アフリカでは、南アフリカ共和国を除き、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染範囲や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響についてほとんど知られていない。米国・ボストン大学公衆衛生大学院のLawrence Mwananyanda氏らは、ザンビア共和国のルサカ市でCOVID-19の死亡への影響についてサーベイランス研究を行った。その結果、予想に反して、同市の約3.5ヵ月間の死者の約2割がCOVID-19で、COVID-19が確認された死亡例の年齢中央値は48歳、66％が20～59歳であることなどが明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2021年2月17日号に掲載された。アフリカは、COVID-19のデータがないため、COVID-19はアフリカを飛び越えて伝播し、影響はほとんどないとの言説が広く醸成されている。これは、「エビデンスはない」が、「非存在のエビデンス」として広範な誤解を招く好例とも考えられている。アフリカの都市部での系統的死後サーベイランス研究　研究グループは、アフリカの都市部におけるCOVID-19の死亡への影響を直接的に評価する目的で、プロスペクティブな系統的死後サーベイランス研究を行った（Bill & Melinda Gates財団の助成による）。　対象は、ザンビアで最大規模の3次病院であるルサカ市のUniversity Teaching Hospital（UTH、他施設からの紹介を含め市の80％以上の死亡を登録）の死体安置所で、死後48時間以内に登録された全年齢層の死亡例であった。　死後の鼻咽頭拭い液を用いて、定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法でSARS-CoV-2の検査を行った。死亡例は、COVID-19の状況、死亡場所（施設［UTH］ vs.市中［UTH以外でのすべての死亡で、他施設からUTHへの紹介を含む］）、年齢、性別、リスク因子としての基礎疾患で層別化された。　2020年6月15日～9月30日の期間に死亡した372例が試験に登録された。PCR検査の結果は364例（97.8％）で得られ、施設が96例（26.4％）、市中が268例（73.6％）であった。患者がまれではなく、検査が少ないから過少報告に　SARS-CoV-2は、PCR法の推奨サイクル閾値（CT値）である＜40サイクルによる測定では15.9％（58/364例）で検出された。CT値を40～45サイクルに拡張すると、さらに12例でSARS-CoV-2が同定され、死亡例の陽性率は19.2％（70/364例）となった。このうち69％（48/70例）が男性だった。　SARS-CoV-2陽性死亡例の死亡時年齢中央値は48歳（IQR：36～72）で、このうち市中死の患者は47歳（34～72）、施設死の患者は55歳（38～73）だった。COVID-19が確認された死亡例の割合は年齢が高くなるに従って上昇したが、76％（53例）は60歳未満であり、このうち46例（66％）は20～59歳だった。　COVID-19が確認された死亡例の多くは市中死（73％［51/70例］）であり、このうち死亡前にSARS-CoV-2の検査を受けた患者はいなかった。施設死（27％［19/70例］）では、死亡前にSARS-CoV-2検査を受けていたのは6例のみだった。　COVID-19が確認された死亡例の症状に関するデータは70例中52例で得られ、このうち44例（63％）でCOVID-19に典型的な症状（咳、発熱、息切れ）が認められたが、死亡前にSARS-CoV-2検査を受けていたのは5例のみだった。　19歳未満では、7例（10％）でCOVID-19が確認され、このうち死亡前に検査を受けたのは1例のみであった。年齢別の内訳は、1歳未満が3例で、3歳、13歳、16歳が1例ずつ（いずれも市中死）であり、1歳の1例のみが施設死だった。　COVID-19死亡例で最も頻度の高い合併症は、結核（22例［31％］）、高血圧（19例［27％］）、HIV/AIDS（16例［23％］）、アルコール乱用（12例［17％］）、糖尿病（9例［13％］）であった。　著者は、「COVID-19が確認された死亡例のほとんどは、検査能力のない市中死であったが、施設死であっても、COVID-19の典型的な症状を呈しているにもかかわらず、死亡前に検査を受けた患者はほとんどいなかった。したがって、COVID-19患者がまれだったためではなく、検査がまれにしか行われなかったことが原因で、COVID-19の報告が過少であったと考えられる」とまとめ、「これらのデータが一般化可能であるとすると、アフリカにおけるCOVID-19の影響はかなり過小評価されていることになる」と指摘している。

