このたび、新規経口非ペプチドGLP-1受容体作動薬であるorforglipronが開発され、第II相臨床試験の結果がLancet誌に発表された。本試験の対象は、18歳以上、BMIが23以上の2型糖尿病患者で、4ヵ国45施設で実施された。プラセボ群、デュラグルチド1.5mg群と、orforglipronは3mg、12mg、24mg、36mg、45mg（1日1回投与）各群に無作為に割り付けられ、36mgと45mgは、それぞれ2つの異なる用量漸増レジメンが試された。　主要有効性アウトカムである、orforglipron各用量群vs.プラセボ群の26週時におけるベースラインからのHbA1cの平均変化は、orforglipron群で－1.2％（3mg群）～－2.1％（45mg群）、プラセボ群－0.4％、デュラグルチド群－1.1％であった。orforglipronの全用量群で、HbA1c低下に関してプラセボ群に対する優越性が認められ、さらにorforglipronの12mg以上の用量群ではデュラグルチド群に対する優越性が認められた。26週時の体重の平均変化は、orforglipronで－3.7kg（3mg群）～－10.1kg（45mg群）、プラセボ群－2.2kg、デュラグルチド群－3.9kgであった。有害事象の発現率は、orforglipron群61.8％～88.9％、プラセボ群61.8％、デュラグルチド群56.0％で、多くは軽度から中等度の胃腸障害であった。　この試験の結果から、新規経口非ペプチドGLP-1受容体作動薬のorforglipronは12mg以上でデュラグルチドに対して優越性が認められ、そのHbA1c低下効果と体重減少効果が示された。GLP-1製剤全般に一般的に起こりうる胃腸障害には本薬剤も注意を要するが、低血糖を起こしにくく、内服方法に制約がないことが大きな魅力であり、さらに糖尿病を持つ多くの人たちの良好な血糖管理が可能となることが期待される。今後、本薬剤の第III相試験の結果が待たれる。

精度と速度のバランスを調整して演習するQuestion〈109G61〉72 歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。現病歴7 日前に自宅を出たところでつまずいて転倒し、腰痛が生じたため自宅近くの診療所にて鎮痛薬を処方されて頻回に服用していた。3日前から全身倦怠感と食欲低下とを自覚していたが、今朝になり食事がとれなくなったため家族に付き添われて受診した。既往歴中学生時に虫垂炎。高血圧症、糖尿病および脂質異常症で内服治療中。生活歴喫煙は60歳まで20本/日を40年間。12年前から禁煙している。飲酒は機会飲酒。家族歴父親が肺癌で死亡。母親が脳卒中で死亡。現　症意識レベルはJCSI-1。身長160cm、体重66kg。体温36.4℃。脈拍52/分、整。血圧120/60mmHg。呼吸数18/分。SpO2 98％（room air）。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。頸静脈の怒張を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦、軟で、肝・脾を触知しない。浮腫を認めない。検査所見血液所見：赤血球383万、Hb 11.0g/dL、Ht 34％、白血球8,400、血小板22万。血液生化学所見：総蛋白7.0g/dL、アルブミン3.5g/dL、総ビリルビン0.9mg/dL、AST 34IU/L、ALT 42IU/L、LD 341IU/L（基準176～353）、ALP 281IU/L（基準115～359）、γ-GTP 48IU/L（基準8～50）、アミラーゼ74IU/L（基準37～160）、CK 162IU/L（基準30～140）、尿素窒素32mg/dL、クレアチニン1.6mg/dL、尿酸8.4mg/dL、血糖124mg/dL、HbA1c 6.8％（基準4.6～6.2）、Na 138mEq/L、K 7.8mEq/L、Cl 108mEq/L。CRP 0.3mg/dL。直ちに行うべき検査はどれか。（a）頭部CT（b）心エコー検査（c）尿中薬物検査（d）12誘導心電図（e）胸部X線撮影

　2024年4月から医師の働き方改革の新制度がスタートするが、長時間労働に端を発する医師の過労問題は改善されていないのが現状である。そのような中、睡眠は健康管理の重要カテゴリーとして医学界を筆頭にさまざまな業界で注目されているが、長時間労働者の象徴とも言える医師は果たして睡眠時間を確保できているのだろうか―。そこで、ケアネットでは多忙を極める医師の睡眠時間の実態を調査するために「睡眠状況、睡眠への意識について」のアンケートを実施。回答結果を診療科別、年代別、病床数別に抽出した。平均睡眠時間/睡眠の質に満足、全体の48％　今回は平均睡眠時間（当直時を除く）や睡眠に対する満足度、気になっていることについてそれぞれ質問した。平均睡眠時間や睡眠の質に満足していると回答した割合が半数以上であった診療科は全9科（血液内科、皮膚科、泌尿器科、精神科/心療内科、神経内科、腎臓内科、総合診療科、耳鼻咽喉科、内科）であった。一方、満足している回答者が少なかったのは、眼科（25％）、産婦人科（30％）、放射線科（31％）と続き、臨床研修医（37％）も満足できていない実態が明らかになった。また、年代別の満足度を見ると70代以上（59％）、40代（50％）、60代（49％）と続いた。1日の平均睡眠時間、6時間が最多　経済協力開発機構（OECD）が33ヵ国を対象に行った「1日の睡眠時間（睡眠に充てる時間）」に関する調査によると、日本人の睡眠時間は7時間22分と33ヵ国平均（8時間28分）と比較しても1時間以上短い。さらに「スタンフォード式 最高の睡眠」の著者である株式会社プレインスリープ創業者/最高研究顧問の西野 精治氏らが調査した日本人の平均睡眠時間は6時間43分と報告されている。これらを参考に、ここでは「睡眠時間5時間以下を睡眠時間が短い」と定義すると、本アンケート全体では4人に1人が睡眠不足であり、血液内科、総合診療科、麻酔科、小児科などが該当した。ただし、血液内科においては睡眠時間が短くても現状に満足していると回答している人が多く、睡眠時間が長い＝満足、につながるわけではないことも言えるのではないだろうか。ちなみに、こちらも年代で見てみると、睡眠への満足度が高かった70代の3割超は5時間睡眠であった。医師が睡眠時に気になっていること　続いて「医師自身が睡眠時において気にしていること」を尋ねたところ、回答者の2/3が睡眠中の悩みを抱えており、最も多かったのは中途覚醒で、50代以上の回答が多かった。そのほか、いびき、入眠障害も年齢層問わず悩みの種として挙げられた。睡眠の質向上のため、マットレスや枕にこだわる　今回のアンケートでは医師が睡眠のためにこだわっている物事、活用している物も聞いてみた。その結果、枕と回答した人が最も多く（397人）、オススメ商品として「テンピュール」「じぶんまくら」を多数が挙げていた。