冠血行再建におけるPCI vs.CABGは永遠の命題なのであろう。次々と情報が提供される。その度に、霧が晴れるようにスッキリしていくのではなく、出口のない迷宮をさまよう気持ちになる。　PCI vs.CABGの比較において、最も重要で代表的な臨床試験が2005年から2007年に施行されたSYNTAX試験である。3枝疾患または左主幹部病変を有する患者を、PCIかCABGに無作為に割り付けて比較したものである。このSYNTAX試験の登録患者を10年後まで追跡するSYNTAX Extended Survival（SYNTAXES）試験から、長期予後の予測モデルである「SYNTAXスコアII 2020」が開発されたことが、2020年10月8日付のLancet誌に報告された。筆頭著者は、当該施設に留学していた日本人であり、その努力と貢献はうれしく、賞賛に値する。　ここで復習してみよう。古典的には、冠動脈病変の重症度は1枝疾患、2枝疾患や3枝疾患といった罹患病変枝数や左前下行枝近位部の有無によって評価されてきた。しかし、同じ3枝病変であっても重症度に幅があることは臨床現場で認識されていた。これを受け、冠動脈病変の形態と重症度について、とくにPCIを実施する立場から客観点にスコア化したものがSYNTAXスコアである。病変枝数や部位だけでなく、完全閉塞・分岐部・入口部・屈曲・石灰化病変などに応じて点数を付ける。　次に開発されたのが、SYNTAXスコアIIである。SYNTAXスコアに患者背景を組み入れた指標として提唱された。SYNTAXスコアに加えて年齢、性別、クレアチニンクリアランス、左室駆出率、左主幹部病変、末梢動脈疾患、COPDなどを背景因子として組み入れて算出する。これはCABGまたはPCI術後の4年後の予測に有用であるという。　今回、SYNTAXスコアIIを基に「SYNTAXスコアII 2020」が開発された。この、SYNTAXスコアII 2020は、SYNTAXスコアに加えて、3枝病変か左主幹部病変かの分類、年齢、クレアチニンクリアランス、左室駆出率、末梢動脈疾患、COPD、喫煙、糖尿病などの背景因子から算出される。このスコアは、その患者にPCIを適用した場合とCABGを適用した場合の、10年後の総死亡予測および5年後の主要心血管イベントの予測に有用であるという。　「SYNTAXスコア」から「SYNTAXスコアII」そして「SYNTAXスコアII 2020」への推移は、本当にモデル構築の進化なのだろうか？ この進化によって日常臨床のレベルが向上し、患者がより幸せになることに貢献するのであろうか。確かにモデルに組み入れる因子の数が多いほど緻密にモデルを構築できるであろう。これは、ある種当然といえる。最初にSYNTAXスコアが紹介されたときには、大きな感動を覚えた。これまで、1枝疾患、2枝疾患や3枝疾患といった大雑把な評価しかなかったが、臨床現場では動脈硬化の進行度や複雑性の違いを実感していた。「SYNTAXスコアすごい！ これが、俺たちが表現したかったものだ！」という気持ちであった。SYNTAXスコアII 2020には、残念ながらこの感動はない。糖尿病患者の予後が不良であること、それもCABGに比してPCI患者において顕著に作用する因子であることなど先刻承知のことであり、現時点でも治療方針選択においては当然のように考慮されている因子である。それを、わざわざ組み込んだモデルだからといっても、その斬新性は低い。　　数多くの因子から複雑に算出するモデルを構築して、ようやく差異を認識できるまでに、PCIとCABGが拮抗してきたのである。その場合に、モデルの示す数値の差よりも、患者の希望（選好）のほうが実臨床の現場では大切なのではないだろうか。考え出すと迷宮から抜け出すことは一層困難となる。いっそのこと判断は、AI様に任せる時代になるのであろうか。

第30回　再び複数形で祝福だ！高齢者を国の宝とするために日本で行われた素晴らしい臨床研究であるELDERCARE-AF試験の結果がNEJM誌に掲載されました（N Engl J Med 2020;383:1735-1745）。心房細動があるとはいえ、通常用量の抗凝固療法がためらわれるような、出血リスクが高い80歳以上の高齢日本人を対象とした試験です。低用量NOACによる抗凝固療法が、大出血を増やすことなく脳卒中/全身性塞栓症を抑制することを示しました。この研究の参加者の平均年齢は86.6歳で、過半数の54.6%が85歳超えでした。このような高齢者は、ランダマイズ研究の除外基準に該当するのが常でした。高齢者に適応可能なエビデンスが存在しない中で、現場の医師は高齢の心房細動患者への対応を迫られています。脳卒中の減少と出血増加のバランスにおいて、試験の結果を慎重に解釈する必要がありますが、高齢者を対象としたエビデンスが登場したことは高く評価されます。日本社会は、高齢化において世界のトップランナーです。65歳以上の高齢者が全人口に占める割合である高齢化率が、7％を超えると「高齢化社会」、14％を超えると「高齢社会」、21%を超えると「超高齢社会」とされます。日本は1970年に高齢化社会、1994年に高齢社会、2007年に超高齢社会へと突入しました。高齢化社会から高齢社会となるまでの期間は、ドイツは42年、フランスは114年を要したのに対し、日本はわずか24年で到達しています。今後も高齢化率は上昇し、2025年には約30％、2060年には約40％に達すると予測されます。ある日の小生の外来診察室の風景です。「昨日、誕生日だったんですね。おめでとうございます！」電子カルテの年齢欄に、87歳０ヵ月と表示された女性患者さんに誕生祝いの声がけをしたのです。電子カルテは、誕生日を迎えたばかりの方や、間もなく誕生日の方が簡単にわかるので便利です。「87歳にもなって、めでたくなんかないですよ。これ以上、年はとりたくない」患者さんは、一見ネガティブな返答をしますが満面の笑みです。「今日まで長生きできてよかったね。年をとれることは素晴らしいことですね。おめでとう」外来では、誕生日の患者さんに必ず祝意を伝えることにしています。誕生日を祝福する意味はなんでしょうか。その意味は、その方の存在を肯定することにあります。子供の誕生日に成長を祝うこととは、少し意味合いが違います。自己の存在を肯定されることは、人間にとって最も満足度の高いことで、その節目が誕生日です。高齢人口が急速に増加する中で、医療、福祉などをどのように運用していくかは喫緊の課題です。逃げることなく正確に現状を把握し、次の方策を練ることは大切です。その議論の過程で、負の側面を捉えて嘆いていてもはじまりません。歴史上に類を見ない超高齢化社会の日本を世界が注目しています。対応に過ちがあれば同じ轍を踏むことがないようにするためです。今、必要なのは高齢者の存在を肯定する前向き思考です。高齢者を国の宝として活用するのです。その具体的成功例が、このELDERCARE-AF試験ではないでしょうか。高齢者医療のエビデンスを創出し、世界に向けて発信していくことは、高齢化社会のトップランナーである日本であるからこそ可能であり、むしろ責務です。あらためて、ELDERCARE-AF試験に関与された皆様に敬意を表し、複数形で祝福させていただきます。Congratulations!