1 疾患概要■ 定義化膿性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa：HS）は臀部、腋窩、外陰部、乳房下部などに有痛性の皮下結節、穿掘性の皮下瘻孔、瘢痕を形成する慢性の炎症を繰り返す慢性炎症性再発性の毛包の消耗性皮膚疾患で難治性疾患である。アポクリン腺が豊富に存在する部位に好発する。Acne inversa （反転型ざ瘡）とも呼ばれている。集簇性ざ瘡、膿瘍性穿掘性頭部毛包周囲炎とともに毛包閉塞性疾患の1型と考えられている。従来からの臀部慢性膿皮症は化膿性汗腺炎に含まれる。■ 疫学発症頻度は報告者によってさまざまであるが、欧米では0.1～4％で平均約1％程度と考えられている。わが国では大規模調査が行われていないので、明らかではないが、日本皮膚科学会研修施設を対象とした調査で100例1）、300例2）の報告がある。性差については欧米からの報告では男女比が1：3で女性に多く3）、わが国では男女比が3：1で男性に多い1,2）。好発年齢は20～30歳代に発症し、平均年齢は海外で36.8歳、わが国では40.1歳である1）。発症から正しい診断に至るまでの罹病期間は約7年である1,2）。好発部位は臀部、外陰部、腋窩に多い。男性では肛囲、臀部に多く、女性では腋窩、外陰部に多い1,2）。■ 病因明らかな病因は不明であるが、遺伝、毛包の閉塞、嚢腫形成などの病変に炎症が加わって起こる再発性の慢性の自己免疫性炎症性疾患である。遺伝的因子について、海外では家族性の場合が多く、約30～40％に家族歴があるが3,4）、わが国では2～3％と海外に比べて、非常に低い1,2,4）。家族性HSの場合、γ-セクレターゼの欠損が関連していると考えられている3,4）。TNFα、IL-1β、IFN-γ、IL-12、IL-23、IL-36などのTh1細胞とIL-17を産生するTh17細胞が化膿性汗腺炎の病変部で発現し、これらのサイトカインが重要な役割を演じていることが明らかになってきている3,4）。二次的に細菌感染を合併することもある。悪化因子として喫煙、肥満、耐糖能異常、内分泌因子、感染、機械的刺激などが関連している1,2,3,4）。合併する疾患として、毛包閉塞性疾患である集簇性ざ瘡、膿瘍性穿掘性頭部毛包周囲炎、毛巣洞がある1,4）。併存疾患として糖尿病、壊疽性膿皮症、自己炎症症候群、クローン病、外痔瘻、有棘細胞がんがある4）。■ 症状多くは単発性の疼痛を伴う深在性の皮下結節で始まる。皮下結節は増大、多発して、血性の排膿がみられる。皮疹は黒色面皰がかなり高率にみられる。排膿後は皮下瘻孔を形成し、慢性に再発、寛解を繰り返す。隣接する瘻孔は皮下で交通し、穿掘性の皮下瘻孔を形成し，瘻孔の開口部より滲出液、血性膿、粥状物質などを排出し、悪臭を伴う（図1）。排膿後は皮下瘻孔を形成し、慢性に再発、寛解を繰り返す。瘻孔が破裂し、真皮に角層などの異物が流出すると肉芽形成が起こり、肥厚性瘢痕、ケロイドを形成する（図1）。重症では蜂巣炎から敗血症を合併することもある。生活のQOLが著しく低下し、疼痛、うつ、性生活、Dermatology Life Quality Index（DLQI）も低下する。図1　化膿性汗腺炎の臨床所見画像を拡大する腋窩に皮下瘻孔、肥厚性瘢痕がみとめられる■ 分類重症度分類として、Hurleyのステージ分類が重症度の病期分類として最も用いられて3期に分類される。第I期 単発、あるいは多発する皮下膿瘍形成。皮下瘻孔、瘢痕はなし。第II期再発性の皮下膿瘍、皮下瘻孔、瘢痕。 単発あるいは多発性の孤立した複数の病巣。第III期広範なびまん性の交通した皮下瘻孔と皮下膿瘍。とされている。その他、修正Sartorius分類が用いられている。Sartoriusらは（1）罹患している解剖学的部位、（2）病巣の数とスコア、（3）2つの顕著な病巣間の最長距離、（4）すべての病巣は正常の皮膚から明確に離れているか否かという4項目について点数化する方法をHSの重症度として提唱している4）。治療の重症度スコアの評価指標として国際的HS重症度スコアリングシステム（IHS4）とHiSCR（Hidradenitis Suppurativa Clinical Response）がある。IHS4（International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System）3）は炎症性結節、膿瘍、瘻孔・瘻管の数で評価される。中等度から重症の症例の鑑別、早期発見を可能にする。また、HiSCRと組み合わせて使いやすい。HiSCRは化膿性汗腺炎の薬物治療に対する“反応性”を数値化して指標で治療前後での12部位の炎症性結節、膿瘍、排膿性瘻孔の総数を比較する。HiSCRが達成されていれば、症状の進行が抑えられていると判定する。治療前の炎症性結節、膿瘍の合計が50％以上減少し、さらに膿瘍、排膿性瘻孔がそれぞれ増加していなければ、HiSCR達成となる。PGA（Physician Global Assessment）（医師総合評価）は薬物療法の臨床試験での効果判定に最も広く用いられている。■ 予後化膿性汗腺炎は慢性に経過し、治療に抵抗する疾患である。まれに有棘細胞がんを合併することもある。頻度は0.5～4.6％で男性に多く、臀部、会陰部の発症が多いとされている4）。化膿性汗腺炎の発症から平均25年を要するとされている4）。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）■ 確定診断化膿性汗腺炎の確定診断には以下の3項目を満たす必要がある。1）皮膚深層に生じる有痛性結節、膿瘍、瘻孔、および瘢痕などの典型的皮疹がみとめられる。2）複数の解剖学的部位に1個以上の皮疹がみとめられる。好発部位は腋窩、鼠径、会陰、臀部、乳房下部と乳房間の間擦部である。3）慢性に経過し、再発を繰り返す。再発は半年に2回以上が目安である。病理組織所見病初期は毛包漏斗部の角化異常より角栓形成がみられる。その後、好中球を主体として毛包周囲の炎症性細胞浸潤が起きる。毛包漏斗部の皮下瘻孔は次第に深部に進展し、皮膚面と平行に走り、隣接する皮下瘻孔と交通し、穿掘性の皮下瘻孔を形成する（図2）。炎症細胞浸潤が広範囲に及び、瘻孔壁が破裂すると、角質、細菌などの内容物が真皮に漏出して、異物肉芽腫が形成される。ときに遷延性の皮下瘻孔より有棘細胞がんが生じることがあるので、注意を要する。図2　化膿性汗腺炎の病理組織学的所見画像を拡大する一部、上皮をともなう皮下瘻孔がみとめられる（文献5より引用）。■ 鑑別診断表皮嚢腫：通常、単発で皮下瘻孔を形成しない。せつ：毛包性の膿疱がみられ、周囲の発赤、腫脹をともなう。よう：毛包性の多発性の膿疱がみられ、巨大な発赤をともなう結節を呈する。蜂巣炎、皮下膿瘍：発赤、腫脹、熱感、圧痛、皮下硬結をともなう。毛巣洞: 臀裂部正中に好発し、皮下瘻孔がみられる。皮下血腫：斑状出血をみとめ、穿刺にて凝固塊の排出をみとめる。クローン病による皮膚症状：肛門周囲に皮膚潰瘍をみとめ、皮下瘻孔を形成し、肛門との交通があることがある。■ 問診で聞くべきこと家族歴、喫煙、肥満、糖尿病の有無。■ 必要な検査とその所見採血（赤血球数、白血球数、白血球の分画、CRP、血沈、ASOなど）、尿検査を行う。蜂巣炎の合併の有無に必要である。 皮膚生検　　有棘細胞がんの有無の確認に重要である。細菌検査　　好気、嫌気培養も行う。蜂巣炎を合併している場合、細菌の感受性を検査して、抗菌剤の投与を行う。超音波エコー病巣の罹患範囲を把握し、手術範囲の確定に有用である。3 治療病初期には外用、内服の薬物療法が試みられる。局所的に再発を繰り返す場合は外科的治療の適応となる。病変部が広範囲に及ぶ場合には薬物療法の単独、あるいは外科的療法との併用が適している。薬物療法としては抗菌剤、レチノイド、生物学的製剤があるが、わが国において生物学的製剤で化膿性汗腺炎に保険適用があるのはアダリムマブだけである4）。■ 具体的な治療法抗菌剤の内服、外用、あるいは外科的治療と併用される。抗菌剤の外用は軽症の場合に有効であることがある。クリンダマイシン、フシジンレオ酸が用いられている4）。抗菌剤の内服は細菌培養で好気性菌と嫌気性菌が検出される場合が多いのでセフェム系、ペネム系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系抗薗剤が用いられる。ステロイド局所注射：一時的な急性期の炎症を抑えるのに有効である。デ・ルーフィング（天蓋除去）：皮下瘻孔の屋根を取り除くことも有効である。局所の切開、排膿、生理食塩水による洗浄、タンポンガーゼによるドレナージも一時的に有効な処置である。 生物学的製剤としてアダリムマブが有効である。適応として既存の治療が無効なHurley stageII、IIIが対象となる。外科的治療：外科的治療は特に重症例に強く推奨される治療法である。病巣の範囲を正確に把握し，切除範囲を決めることが 重要である。CO2レーザーによる治癒も軽症～中等症に対して有効である。広範囲切除はHurleyの第III期が適応となる。切除範囲は病変部だけの限局した切除は十分でなく、周囲の皮膚を含めた広範囲な切除が必要である。有棘細胞がんが合併した場合は外科的切除が最優先される。■ その他の補助療法1）対症療法疼痛に対して、消炎鎮痛剤などの投与を行う。重複感染の管理を行う。生活指導：喫煙者は悪化因子である喫煙をやめる。肥満については減量、糖尿病があれば、原疾患の治療を行う。深在性の皮下瘻孔があり、入浴で悪化する場合、入浴を避け、シャワーにする。2）その他、治療の詳細については文献（4）を参照されたい。4 今後の展望今後、治験中の薬剤としてインフリキシマブ、IL-17阻害薬, IL-23阻害薬などがある。5 主たる診療科皮膚科、形成外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）皮膚の遺伝関連性希少 難治性疾患群の網羅的研究班1）Kurokawa I, et al. J Dermatol. 2015;42:747-749. 2）Hayama K, et al. J Dermatol. 2020;47:743-748.3）Zouboulis CC, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:619-644.4）葉山惟大、ほか. 日皮会誌.2021;131;1-28.5）Plewig G, et al. Plewig and Kligman’s Acne and TRosacea. Springer.2019;pp.473.公開履歴初回2021年2月26日

　糖尿病は、COVID-19による死亡の重要なリスク因子として考えられており、これまでのさまざまな研究で、糖尿病治療薬メトホルミンが複数のメカニズムを介してCOVID-19に影響を与えることが示唆されている。今回、英・バーミンガム大学のJingya Wang氏らが、2型糖尿病患者におけるCOVID-19へのメトホルミンの影響を調査した。その結果、メトホルミンの処方は、COVID-19発症または死亡のリスクとは関連していなかった。Journalof Clinical Endocrinology and Metabolism誌オンライン版2021年2月9日号での報告。　研究グループは、英国の大規模なプライマリケアデータThe Health Improvement Network（THIN）を使用し、成人の2型糖尿病患者を対象とした人口ベースの後ろ向きコホート研究を実施。解析データにはインデックスの1年前までに2型糖尿病の一般診療を受けている患者が含まれ、2020年1月30日～10月13日まで追跡された。12歳以前に糖尿病と診断された人、1型糖尿病、血糖降下薬に対する副作用の既往歴、膵炎、推定糸球体濾過率（eGFR）測定値が30mL/min/1.73m2未満、前年に妊娠した人は除外された。　メトホルミンおよびその他の血糖降下薬8種のうち、少なくとも1種類の処方がある患者（MF＋）と、メトホルミンを含まない血糖降下薬の処方がある患者（MF-）を比較。アウトカムとして、疑い例を含むCOVID-19、RT-PCR検査で確定診断されたCOVID-19、およびそれに関連する死亡率を調査した（COVID-19に関連する死亡は、診断後28日以内の死亡として定義）。ネガティブコントロールとして、腰痛の結果分析も実施した。　主な結果は以下のとおり。・解析データには、2万9,558例のメトホルミン群（MF＋）および1万271例の対照群（MF-）が含まれ、そこから社会人口統計学的要因（年齢と性別、肥満度指数およびその他の代謝プロファイル測定値、血圧、心血管およびその他の併存疾患）を含む交絡因子の傾向マッチングにより、各群から1万183例を抽出した。・マッチング後、疑い例を含むCOVID-19と確認されたのは、メトホルミン群で172例（うち確定は47例）、対照群で186例（同54例）だった。対照群と比較したメトホルミン群におけるCOVID-19発症の調整ハザード比（HR）は、疑い例を含むCOVID-19で0.85（95％CI：0.67～1.08）、確定診断されたCOVID-19で0.80（95％CI：0.49〜1.30）であり、いずれも統計的有意性は得られなかった。・メトホルミン群で死亡した214例のうち17例、および対照群で死亡した266例のうち20例が、COVID-19に関連していた。すべての原因による死亡の調整HRは0.89（95％CI：0.74〜1.07）で、COVID-19関連死亡の調整HRは0.87（95％CI：0.34〜2.20）であり、グループ間に有意差は見られなかった。・ネガティブコントロール分析は、見落とされた交絡を示唆しなかった。　著者らは、「メトホルミンの処方は、COVID-19の発症率または死亡率のリスク上昇とは関連しなかった。COVID-19への懸念にかかわらず、糖尿病患者の血糖コントロールを改善するためにメトホルミンを処方し続けることは安全だ」とコメントしている。