次にマットレス/布団（317人）と回答した人が多く、「エアウィーヴ」「コアラマットレス」「シモンズ」などが選ばれていた。また、睡眠のために、「ヤクルト1000」などの乳酸菌飲料やサプリメントの摂取、就寝時間や食事時間など時間管理を挙げる人も多かった。　なお、厚生労働省は今年3月、睡眠について気になっているけれど対処法がわからずに悩んでいる人、肥満、高血圧、糖尿病などの疾患がある人を含む幅広い人を対象に作成された『良い目覚めは良い眠りから知っているようで知らない睡眠のこと』というパンフレットとともにその解説書を公開しており、患者への生活指導のみならず医師にも役立つツールなので、ぜひ参考にされたい。　このほか、医師の睡眠実態の詳細ほか、以下のアンケ―ト結果では医師が個人の見解でオススメする寝具、意識して取り入れている物の一覧も公開している。『医師の平均睡眠時間、睡眠への満足度は？』＜アンケート概要＞目的：睡眠が健康管理の重要なカテゴリーとして注目されていることから、多忙な医師の睡眠状況、睡眠に対する意識を調査した。対象：ケアネット会員医師 1,000人調査日：2023年8月24日方法：インターネット

　2023年は観測史上最も暑い年となることが予測されているが、熱波の影響で高齢者の記憶力や思考力の低下が速まる可能性のあることが、米ニューヨーク大学（NYU）国際公衆衛生学部のEun Young Choi氏らの研究で示唆された。米国の高齢者を対象としたこの研究では、極端な暑さ（以下、猛暑）に長時間さらされた日数が多い人では認知機能の低下速度がより速くなることが示された。ただし、この関連は、黒人や貧困地域の住民などの特定の集団でのみ認められた。この研究結果は、「Journal of Epidemiology and Community Health」に8月4日発表された。　この研究では、2006年から2018年の12年の間に実施された7回分の隔年調査に参加した、50歳以上の米国成人9,448人のデータを解析した。調査参加者は、2006年とその後の追跡調査において1回以上、認知機能の評価を受けていた。参加者の猛暑への長期的な曝露レベルを推定するため、政府のデータベースから気温のデータも収集した。　その結果、参加者の17.3％が、猛暑への曝露レベルが高い（猛暑にさらされた年間平均日数が13.1日以上）と判定された。ベースラインの高齢者の認知機能検査のスコアと猛暑への曝露との間に関連は認められなかった。しかし、同スコアの経時的な変化を見ると、結果は違っており、黒人の高齢者と、（人種を問わず）低所得地域に住む人々では、猛暑への曝露レベルの高さと同スコアの低下速度の速さが関連していた。　例えば、黒人の高齢者のうち、猛暑への曝露レベルが高い人では65歳から85歳までに認知機能スコアが42％低下すると推定されたのに対し、猛暑への曝露レベルが低い人では、同期間に同スコアが32％低下すると推定された。同様に、低所得地域の住民のうち猛暑への曝露レベルが高い人では同期間に同スコアは37％、曝露レベルが低い人では29％低下すると推定された。　専門家らは、この研究では猛暑と認知機能低下との間に関連を認めたに過ぎず、猛暑を認知機能の低下をもたらした原因として見なすことはできないと強調している。Choi氏は、認知機能の低下は複雑で、さまざまな要因に影響されることを指摘。「この複雑に絡み合った要因の中から猛暑による影響を見極めるのは困難だ」と説明している。その一方で、同氏は繰り返し熱波にさらされることが高齢者の知的鋭敏さに影響を与え得るということも考えられると話す。例えば、猛暑によって短期的に知的能力が衰えたり、猛暑にさらされ続けることで炎症や脳細胞の損傷を引き起こされたりするなど、直接的な影響が及ぶ可能性はあると説明している。　またChoi氏は、猛暑による間接的な影響についても言及する。例えば、心臓と脳の健康状態が関連することはよく知られており、高血圧や糖尿病、特定の心血管疾患や代謝疾患は、認知機能障害のリスク上昇に関係することが示されている。その要因として、これらの疾患が脳への血流を妨げる可能性が指摘されているが、猛暑はこれらの疾患の悪化をもたらし得る。それに加えて、うだるような暑さにより睡眠が妨げられたり、運動や社会的な活動のための外出が難しくなったりする場合もある。同氏は、これらはいずれも高齢者の認知機能を低下させる要因となり得ると説明する。　では、なぜ低所得地域の住民や黒人の方が影響を受けやすいのだろうか。この点についてChoi氏は、「認知的予備力」が関係している可能性を示唆する。これは、加齢や疾患により脳組織が変化し始めたりしても、脳がそれに適応して機能を維持する能力のことである。慢性的にストレスを抱え、教育や就労の機会が限られている不利な立場に置かれている人は、もともと備わっている認知的予備力が低く、それが失われていく速度も速いのだという。そこに猛暑という別のストレス要因が加わると、より影響を受けやすいのかもしれないというのが同氏の考えだ。　今回の研究には関与していない専門家の一人で、非営利団体ユニオン・オブ・コンサーンド・サイエンティストのKristina Dahl氏も、Choi氏が指摘するこれらのシナリオは十分あり得るとの見解を示している。Dahl氏は、猛暑が認知機能に与える短期的な影響については科学者の間である程度知られており、多くの人が夏の熱波にさらされ脳の感覚が鈍くなるという経験をすることも指摘。その上で、「今回の研究によって、度重なる猛暑への曝露が長期的な認知機能の低下にも関連することが初めて示された」としている。

　今回、65歳以上の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の退院後の長期にわたる転帰を調査した米国の後ろ向きコホート研究の結果が、BMJ誌2023年8月9日号に報告された。高齢者におけるCOVID-19の急性期症状や短期的な転帰についてはよく研究されているが、長期的な転帰については十分判明していなかった。本研究ではインフルエンザの退院患者を対照群として選択し比較した。その結果、COVID-19患者の退院後の全死因死亡リスクは30日時点で10.9％、90日時点で15.5％、180日時点で19.1％であり、インフルエンザ患者と比較して高率だった。再入院のリスクは30日時点で16.0％、90日時点で24.1％でありインフルエンザ患者より高率だったが、180日時点では30.6％で同等だった。再入院は心肺機能の問題で入院することが多く、再入院時の初期診断としては敗血症（セプシス）、心不全、肺炎の順に多く認めた。　本研究では、COVID-19関連の入院後に退院した65歳以上の高齢者では、退院後180日以内の死亡リスクが過去のインフルエンザ対照群と比較して高いことが示された。インフルエンザの重症度は流行株による違いが大きいことが知られており、比較対象とするシーズンによって結果が異なることが予想されるものの、入院を要したCOVID-19が高齢患者に与えるダメージが大きいことは現場で感じる感覚と合致する。両群の死亡リスクの増加の違いは主に退院後30日以内の違いによって引き起こされているようであり、COVID-19のほうがより急性感染症として重篤であることや血栓塞栓症などの合併症を多く引き起こすことが理由として考えられる。　COVID-19関連の退院後の死亡リスクはパンデミックの過程で大幅に減少していた。抗ウイルス薬、ステロイドの投与といった有効な治療法の確立、重症化予防が期待できるワクチン接種など、治療や予防の進歩が寄与した可能性が高いと思われる。そのほか、コロナウイルスの変異に伴う毒性の変化も死亡リスク減少の理由として考えられる。　高齢者は高血圧や糖尿病など基礎疾患を有することが多く、COVID-19に罹患した場合、入院が必要となることも多い。入院中の急性期の治療はもちろん大切だが、高齢者では退院後の死亡率、再入院率が高いことを認識し、退院後も継続的に経過観察することが重要と考える。