　併存疾患のない70歳以上の高齢者において、ビタミンD3、オメガ3脂肪酸、または筋力トレーニングの運動プログラムによる介入は、拡張期または収縮期血圧、非脊椎骨折、身体能力、感染症罹患率や認知機能の改善について、統計学的な有意差をもたらさなかったことが、スイス・チューリッヒ大学のHeike A. Bischoff-Ferrari氏らが行った無作為化試験「DO-HEALTH試験」の結果で示された。ビタミンD、オメガ3および運動の疾患予防効果は明らかになっていなかったが、著者は「今回の結果は、これら3つの介入が臨床アウトカムに効果的ではないことを支持するものである」とまとめている。JAMA誌2020年11月10日号掲載の報告。8群に分けて3年間介入、血圧、身体・認知機能、骨折、感染症などへの影響を評価　研究グループは、ビタミンD3、オメガ3、筋力トレーニングの運動プログラムについて、単独または複合的介入が、高齢者における6つの健康アウトカムを改善するかを検討した。70歳以上で登録前5年間に重大な健康イベントを有しておらず、十分な活動性があり認知機能が良好な高齢者2,157例を対象に、二重盲検プラセボ対照2×2×2要因無作為化試験を実施した（2012年12月～2014年11月に登録、最終フォローアップは2017年11月）。　被験者は無作為に、次の8群のうちの1つに割り付けられ3年間にわたり介入を受けた。2,000 IU/日のビタミンD3投与・1g/日のオメガ3投与・筋力トレーニングの運動プログラム実施群（264例）、ビタミンD3・オメガ3投与群（265例）、ビタミンD3投与・筋トレ実施群（275例）、ビタミンD3投与のみ群（272例）、オメガ3投与・筋トレ実施群（275例）、オメガ3投与のみ群（269例）、筋トレ実施のみ群（267例）、プラセボ群（270例）。　主要アウトカムは6つで、3年間にわたる収縮期・拡張期血圧（BP）の変化、Short Physical Performance Battery（SPPB）、Montreal Cognitive Assessment（MoCA）、非脊椎骨折および感染症罹患率（IR）であった。6つの主要エンドポイントを複合比較し、99％信頼区間（CI）を示し、p＜0.01を統計学的有意差と定義した。いずれも有意な影響はみられず　無作為化を受けた2,157例（平均年齢74.9歳、女性61.7％）のうち、1,900例（88％）が試験を完了した。フォローアップ期間中央値は2.99年であった。　全体的に、3年間の個別の介入または複合介入について、6つの主要エンドポイントに対する統計学的に有意なベネフィットは認められなかった。　たとえば、収縮期BPの平均変化差は、ビタミンDあり群とビタミンDなし群の比較では－0.8（99％CI：－2.1～0.5）mmHgで有意差なし（p＝0.13）、オメガ3あり群とオメガ3なし群の比較では－0.8（－2.1～0.5）mmHgで有意差なし（p＝0.11）であった。拡張期BPの平均変化差は、オメガ3あり群とオメガ3なし群では－0.5（－1.2～0.2）mmHgで有意差なし（p＝0.06）であり、また、オメガ3あり群とオメガ3なし群の感染症罹患率の絶対差は－0.13（－0.23～－0.03）、IR比は0.89（0.78～1.01）で有意差はなかった（p＝0.02）。　SPPB、MoCA、非脊椎骨折のアウトカムへの影響は認められなかった。　全体で死亡は25例で、群間で差はなかった。

　脂質低下療法は、75歳以上の患者においても、75歳未満の患者と同様に心血管イベントの抑制に効果的で、スタチン治療とスタチン以外の脂質低下薬による治療の双方が有効であることが、米国・ハーバード大学医学大学院のBaris Gencer氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2020年11月10日号に掲載された。高齢患者におけるLDLコレステロール低下療法の臨床的有益性に関する議論が続いている。2018年の米国心臓病学会と米国心臓協会（ACC/AHA）のコレステロールガイドラインでは、高齢患者に対する脂質低下療法の推奨度が若年患者よりも低く、2019年の欧州心臓病学会（ESC）と欧州動脈硬化学会（EAS）の脂質異常症ガイドラインは、高齢患者の治療を支持しているが、治療開始前に併存疾患を評価するための具体的な考慮事項を追加している。75歳以上における主要血管イベントをメタ解析で評価　研究グループは、高齢患者におけるLDLコレステロール低下療法のエビデンスを要約する目的で、系統的レビューとメタ解析を実施した（研究助成は受けていない）。　医学データベース（MEDLINE、Embase）を用いて、2015年3月1日～2020年8月14日の期間に発表された論文を検索した。対象は、2018年のACC/AHAガイドラインで推奨されているLDLコレステロール低下療法の心血管アウトカムを検討した無作為化対照比較試験のうち、フォローアップ期間中央値が2年以上で、高齢患者（75歳以上）のデータを含む試験であった。心不全または透析患者だけを登録した試験は、これらの患者にはガイドラインで脂質低下療法が推奨されていないため除外した。標準化されたデータ形式を用いて高齢患者のデータを抽出した。　メタ解析では、LDLコレステロール値の1mmol/L（38.67mg/dL）低下当たりの主要血管イベント（心血管死、心筋梗塞/他の急性冠症候群、脳卒中、冠動脈血行再建術の複合）のリスク比（RR）を算出した。主要血管イベントの個々の構成要素のすべてで有益性を確認　系統的レビューとメタ解析には、スタチン/強化スタチンによる1次/2次治療に関するCholesterol Treatment Trialists' Collaboration（CTTC）のメタ解析（24試験）と、5つの単独の試験（Treat Stroke to Target試験［スタチンによる2次予防］、IMPROVE-IT試験［エゼチミブ＋シンバスタチンによる2次予防］、EWTOPIA 75試験［エゼチミブによる1次予防、日本の試験］、FOURIER試験［スタチンを基礎治療とするエボロクマブによる2次予防］、ODYSSEY OUTCOMES試験［スタチンを基礎治療とするアリロクマブによる2次予防］）の6つの論文のデータが含まれた。　合計29件の試験に参加した24万4,090例のうち、2万1,492例（8.8％）が75歳以上であった。このうち1万1,750例（54.7％）がスタチンの試験、6,209例（28.9％）がエゼチミブの試験、3,533例（16.4％）はPCSK9阻害薬の試験の参加者であった。フォローアップ期間中央値の範囲は2.2～6.0年だった。　LDLコレステロール低下療法により、高齢患者における主要血管イベントのリスクが、LDLコレステロール値の1mmol/L低下当たり26％有意に低下した（RR：0.74、95％信頼区間[CI]：0.61～0.89、p＝0.0019）。これに対し、75歳未満の患者では、15％のリスク低下（0.85、0.78～0.92、p＝0.0001）が認められ、高齢患者との間に統計学的に有意な差はみられなかった（pinteraction＝0.37）。　高齢患者では、スタチン治療（RR：0.82、95％CI：0.73～0.91）とスタチン以外の脂質低下療法（0.67、0.47～0.95）のいずれもが主要血管イベントを有意に抑制し、これらの間には有意な差はなかった（pinteraction＝0.64）。また、高齢患者におけるLDLコレステロール低下療法の有益性は、主要血管イベントの個々の構成要素のすべてで観察された（心血管死［0.85、0.74～0.98］、心筋梗塞［0.80、0.71～0.90］、脳卒中［0.73、0.61～0.87］、冠動脈血行再建術［0.80、0.66～0.96］）。　著者は、「これらの結果は、高齢患者におけるスタチン以外の薬物療法を含む脂質低下療法の使用に関するガイドラインの推奨を強化するものである」としている。