コーヒーは血中脂質を増やす～飲むならカフェストールが抜ける濾過コーヒーが賢明重要な慢性疾患や怪我の要因を見つけることを主な目的1）とする観察試験UK Biobankの被験者36万2,571人の解析でコーヒーと血中コレステロール濃度上昇の関連が改めて示されました2,3）。コーヒーをより飲んでいる人ほど総コレステロール、それに悪名高いLDLコレステロール（LDL-C）やアポリポタンパク質B（apoB）の血中濃度がより高いという結果が得られており、コーヒーの飲みすぎを長く続けると脂質に障ってやがては心血管疾患を生じやすくする恐れがあると示唆されました。コーヒーを飲むこととコレステロール上昇の関連はノルウェーの街トロムソの住人を調べたおよそ40年前の試験（Tromso Heart Study）ですでに示されています。被験者はコーヒーといえば挽いたコーヒー豆を水で煮てその上澄みを濾過せずに飲むのを主とし、UK Biobankの試験と同様にコーヒーをより多く飲んでいる人ほど血清の総コレステロールやトリグリセリド値がより高めでした4）。それから7年後の1990年には冒頭のUK Biobank試験の著者の懸念を裏付ける中年男女およそ4万人の追跡調査結果がBMJ誌に掲載されています。Tromso Heart Studyと同様にノルウェーでの試験であり、非濾過コーヒーがしばしば飲まれていた同国でのコーヒー摂取と冠動脈心疾患による死亡の関連が示されました5）。非濾過コーヒーにはコレステロールを上げるコーヒー豆成分カフェストール（cafestol）が多く含まれます。たとえば豆の粗挽きを10分以上煮出すか熱湯で煎じた上澄みの非濾過コーヒーには紙フィルター濾過コーヒーに比べて30倍多く含まれます6）。コーヒー豆のカフェストールが血清コレステロールを上げることを発見した1994年の研究報告の引用文献によると、ノルウェーの隣国フィンランドでは非濾過から濾過コーヒーへの嗜好の変化が血清コレステロール低下に一役買い、7%の心血管疾患減少をもたらしました7,8）。上述のNEJM報告の筆頭著者Dag Thelle氏が率いたごく最近の試験9）でもどうやら非濾過コーヒーの飲み過ぎは心臓に悪そうなことが示唆されています。Thelle氏等のその新たな試験ではノルウェーの20～79歳の約51万人のデータを使ってコーヒーと心血管疾患や死亡率等との関連への抽出方法の影響が調べられました。その結果、コーヒー全般と死亡や心血管疾患を生じやすくなることの関連は認められませんでしたが、コーヒーを飲む人のうち1日に濾過コーヒーを1～4杯飲む人は死亡率が最も低く、非濾過コーヒーを1日に9杯以上飲む人は逆に死亡率が最も高くなっていました。ペーパーフィルター濾過コーヒーでもコレステロールが上昇しうることが示されている10）ので過信は禁物ですが、血中脂質にできるだけ障らないようにするにはコレステロール上昇成分カフェストールが抜ける濾過コーヒーを適度に飲むのが賢明なようです2）。イスラエルでPfizerワクチン1回目接種後15～28日間のCOVID-19発症が85%減ったPfizer（ファイザー）/BioNTech（ビオンテック）の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）予防ワクチンBNT162b2の接種が進むイスラエルの医療従事者およそ9,000人（9,109人）を調べたところ、その1回目接種後15～28日のCOVID-19発症は非接種に比べて85%少なくて済みました11,12）。接種から1～14日のCOVID-19発症も47%少なく、非接種のおよそ半分で済みました。PCR検査でのSARS-CoV-2検出率も非接種群に比べて低下しました。1回目接種から1～14日には30%、15～28日には75%低下しています。1回目接種からすぐにCOVID-19が減った今回の結果を受けて著者はワクチンや人手不足の国では2回目接種を遅らせてもよさそうだと示唆しています11）。参考1）Batty GD,et al. BMJ. 2020 Feb 12;368:m131. 2）Deja brew? Another shot for lovers of coffee / EurekAlert3）Zhou A, et al. Clin Nutr. 2021 Jan 11:S0261-5614,00014-5. [Epub ahead of print]4）Thelle DS, et al. N Engl J Med. 1983 Jun 16;308(24):1454-7.5）Tverdal A, et al. BMJ. 1990 Mar 3;300:566-9.6）Urgert R, et al. J R Soc Med. 1996 Nov;89:618-23.7）Weusten-Van der Wouw MP, et al.J. Lipid Res. 1994. 35: 721-733.8）Salonen JT, et al.Prev Med. 1987 Sep;16:647-58.9）Tverdal A, et al. Eur J Prev Cardiol. 2020 Dec;27:1986-1993. 10）Correa TA, et al. Nutrition. 2013 Jul-Aug;29:977-81.11）Amit S,Lancet. February 18, 2021. [Epub ahead of print]12）Study finds first COVID vaccine dose lowers disease risk 30% to 85% / University of Minnesota