　左室駆出率（LVEF）が保たれた心不全（HFpEF）を呈する肥満の患者において、GLP-1受容体作動薬セマグルチドはプラセボと比較して、症状と身体的制限を軽減するとともに、運動機能を改善し、減量効果をもたらすことが、米国・ミズーリ大学カンザスシティ校のMikhail N. Kosiborod氏らが実施した「STEP-HFpEF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2023年8月25日号で発表された。13ヵ国の無作為化プラセボ対照比較試験　STEP-HFpEF試験は、日本を含む13ヵ国96施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2021年3月～2022年3月の期間に患者の登録を行った（Novo Nordiskの助成を受けた）。　年齢18歳以上、LVEF 45％以上でBMI30以上の心不全患者を、セマグルチド（2.4mg、週1回）またはプラセボを52週間にわたり皮下投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、23項目の質問から成るカンザスシティ心筋症質問票の臨床要約スコア（KCCQ-CSS、スコア範囲：0～100点、点数が高いほど症状と身体的制限が軽度）と体重のベースラインから52週までの変化であった。　529例を登録し、セマグルチド群に263例、プラセボ群に266例を割り付けた。全体のベースラインの年齢中央値は69歳、女性が56.1％、白人が95.8％であり、体重中央値は105.1kg、BMI中央値は37.0（66.0％が35以上）、KCCQ-CSS中央値は58.9点、LVEF中央値は57.0％であった。KCCQ-CSSの改善度は8点近く高い、重篤な有害事象も少ない　KCCQ-CSSのベースラインから52週までの平均変化量は、プラセボ群が8.7点であったのに対し、セマグルチド群は16.6点と有意に優れた（推定群間差：7.8点、95％信頼区間[CI]：4.8～10.9、p＜0.001）。また、体重の平均変化率は、プラセボ群の－2.6％と比較して、セマグルチド群は－13.3％と減量効果が有意に良好だった（推定群間差：－10.7ポイント、95％CI：－11.9～－9.4、p＜0.001）。　6分間歩行距離の変化量は、プラセボ群の1.2mに比べ、セマグルチド群は21.5mであり、有意に延長した（推定群間差：20.3m、95％CI：8.6～32.1、p＜0.001）。　階層法を用いた複合エンドポイント（全死因死亡、心不全イベント、KCCQ-CSSのベースラインからの変化量がそれぞれ15点、10点、5点以上、6分間歩行距離のベースラインからの変化量が30m以上）のwin比（win ratio）の解析では、プラセボ群に比べセマグルチド群でwin（勝利）の数が多かった（win比：1.72、95％CI：1.37～2.15、p＜0.001）。　また、C反応性蛋白（CRP）値の平均変化率は、プラセボ群の－7.3％に比べ、セマグルチド群は－43.5％と有意に改善した（推定比：0.61、95％CI：0.51～0.72、p＜0.001）。　重篤な有害事象は、セマグルチド群が35例（13.3％）、プラセボ群は71例（26.7％）で発現した（p＜0.001）。各群6例ずつが、重篤な有害事象により投与を中止した。全有害事象による投与中止は、セマグルチド群が35例、プラセボ群は14例だった。　著者は、「KCCQ-CSS、体重減少、6分間歩行距離の改善度が、いずれも大きいことは注目に値する。これらの結果を先行研究の成果と統合すると、セマグルチドは肥満者のHFpEFの管理において、価値のある治療アプローチとなる可能性がある」としている。

　筆者はこれまで、血糖降下薬多剤併用でも血糖管理目標が達成できない患者を少なからず経験したが、その多くは食欲がコントロールできない肥満合併患者であった。しかしGLP-1受容体作動薬の登場で、食欲抑制を介して体重を減少させることが可能となり、2型糖尿病治療は大きく前進した。最新のADA/EASDの血糖降下薬使用アルゴリズムにおいて、GLP-1受容体作動薬はSGLT2阻害薬と同様に臓器保護薬として位置付けられている1）。しかし、GLP-1受容体作動薬はcardiovascular disease dominoのより上流に位置する肥満を制御することが可能な薬剤であり、この点がSGLT2阻害薬とは異なっている。　本試験は、GIP/GLP-1/グルカゴン受容体作動薬retatrutideの血糖降下薬としての有効性を検証した第II相臨床試験であるが、肥満症治療薬としての有効性を検証した試験の結果がほぼ同時に報告されている2）。そこでは約1年（48週）投与後の体重減少率が24%と、驚くべき効果が示されている。これはセマグルチド、チルゼパチドの体重減少作用を凌駕している。GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチド（商品名：マンジャロ）が登場するまでは、最強のGLP-1受容体作動薬はセマグルチド（同：オゼンピック）であった。しかしretatrutideが投与可能となれば、チルゼパチドは最強のGLP-1受容体作動薬の座をretatrutideに明け渡すことになるだろう。　開発企業のEli Lillyは、すでにretatrutideの臨床開発プログラムであるTRIUMPH programを開始しており、対象には肥満を合併した2型糖尿病だけではなく、睡眠時無呼吸症候群、変形性膝関節症の患者も含まれている。つまり、肥満を基礎とする広範な疾患に対する治療薬としての位置付けを目指しているようだ。　わが国で肥満症治療薬として認可されているGLP-1受容体作動薬はセマグルチド（同：ウゴービ）だけであるが、近い将来にチルゼパチドもretatrutideも認可されるだろう。わが国でも増加し続けている肥満症患者のすべてに、これらの薬剤を投与することが医療経済的に正当化されるか否かは議論が必要だろう。英国のNICEのガイダンスのように3）、対象患者、投薬期間を明確にして無制限な使用に歯止めをかけることも必要かもしれない。