第47回：祝2周年！心電図クイズで腕試し（後編）先月に引き続き、今回も連載2周年記念のクイズを出題します。今までに習った知識を総動員して、問題にチャレンジしてみてください。そして、できなかったところは、該当回のレクチャーをもう一度丁寧に読み直してみましょう。では、後編をどうぞ！症例提示1 18歳、女性。中学生時代に労作時息切れ、失神を契機に特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）と診断され、現在、投薬加療中。血圧84/50mmHg、脈拍数76/分・整、酸素飽和度（SpO2）94%。定期外来診察時の心電図を示す（図1）＊：クイズの性格上、自動診断結果の一部を非表示にしている。（図1）定期外来診察時の心電図画像を拡大する【問題1】QRS電気軸の定性評価を与え、適切な数値として最も近いものを以下から1つ選べ。1）+0°2）+40°3）+90°4）+110°5）－70°解答はこちら定性評価：右軸偏位数値：4）解説はこちら電気軸と言えば、QRS波の「向き」に注目ですね。I誘導：下向き（陰性）、II（またはaVF）誘導：上向き（陽性）ですから、定性的な評価としては「右軸偏位」となります。この時点で「+90°～+180°」のゾーンに入ると予想されるので、何も考えずに4）が選べると思います。ただし、仮に「6）いずれでもない」という選択肢があっても、自身で定量的に（数値として）電気軸の位置を推定できるほうが望ましいです。実臨床では“選択肢”から選ぶわけではありませんからね。“肢誘導界”の円座標は覚えていますか？aVL（－30°）　→　I（0°）　→　「－aVR」（+30°）　→　II（+60°）　→　aVF（+90°）　→　III（+120°）　→　「－aVL」（+150°）「－aVR」と「－aVL」はそれぞれaVRとaVLを“真逆”（180°方向）にしたものです。見事に30°ずつ半周をカバーしており、それぞれの正反対を考えれば、実は円一周分“30°刻み”のアンテナが立っているわけです（図2）。（図2）肢誘導円座標とQRS電気軸偏位（再掲）画像を拡大する電気軸を求めるには、肢誘導の中で“（上下）トントン”に近いQRS波を探すのがミソでしたが、強いて言えばaVR（または－aVR）誘導でしょうか。それと直交方向で“右向き”（I誘導と反対）な「+120°」を選択するのが初心者にお勧めな方法です（“トントン法”）。レクチャーでは、もう少し細かい見方も紹介しました。この心電図（図1）では、I誘導と「－aVR」誘導の間で極性転換（下向き→上向き）を生じています。正味で見た方向はI：－4mm程度、－aVR：＋4mm程度ですから、“トントン・ポイント”（TP）は両者の中間（+15°）あたりと予想され、上と同様に考え「+105°」と予想できれば一歩進歩でしょうか（自動診断では「107度」と表示されていました）。さらに、ボクの肉眼（フィーリング？）では、I誘導よりも「－aVR」誘導のほうがより“トントン”チックに見えるため、TPをそちら寄りの「+20°」と予想して、電気軸は「+110°」（これを選択肢としました）としてもOKではないでしょうか（“トントン法Neo”）。参考レクチャー：第9回、第11回【問題2】心電図（図1）に関するその他の所見として、正しいものをすべて選べ。1）時計回転2）反時計回転3）右房拡大4）左房拡大5）不完全右脚ブロック6）完全右脚ブロック7）完全左脚ブロック8）右室肥大9）左室肥大10）上肢電極の左右つけ間違え解答はこちら1）、5）、8）※3）を選んでも正解とする。解説はこちらこの問題が本題です。各々のYES・NOを判断してゆくのもいいですが、Dr.ヒロの心は一つ、 “系統的判読”をすることなので、選択肢がなくとも自分で所見を言えるようになりたいものです。1）と2）は「回転」についてです。単独のレクチャーでは解説していませんが、胸部誘導におけるR波の増高プロセスに関係します。通常、V1→V2→…→V5→V6にかけてR波が高くなり、S波が浅くなっていくのですが、今回はR波の成長が悪く、V5誘導の段階でも「R＜S」となっていますから、1）「時計回転」のほうです。逆に2）は、V1とかV2でR波がどデカくなり過ぎな場合です。ただ、たとえそうでも、今回のように5）や8）があるような時は、そうは言いません。「心房拡大」はII（、III、aVF）とV1（V2）誘導の波形からチェックしますが、今回の左房は大丈夫そうです。「右房拡大」のほうは微妙。下壁誘導に関しては「2.5mm以上」なので満たしませんが、V1・V2誘導は“2±0.5mm”。本によって「1.5～2.5mm以上」とされており、V1誘導あたりは満たすかもしれません。後述するように「右室肥大」の心電図ですから、関連病態として3）を拾っていくのは悪くない姿勢だと思います（ただ、個人的には選ぶほどではないと思いますが）。この心電図のQRS幅はワイド（幅広）ではありませんので、7）、8）はNG。しかし、6）の「不完全右脚ブロック」ではありそうです（V2、V6誘導に着目）。これも右心系負荷の代表的所見ではあります。「心室肥大」について、今回の心電図から9）を疑う人はいないでしょう。もう一つの“まれなほう”の8）「右室肥大」であるかがポイントです。前問でまぁまぁ高度の「右軸偏位」がありましたので、「時計回転」などを見たら抱くべき疑問が『これって「右室肥大」かなぁ？』です。レクチャーではDr.ヒロ・オリジナルの診断フローチャートも提示しましたが、その時はじめに注意すべきが「脚ブロック」の有無でした。今回は「120ミリ秒（ms）以上」の“完全”レベルではないので、診断要件としたアイテムを使ってもらって大丈夫です。“見るな！”と言ったMilnor基準が、QRS幅が狭い（narrow）時とほぼ同じでしたね。V1誘導は“ノッチ”でギザついてますから、ボクが紹介したのはValencia基準で、「R'≧10mm」（通常の“7mm基準”の1.5倍［×1.5］）でした。今回、これを満たすので、8）はYESです。心電図を勉強したての頃は、なかなかここまで考えが至らないかもしれませんが、「右室肥大」を疑う時に、“もしかして”と考えられるようになったら、ボクがレクチャーした甲斐があるというものです。最後の10）はオマケです。I誘導で陰性（下向き）QRS波を見た時、必ず鑑別に挙げるべきですが、P波・T波の極性から違うでしょう。参考レクチャー：第43回、第44回、第45回症例提示283歳、男性。一週間前から増悪傾向を示す左下肢脱力と構音障害のため来院。糖尿病および高血圧症にて内科フォロー中であった。血圧139/59mmHg、脈拍90/分・不整。患者コメント：「歩こうと思ったら歩けるけど、足の運びがしんどくてね。あとしゃべりがおかしいって家族の者に言われたな。あと食事でよくむせるんだ。」入院時に記録された心電図を示す（図3）。（図3）入院時の心電図画像を拡大する【問題3】心電図（図3）の肢誘導5拍目に関して、正しいものを1つ選べ。1）心房期外収縮、代償性休止期2）心房期外収縮、非代償性休止期3）房室接合部期外収縮、代償性休止期4）房室接合部期外収縮、非代償性休止期5）心室期外収縮、代償性休止期6）心室期外収縮、非代償性休止期解答はこちら5）解説はこちらこれは期外収縮の基本事項の復習です。普通に見たらQRS幅もワイドで洞収縮波形と似ても似つかぬ形状、そしてP波の先行もないようです。ですから、これは「心室期外収縮」（PVC）でいいですね。1）～4）の「心房」期外収縮（PAC）と「房室接合部」期外収縮（PJC）とは、まとめて「上室」期外収縮（“性”はつけない）と称されますが、QRS波形が洞収縮と類似していることが多いです。P波の先行の有無については、とくに前心拍のT波部分をほかと比べられるようになるといいですね。今回は「なし」で良いと思います。PVCだとわかったら、5）と6）の最終“ジャッジ”は「休止期」の様子で決めましょう。これは期外収縮により洞周期が影響を受けるかということです。（図4）のようにPVCを挟むP-P間隔が洞周期のピッタリ2個分であることが確認できたら、休止期は「代償性」であると言い、前症例でも述べたPVCの“上品さ”を表す特徴の一つです。Dr.ヒロ流では“ニバイニバーイの法則”というのでした。以上から、正解は5）ということになりますね。（図4）図3よりII誘導のみ抜粋画像を拡大する参考レクチャー：第21回【問題4】心電図（図3）の胸部誘導4拍目に関して、正しいものを1つ選べ。1）心房期外収縮、代償性休止期2）心房期外収縮、非代償性休止期3）房室接合部期外収縮、代償性休止期4）房室接合部期外収縮、非代償性休止期5）心室期外収縮、代償性休止期6）心室期外収縮、非代償性休止期解答はこちら2）解説はこちら前問に引き続き、期外収縮を扱います。あまり深く考えないと、QRS幅も狭く（正常）「心房期外収縮」（PAC）で、どうせ休止期は「非代償性」でしょ…と考えて、2）を選ぶ人が多いかもしれません。クイズ的にはそれで“正解”ですが、たとえばV1誘導を抜粋してみましょう（図5）。（図5）図3よりV1誘導のみ抜粋画像を拡大するQRS波形はほかの洞収縮波形とまったく同じですか？…違いますよね。V2誘導なども見ると、なーんか違う気もします。差はわずかですが、“その目”で見れば、QRS幅も若干ですが広く見えます。これはボクが無理矢理言っているのではありません。普段からこのような視点を持つべきなんです。ここをいい加減にしてしまうと、なかなか不整脈、心電図を見る目は育ちません。3）～6）のPVCやPJCも、まさかコレ？ と、悩み鑑別しようとするクセをつけましょう。繰り返しますが、期外収縮を考える際は『線香とカタチと法被（はっぴ）が大事よね』ですよ。洞収縮波形との相同性やQRS幅は述べたので、残りは「先行P波の有無」と「休止期」です。これは“P波探し”にかかっています。V1とV6誘導とを並んで示します。（図6）図3よりV1、V6誘導のみ抜粋画像を拡大するこういう時のテッパンは、直前のT波に着目せよ！ ずばりコレです。そこを網掛けで示しています。ほかの収縮波形に随伴するT波と比べてどうですか？ V1-T波の頂上付近にある“ちょいギザ”、あるいはV6-T波はほかよりホッソリ尖って見えませんか？ そう、これがP波です。これが真髄！ ゴミの山からほんの少ーしだけ頭を出した“金塊”を見つけるような作業に慣れればこれが自然とできるようになり、そのアクションがアナタの診断力を変えます。レクチャーでも何度か登場し、Dr.ヒロの愛読書の著者でもある“達人”Dr. Marriottもこの操作を『Cherchez le P on let T』と表現しているそうです。日本語や英語では“T波の上のP波を探せ”（Search for the P on the T）ということですが、フランス語で聞くとオシャレな響きを感じます（笑）。一方の休止期に関しては、期外収縮の前後のP-P間隔を見ればいいので、洞収縮の連続する1～3拍目のP1-P3間隔、つまり洞周期の“2倍（ニバーイ）”と比較します。すると、「P1-P3＞P3-P5」ですから、これは休止期が「非代償性」であることを示しています。「洞周期が“リセット”されている」というのも同義の表現ですので、この表現も確認しておきましょう。つまり、やや「心室内変行伝導」を疑う、変形のあるPACが正解です。参考レクチャー：第21回、第26回さて、前回とあわせて計10問の心電図クイズ、いかがだったでしょうか。既に50回近く講義していますので、すべて扱うだけの問題を用意することはできませんでしたが、良い復習になったのではないでしょうか。次回からは、このレクチャーも終盤戦に入ります。臨床的な重要性の高い冠動脈疾患について考えていこうと思います。では、また！【古都のこと～延暦寺：根本中堂】「世の中に山てふ山は多かれど、山とは比叡の御山（みやま）をぞいふ」天台宗座主を4度も務めた慈円＊1はこう崇め詠みました。偉大さがストレートに伝わってきます。慈円曰く“日本一”の霊山、比叡山にある延暦寺について話しましょう。仏教各宗各派の祖師高僧を輩出した“母山”ですから、知らない人はいないでしょう。京都の秋をご紹介する時、個人的には外せません。京都に来て何度行ったことか。車のほか、バスやケーブル・ロープウェイで行くことができますよ。眼下に琵琶湖、京都市街まで一望できる最高のパノラマ・ビューを保証します。しかも空気も最高！ 写真奥方の白壁の建物は根本中堂（国宝）です。平成28年から約10年かけての大改修真っ最中です。延暦寺は実に広いですから、本堂以外に、東塔（とうどう）、西塔（さいとう）、そして北方の横川（よかわ）まで相当の健脚でも一日で回れるか…。でも、拝観料が安く思えるほど、丸1日“大人の秋旅行”が楽しめます。令和3年は、最澄御遷化（［ご］せんげ）1200年に当たる年。皆さん、ぜひとも秋とは言わずに訪れて欲しいです。なお、昼食は延暦寺会館で最高の眺望とともに比叡御膳（精進料理）をいただきました！＊1：前大僧正（さきのだいそうじょう）慈円。小倉百人一首にも登場する。『おほけなく　うき世の民に　おほふかな　わがたつ杣に　墨染の袖』（95番）。『愚管抄』の著者としても有名。』