診療ガイドラインの解説を読み込んでみる下記は、本連載でこれまでに少しずつブラッシュアップしてきた架空の臨床シナリオに基づいたCQとRQ（PECO）です。CQ：食事療法（低たんぱく食）を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食）の遵守C：食事療法（低たんぱく食）の非遵守O：腎予後前回、このCQに関連した診療ガイドラインを検索したところ、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」1）がヒットしました。この診療ガイドラインの目次をパラパラと眺めてみると、われわれのCQにかなり似通ったCQの記載が見つかります（下記）。CQ：CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することは推奨されるか？このCQの該当ページの冒頭には下記の推奨が述べられています。推奨：CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することを推奨する。ただし、画一的な指導は不適切であり、個々の患者の病態やリスク、アドヒアランスなどを総合的に判断し、腎臓専門医と管理栄養士を含む医療チームの管理の下で行うことが望ましい （推奨グレード B1）。今回は、この回答（推奨）の根拠となる本文の解説を読み込んでみました。すると、このガイドラインにおける、CKD患者に対する食事療法（低たんぱく食）に関するエビデンスの概要は以下のようにまとめられました（筆者による抜粋、一部改変）。過剰なたんぱく質摂取は糸球体過剰ろ過を促進して腎機能に影響を与え、腎機能低下時にはたんぱく質の代謝産物が尿毒症物質として蓄積する。たんぱく質制限の目安として、この診療ガイドラインの編者である日本腎臓学会は「慢性腎臓病に対する食事療法基準2014年版」2）で、CKDステージ1）別のたんぱく質摂取量の基準を提示している（ステージG3a：0.8～1.0g/kg標準体重/日、G3b以降：0.6～0.8g/kg標準体重/日）。CKD患者におけるたんぱく質制限による腎保護効果は、これまで多くのランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）3-13）や、それらを統合（メタ解析）した、いくつかのシステマティック・レビュー14-20）で検討されている。CKD患者（特に糖尿病非合併例）に対するたんぱく質制限は、腎機能低下抑制に有効な可能性がある。これらのエビデンスはほとんどが適格基準が厳しいRCTで示されたものである。また、腎臓専門医ならびに管理栄養士の指導の遵守率が高い状態の研究結果でもあり、CKD診療一般にあてはめることは難しい可能性がある。特に高齢CKD患者において、たんぱく質制限による低栄養、QOL悪化、生命予後悪化などの懸念があるが、これらの可能性を明らかに示した研究結果はこれまでに認められていない。新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）はあるかたんぱく質摂取量は、腎機能障害の程度であるCKDステージ1）別に示されてはいますが、0.6g/kg標準体重/日を下限として0.8g/kg標準体重/日前後が推奨されているようです。これまで検討している架空の臨床シナリオに基づいたCQは、単施設での臨床データを用いることを想定しています（連載第1回冒頭のダイアローグ参照）。実は、この施設は非常に厳格なたんぱく質制限（低たんぱく食0.5g/kg標準体重/日）を指導することで有名であったとします。すると、このRQ（PECO）のEは以下のように、より具体的なカタチで定義することが出来ます。P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後エビデンスの隙間（ニッチ）を埋めるひとつの方策として、PECOの各要素のうちE/Cの変更・修正を工夫することが挙げられます。その結果、新規性のあるRQを考案することができるのです。このガイドラインの解説には、非常に厳格なたんぱく質制限の臨床的なメリットとデメリットに関する記述は見当たりません。したがって、われわれが行う臨床研究でエビデンスの隙間（ニッチ）を埋められるかもしれません。次回は、引き続き診療ガイドラインの解説を読み込んで、新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）について更に検討していきます。引用文献1）日本腎臓学会編集．エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018, 東京医学社.2）日本腎臓学会編集．慢性腎臓病に対する食事療法基準2014年版, 東京医学社.3）Ihle BU et al. N Engl J Med 1989；321：1773-7.4）Brouhard BH et al. Am J Med 1990；89：427-31.5）Zeller K et al. N Engl J Med 1991；324：78-84.6）Williams PS et al. Q J Med 1991；81：837-55.7）Klahr S et al. N Engl J Med 1994；330：877-84.8）Hansen HP et al. Kidney Int 2002；62：220-8.9）Pijls LT et al. Eur J Clin Nutr 2002；56：1200-7.10）Meloni C et al. J Ren Nutr 2004；14：208-13.11）Koya D et al. Diabetologia 2009；52：2037-45.12）Cianciaruso B et al. Am J Kidney Dis 2009；54：1052-61.13）Garneata L et al. J Am Soc Nephrol 2016；27：2164-76.14）Kasiske BL et al. Am J Kidney Dis 1998；31：954-61.15）Pan Y et al. Am J Clin Nutr 2008；88：660-6.16）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev 2009：CD001892.17）Robertson L et al. Cochrane Database Syst Rev 2007：CD002181.18）Nezu U et al. BMJ Open 2013；3：e002934.19）Rughooputh MS et al. PLoS One 2015；10：e0145505.20）Jiang Z et al. Int Urol Nephrol 2016；48：409-18.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

　日本消化器病学会と日本肝臓学会が合同制作した『NAFLD/NASH診療ガイドライン2020』が2020年11月に発刊された。今回5年ぶりの改訂を迎えたNAFLD/NASH診療ガイドラインには、非ウイルス性肝疾患、とくに非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の増加を背景とした診療の進歩が取り入れられている。そこで今回、作成委員長を務めた徳重 克年氏（東京女子医科大学消化器病センター消化器内科 教授･講座主任）にNAFLD/NASH診療ガイドラインの改訂ポイントや活用方法を伺った。NAFLD/NASH診療ガイドライン2020、非専門医にも活用意義あり　今回のNAFLD/NASH診療ガイドライン改訂における注目ポイントは、NAFLDの進展に深く関わっている『肝線維化進展例の絞り込み』『脳・心血管系疾患リスクの絞り込み』に関するフローチャートやClinical Question（CQ）が追加された点である。　NAFLD/NASHの予後や肝硬変への病態進展に影響を及ぼす肝線維化は、診断時に肝生検を要するなど非専門医による診断が難しく取りこぼしの多い病態であった。しかし、肝線維化の有病率は日本でもNAFLDの増加に比例し、線維化ステージ3以上のNAFLDは2016年時点で66万人、2030年では99万人に達すると予測されているくらい深刻な状況である（BQ1-2：NAFLD/NASHの有病率は増加しているか？）。また、脂質異常症や糖尿病などの生活習慣病、高齢化が線維化進展のリスクであることから、このような患者を診察する非専門医にも「NAFLD/NASH診療ガイドラインを役立ててほしい」と徳重氏は話した。　そこで、今回のNAFLD/NASH診療ガイドライン2020より肝線維化進展例の絞り込みフローチャートを非専門医向け（1）と専門医向け（2）の2種類設けることで、それぞれの視点で線維化を評価できるようになっている。今回のフローチャート作りでは「肝線維化を拾い上げ、早期治療に介入できることで肝硬変や肝がんへの進展を抑え込む」ことを目的としているため、非専門医と専門医の評価方法を分けることで評価時の負担軽減につながる工夫もなされている。たとえば、評価時のネックになっていたエラストグラフィや肝生検を、かかりつけ医らによる1次スクリーニングではFIB-4 indexや線維化マーカー（ヒアルロン酸、IV型コラーゲン7S…）に留めている。これについて、「FIB-4 indexは血液検査の4項目（AST、ALT、血小板数、年齢）から算出されたデータを基に線維化の進展を評価する方法。肝線維化の進展を調べるのに肝生検を全例に実施するのは現実的ではないが、このスコアリングシステムを用いれば、おおよその予後をステージ区分できたり、肝生検実施の絞り込みを行ったりするのに役立つ。さらには非専門医が専門医へコンサルテーションする手立てにも有用」と同氏はこの評価基準に期待を示した。一方で、「80歳以上の高齢者やアルコール性肝疾患はスコアの整合性がとれないためFIB-4 indexの使用は控えたほうが良い」とデメリットも挙げた（CQ3-3：NAFLD/NASH患者の肝線維化進行度の評価に血液学的バイオマーカーおよびスコアリングシステムは有用か？）。NAFLD/NASH診療ガイドライン2020では心血管リスク考慮のフローチャートが追加　NAFLD/NASH診療ガイドライン2020の第５章『予後、発癌、follow up』のBackground Question（BQ）で述べられているように、NAFLDでは心血管イベントのリスクが増加すると多数報告されている。これを踏まえ、肝線維化の程度に応じ、肝関連疾患（肝硬変・肝がん）だけではなく心血管イベントなどを考慮したフォローが必要であることが明記、フローチャートが追加された（CQ5-1 NAFLD/NASHのfollow upは、どのように行うのが適当か？）。これについては、「心血管リスクが現段階でなかったとしても、前述のFIB-4 indexを活用して2～3年ごとに確認を行ってほしい」と説明した。SGLT2阻害薬やGLP-1アナログほか、将来に期待する薬剤多数　NASH症例は患者の約50％以上が肥満である。それを逆手にとり、現在では体重減少作用のあるSGLT2阻害薬や糖尿病治療薬GLP-1アナログを使用したNAFLDに対する治験が進行中である。SGLT2阻害薬は血液生化学検査での改善や脂肪肝の減少が見られることからNAFLD/NASH患者に対し弱い推奨（CQ4-5 SGLT2阻害薬はNAFLD/NASHに有用か？）、GLP-1アナログは血液生化学検査や肝組織検査でも有用性が示されているもののデータ不十分なため、現時点では糖尿病を有するNASH患者において、弱い推奨となっている（CQ4-6 GLP-1アナログ、DPP-4阻害薬などのインクレチン関連薬はNAFLD/NASHに有用か？）。今後、多数例での検討結果が期待される。　このほか、将来性のある薬剤として、高脂血症治療剤ペマフィブラート（商品名：パルモディア）をはじめ14品目の臨床研究が進行中である。同氏は「ペマフィブラートは国内治験のサブ解析でも肝機能改善効果が得られているので、脂質異常症を併存する患者に使用するのは有用ではないか」とコメントした。NAFLD/NASHの線維化が進行した肝がんスクリーニングに課題　NAFLD/NASHの線維化が進行すれば肝がんを発症しかねないが、その発症率の少なさや医療経済的な側面が壁となり全症例への肝がんスクリーニングはそぐわないという。それゆえ、これまで同氏が述べてきたような線維化の早期発見や線維化進展抑制のための治療が功を奏する。“沈黙の臓器”の所以ともいえる自覚症状なき肝臓の線維化。その進展食い止めの重要性を強調してきた同氏は、「ぜひ、肝線維化の理解を深めてもらいたい」と述べるとともに「より簡便な肝がんスクリーニング方法の確立を目指したい」と締めくくった。