エビやキノコなどの食物繊維キチンは肥満を生じ難くする食物繊維の摂取は代謝を好調にし、肥満などの代謝疾患が生じ難くなることと関連します。とはいうものの食物繊維の代謝への恩恵をわれわれの体が引き出す仕組みはあまりわかっていません。不溶性の多糖繊維のほとんどは哺乳類の酵素で消化されず、腸の微生物による分解もごく限られています。しかしエビやカニなどの甲殻類、昆虫、真菌（キノコ）などの外骨格や細胞壁の主成分であるキチンは例外的で、ほかの食物繊維と一線を画します。マウスやヒトはキチンを作れませんが、キトトリオシダーゼ（Chit1）と酸性哺乳類キチナーゼ（AMCase）と呼ばれるキチン分解酵素2つを作ることができます。摂取したキチンがその消化を促す胃でのAMCase発現亢進を導くまでの免疫反応絡みの回路が新たな研究で同定され、AMCase欠如マウスにキチンを与え続けると高脂肪食にもかかわらずあまり太らずに済むことが示されました1）。キチンとともに高脂肪食が与えられたAMCase欠如マウスは、キチンを与えなかったマウスやキチンを与えたけれどもそれを分解できるマウスに比べて体重増加や脂肪量が少なくて済み、肥満になりにくいという結果が得られています。今後の課題として研究チームはヒトではどうかを検討する予定です2）。食事にキチンを含めることで肥満を予防できるかどうかを調べることを目標としています。また、胃のキチン分解酵素の阻害とキチン補給を組み合わせることでAMCase欠如マウスのキチン摂取と同様の最大の効果を引き出せそうと研究チームは考えています。チームのリーダーSteven Van Dyken氏によると胃のキチン分解酵素を阻害する手段はいくつか存在するとのことです。GLP-1薬セマグルチドが1型糖尿病にも有効らしい肥満治療といえば2型糖尿病（T2D）治療薬として出発したノボ ノルディスク ファーマのGLP-1受容体作動薬（GLP-1薬）セマグルチドが大人気ですが、同剤がT2Dのみならず1型糖尿病（T1D）にも有効らしいことを示す米国・バッファロー大学のチームによる症例解析がNEJM誌に先週掲載されました3）。T1Dになったばかりの患者のほとんどはまっとうなβ細胞を有しています。そういう初期段階であればインスリン分泌を促すセマグルチドが効くかもしれず、バッファロー大学の研究者はT1D診断後3ヵ月後以内に同剤投与が始まった患者10例の1年間の経過を調べました。10例とも食事の際のインスリンと基礎インスリンを使っていましたが、セマグルチド開始から3ヵ月以内に全員が食事時のインスリンを使わずに済むようになりました。また、10例中7例は6ヵ月以内に基礎インスリンも不要となってその後もそうして過ごせました。血糖値も落ち着き、もとは12％ほどもあった糖化ヘモグロビン値はセマグルチド使用開始後半年時点では5.9％、1年時点では5.7％に落ち着きました。セマグルチドの用量を増やしている期間に軽い低血糖が生じましたが、投与量が一定になって以降の発生は認められませんでした。T1D診断後すぐからのセマグルチド投与をより大人数の無作為化試験で検討する価値があると著者は言っています。T1Dへの有効性が示唆されたことが示すようにセマグルチドなどのGLP-1薬は代謝疾患の領域で手広い用途がありそうです。もっと言うと、その域を超えて依存症分野でも活躍できる可能性を秘めています。そういう可能性の臨床検討はすでに始まっており、たとえばセマグルチドと飲酒や喫煙量の変化の関連がノースカロライナ大学主催の試験で調べられています4,5）。参考1）Kim DH, et al. Science. 2023;381:1092-1098.2）Fiber from crustaceans, insects, mushrooms promotes digestion / Eurekalert3）Dandona P, et al. N Engl J Med. 2023;389:958-959.4）ClinicalTrials.gov（NCT05520775）5）ClinicalTrials.gov（NCT05530577）

　複雑な冠動脈病変などに対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）について、光干渉断層撮影（OCT）ガイド下の施行は血管造影ガイド下の施行と比較し、最小ステント面積は大きかったが、2年時点での標的血管不全が発生した患者の割合については両群間で差はみられなかった。米国・Cardiovascular Research FoundationのZiad A Ali氏らが、国際多施設共同にて2,487例を対象に行った前向き無作為化単盲検試験の結果を報告した。OCTガイド下でPCIを施行した後の臨床アウトカムに関するデータは、血管造影ガイド下のPCIと比べて限定的だった。NEJM誌オンライン版2023年8月27日号の報告。18ヵ国、80ヵ所の医療機関で無作為化試験　研究グループは、18ヵ国80ヵ所の医療機関を通じて、薬物治療中の糖尿病患者または複雑な冠動脈病変を有する患者を無作為に2群に割り付け、OCTガイド下PCIまたは血管造影ガイド下PCIを実施した。血管造影ガイド下PCIに割り付けられた患者にも、最終的には盲検下でOCTが行われた。　主要有効性エンドポイントは2つで、OCTで評価したPCI後の最小ステント面積と、2年後の標的血管不全（心疾患死亡、標的血管心筋梗塞、または虚血による標的血管血行再建術の複合イベントで定義）だった。安全性についても評価した。2年以内の標的血管不全の発生、OCT群7.4％、血管造影群8.2％　被験者数は計2,487例で、OCTガイド下PCI（OCT群）1,233例、血管造影ガイド下PCI（血管造影群）1,254例だった。　PCI後の最小ステント面積は、OCT群5.72±2.04mm2、血管造影群5.36±1.87mm2（平均群間差：0.36mm2、95％信頼区間[CI]：0.21～0.51、p＜0.001）でOCT群が有意に大きかった。　2年以内の標的血管不全の発生は、OCT群88例、血管造影群99例で有意差はなかった（Kaplan-Meier法による推定値はそれぞれ7.4％および8.2％、ハザード比[HR]：0.90、95％CI：0.67～1.19、p＝0.45）。　OCT関連有害事象は、OCT群1例、血管造影群2例で発生した。2年以内のステント血栓症は、OCT群6例（0.5％）、血管造影群17例（1.4％）で発生した。