　糖尿病は、正常血糖と比較して自殺死のリスクが高かったことが、国立国際医療研究センターの福永 亜美氏らによって報告された。Journal of Psychosomatic Research誌2020年11月号に掲載。　本研究は、日本の労働人口における糖尿病および境界型糖尿病と自殺の関連を調査する目的で、労働衛生研究のデータを使用し実施された。　8年間の追跡調査中に、自殺前の過去3年間の健康診断で、空腹時血糖値またはHbA1cに関する情報があった56例の自殺死の症例を特定。年齢、性別、職場が一致する5つのコントロールをランダムに選択。分析には最新の健康診断データを使用した。米国糖尿病学会の基準に基づき糖尿病の状態を定義し、条件付きロジスティック回帰モデルを使用して関連を調査した。　正常血糖と比較した糖尿病と境界型糖尿病における自殺死の関連性については以下のとおりである。・正常血糖と比較した自殺死は、境界型糖尿病で0.67倍、糖尿病で3.53倍であった。・糖尿病の状態を空腹時血糖値またはHbA1cで定義した場合でも、自殺の関連性は同様の結果であった。

　心血管リスク因子を有する痛風患者において、フェブキソスタットはアロプリノールと比較し、主要評価項目である複合心血管イベントに関して非劣性であることが示された。長期投与による死亡あるいは重篤な有害事象のリスク増加も確認されなかった。英国・ダンディー大学のIsla S. Mackenzie氏らが、多施設共同前向き無作為化非盲検非劣性試験「FAST試験」の結果を報告した。フェブキソスタットとアロプリノールはともに痛風の治療に用いられる尿酸降下薬であるが、フェブキソスタットの心血管系への安全性に懸念があり、欧州医薬品庁は安全性をアロプリノールと比較する市販後臨床試験の実施を勧告していた。Lancet誌オンライン版2020年11月9日号掲載の報告。心血管リスク因子を有する60歳以上の痛風患者約6千例が対象　FAST試験は、英国、デンマークおよびスウェーデンの18施設で実施された。対象は、すでにアロプリノールの投与を受け、少なくとも1つの心血管リスク因子を有する60歳以上の痛風患者で、過去6ヵ月間に心筋梗塞または脳卒中を発症した患者、重度うっ血性心不全または重度腎機能障害を有する患者は除外された。導入期として血清尿酸値0.357mmol/L（6mg/dL）未満を達成するためにアロプリノールの投与量を最適化した後、アロプリノール継続投与（最適化された投与量）群、またはフェブキソスタット群（80mg/日から投与を開始し、目標の血清尿酸値を達成するため必要に応じて120mg/日まで増量）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。心血管イベントの既往の有無による層別化も行った。　主要評価項目は、非致死的心筋梗塞またはバイオマーカー陽性急性冠症候群による入院、非致死的脳卒中、または心血管死の複合エンドポイントであった。層別化因子と国で調整したCox比例ハザードモデルを用い、on-treatment解析でアロプリノールに対するフェブキソスタットのハザード比（HR）を算出し非劣性を評価した（非劣性マージン：HR＝1.3）。　2011年12月20日～2018年1月26日の期間に、6,128例（平均年齢71.0歳、男性85.3％/女性14.7％、心血管疾患既往歴あり33.4％）が、アロプリノール群（3,065例）およびフェブキソスタット群（3,063例）に割り付けられた。100人年当たり主要評価項目イベント発現頻度、1.72 vs.2.05　試験終了（2019年12月31日）までに、すべての追跡調査を撤回したのは、フェブキソスタット群189例（6.2％）、アロプリノール群169例（5.5％）であった。追跡期間中央値は1,467日（IQR：1,029～2,052）、on-treatment解析の追跡期間中央値は1,324日（IQR：870～1,919）であった。　主要評価項目のイベント発生は、on-treatment解析でフェブキソスタット群172例（100人年当たり1.72件）、アロプリノール群241例（100人年当たり2.05件）で、補正後HRは0.85（95％信頼区間[CI]：0.70～1.03、p＜0.0001）で非劣性が認められた。　フェブキソスタット群では、3,063例中222例（7.2％）が死亡し、安全性解析対象集団3,001例中1,720例（57.3％）に重篤な有害事象が発現した（治療に関連した事象は19例［0.6％］に23件発現）。一方、アロプリノール群では、3,065例中263例（8.6％）が死亡し、安全性解析対象集団3,050例中1,812例（59.4％）に重篤な有害事象を認めた（治療に関連した事象は5例［0.2％］に5件発現）。フェブキソスタット群で973例（32.4％）、アロプリノール群で503例（16.5％）が治療を中止した。