　貧血を伴う急性心筋梗塞（AMI）患者への制限的赤血球輸血は、30日後の主要有害心血管イベント（MACE）の発生に関して、非制限的赤血球輸血に対し非劣性であるが、設定された非劣性マージンが大き過ぎて臨床的に重要な有害性を包含する可能性があることが、フランス・パリ大学のGregory Ducrocq氏らが行った「REALITY試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年2月9日号に掲載された。貧血は、出血の有無を問わずAMI患者で一般的にみられ、予後に影響を及ぼす。また、急性冠症候群では、中等度の貧血（ヘモグロビン値10～12g/dL）であっても、正常ヘモグロビン値と比較して心血管系の原因による死亡率が高い。ヘモグロビン値が10g/dLを下回れば輸血を要するとの考え方が一般的だが、頑健性の高いデータがないため、実臨床では輸血の実施に大きなばらつきがあるという。35施設が参加した非盲検無作為化非劣性試験　本研究は、貧血を伴うAMI患者への輸血におけるMACEの発生に関して、制限的赤血球輸血戦略の非制限的赤血球輸血戦略に対する非劣性の検証を目的とする非盲検無作為化試験であり、フランスの26施設とスペインの9施設が参加し、2016年3月～2019年9月の期間に患者登録が実施された（フランス保健省などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、ヘモグロビン値が7～10g/dLのAMI患者であり、AMIによる初回入院中に試験への登録が行われた。AMIは、ST上昇の有無は問わず、入院前48時間以内に虚血症状と心筋傷害バイオマーカーの上昇が認められた場合とされた。　被験者は、制限的赤血球輸血（ヘモグロビン値≦8g/dLとなるまで輸血を開始せず、開始後の目標値8～10g/dLで輸血）または非制限的赤血球輸血（無作為化後にヘモグロビン値≦10g/dLの全例に、目標値11g/dLで輸血）を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、30日時点でのMACE（全死因死亡、脳卒中、再発MI、虚血による緊急血行再建の複合）の発生とした。非劣性は、主要アウトカムの片側97.5％信頼区間（CI）の上限値が1.25以内の場合とした。副次アウトカムは、主要アウトカムの個々の構成要素であった。30日MACE発生率：11.0％ vs.14.0％　666例（年齢中央値77歳［IQR：69～84］、女性281例［42.2％］、糖尿病334例［50.2％］）が登録され、制限的輸血群に342例、非制限的輸血群には324例が割り付けられた。制限的輸血群は122例（35.7％、合計342単位）、非制限的輸血群は323例（99.7％、合計758単位）が、少なくとも1単位の赤血球の輸血を受けた。　実際に輸血を受けた集団における30日時点でのMACE発生率は、制限的輸血群が11.0％（36/327例）、非制限的輸血群は14.0％（45/322例）であった（群間差：－3.0％、95％信頼区間[CI]：－8.4～2.4）。主要アウトカムの相対リスクは0.79（片側97.5％CI：0.00～1.19）であり、非劣性の判定基準を満たした。　全死因死亡は制限的輸血群5.6％、非制限的輸血群7.7％、再発MIはそれぞれ2.1％および3.1％、虚血による緊急血行再建は1.5％および1.9％、非致死的虚血性脳卒中はいずれも0.6％で発生した。　無作為化集団で少なくとも1件の有害事象を認めた患者の割合は、制限的輸血群11.7％（40/342例）、非制限的輸血群11.1％（36/324例）であった。急性腎障害が制限的輸血群9.7％、非制限的輸血群7.1％、急性心不全がそれぞれ3.2％および3.7％、急性肺障害/ARDSが0.3％および2.2％で発生した。　著者は、「1.25という非劣性マージンは、潜在的に、臨床的に重要な有害性を包含しており、大き過ぎる可能性がある」と指摘し、「AMI患者を対象とし、同様のデザインで、より大規模な試験（MINT試験）が進行中であり、この試験は臨床的優越性の検出力を持つ」としている。

　近位尿細管に発現するナトリウム・グルコース共輸送体の90％がSGLT2であり、10％がSGLT1であるとされる。SGLT2が近位尿細管のS1セグメントに発現しているのに対して、SGLT1はS3セグメントに発現している。このSGLT1は小腸にも発現しており、小腸上皮細胞でのナトリウムとグルコースの吸収に働いている。SGLT1を阻害することで、グルコースやナトリウムの腸管での吸収が抑制される。食事制限と同等の効果を得ることができるのではないか。食生活をはじめとする、生活習慣が成因である糖尿病の治療薬としては、生理的に制御する理想の薬物かもしれない。　sotagliflozinは、SGLT2阻害に加えて、SGLT1を阻害する効果がある。心不全、腎不全への効果が証明されたことで、糖尿病薬としての価値を超え、評価がうなぎ上りのSGLT2阻害薬である。sotagliflozinはSGLT2とSGLT1を阻害する効果があることから、SGLT2阻害薬を凌駕する効果が期待される薬物だと考えられる。　米国のBrigham and Women's HospitalのBhattらが行ったSCORED試験は、2型糖尿病に慢性腎臓病が合併した患者を対象に、sotagliflozinがプラセボと比較して、心血管死を含む複合心血管エンドポイントに対して効果があるかを検討した試験である1）。本試験は残念ながら、研究資金が枯渇したために早期終了（premature cessation）を余儀なくされてしまった。主要評価項目については、実薬がプラセボに比較して、有意差をつけることができた。しかし、sotagliflozin群で性器真菌感染症（p＜0.001）、糖尿病ケトアシドーシス（p＝0.02）、脱水（p＝0.003）ならびに下痢（p＜0.001）の有害事象が多かった。この点に関して、著者らは“but was associated with adverse events”と否定的に結論付けており、有効性と安全性について、さらなる検討が必要としている。既述のように、SGLT1は小腸にも発現している。グルコースの吸収を遅延させるαグルコシダーゼ阻害薬と同様に、腸管レベルでのグルコースの吸収阻害作用には、共通する『蹉跌』があった。

　喫煙者の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症化リスクについては、海外から相反する結果が報告されている。また、過去喫煙者と現在喫煙者では重症化リスクが異なるとの報告もある。日本人COVID-19入院患者を対象に、喫煙歴と重症度の関連を検討した結果を、1月27～29日にオンライン開催された第31回日本疫学会学術総会で、大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター長）が発表した。　解析に使われたのは、国立国際医療研究センターが中心となり日本全国の施設からCOVID-19入院症例を登録するレジストリ研究COVIREGI-JP1)のデータ。2021年1月12日時点で、872施設から2万4,017例が登録されている。このうち、日本国籍を有し、転院・転送例を除く20～89歳の患者1万853例が解析対象とされた。　重症度は入院中の治療等により0～5の6段階で定義された（重症度0：酸素投与なし、重症度1：非侵襲的な酸素投与、重症度2：ハイフロー・NIPPV、重症度3：侵襲的機械換気[ECMO以外]、重症度4：ECMO、重症度5：死亡[治療内容は問わず]）。　主な結果は以下の通り。・解析対象患者の属性は、男性6,321例、女性4,532例。20代が2,091例と最も多く、50代（1,917例）、40代（1,729例）、30代（1,534例）と続く。・喫煙歴は、［男性］現在喫煙者：1,581例（28.8％）、過去喫煙者：1,717例（31.2％）、喫煙歴なし：2,198例（40.0％）［女性］現在喫煙者：574例（15.0％）、過去喫煙者：453例（11.8％）、喫煙歴なし：2,803例（73.2％）・重症度は、［男性］0：4,655例（73.6％）、1：1,186例（18.8％）、2：132例（2.1％）、3：100例（1.6％）、4：15例（0.2％）、5：233例（3.7％）［女性］0：3,783例（83.5％）、1：598例（13.2％）、2：40例（0.9％）、3：15例（0.3％）、4：0％、5：96例（2.1％）・男女ともに年齢が上がるほど重症化リスクが高い傾向がみられた。・年齢で調整後も、女性より男性で重症化リスクが高い傾向がみられた。・心血管疾患、COPD、糖尿病、肥満などの既報にて重症化との関連が指摘されている併存疾患を有する場合、併存疾患なしの場合と比較して重症化リスクが有意に増加していた。・男性では、とくに重症度1および4/5との比較において、過去の喫煙者で重症化リスクが高まる傾向がみられた（重症度0を対照群、喫煙歴なしを基準としたオッズ比）：［重症度1（1,186例）］現在喫煙者：年齢調整後0.88（95％信頼区間：0.73～1.07）、年齢・併存疾患調整後0.84（0.69～1.03）過去喫煙者：年齢調整後1.28（1.09～1.52）、年齢・併存疾患調整後1.23（1.04～1.46）［重症度2（132例）］現在喫煙者：年齢調整後0.62（0.36～1.07）、年齢・併存疾患調整後0.60（0.35～1.04）過去喫煙者：年齢調整後1.14（0.76～1.71）、年齢・併存疾患調整後1.08（0.72～1.64）［重症度4/5（248例）］現在喫煙者：年齢調整後0.97（0.55～1.69）、年齢・併存疾患調整後0.88（0.48～1.62）過去喫煙者：年齢調整後1.61（1.11～2.33）、年齢・併存疾患調整後1.29（0.86～1.93）・女性では、男性でみられたような傾向はみられなかった。・現在喫煙者と比較して過去喫煙者のほうが、うっ血性心不全、脳血管障害、高血圧症、重症糖尿病などの併存疾患を有する割合が高かった。　これらの結果から、大曲氏は喫煙歴とCOVID-19重症化リスクについて、下記のように考察した：1.過去喫煙者は何らかの疾患に罹患したことで禁煙した可能性がある2.過去喫煙者は禁煙したものの、併存疾患により重症化リスクが高いのではないか3.現在喫煙者はまだこれらの疾患に罹患していないために、重症化リスクが上がらないのではないか4.現在の喫煙そのものは現在の重症化リスクとは直接関係しないが、他の疾患に罹患することで将来COVID-19に罹患した場合には重症化リスクが高まるのではないか　また、女性では過去の喫煙と重症度との間に関連がみられなかったことについて、女性では全体として喫煙者が少なく、検出力が不足していた可能性を指摘した。