標的部位で持続的に放出される潰瘍性大腸炎薬「コレチメント錠9mg」今回は、潰瘍性大腸炎治療薬「ブデソニド腸溶性徐放錠（商品名：コレチメント錠9mg、製造販売元：フェリング・ファーマ）」を紹介します。本剤は、標的部位の大腸にブデソニドが送達され、持続的に放出されるように設計されている1日1回服用の薬剤で、良好な治療効果や服薬アドヒアランスが期待されています。＜効能・効果＞活動期潰瘍性大腸炎（重症を除く）の適応で、2023年6月26日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人にはブデソニドとして9mgを1日1回朝経口投与します。投与開始8週間を目安に本剤の必要性を検討し、漫然と投与を継続しないように留意します。＜安全性＞2～5％未満に認められた副作用として潰瘍性大腸炎増悪があります。2％未満の副作用は、乳房膿瘍、感染性腸炎、乳腺炎、口腔ヘルペス、不眠症、睡眠障害、腹部膨満、口唇炎、ざ瘡、湿疹、蛋白尿、月経障害、末梢性浮腫、白血球数増加、尿中白血球陽性が報告されています。＜患者さんへの指導例＞本剤は、大腸に送られて持続的に炎症を鎮める潰瘍性大腸炎活動期の薬です。服薬時にかまないでください。生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）を接種する際には医師に相談してください。疲れを残さないよう十分な睡眠と規則正しい生活が重要です。消化の悪い繊維質の多い食品や脂肪分の多い食品、香辛料などを避けて、腸に優しい食事を心がけましょう。＜Shimo's eyes＞潰瘍性大腸炎は、活動期には下痢や血便、腹痛、発熱などを伴い、寛解と再燃を繰り返す炎症性腸疾患であり、わが国では指定難病に指定されています。潰瘍性大腸炎の活動期には、軽症～中等症では5-アミノサリチル酸製剤が広く用いられ、効果不十分な場合や重症例にはステロイド薬などが投与されます。ステロイド抵抗例ではタクロリムスや生物学的製剤、ヤヌスキナーゼ阻害薬などが使用されます。本剤の特徴は、MMX（Multi-Matrix System）技術を用いた薬物送達システムにあり、pH応答性コーティングにより有効成分であるブデソニドを含むマルチマトリックスを潰瘍性大腸炎の標的部位である大腸で送達し、親水性基剤と親油性基剤がゲル化することでブデソニドを持続的かつ広範囲に放出させます。また、本剤の有効成分であるブデソニドはグルココルチコイド受容体親和性が高いステロイド薬であり、局所的に高い抗炎症活性を有する一方、肝初回通過効果によって糖質コルチコイド活性の低い代謝物となるため、経口投与によるバイオアベイラビリティが低いと考えられ、全身に曝露される糖質コルチコイド活性の軽減が期待されるアンテドラッグ型のステロイドとなります。本剤は1日1回投与の経口薬であることから、良好な服薬利便性や服薬アドヒアランスも期待でき、海外では2023年3月現在、75以上の国または地域で承認されています。なお、本成分を有効成分とする既存の潰瘍性大腸炎治療薬には、直腸～S状結腸に薬剤を送達するブデソニド注腸フォーム（商品名：レクタブル2mg注腸フォーム）がありますが、本剤は大腸全体が作用部位となる点に違いがあります。本剤の主な副作用として、潰瘍性大腸炎の増悪が2～5％未満で報告されています。本剤はほかの経口ステロイド薬と同様に、誘発感染症、続発性副腎皮質機能不全、クッシング症候群、骨密度の減少、消化性潰瘍、糖尿病、白内障、緑内障、精神障害などの重篤な副作用に注意が必要です。本剤投与前に水痘または麻疹の既往歴や予防接種の有無を確認しましょう。製剤の特性を維持するために、本剤を分割したり、乳鉢で粉砕したりすることはできません。患者さんにもかんで服用しないように伝えましょう。潰瘍性大腸炎治療の新たな選択肢が増えることで、患者さんのQOL向上が期待されます。

　アテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスク評価において、プロテオミクスに基づくタンパク質リスクスコア（protein risk score）は、1次および2次予防集団の双方で優れた予測能を示し、1次予防集団で臨床的リスク因子にタンパク質リスクスコアと多遺伝子リスクスコアを加えると、統計学的に有意ではあるもののわずかな改善が得られたことが、アイスランド・deCODE genetics/AmgenのHannes Helgason氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年8月22・29日合併号に掲載された。3つのリスク評価法を比較するアイスランドの研究　研究グループは、1次および2次予防集団において、ASCVDのリスクを予測するタンパク質リスクスコアを開発し、臨床的リスク因子モデルおよび多遺伝子リスクスコアと比較した。　主解析は1次予防集団の後ろ向き研究であり、募集時にプロテオミクスのデータを有し、主要なASCVDイベント既往のない年齢40～75歳のアイスランド居住者1万3,540人を対象とした。募集期間は2000年8月23日～2006年10月26日で、2018年まで追跡調査を行った。　2次予防集団の解析では、スタチン治療を受けている安定期のASCVD患者を対象とした二重盲検無作為化試験（FOURIER試験、2013～16年）の参加者で、プロテオミクスのデータを有する6,791人を対象に含めた。　4,963人の血漿タンパク質の値に基づき、1次予防集団の訓練セットを用いてタンパク質リスクスコアを開発し、冠動脈疾患と脳卒中の多遺伝子リスクスコア、および血漿採取時の年齢、性別、スタチン使用、高血圧治療、2型糖尿病、BMI、喫煙状況などを含む臨床的リスク因子のモデルと比較した。　主要アウトカムは、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈性心疾患死、心血管死の複合とした。Cox生存モデルと、非ASCVD死の競合リスクを考慮した判別および再分類の指標（C index）を用いて、3つのリスク評価法の性能を解析した。アフリカ/アジア系の2次予防で、MACEと有意な関連　1次予防集団のテストセット（白人4,018人［女性59.0％］、イベント発生数465件、追跡期間中央値15.8年）では、タンパク質リスクスコアの1標準偏差（SD）当たりのハザード比（HR）は1.93（95％信頼区間[CI]：1.75～2.13）であった。　また、臨床的リスク因子モデルに、タンパク質リスクスコアと多遺伝子リスクスコアを加えると、C indexが有意に上昇した（C indexの変化量：0.022、95％CI：0.007～0.038）。臨床的リスク因子モデルに、タンパク質リスクスコアのみを追加した場合も、C indexの有意な上昇を認めた（群間差：0.014、95％CI：0.002～0.028）。　2次予防集団（白人6,307人、イベント発生数432件、追跡期間中央値2.2年）では、タンパク質リスクスコアの1SD当たりのHRは1.62（95％CI：1.48～1.79）であり、臨床的リスク因子モデルにタンパク質リスクスコアを加えた場合、C indexが有意に上昇した（C indexの変化量：0.026、95％CI：0.011～0.042）。　