　1921年にカナダ・トロント大学のバンティングとベストがインスリンを発見してから来年で100年になる。1922年にはインスリンを含むウシの膵臓抽出液がLeonard Thompsonに投与されて劇的な効果をもたらした。同年に米国のイーライリリーが世界で初めてインスリンの製剤化に成功し、1923年にインスリン製剤「アイレチン」が発売された。また北欧での製造許可を得たデンマークのノルディスク（ノボ ノルディスクの前身、以下ノボ社）から「インスリンレオ」が発売された。膵臓抽出物から精製されたこれらのインスリンは正規インスリン（regular insulin）と呼ばれ、われわれが現在R（regularの頭文字）と称しているインスリンである。　レギュラーインスリンは作用時間が約6時間程度であり、血中有効濃度を維持するためには頻回の注射が必要となる。そこで作用時間を延長するための技術開発が開始され、最初に世に出たのがNPH（neutral protamine Hagedorn）で、これはレギュラーインスリンにプロタミンを添加することで作用時間の延長を可能とした。その後は遺伝子工学が導入されてインスリンのアミノ酸配列の変更や側鎖の追加が可能となり、われわれが現在持効型インスリンと称しているグラルギン、デグルデクが登場した。ノボ社のデグルデクはインスリン分子に脂肪酸側鎖を追加することでアルブミンとの結合を増強し、それにより血中有効濃度の維持を可能とした。この技術は同社のGLP-1受容体作動薬のリラグルチド、セマグルチドの開発にも応用された。とくにセマグルチドは週1回投与を可能としたものであり、この技術がインスリンに応用されるのも時間の問題であったが、本論文で週1回投与のinsulin icodecが報告された。　結果は、26週の観察期間において、毎日投与のグラルギンと比較して血糖降下作用、安全性の点で同等であることが明らかとなった。試験デザインとしてdouble-dummy法（被験者はグラルギン実薬毎日投与＋icodecプラセボ週1回投与またはグラルギンプラセボ投与＋icodec実薬投与のいずれかに振り分けられた）を用いることでmaskingは確保されているので、結果の内的妥当性に問題はない。　おそらくわが国では数年後にinsulin icodecが発売されると思われる。現在ある週1回投与のセマグルチドとの配合剤も遠からず登場してくるだろう。ひょっとすると月1回投与の基礎インスリンが登場するのも夢物語ではないかもしれない。一方で持続時間のより短い改良型超速効型インスリンもすでに2剤が発売されている。われわれ医療者はこれら多くの選択肢から目の前の患者に最も適したインスリン製剤を選択する腕が問われる時代になってきたといえるだろう。

　新型コロナワクチン接種の優先対象について、厚生労働省は11月9日の厚生科学審議会において、高齢者や基礎疾患がある人を優先的に接種する方針を固めた。今後はどのような基礎疾患を有する人を対象にするのかが話し合われる予定だ。今回の話し合いでは医療者への優先接種が見送りとなったが、医療者では接種を求める者と接種に抵抗を示す者はどの程度いるのだろうかー。そこで、ケアネットでは10月15日（木）～21日（水）の期間、会員医師1,000人に対し「医師のワクチン接種に対する心境について」に関するアンケートを実施。その結果、全回答者のうち接種を希望するのは61.2％だった。　本アンケートでは30代以上の医師（勤務医、開業医問わず）を対象とし、新型コロナワクチン接種希望の有無や投与する際の懸念点などについて調査、集計結果を年代や病床数、診療科で比較した。接種を希望する医師の年代や診療科に違いはほとんど見られなかったが、脳神経外科（44％）、神経内科（42％）、糖尿病・代謝・内分泌内科（46％）、救急科（36％）で接種希望者が半数を下回っていた。 　このほか、「どこの国が開発したワクチンを希望するか」「接種したくない理由」「接種希望者が投与する上で気になること」「これまでのインフルエンザウイルスワクチンの接種状況」などを聞いた。どこの国が開発したワクチンを希望するかで最多は国内開発　接種を希望すると回答した629例（61.2％）に対し「どこの国が開発したワクチンを希望するか（複数回答可）」を聞いたところ、日本国内で開発を進めるアンジェスに票を投じたのは396人、続いて英国（アストラゼネカ/GSK）231人、米国（ファイザー/モデルナ）222人と続いた。どこ国が開発したワクチンがいいかのアンケートでは、国内開発ワクチンへの期待の高さが伺えた。　接種したくない理由、接種希望者が投与する上で気になることについては、安全性などのエビデンス不足と回答した方が863人と圧倒的に多かった。次いで、安定性の供給（151人）、投与量・投与回数の問題（134人）と続いた。ワクチン接種優先対象の基礎疾患を有する医師は約2割　今回、ワクチン接種の優先対象に基礎疾患がある人が含まれたことを踏まえ、基礎疾患を有する医師数を把握するため「医師の持病の有無」についても調査した。その結果、持病があると回答したのは26.7％（274人）だった。年代別で見ると、30代、40代ではそれぞれ15％程度に留まっていたが、50代では30％、60代では47％、70代以上では半数の46％が持病を抱えながら医療に携わっていることが明らかになった。インフルエンザワクチンは医師の9割が毎年接種　インフルエンザワクチンの接種状況が新型コロナワクチン接種の希望にどの程度影響するかを見るため、これまでのインフルエンザワクチンの接種状況を聞いたところ、年代や診療科を問わず約9割の医師が毎年接種していた。　アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中