　アボットジャパン合同会社は、スマートフォンでスキャンすることで糖尿病患者の日常の糖尿病管理に用いることができる、わが国初のスマートフォンアプリ「FreeStyleリブレLink」の提供を2月10日より開始した。　“FreeStyleリブレ”（以下「リブレ」）は、持続グルコース測定技術を用いたデバイスで、50ヵ国（250万人以上）の人々がすでに使用している測定デバイス。わが国では2016年5月に製造販売承認を取得し、2017年1月に発売された。現在リブレは、糖尿病の病型を問わず「入院中の患者以外であって、強化インスリン療法を行っているものまたは強化インスリンを行った後に混合型インスリン製剤を1日2回以上使用しているもの」を対象に血糖自己測定器加算「C1507」が適用されている。また、その他のインスリン療法を施行中の患者がリブレを使用する際、月当たりの血糖自己測定（SMBG）回数を基に、血糖自己測定器加算「c1501-6」が適用されている。　今回提供が開始されたFreeStyleリブレLink（以下「アプリ」）は、リブレのセンサーと連動するよう設計されたモバイルアプリ。このアプリを搭載した互換性のあるスマートフォンでグルコース値を測定することができ、アプリを起動した互換性のあるスマートフォンでセンサーをスキャンすることで、グルコース値などのデータは、近距離無線通信によりスマートフォン上に表示される。　このアプリを利用することで、現在のグルコース値、血糖の変動傾向を示す矢印、および直近8時間の血糖変動（血糖トレンド）の把握ができ、最大90日分のデータによる血糖変動のトレンドや変動パターンを示すAGP（Ambulatory Glucose Profile）レポートを含む詳細な血糖データの表示をすることができる。また、インスリン投与のタイミング、食事や運動など、さまざまな出来事をノートとして追加することもできる。　同社では、このアプリの提供が「今後生活に関わるさまざまなデータを一体化させた血糖管理の実現に向けた、大きな1歩になると考えている」と期待を述べている。

　スタチンによる心血管イベント抑制の効果は今では周知ですが、それが診療ガイドラインで推奨されるようになったのは2008年ごろのようです。それは累積メタアナリシスでも確認済みのようです。　原著論文は、過去の研究論文と重複してはいけません。新規の結果を示すのが原則だからです。そうでないと、それは重複出版（redundant publication）といわれます。本研究は、中国本土の研究者が書いた原著論文で、80％が重複出版に相当することを示したのです。2008年以降に上記と同じ効果を示す論文があったら、それは重複出版としたようです。すでにコンセンサスになっている結果を、原著論文として出版するのは研究者倫理に反します。ふつうなら、すでに明らかになっていることを結語した論文を投稿しても、それは既知だとして却下になるはずです。　今回は中国本土の研究者に限っていますが、それにしても重複出版が80％もあったのは大問題です。それらの論文では、96％が財源を明示していませんでした。87％はIRB承認を報告していませんでした。そして、中国語で書かれた論文が99.7％ありました。ほぼすべてです。いい加減な論文がまん延していることがわかります。これをみて、日本人著者は大丈夫かなと心配してしまいました。でも、このような新薬に関する臨床試験を、日本語の論文として出版する研究者はいなくなったのではないでしょうか。ただ、一昔前（2000年以前）までは治験論文を中心に、日本語で書かれた原著論文はたくさんありました。試験の品質は悪かったかもしれませんが、このような重複出版はなかったと信じています。　なんといっても、著者に中国人が入っていたのにはびっくりしました。もちろん、米国に住む中国人です。中国人が著者にいたため、中国語のデータベースを調査できたものと思います。ふつうの人なら、中国語は読めないからです。粛清されないか心配です。帰国しないほうが身のためでしょうね。　先端分野について、英語以外で書かれた論文はほとんど見向きもしなくなりました。今回怪しげな中国の論文が見つかったわけですが、誰も読まなければ害はなさそうに思います。ただ、それが英語論文で引用されると別の問題が生じるかもしれません。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行により、患者の受診控えの傾向が続いている。アストラゼネカは日本呼吸器学会と共同で「『喘息患者の受診控え』に緊急提言 ～コロナ禍が続く中で迎える花粉飛散シーズン、どう喘息悪化を防止するか～」と題したセミナーを開催した。　この中で、 高知大学の横山 彰仁氏（呼吸器・アレルギー内科学 教授）が「喘息における継続治療の重要性～ウイルスや花粉の影響～」と題した講演を行った。この中で横山氏は、・喘息は治療継続が必要な病気。受診控えや治療中断は悪化要因となる・喘息は、ウイルス感染やタバコの煙、花粉といった刺激で症状が悪化する。今年は多くの地域で昨年より花粉飛散量が大幅に増えると予測されており、注意が必要・COVID-19を理由とした受診控えが多いが、これまでの研究では喘息はCOVID-19の罹患因子でも重症化因子でもなく1）、COVID-19悪化入院患者のうち喘息患者の割合はインフルエンザ患者よりも低い2）、とし「喘息のコントロールができていればCOVID-19を過度に恐れる必要はない」と述べた。　さらに、今後予定されるCOVID-19のワクチン接種に関し、基礎疾患を持つ人は優先接種の対象となり、厚生労働省が発表した基礎疾患の基準には「慢性呼吸器疾患」が入っている。ただし、この基準に対する意見を求められた日本アレルギー学会・日本呼吸器学会は、下記の見解を伝えたことを紹介した。・気管支喘息患者は優先接種の対象とする必要はない。ただし、1）経口ステロイド薬使用患者、2）吸入ステロイド薬使用者のうち喘息コントロールが不良である（過去1年以内の入院歴がある）患者、3）過去1年以内に2回以上の予定外外来あるいは救急外来受診歴がある患者、は対象とする。・慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者、喘息患者のうちCOPD併存患者は対象とする。　続いて、慶應義塾大学の福永 興壱氏（呼吸器内科 教授）が「新型コロナウイルス流行下での喘息患者の受診状況と受診控えが喘息患者に及ぼす影響」というテーマで講演を行った。この中で福永氏はCOVID-19流行が拡大した2020年4月から10月にかけて、喘息吸入薬の処方数が激減した3）。一方で、同じ慢性疾患である糖尿病薬剤は処方数が変わっておらず3）、受診控えがさほど起きていない状況を紹介し、「喘息は症状が治まると疾患の自覚が乏しく、受診控えが起きやすいのでは」と分析した。さらに、自院での感染防止対策を紹介したうえで「治療をせずに発作を繰り返すと、リモデリングといって気管が硬化し、喘息が重症化しやすくなる。今の時期は花粉をきっかけとした重症化も多い。電話診療等を行う医療機関も増えているので、適切な受診と治療継続をしてほしい」と呼びかけた。