また、2次予防集団のアフリカ系およびアジア系の人種では、タンパク質リスクスコアが主要有害心血管イベント（MACE：心筋梗塞、脳卒中、心血管死の複合）と有意な関連を示した（アフリカ系の1SD当たりのHR：1.82、p＝0.001、アジア系の同HR：1.82、p＝0.008）。　著者は、「タンパク質リスクスコアと多遺伝子リスクスコアが、スクリーニングを目的とした場合に臨床的に有用かを明らかにするために、さらなる検討を要する」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染者数の増加や、インフルエンザの流行の継続が報告されているが、高齢者にとっては肺炎球菌による肺炎の予防も重要となる。そこで、これら3つの予防に関する啓発を目的として、MSDは2023年8月28日にメディアセミナーを実施した。国立病院機構東京病院 感染症科部長の永井 英明氏が「人生100年時代、いま改めて65歳以上が注意しておきたい肺炎対策－Life course immunizationの中での高齢者ワクチン戦略－」をテーマとして、高齢者の肺炎の特徴や原因、予防方法などについて解説した。肺炎は高齢者の大敵、肺炎による死亡の大半は高齢者　肺炎は日本人の死因の第5位を占める疾患である1）。65歳を超えると肺炎による死亡率は大きく増加し、肺炎による死亡者の97.9％は65歳以上と報告されている2）。そのため、肺炎は高齢者の大敵であり、とくに「慢性心疾患」「慢性呼吸器疾患」「腎不全」「肝機能障害」「糖尿病」を有する患者は肺炎などの感染症にかかりやすく、症状も重くなる傾向があると永井氏は指摘した。また、「高齢者の肺炎は気付きにくいという問題も存在する」と言う。肺炎の一般的な症状は発熱、咳、痰であるが、高齢者では「微熱程度で、熱があることに気付かない」「咳や痰などの呼吸器症状が乏しい」「元気がない、食欲がないという症状のみ」といった場合があるとし、「高齢者の健康状態については注意深く観察してほしい」と述べた。とくに肺炎球菌に注意が必要　肺炎の病原菌として最も多いものは肺炎球菌である3）。肺炎球菌の感染経路は飛沫感染とされる。主に小児や高齢者において侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）を引き起こすことがあり、これが問題となる。IPDの予後は悪く、成人の22.1％が死亡し、8.7％に後遺症が残ったことが報告されている4）。　インフルエンザウイルス感染症も2次性細菌性肺炎を引き起こすため、注意が必要である5）。季節性インフルエンザ流行時に肺炎で入院した患者の原因菌として肺炎球菌が最も多いことが報告されている6）。肺炎予防の3本柱　肺炎を予防するために重要なこととして、永井氏は以下の3つを挙げた。（1）細菌やウイルスが体に入り込まないようにする当然ではあるが、マスク、手洗い、うがいが重要であり、とくにマスクが重要であると永井氏は強調する。「呼吸器感染症を抑制するためには、マスクが最も重要である。国立病院機構東京病院では『不織布マスクを着用して院内へ入ってください（布マスクやウレタンマスクは不可）』というメッセージのポスターを掲示している」と述べた。また、口腔ケアも大切であると指摘した。高齢者では誤嚥が問題となるが、「咳反射や嚥下反射が落ちることで不顕性誤嚥が生じ得るため、歯磨きなどで口腔内を清潔に保つことが重要である」と話した。（2）体の抵抗力を強める重要なものとして「規則正しい生活」「禁煙」「持病の治療」を挙げた。（3）予防接種を受ける肺炎球菌ワクチンやインフルエンザワクチン、新型コロナワクチンなどのワクチン接種が肺炎予防のベースにあると強調した。医師の役割が大きいワクチン接種　永井氏は、高齢者に推奨されるワクチンとして肺炎球菌ワクチン、インフルエンザワクチン、帯状疱疹ワクチン、新型コロナワクチンの4つを挙げた。「これらの4つの感染症は疾病負荷が大きく、社会に与えるインパクトが大きいため、高齢者に対して積極的にワクチン接種を行うことで、医療機関の負担の軽減や医療費削減につながると考えている」と述べる。しかし、健康に自信のある高齢者はワクチンを打ち控えているという現状があることを指摘した。そこで、医師の役割が重要となる。本邦の家庭医クリニックに通院中の65歳以上の患者を対象として、23価肺炎球菌ワクチン（PPSV23）の接種につながる因子を検討した研究では、PPSV23を知っていること（オッズ比[OR]：8.52、p＝0.003）、PPSV23の有効性を認識していること（OR：4.10、p＝0.023）、医師の推奨（OR：8.50、p＜0.001）が接種につながることが報告されている7）。　また、COVID-19の流行後、永井氏は「コロナワクチンのほかに打つべきワクチンがありますか？」と患者から聞かれることがあったと言う。そこで、COVID-19の流行によって、ワクチン忌避が減ったのではないかと考え、ワクチン接種に対する意識の変化を調査した。COVID-19流行前に肺炎球菌ワクチン、インフルエンザワクチン、帯状疱疹ワクチンを打ったことがない人に、それぞれのワクチン接種の意向を調査した。その結果、新型コロナワクチン0～2回接種の人と比べて、3～4回接種した人はいずれのワクチンについても、接種を前向きに検討している割合が高かった（肺炎球菌ワクチン：27.3％ vs.54.5％、p＝0.009、インフルエンザワクチン：15.8％ vs.62.0％、p＜0.001、帯状疱疹ワクチン：18.8％ vs.41.1％、p＝0.001）。この結果から、「コロナワクチン接種はワクチン接種に対する意識を変えたと考えている」と述べた。　ワクチン接種について、永井氏は「肺炎球菌ワクチンは定期接種となったが、接種率が低く、接種率の向上が求められる。ワクチン接種の推進には、医療従事者の勧めが大きな力となる。コロナワクチン接種はワクチン接種に対する意識を変えた」とまとめた。■参考文献1）厚生労働省. 令和4年人口動態調査2）厚生労働省. 令和3年人口動態調査 死因（死因簡単分類）別にみた性・年齢（5歳階級）別死亡率（人口10万対）3）日本呼吸器学会成人肺炎診療ガイドライン2017作成委員会編集. 成人肺炎診療ガイドライン2017. 日本呼吸器学会;2017.p.10.4）厚生労働科学研究費補助金 新型インフルエンザ等新興・再興感染症研究事業「重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に対するサーベイランスの構築と病因解析 その診断・治療に関する研究」（2023年8月31日アクセス）5）Brundage JF. Lancet Infect Dis. 2006;6:303-312.6）石田 直. 化学療法の領域. 2004;20:129-135.7）Sakamoto A, et al. BMC Public Health. 2018;18:1172.