　Moderna社は、COVID-19に対するワクチン候補であるmRNA-1273の第III相試験（COVE試験）の最初の中間分析において、ワクチンの有効率が94.5％と統計学的な有意差を示したことを11月16日に発表した。今後数週間以内に米国食品医薬品局（FDA）に緊急使用許可（EUA）を申請する予定という。　第III相COVE試験は、米国で18歳以上の参加者を対象に、用量100μgで28日間隔・2回投与でmRNA-1273の有効性を評価する無作為化1：1プラセボ対照試験。10月22日に3万人の登録を完了した。参加者には7千人以上の高齢者（65歳以上）、5千人以上の慢性疾患（糖尿病、重度の肥満、心臓病など）を有する患者が含まれる。　主要評価項目は症候性COVID-19の予防で、主要な副次的評価項目には、重症COVID-19の予防、およびSARS-CoV-2による感染の予防が含まれる。今回の中間分析は、ワクチンの2回目の投与から2週間後に確認されたCOVID-19症例の分析に基づき、独立データ安全性モニタリング委員会（DSMB）が実施した。95例のCOVID-19発症が確認され、そのうち90例がプラセボ群、5例はmRNA-1273群で観察され、ワクチン有効性の点推定値は94.5％であった（p＜0.0001）。　副次評価項目として重症例を分析し、この最初の中間分析では11例の重症例（研究プロトコルでの定義による）が含まれた。11例すべてがプラセボ群で発生し、mRNA-1273ワクチン接種群では発生しなかった。中間分析には、DSMBによる安全性データのレビューが含まれ、重大な安全性の懸念は報告されていない。有害事象の多くは軽度または中等度で、1回目の投与後の頻度が2％以上のGrade 3の有害事象としては注射部位の痛み（2.7％）が、2回目の投与後は倦怠感（9.7％）、筋肉痛（8.9％）、関節痛（5.2％）、頭痛（4.5％）、痛み（4.1％）、注射部位の紅斑/発赤（2.0％）が含まれた。　今後の研究の進行に応じて、最終的な有効性の点推定値および安全性データは変更される可能性がある。2020年末までに約2千万回分を米国で、2021年に世界で5億から10億回分を製造する準備が整うと見込んでいる。　なお、同社はmRNA-1273の貯蔵について、標準的な家庭用または医療用冷蔵庫の温度である2～8℃（36～46°F）で30日間安定していることが確認されたと発表している。

フォシーガ：SGLT2阻害薬で初の心不全適応＜対象薬剤＞ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物錠（商品名：フォシーガ錠5mg/10mg、製造販売元：アストラゼネカ）＜改訂年月＞2020年11月（予定）＜改訂項目＞［追加］効能・効果慢性心不全。ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。＜Shimo's eyes＞SGLT2阻害薬は、近年、心血管予後や腎予後の改善に関する報告が次々となされています。本剤は、20ヵ国410施設で左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者を対象に実施した無作為化二重盲検第III相試験「DAPA-HF試験」の探索的解析結果において、推奨治療への追加が、糖尿病の有無にかかわらず心血管死または心不全増悪のリスクをプラセボと比較して有意に低下させたことが示されました。今回の改訂により、わが国で初めての心不全適応を持つSGLT2阻害薬となります。作用機序は不明ですが、製造販売元のアストラゼネカは、体液量調節を介した血行動態に対する作用などが心不全の改善に寄与する可能性に言及しています。本剤は、HFrEF患者であれば、糖尿病合併の有無によらず、標準治療に併用して使用することができます。なお、左室駆出率が保持された慢性心不全（HFpEF）における本剤の有効性および安全性は確立していません。参考アストラゼネカのSGLT2阻害剤フォシーガ、DAPA-HF試験サブ解析で心不全悪化または心血管死の発現率の低下を示すフルティフォーム：新たに小児適応が追加＜対象薬剤＞フルチカゾンプロピオン酸エステル・ホルモテロールフマル酸塩水和物吸入薬（商品名：フルティフォーム50エアゾール56吸入用/120吸入用、製造販売元：杏林製薬）＜改訂年月＞2020年6月＜改訂項目＞［追加］用法および用量小児：通常、小児には、フルティフォーム50エアゾール（フルチカゾンプロピオン酸エステルとして50μgおよびホルモテロールフマル酸塩水和物として5μg）を1回2吸入、1日2回投与する。＜Shimo's eyes＞本剤は、ステロイド吸入薬（ICS）フルチカゾンプロピオン酸エステル（商品名：フルタイド）と、長時間作用型β2刺激薬（LABA）ホルモテロールフマル酸塩（同：オーキシス）の配合吸入薬です。小児適応のある吸入薬は成人と比べるとまだ少ないですが、今回の改訂により小児気管支喘息の新たな治療選択肢が増えました。なお、高用量製剤（フルティフォーム125）には小児への適応がないので注意しましょう。小児は1回2吸入、1日2回の投与となっており、それ以上の増量はできません。また、5歳未満の小児では臨床試験が未実施のため注意喚起がされています。ボンベをうまく押せない場合は吸入補助器具（フルプッシュ）、吸気の同調が難しい場合にはスペーサーを用いるなど、適正に使用できるようにしっかりサポートしましょう。参考杏林製薬 添付文書改訂のお知らせメマリー：重大な副作用に徐脈性不整脈が追加＜対象薬剤＞メマンチン塩酸塩製剤（製品名：メマリー錠・OD錠 5mg/10mg/20mg、製造販売元：第一三共）メマンチン塩酸塩ドライシロップ（同：メマリードライシロップ2％、製造販売元：第一三共）＜改訂年月＞2020年6月＜改訂項目＞［新設］重大な副作用不整脈（頻度不明）：完全房室ブロック、高度な洞徐脈などの徐脈性不整脈が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。＜Shimo's eyes＞国内で本剤との関連性が否定できない重篤な徐脈性不整脈関連の報告が集積したことから、「重大な副作用」の項に「完全房室ブロック、高度な洞徐脈などの徐脈性不整脈」が追記されました。めまい、気を失う、立ちくらみ、脈が遅くなる、息切れ、脈が飛ぶというような症状が現れていないかどうかの聞き取りが重要です。速やかな投与中止が求められる副作用ですので、異常が見られた場合はすぐに処方医に報告・相談しましょう。参考PMDA メマンチン塩酸塩の「使用上の注意」の改訂について第一三共 使用上の注意改訂のお知らせネオーラル内用液：効能・効果に川崎病の急性期が追加＜対象薬剤＞シクロスポリン製剤（製品名：ネオーラル内用液10％、製造販売元：ノバルティス ファーマ）＜改訂年月＞2020年2月＜改訂項目＞［追加］効能または効果川崎病の急性期（重症であり、冠動脈障害の発生の危険がある場合）［追加］用法および用量〈川崎病の急性期〉通常、シクロスポリンとして1日量5mg/kgを1日2回に分けて原則5日間経口投与する。＜Shimo's eyes＞川崎病は、主に乳幼児が罹患する原因不明の血管炎症候群です。冠動脈が侵襲されることによる冠動脈病変（CAL）の合併が知られており、CALは突然死や心筋梗塞を引き起こすことがあります。急性期の標準治療として、静注用免疫グロブリン（IVIG）の単回静脈内投与とアスピリンの経口投与の併用療法が行われます。しかし、約20％の患児は十分な効果を得られず、CAL合併のリスクが高くなることが指摘されています。そこで、川崎病の過剰な炎症反応を免疫抑制薬で制御することで、CALの進行を抑制できるのではないかという考えから、本剤の国内第III相医師主導治験が行われました。その結果、CALの合併割合が、標準治療群の31.0％（27例/87例）に対し、本剤併用群では14.0％（12例/86例）と有意に低下したため、川崎病のIVIG不応例またはIVIG不応予測例には、従来の標準治療に本剤を併用できることになりました。なお、発病後7日以内に投与を開始することが望ましいとされています。参考ノバルティス ファーマ 添付文書改訂のお知らせ