　過体重または肥満の成人に対し、GLP-1受容体作動薬セマグルチド2.4mgの週1回皮下投与とライフスタイルへの介入は、持続的で臨床的意義のある体重の減少と関連することが示された。英国・リバプール大学のJohn P. H. Wilding氏らが、アジアや欧州、北米、南米の16ヵ国129ヵ所の医療機関を通じて、1,961例を対象に行った無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。肥満は世界的な健康課題で薬物治療のオプションは少ないが、今回の試験では、68週後の体重は平均約14.9％減少し、86％の被験者で体重が5％以上減少したことが報告された。NEJM誌オンライン版2021年2月10日号掲載の報告。BMI 30以上またはBMI 27以上＋併存疾患の成人を対象に試験　研究グループは2018年6月～11月に、BMI 30以上（またはBMI 27以上で体重関連の併存疾患が1つ以上あり）で、非糖尿病の成人1,961例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、セマグルチド（2.4mg）またはプラセボの週1回皮下投与とライフスタイルへの介入を68週間行った。　主要エンドポイントは2つで、体重の変化と体重5％以上減少の達成率だった。主要推定値（同臨床試験の目的を反映する正確な説明）として、治療中断や救急介入実施の有無を問わない治療効果を評価した。セマグルチド群の過半数が体重15％以上減少　被験者の94.3％が試験を完了、91.2％が68週時点で体重の評価を受けた。救急介入はセマグルチド群で7例（肥満手術2例、その他の肥満薬物治療5例）、プラセボ群で13例（同3例、10例）が受けた。ベースラインの人口統計学特性は両群で類似しており、被験者の大半は女性（74.1％）で、平均年齢は46歳、平均体重は105.3kg、平均BMIは37.9、平均腹囲は114.7cmで43.7％が前糖尿病だった。　ベースラインから68週までの平均体重変化率の推定値は、プラセボ群－2.4％に対しセマグルチド群－14.9％で、推定治療群間差は－12.4ポイント（95％信頼区間[CI]：－13.4〜－11.5、p＜0.001）だった。　68週時に体重5％以上の減少を達成したのは、セマグルチド群1,047例（86.4％）vs.プラセボ群182例（31.5％）で、10％以上の達成はそれぞれ838例（69.1％）vs.69例（12.0％）、15％以上の達成は612例（50.5％）vs.28例（4.9％）と、いずれもセマグルチド群で有意に高率だった（すべてのp＜0.001）。　ベースラインから68週までの体重変化は、プラセボ群が－2.6kgに対しセマグルチド群は－15.3kgだった（推定治療群間差：－12.7kg、95％CI：－13.7～－11.7）。　セマグルチド群の被験者はプラセボ群の被験者と比べて、ベースラインからの、心血管の代謝に関する改善が大きく、また被験者自己申告の身体機能の増大も大きかった。　有害事象で最も多くみられたのは、悪心、下痢だったが、いずれも一時的で軽度〜中等度であり、時間の経過とともに沈静化した。なお治療中断率は、プラセボ群0.8％（5例）に対し、セマグルチド群が4.5％（59例）と高率だった。

頬粘膜投与でてんかん重積発作を抑える「ブコラム口腔用液2.5mg/5mg/7.5mg/10mg」今回は、抗けいれん薬「ミダゾラム（商品名：ブコラム口腔用液2.5mg/5mg/7.5mg/10mg、製造販売元：武田薬品工業）」を紹介します。本剤を使用することで、医療機関外であっても18歳未満のてんかん重積状態患者の発作を速やかに抑えることができます。＜効能・効果＞本剤は、てんかん重積状態の適応で、2020年9月25日に承認され、2020年12月10日より発売されています。＜用法・用量＞通常、ミダゾラムとして、修正在胎52週（在胎週数＋出生後週数）以上1歳未満の患者には1回2.5mg、1歳以上5歳未満の患者には1回5mg、5歳以上10歳未満の患者には1回7.5mg、10歳以上18歳未満の患者には1回10mgを頬粘膜投与します。シリンジ液剤の全量を片側の頬粘膜に緩徐に投与しますが、体格の小さい患者や用量が多い場合は、必要に応じて両側の頬粘膜に半量ずつ投与することができます。なお、18歳以上の患者に対する有効性および安全性は確立されていません。＜安全性＞国内第III相試験（SHP615-301試験、SHP615-302試験）において、副作用は25例中5例（20.0％）で報告されており、主なものは、鎮静、傾眠、悪心、嘔吐、下痢各1例（いずれも4.0％）でした。なお、重大な副作用として、呼吸抑制が1例（4.0％）で報告されており、無呼吸、呼吸困難、呼吸停止などが注意喚起されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、歯ぐきと頬の間に投与することで、脳内の神経の過剰な興奮を鎮めて、てんかん重積状態の発作を抑えます。2.発作が開始してすぐに本剤を投与せず、自然に発作がおさまるかどうか観察し、投与判断の目安は医師の指示に従ってください。患者さんに嘔吐やよだれがある場合は、投与前に拭き取ってください。3.投与する際は、片側の頬をつまみ広げ、シリンジの先端を下の歯ぐきと頬の間に入れ、ゆっくりと全量を注入します。体格が小さい場合や使用量が多い場合は、医師の指示によって両側の頬に半量ずつ注入することもできます。4.この薬は頬粘膜から吸収されるため、可能な限り飲み込まないように注意してください。5.投与後は、原則救急搬送の手配を行い、医療者がこの薬の使用状況を確認できるように使用済みのシリンジを提示してください。6.保管時は、プラスチックチューブに封入された状態でふた側を上向きにして立てた状態にしてください。ふた側を下向きまたは水平にして保管すると、含量が低下する恐れがあります。＜Shimo's eyes＞通常、てんかん発作の多くは1～2分でおさまりますが、30分以上持続すると脳への長期的な後遺障害に至る可能性が高くなります。そのため、発作が5分以上持続する場合はてんかん重積状態と判断して、治療を始めることが国内外のガイドラインで推奨されています。2020年2月時点で、ミダゾラム口腔用液は欧州を中心に世界33ヵ国で承認されていますが、わが国で発売されているのは注射製剤（商品名：ミダフレッサ）のみで、ほかの小児を含む早期てんかん重積状態の第1選択薬として推奨されている薬剤もジアゼパムやロラゼパムの注射製剤でした。注射製剤は医療機関で投与されますが、救急搬送に時間を要して治療開始までに30分以上経過してしまう例が多く、患者団体や関連学会から非静脈経路で利便性および即効性の高い薬剤の開発が要望されていました。本剤は、国内初のてんかん重積状態に対する頬粘膜投与用のプレフィルドシリンジ製剤で、医療機関外でも家族や介護者などによって投与することができます。第III相臨床試験では、5分以内に64％、10分以内に84％で持続性発作が消失するという速やかな効果が認められました。適応があるのは18歳未満の患者さんで、年齢別に4種類の投与量のシリンジがあり、ラベルで色分けされています。主成分であるミダゾラムはCYP3A4の基質であり、本剤はCYP3A4を阻害あるいは誘導する薬剤との併用は禁忌です。副作用として呼吸抑制および徐脈などが現れる恐れがあるため、本剤の投与時は患者さんの呼吸や脈拍数に異常がないかなどを注意深く観察するとともに、救急車の手配も並行して行うなど冷静な対応が求められます。近年、アナフィラキシーに対するアドレナリン注射液（同：エピペン）に加え、糖尿病の低血糖状態に対する点鼻グルカゴン製剤（同：バクスミー点鼻粉末剤）、そして本剤など、患者さんの緊急時に身近な人が対応できる製剤が増えてきました。薬局では、患者さんや家族・介護者がいざというときに正しく安全に使えるよう、使用方法について理解度の確認が重要です。※2022年7月より、学校・保育所等で児童がてんかんを発症した場合、教職員が当該児童生徒等に代わって投与可能となりました。参考1）PMDA 添付文書　ブコラム口腔用液2.5mg／ブコラム口腔用液5mg／ブコラム口腔用液7.5mg／ブコラム口腔用液10mg