＜先週の動き＞1.2022年度の医療費46兆円、2年連続過去最高／厚労省2.新学期スタートでも学級閉鎖相次ぐ、新型コロナ感染者数が5類移行後で最多に／厚労省3.ワクチン接種後の副反応の解析用にデータベースを整備へ／厚労省4.30年ぶりの肥満症新薬の登場も、メディカルダイエットの流行が弊害に／厚労省5.生殖補助医療における課題の解決に向け、公的機関の設立を／日本産科婦人科学会6.2021年度の介護費用、過去最大の11兆円に、高齢化が影響／厚労省1．2022年度の医療費46兆円、2年連続過去最高／厚労省2022年度の日本の概算医療費が46兆円に達し、2年連続で過去最高を更新したことが厚生労働省から発表された。前年度に比べて4.0％増加しており、新型コロナウイルスの感染拡大と高齢化が主な影響因子とされている。厚労省によると、新型コロナウイルスのオミクロン株の流行が、とくに影響を与え、発熱外来などの患者数が大幅に増加した。コロナ患者の医療費は前年度の倍近い8,600億円に上った。また、75歳以上の人々が全体の医療費の約39.1％（18兆円）を占め、その1人当たりの医療費が95万6千円であり、75歳未満の24万5千円に比べ3.9倍だった。診療種類別では、医科が34.3兆円（4.5％増）、歯科が3.2兆円（2.6％増）、調剤が7.9兆円（1.7％増）といずれも増加。とくに、医科の外来や在宅などの入院外が16.2兆円（6.3％増）と目立つ伸びをみせた。診療所においては、不妊治療の保険適用が拡大したことで、産婦人科が前年度比41.7％増と大幅に伸びた。このような背景から、医療費の増加が持続している現状において、その抑制方法が課題となっている。とくに新型コロナウイルスの影響と高齢化が相まって、今後も医療費の増加が予想される。参考1）令和4年度 医療費の動向－MEDIAS－（厚労省）2）医療費が過去最大46兆円 4年度概算、コロナ影響（産経新聞）3）医療費1.8兆円増の46兆円 2年連続過去最高 新型コロナが影響（朝日新聞）4）22年度概算医療費46兆円、2年連続で過去最高 前年度比4％増（CB news）2．新学期スタートでも学級閉鎖相次ぐ、新型コロナ感染者数が5類移行後で最多に／厚労省厚生労働省によると、全国の新型コロナの患者数は前週比で1.07倍増となり、とくに岩手、青森、宮城の患者数が多い状況が明らかとなった。新たな入院者数は全国で1万3,501人と、前週よりは減少しているものの、重症患者数は増加している。新型コロナウイルスの感染拡大が続く中で、学校における影響も顕著になっており、とくに新学期が始まった地域で学級閉鎖が相次いでいる。日本学校保健会によると、全国の小中高校と幼稚園、保育園で149クラスが閉鎖されている。長野県では、新学期が始まったばかりで31クラスが閉鎖され、これは5月以降で最多。感染症の専門家は、学校が再開されることで、子供たちでの感染がさらに広がる可能性を指摘している。また、ワクチン接種から時間が経過すると効果が下がるため、高齢者や基礎疾患のある人は、次の接種が必要になると警告している。自治体や学校は、発熱や倦怠感などがある場合には、無理に登校しないよう呼びかけており、基本的な感染対策の徹底を求めている。参考1）新型コロナで学級閉鎖相次ぐ 「5類移行」後、最多更新の地域も（毎日新聞）2）新型コロナ 全国の感染状況 前週の1.07倍 2週連続の増加（NHK）3）コロナ感染者数、2週続けて増加 前週比1.07倍 5類後最多に（朝日新聞）3．ワクチン接種後の副反応の解析用にデータベースを整備へ／厚労省厚生労働省は、9月1日に厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会を開き、自治体が管理している予防接種の記録や、国が保有する副反応の情報などをまとめた全国的なデータベースを作成する方針を明らかにした。これまでの手書きでの報告を改訂し、効率的に情報収集を行う予定。データベースには、接種記録や副反応疑い報告などが匿名化されて格納され、他のデータベースと連携し、予防接種の有効性・安全性の調査・研究が可能となるため、大学研究機関などに第三者提供も行われる予定。これらの取り組みで、ワクチン接種後の副反応や重篤な有害事象の発生について、副反応の情報と接種歴を結びつけて詳細な分析を可能になる見込み。また、データベースの情報は、レセプト（診療報酬明細書）とも結びつけられ、接種した人としていない人の間で副反応が疑われる症状が起きる割合に差があるかを調査することも計画されている。厚労省は、このデータベースを令和8年度中に稼働させ、ワクチンの有効性や安全性の分析に役立てる方針としている。参考1）予防接種データベースについて（厚労省）2）予防接種データベース「整備イメージ」提示 厚労省、報告様式改訂し情報収集を効率化（CB news）3）ワクチン分析 自治体や国保有の情報データベース作成へ 厚労省（NHK）4．30年ぶりの肥満症新薬の登場も、メディカルダイエットの流行が弊害に／厚労省今春、肥満症治療の新薬「セマグルチド（商品名：ウゴービ）」が承認され、1992年に承認されたマジンドール（同：マサノレックス）以来、約30年ぶりの肥満症治療の新薬の登場で、肥満症の治療は大きく進歩している。さらに糖尿病治療薬として承認された持続性GIP/GLP-1受容体作動薬「チルゼパチド（同：マンジャロ）」は20％の体重減少効果が確認されており、GLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）受容体作動薬は、糖尿病の治療だけでなく、肥満症の治療としても注目されている。その一方、近年、痩せるために糖尿病薬を処方する「メディカルダイエット」が横行し、その弊害として欠品が問題となっている。厚生労働省は、この問題に対処するために、医療機関や卸業者に対してGLP-1受容体作動薬について「買い込みを控え適正使用」を呼びかけ、適正な使用と供給の優先を求めている。メーカー側は「医師の処方権」や「独占禁止法」により、適応外処方を厳しく規制することができないとしている。しかし、GLP-1受容体作動薬が適応外使用での処方や適応外でありながら大量に広告されていることから有害事象の発生など懸念が広がっている。参考1）GLP-1 受容体作動薬の在庫逼迫に伴う協力依頼（厚労省）2）30年ぶりの肥満症新薬と、「メディカルダイエット」が招く弊害（毎日新聞）3）“体重20％減”のダイエット効果があだに、糖尿病薬「空前の品不足」で診療に支障も（ダイヤモンド・オンライン）5．生殖補助医療における課題の解決に向け、公的機関の設立を／日本産科婦人科学会日本産科婦人科学会は、生殖補助医療の倫理的課題やデータ管理に対応するための公的機関設立の準備を始めたと発表した。医療技術の進展に伴い、第三者からの精子や卵子の提供など、新たな治療法が増加している一方で、倫理的な議論や法制度の整備が遅れている現状に対処するよう国側に強く働きかけたいとして同学会が決定した。1978年に世界で初めて体外受精が成功して以降、多くの国では親子関係や提供者の情報管理に関する法制度が整備されているのに対し、わが国では、生殖補助医療に関する法整備が世界に比べて遅れており、法整備が進まず、議論が始まったのは比較的最近であり、その結果としての法制度も不十分な状態が続いている。2020年には「生殖補助医療法」が成立し、一定の規定は確立されたが、提供者と子の「出自を知る権利」などがいまだに十分に考慮されていないのが現状。この法には2年以内に詳細を検討するという付則があったが、その期限が過ぎても議論は進展していない状態となっている。具体的には、新たな改正案で提案されている公的機関（独立行政法人）は、提供者の氏名や住所、生年月日などを100年間保存するよう求められている。しかし、この機関が情報を開示するかどうかは、提供者の同意に依存しており、その点が問題視されている。