　高血圧または2型糖尿病を有する過体重/肥満の患者では、プライマリケア施設による集団健康管理（population health management：PHM）とオンライン体重管理プログラムを組み合わせたアプローチは、オンラインプログラム単独および通常治療単独と比較して、12ヵ月後の減量効果が、差は小さいものの統計学的に有意に優れることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のHeather J. Baer氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年11月3日号で報告された。わずかな体重減少（たとえば3～5％）であっても、重要な健康上の利益をもたらす可能性があることから、米国の診療ガイドラインでは、肥満および過体重の患者の生活様式への介入や助言が推奨されているが、プライマリケア医は時間の制約や研修、医療システムが原因で、患者と体重に関する話し合いをしないことが多いという。また、オンラインプログラムはプライマリケアにおいて効果的で、費用対効果が優れる可能性が示されているが、日常診療での有効性や拡張性は不明とされる。米国の24の診療所が参加した3群クラスター無作為化試験　本研究は、PHMとオンライン体重管理プログラムの併用による介入の減量効果を、オンラインプログラム単独および通常治療単独と比較する3群クラスター無作為化試験であり、米国の15のプライマリケア施設（合計24の診療所、約170人のプライマリケア医）が参加し、2016年7月～2017年8月の期間に患者登録が行われた（患者中心アウトカム研究所［PCORI］の助成による）。　対象は、年齢20～70歳、プライマリケア施設を受診予定で、BMIが27～40であり、高血圧または2型糖尿病の診断を受けている患者であった。通常治療群には、体重管理に関する一般的な情報が郵送された。オンラインプログラム単独群と併用介入群の参加者は、BMIQと呼ばれるオンラインプログラムに登録された。併用介入群は、さらに体重に関連するPHMを受けたが、これにはオンラインプログラムの進捗状況を監視し、定期的にアウトリーチを行うプライマリケア施設の非臨床系の職員による支援が含まれた。　主要アウトカムは、12ヵ月の時点における電子健康記録（EHR）に記載された数値に基づく体重の変化とした。副次アウトカムは18ヵ月時の体重変化であった。併用介入群の約3分の1が5％以上の減量を達成　3つの群にそれぞれ8つの診療所が割り付けられた。840例（平均年齢59.3［SD 8.6］歳、女性60％、白人76.8％）が登録され、通常治療群は326例、オンラインプログラム単独群は216例、併用介入群は298例であった。このうち732例（87.1％）で12ヵ月後の体重が記録されており、残りの患者の欠損データは多重代入法で補完された。ベースラインの平均体重はそれぞれ92.3kg、91.4kg、92.1kgだった。　12ヵ月の時点における体重の変化の平均値は、通常治療群が－1.2kg（95％信頼区間[CI]：－2.1～－0.3）、オンラインプログラム単独群が－1.9kg（－2.6～－1.1）、併用介入群は－3.1kg（－3.7～－2.5）であり、有意な差が認められた（p＜0.001）。併用介入群と通常治療群の体重変化の差は－1.9kg（97.5％CI：－2.9～－0.9、p＜0.001）、併用介入群とオンラインプログラム単独群の体重変化の差は－1.2kg（95％CI：－2.2～－0.3、p＝0.01）であった。　また、12ヵ月時の体重の変化の割合は、通常治療群が－1.4％（95％CI：－2.3％～－0.6％）、オンラインプログラム単独群が－1.9％（－2.8～－1.0）、併用介入群は－3.0％（－3.8～－2.1）であった（p＜0.001）。12ヵ月時に5％以上の減量を達成した患者の割合は、それぞれ14.9％、20.8％、32.3％だった（p＜0.001）。　18ヵ月の時点における体重変化の平均値は、通常治療群が－1.9kg（95％CI：－2.8～－1.0）、オンラインプログラム単独群が－1.1kg（－2.0～－0.3）、併用介入群は－2.8kg（－3.5～－2.0）であり、有意差がみられた（p＜0.001）。併用介入群と通常治療群の体重変化の差は－0.9kg（－1.9～0.2、p＝0.10）、併用介入群とオンラインプログラム単独群の体重変化の差は－1.6kg（－2.7～－0.5、p＝0.003）であった。　著者は、「これらの知見の一般化可能性、拡張性、持続性を理解するために、さらなる研究を要する」としている。

　SGLT2阻害薬のCVOTとしては腎関連エンドポイントを主要評価項目としたCREDENCEを除けば、エンパグリフロジンのEMPA-REG OUTCOME、カナグリフロジンのCANVAS Program、ダパグリフロジンのDECLARE-TIMI 58、ertugliflozinのVERTIS-CVの4試験がこれまでに報告されている。またそれらのメタ解析もすでに報告され、2型糖尿病患者の心不全による入院の抑制および腎保護作用はほぼ確立した感がある。しかしランダム化比較試験であるCVOTの結果を解釈するときに常に問題となるのは、試験結果の一般化可能性（generalizability）である。　一般化可能性は有用性（effectiveness）と言い換えてもよいが、この点を補完する目的で最近ではリアルワールドデータが注目されている。ダパグリフロジンのCVD-REAL、エンパグリフロジンのEMPRISE（中間解析のみ報告あり）がこれまでに報告されているが、それぞれ製薬企業主導の解析であり、すべてのSGLT2阻害薬を対象としたものではない。その点でエンパグリフロジン、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンのリアルワールドにおける有用性を検討した本論文は興味深い。　本論文はカナダの研究機関のネットワークであるCNODES（Canadian Network for Observational Drug Effect Studies）からの報告である。DPP-4阻害薬を対照としてSGLT2阻害薬のリアルワールドにおけるeffectivenessを検討したものであるが、リアルワールドデータから因果関係を推測するためにはbiasをいかに処理するかが問題となる。とくに「驚くほどの有効性」（surprisingly beneficial drug effects）を示すことにつながるとされるimmortal time biasの処理が重要であるが、本論文ではprevalent new user design（これを開発したのが共著者のSamy Suissaである）を用いてこの点をクリアしている。結果は、MACE、心不全による入院、全死亡のすべてがSGLT2阻害薬投与群においてDPP-4阻害薬投与群に比較して有意に減少していた。MACE、心不全による入院の減少は、年齢（70歳以上かそれ未満か）、ASCVDの既往の有無、心不全の既往の有無、投与されたSGLT2阻害薬（エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン）にかかわらず一貫して認められた。一方で全死亡の抑制についてはASCVDの既往を有する患者において、有意ではないがより顕著である傾向が認められた。　心血管イベント抑制の観点からは、DPP-4阻害薬に対するSGLT2阻害薬の優越性はリアルワールドにおいてもほぼ確実であろう。最近発表されたertugliflozinのVERTIS-CVの結果が他のSGLT2阻害薬のCVOTの結果と異なっていたことから、各SGLT2阻害薬の薬剤特異的効果の存在が議論されている。しかしリアルワールドにおいてはエンパグリフロジン、カナグリフロジンおよびダパグリフロジンの薬剤特異的効果は認められなかった。各薬剤間でのhead to headの試験が実施されるまではSGLT2阻害薬のクラスエフェクトと考えるのが妥当と思われる。

　最近、医療現場のリアルを描いた医療系漫画が注目され、話題作が次々と映像化されている。では、実際の医師はどんな医療系漫画を好んで読むのだろうか。　ケアネットでは、会員医師に協力いただき、好きな医療系漫画についてのアンケートを実施した。2020年9月17日～10月2日に1,600名を対象として、今年に入ってから医療系漫画を1冊以上読んだかどうかを聞き、「はい」と回答した方に好きな作品や印象的なエピソードなどを聞いた。若い医師ほど医療系漫画を読む傾向に　「今年、医療系漫画を読んだ」と回答したのは、1,600人中671人（41.8％）。年代が若いほど医療系漫画を読んでいる割合が高く、20～30代では61％、40代は48％、50代は37％、60代以上は31％だった。診療科別で見ると、半数を超えていたのは糖尿病・代謝・内分泌科、眼科、臨床研修医だった。1位は『ブラック・ジャック』、上位3作品は各年代で共通　「今までに読んだ医療系漫画の中で最も好きな作品」を3つまで挙げてもらったところ、『ブラック・ジャック』が427票を獲得しトップに、次いで医龍（270票）、ブラックジャックによろしく（137票）となった。　上位3作品はどの年代でも共通であり、『ブラック・ジャック』が不動の1位かと思いきや、20～30代では『医龍』が1位だった。4位以降に選ばれた作品は各年代での違いが見られた。　続いて、「今後、読んでみたい診療科」について聞いたところ、内科、循環器科、救急診療科、精神・神経科、産業医などに多くの票が集まった。コロナ禍のインパクトも相まって、メンタルヘルスへの関心が高まっているのかもしれない。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。医療系漫画をよく読む診療科は？好きな漫画の第1位は？　年代別ランキング、とくに印象的なエピソード、自分が漫画家なら描きたいエピソードなど。