　中国で、冠動脈疾患に対するスタチン使用が臨床ガイドラインで強く推奨され始めた翌年以降に、スタチンの効果を検証するとして実施された不必要な（redundant）無作為化比較試験は2,000件超で、これら試験の被験者で対照群に割り付けられ、スタチンを服用しなかった被験者で発生した主要有害心イベント（MACE）は3,000例以上で、うち死亡が約600例だった。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のYuanxi Jia氏らが、2019年までに発表された冠動脈疾患に対するスタチンの無作為化比較試験を再調査し、明らかにした。不必要な臨床試験は資源を浪費し、とくにプラセボ対照試験の設定では、効果的な治療が受けられない患者に害を及ぼす可能性がある。科学出版物の最大の生産国となっている中国本土での臨床試験については、その必要性が深刻な課題になっていることが懸念されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「患者を保護するため不必要な臨床試験を改める早急な改革が必要だ」とまとめている。BMJ誌2021年2月2日号掲載の報告。ガイドライン推奨後2008年以降の試験について検証　研究グループは、中国本土で冠動脈疾患患者を対象に行われたスタチンを評価する不必要な臨床試験を特定し、それらの試験でスタチン治療が行われなかった患者が経験した過剰なMACE発生件数を推定するため断面調査を行った。　2019年12月までの文献データベースを検索し、中国本土で冠動脈疾患の患者を対象に行った、スタチンとプラセボまたは無治療を比較した2,577件の無作為化試験について分析を行った。被験者総数は25万810例で、冠動脈疾患の種別は問わなかった。　「不必要な臨床試験」の定義は、スタチン使用が臨床ガイドラインで強く推奨され始めた翌年2008年以降に、臨床試験が継続中または開始された試験とした。　主要アウトカムは、不必要な臨床試験の被験者で対照群に割り付けられ、スタチン治療を受けられなかったことにより発生した過剰なMACEの発生数、すなわちスタチンを服用していれば回避可能だった過剰なMACEの発生数だった。　また、スタチンの効果の統計的有意性が示された時点を確認するため、累積メタ解析も実施した。回避可能だったMACEは3,470例、死亡は559例　2008～19年に発表された「不必要な臨床試験」は2,045件で、対照群の被験者総数は10万1,486例、スタチン非投与は2万4,638人年だった。　報告された過剰なMACEは、3,470例（95％信頼区間[CI]：3,230～3,619）だった。　内訳をみると、死亡559例（95％CI：506～612）、心筋梗塞の新規発症または再発973例（897～1,052）、脳卒中161例（132～190）、血行再建術83例（58～105）、心不全398例（352～448）、狭心症の再発または悪化1,197例（1,110～1,282）、およびその他のMACEが99例（69～129）だった。

　新型コロナウイルスのワクチン接種が世界中で始まり、接種者は1億人を突破した。2月下旬より医療者を対象に接種が始まる日本でも、さまざまな新型コロナワクチンに関する情報が次々と飛び込んできており、そんななかで医師のワクチンに対する心境に変化はあるのだろうかー。　今回、医師の接種希望に関する心境の変化やその理由を探るため、昨年10月に会員医師へ行った新型コロナワクチン接種に関するアンケートの回答者1,027人に対し、2回目のアンケートを実施した［1月27日（木）～2月3日（水）］。980人から回答を得た結果より、医師のワクチン接種希望者は1回目のアンケートでは61.2％だったのが、2回目では82％に増加したことが明らかになった。　本アンケートでは30代以上の医師（勤務医、開業医問わず）を対象とし、新型コロナワクチン接種希望の有無や現状での懸念点などについて調査。集計結果を年代や病床数、診療科で比較した。また、今回のアンケートでは新型コロナ患者の対応有無で接種希望に違いがあるのかも比較するため、Q1では新型コロナ患者の対応状況を確認した。ワクチン接種希望の本音と建前　ワクチン接種の希望について質問（「Q2：ワクチンを接種したいとお考えですか？」）したところ、82％（799人）の医師が「はい」と回答。10月時点のアンケートと比較して、各年齢や各診療科で希望者が増加していた。とくに糖尿病・代謝・内分泌内科（46％→75％）、救急科（36％→79％）、脳神経外科（44％→81％）での伸びが顕著であり、主な理由として「接種に伴う問題が少しずつ明らかになってきた（50代、救急科）」「若干の有害事象はあるが大きな問題でないこと（50代、糖尿病・代謝・内分泌内科）」「ワクチンの効果が見え始めているので接種しようと考えを改めた（50代、脳神経外科）」など、安全性に関する情報が入手できるようになってきた影響が大きいようだ。一方で、「医療従事者が接種しなければ誰も接種しないと思う（30代、内科）」「医療従事者は仕方ない（60代、脳神経外科）」など、職務上やむを得ないというコメントもみられた。新型コロナ患者の対応有無で接種希望に差　さらに、新型コロナ対応医師（510人）の接種希望者が86％（440人）であったのに対し、未対応医師（470人）では76％（359人）と、対応状況によって接種意向に10％の差がみられた。　このほか、アンケート結果ではワクチンを希望しない医師に対し「どのような状況になったら接種したいか」を、10月と比べて心境に変化のあった医師に対し「その理由はなにか」を尋ね、回答を得た。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。「新型コロナワクチン接種に対する1月時点の意向をお聞かせください」

　2型糖尿病患者の長期管理において、代謝改善手術（metabolic surgery）は従来の内科的治療と比較して、10年時の糖尿病寛解率が高く、糖尿病関連合併症も少ないことが、イタリア・Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCSのGeltrude Mingrone氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年1月23日号に掲載された。従来の肥満減量手術（bariatric surgery）の観察研究では、糖尿病の寛解が長期に持続する可能性が示唆されているが、これらの知見を2型糖尿病の広範な患者集団に外挿することは困難だという。また、これまでに、2型糖尿病への代謝改善手術の無作為化対照比較試験で、5年を超えるデータは得られていなかった。単施設の無作為化対照比較試験の10年の結果　本研究は、2型糖尿病患者の管理において、代謝改善手術と内科的治療＋生活様式への介入の有用性を比較する単施設（イタリア、ローマ市の3次病院）の非盲検無作為化対照比較試験であり、今回は10年間のフォローアップの結果が報告された（イタリアFondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCSの助成による）。　対象は、年齢30～60歳、BMI≧35で、5年以上持続する2型糖尿病が認められ、糖化ヘモグロビン（HbA1c）値≧7.0％の患者であった。被験者は、内科的治療、腹腔鏡下Roux-en-Y胃バイパス術（RYGB）、開胸的胆膵路転換術（BPD）を受ける群に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、2年の時点での糖尿病寛解（HbA1c＜6.5％、空腹時血糖値＜5.55mmol/L、継続的な薬物療法を1年以上受けていない）とされた。intention to treat（ITT）集団で、10年の時点での糖尿病寛解の持続性を解析した。再発例も10年後に良好な血糖コントロール達成　2009年4月30日～2011年10月31日の期間に60例が登録され、3つの群に20例ずつが割り付けられた。平均年齢は、内科的治療群43.5歳、BPD群43.6歳、RYGB群43.9歳、女性がそれぞれ50.0％、50.0％、60.0％であった。平均BMIは、44.6、44.4、44.2、HbA1cは8.5％、8.9％、8.6％だった。　57例（95.0％）が10年のフォローアップを終了した。ITT解析には58例（内科的治療群18例、BPD群20例、RYGB群20例）が含まれた。　外科的治療を受けた患者40例のうち、15例（37.5％）が10年を通じて糖尿病寛解を維持していた。ITT集団における10年寛解率は、内科的治療群が5.5％（95％信頼区間[CI]：1.0～25.7、手術へクロスオーバー後に寛解を達成した1例を含む）、BPD群は50.0％（29.9～70.1）、RYGB群は25.0％（11.2～46.9、p＝0.0082）であった。　2年の時点で寛解を示した34例中20例（58.8％）で、フォローアップ期間中に高血糖の再発が認められた（BPD群52.6％［95％CI：31.7～72.7］、RYGB群66.7％［41.7～84.8］）。しかしながら、これらの再発例はすべて、10年の時点で適切な血糖コントロールが維持されていた（平均HbA1c：6.7％［SD 0.2］）。　また、BPD群およびRYGB群は、内科的治療群に比べ糖尿病関連合併症が少なかった（相対リスク：0.07、95％CI：0.01～0.48）。　重篤な有害事象の頻度はBPD群で高かった（BPD群の内科的治療群に対するオッズ比[OR]：2.7［95％CI：1.3～5.6］、RYGB群の内科的治療群に対するOR：0.7［95％CI：0.3～1.9］）。　著者は、「代謝改善手術を受けた患者の3分の1以上が米国糖尿病学会の糖尿病治癒の定義（薬物療法を必要とせずに高血糖の寛解が5年以上持続）を満たした。これは、2型糖尿病は治癒可能な疾患であること示している」とし、「臨床医と施策立案者は、肥満および2型糖尿病患者の管理において、代謝改善手術が適切に考慮されるようにすべきだろう」と指摘している。