また、法案では提供を受けられるのは法律上の夫婦に限定されているなど、性的マイノリティーや代理出産に対する規定も不明確となっている。これらの課題を解決するためには、公的機関の設立だけでなく、広範な倫理的、法的議論が必要であり、産婦人科学会は国や関連団体に対して、専門の調査委員会を設けて、これらの課題に十分に議論を重ねることを求めている。参考1）“生殖補助医療の課題対応” 学会 公的機関の設立準備委（NHK）2）世界から遅れ 生殖補助医療法の必要性を指摘してきた識者の憂い（毎日新聞）3）生殖補助医療法、2年の改正期限過ぎるも議論混迷、次期国会どうなる（朝日新聞）6．2021年度の介護費用、過去最大の11兆円に、高齢化が影響／厚労省厚生労働省は、2021年度の介護費用（保険給付と自己負担を含む）が11兆2,838億円に達し、過去最大を更新したと発表した。この額は2年連続で11兆円を超え、高齢化に伴い、介護サービスの利用者が増加している。同時に、介護保険の給付費（利用者負担を除く）も前年度比2.0％増の10兆4,317億円となり、これもまた過去最高を更新した。介護や支援が必要とされる人々も、21年度末時点で前年度比1.1％増の690万人となり、うち601万人が75歳以上であることが明らかとなり、これも過去最多の数値。給付費の内訳については、訪問介護などの「居宅サービス」が4兆9,604億円で最も多く、次いで特別養護老人ホームなどの「施設サービス」が3兆1,938億円となっている。高齢化が進む中で、介護費用と給付費の増加は持続的な問題となっている。とくに、75歳以上の高齢者が多くを占めていることから、今後もこの傾向は続くと予想される。参考1）令和3年度 介護保険事業状況報告（厚労省）2）介護費、最大の11兆円 21年度（日経新聞）3）介護給付費、10兆4千億円 21年度、高齢化で更新続く（共同通信）

　心房細動患者における出血リスクの評価には、HAS-BLEDスコアが多く用いられているが、このスコアはワルファリンを用いる患者を対象として開発されたものであり、その性能には限界がある。そこで、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らは直接経口抗凝固薬（DOAC）による出血リスクを予測する「DOACスコア」を開発・検証した。その結果、大出血リスクの判別能はDOACスコアがHAS-BLEDスコアよりも優れていた。本研究結果は、オランダ・アムステルダムで2023年8月25日～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology 2023（ESC2023、欧州心臓病学会）で発表され、Circulation誌オンライン版2023年8月25日号に同時掲載された。　RE-LY試験1）のダビガトラン（150mgを1日2回）投与患者5,684例、GARFIELD-AFレジストリ2）のDOAC投与患者1万2,296例を対象として、DOACスコアを開発した。その後、一般化可能性を検討するため、COMBINE-AF3）データベースのDOAC投与患者2万5,586例、RAMQデータベース4）のリバーロキサバン（20mg/日）投与患者、アピキサバン（5mgを1日2回）投与患者1万1,1945例を対象に、DOACスコアの有用性を検証した。　以下の10項目の合計点（DOACスコア）に基づき、0～3点：非常に低リスク、4～5点：低リスク、6～7点：中リスク、8～9点：高リスク、10点以上：非常に高リスクに患者を分類し、DOACスコアの大出血リスクの判別能を検討した。また、DOACスコアとHAS-BLEDスコアの大出血リスクの判別能を比較した。【DOACスコア】＜年齢＞　65～69歳：2点　70～74歳：3点　75～79歳：4点　80歳以上：5点＜クレアチニンクリアランス/推算糸球体濾過量（eGFR）＞　30～60mL/分：1点　30mL/分未満：2点＜BMI＞　18.5kg/m2未満：1点＜脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、塞栓症の既往＞　あり：1点＜糖尿病の既往＞　あり：1点＜高血圧症の既往＞　あり：1点＜抗血小板薬の使用＞　アスピリン：2点　2剤併用療法（DAPT）：3点＜NSAIDsの使用＞　あり：1点＜出血イベントの既往＞　あり：3点＜肝疾患※＞　あり：2点※ AST、ALT、ALPが正常値上限の3倍以上、ALPが正常値上限の2倍以上、肝硬変のいずれかが認められる場合　主な結果は以下のとおり。・RE-LY試験の対象患者5,684例中386例（6.8％）に大出血が認められた（追跡期間中央値：1.74年）。・ブートストラップ法による内部検証後において、DOACスコアは大出血について中等度の判別能を示した（C統計量＝0.73）。・DOACスコアが1点増加すると、大出血リスクは48.7％上昇した。・いずれの集団においても、DOACスコアはHAS-BLEDスコアよりも優れた判別能を有していた。　-RE-LY（C統計量：0.73 vs.0.60、p＜0.001）　-GARFIELD-AF（同：0.71 vs.0.66、p＝0.025）　-COMBINE-AF（同：0.67 vs.0.63、p＜0.001）　-RAMQ（同：0.65 vs.0.58、p＜0.001）　本研究結果について、著者らは「DOACスコアを用いることで、DOACを使用する心房細動患者の出血リスクの層別化が可能となる。出血リスクを予測することで、心房細動患者の抗凝固療法に関する共同意思決定（SDM）に役立てることができるだろう」とまとめた。

　現在（2023年8月）、わが国ではGLP-1受容体作動薬の注射製剤の供給に問題が生じており、使いやすい週1回製剤であるトルリシティ、オゼンピック、マンジャロ（厳密にはGIP/GLP-1受容体作動薬）の新規処方はできず、使用できるのは毎日注射製剤のビクトーザ、リキスミアとバイエッタのみとなっている。経口セマグルチドであるリベルサスに関しては処方制限の噂は聞かないので、当面は新規処方に問題は生じないと信じたい。　セマグルチド注射薬は血糖降下薬としての最大投与量は1.0mg/週であるが、肥満症治療薬としては2.4mg/週までの投与が、わが国でも製造承認されている。つまり、肥満症治療薬としては血糖降下薬よりも投与量を増やす必要があることになる。経口セマグルチドは現時点で血糖降下薬としてのみ承認されているが、同じセマグルチドなので当然肥満症治療薬として使用可能である。すでにそのための臨床試験であるOASIS 1の結果が報告されて、経口セマグルチド50mg/日が肥満症治療薬として有効であることが示された1）。　経口セマグルチドの第II相臨床試験では、経口セマグルチドの血糖降下作用には40mgまで用量依存性のあることが報告されている2）。しかしリベルサスの最大投与量は14mgに設定されて、40mgではない。それでは、なぜ今になって25mgと50mgとの有効性を検証する本試験が実施されたのだろうか？　セマグルチドの血糖降下作用および体重減少作用は、注射薬および経口薬を問わず、達成されたセマグルチドの血中濃度に依存する3）。その論文では、経口セマグルチド14mg投与患者の血中セマグルチド濃度には最大で10倍程度の個人差があることが示されている。単純に言えば、14mg投与しても1.4mg投与したのと同様の効果しか出ない患者が存在することになる。したがって、血中セマグルチド濃度の上昇が少ない患者では50mg投与すれば、血中濃度の増加に伴って血糖降下作用および体重減少作用が増大することが期待される。それを証明するのが本試験の目的だったのだろうと筆者は推測している。　経口薬であれ注射薬であれ、GLP-1受容体作動薬の有用性は確立している。供給問題の一刻も早い収束を期待したい。