第31回　検定の落とし穴とは？あまり意味のない差でも、サンプルサイズを増やしていけば、どこかで帰無仮説は棄却され、「統計学的に有意な差がある」ことになります。このような検定の落とし穴にはまらないためには、どこに注意すればいいのかについて解説します。■検定統計量t値の求め方t値は比較する平均値の差分を標準誤差（SE）で割った値です。t値を求めるときの分母となっている標準誤差（SE）は、対応のあるｔ検定の場合、次の式で求められる値です。注.標準偏差は個々のデータの差分について求めた値t値は統計学が定めた基準の値である棄却限界値と比較し、t値＞棄却限界値であれば、帰無仮説を棄却し、対立仮説を採択します。つまり、t値は大きければ大きいほど帰無仮説が棄却されやすく、有意になりやすいということになります。では、上記の式をみて、どのような場合にt値が大きくなるのかを考えてみましょう。標本調査を多数回したとします。どの標本調査も比較する平均値の差分と標準偏差は一定で、サンプルサイズは異なるとします。サンプルサイズが大きい標本調査の標準誤差（SE）の値は、分子（標準偏差）は変わらず、分母（√ｎ）が大きくなりますので、標準誤差（SE）の値は小さくなります。t値は、標準誤差（SE）が小さくなり、比較する平均値の差分は一定なので、大きくなります。ということは、検定結果はどうなるでしょうか。t値が大きくなれば、そのt値が偶然に観測される確率、すなわちp値はどんどん小さくなるので、帰無仮説は棄却されやすくなり、有意になりやすくなります。ということは、サンプルサイズは多ければ多いほどいいということでしょうか。たしかに、「とにかく有意差が出ればよい」という考え方であれば、サンプルサイズを増やせるだけ増やしたほうがよい、ということになります。しかし、「ほんのわずかな差しかなくても、サンプルサイズさえ増やしていけば、統計学的に有意になってしまう」ということになります。つまり、あまり意味のない差でも、サンプルサイズさえ増やしていけばそのうち統計学的に有意になってしまうということになるのです。統計で判断できるのは、「標本調査で観測された差分の値は母集団においても有意に差がある」といえるかどうかの判断だけであり、その差分の値が臨床的に意味のある値であるかどうかは、まったく別の話だということです。一例を挙げると、2型糖尿病治療薬を投与して24週後に空腹時血糖変化量がベースラインから－5.0mg/dL低下したのは、統計学的に母集団においても有意であったかどうかの答えは出せますが、「空腹時血糖変化量が－5.0mg/dL低下したことに意味があるのかどうか」の判断には、検定結果よりも、またp値よりも何よりも「－5.0mg/dL」という値そのものが一番わかりやすい基準となります。たとえば、t値が大きく、結果としてp＜0.001といわれると、とてもよい結果が出たかのような落とし穴にはまりそうになりますが、「空腹時血糖変化量がベースラインから－5.0mg/dL減少した」というデータをきちんとみれば、あまり意味がないのではないかという判断ができます。つまり、統計解析の結果と臨床試験の結果の値、どちらも重要ということなのです。統計解析の結果に目を向けすぎると臨床試験の結果の値をおろそかにしてしまいがちになります。「本当に臨床的に意味のある値なのかどうか」を判断することは、統計以上にとても大事なことになります。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション8　信頼区間による仮説検定セクション9　t値による仮説検定セクション10　p値による仮説検定

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行下でのインフルエンザ同時流行を懸念して今年のインフルエンザワクチンの接種は異例の事態となっている。厚生労働省が事前に「高齢者優先」を呼び掛けて10月1日からスタート。今シーズンは例年よりも多い成人量換算で約6,640万人分のワクチンが確保されたというが、高齢者以外への接種が本格的に始まった10月26日からわずか1週間ほど経た現在、すでにワクチン接種の予約受付を停止した医療機関も相次いでいるという。実は、私はまさにインフルエンザワクチンスタート日の10月1日に接種している。これはたまたま馴染みの医療機関がかかりつけの高齢者には既に9月中旬～下旬に接種を開始し、さらに高齢者での接種者増加も十分に見込んだ発注を終えていたこともあり、高齢者の接種希望者が多くない平日の午後を中心に高齢者以外の接種予約も進めていたからである。ちなみに面識のある複数の開業医に話を聞くと、一様に今年はインフルエンザワクチンの接種希望者が多く、しかも一見さんの割合が多いと口にする。ある知り合いの医師は、Facebookでの投稿で10月だけで3,000人に接種したと記述していたのだから驚く。ワクチン接種の予約を停止した医療機関の多くは、12月までの入荷を見越しても、もはやこれ以上の接種予約を受け付けるのは不可能という判断らしい。そうした中でワクチン接種を求めてさまよう「ワクチン難民」も出始めているという。私のような仕事をしていると、この手の状況や家族が重病になった時に「どこへ行けば？」的な相談が来ることが少なくない。実際、今回も「どこに行けば打てるんだろうか？」「子供が受験生なので何とかならないかな？」という相談がもはや10件以上来ている。たぶん医療従事者の皆さんは私以上にその手の相談攻勢にさらされていると思われる。これらに対しては相談者の居住地域の開業医一覧が乗っている医師会のHPがあれば、それを教えて個別の医療機関に問い合わせするよう促し、各医療機関にワクチンが再入荷するであろう11月下旬前後まで落ち着いて待つように伝えるぐらいしかできない。そして、今回そうした相談を寄せてくる人に見事に共通しているのが、これまでほとんどインフルエンザワクチンの接種歴がないこと。それゆえかかりつけ医もなく、情報も不足しているので「ワクチン難民」という状況である。これを自業自得と言ってしまうのは簡単だが、ちょっと見方を変えるとこれがワクチンへの一般人の理解を浸透させる新たなチャンスにも見えてくる。改めて言うまでもないが、ワクチンとは基本的に健康な人に接種するものである。しかも、その効果は予防あるいは重症化リスクの低下であり、接種者は実感しにくい。この点は検査値や自覚症状の改善が実感できる薬とは根本的に受け止め方が異なる。根拠の曖昧な反ワクチン派がはびこってしまう根底には、このように侵襲が伴うにもかかわらず効果を自覚しにくい、そして時として副反応が報告されてしまうワクチン特有の構造的な問題が一因と考えられる。そして、ワクチンの中でも比較的信頼度の低いものの代表格がインフルエンザワクチンである。これは一般人のワクチンに対する直感的な理解が「ワクチン＝予防＝打ったら完全にその感染症にかからない」であり、インフルエンザワクチンは麻疹、風疹のワクチンのようなほぼ完全に近い予防効果は期待できない。ところがこうした「誤解」が不信感の種になりやすいのである。実際、毎年インフルエンザシーズンになるとTwitterなどでは「インフルエンザワクチンは効かない」「ワクチン打ったのにかかったから、もう2度と打ちたくない」など、反ワクチン派に親和性の高い言説が飛び交う。ここでは釈迦に説法だが、インフルエンザワクチン接種による予防効果、つまり一般人の理解に基づく「ほぼ完全に予防できる効果」に近い数字は、たとえば小児では2013年のNEJMにVarsha K. Jainらが報告した6割前後というデータがある。これに加え重症化のリスクを低減でき、18歳未満でのインフルエンザ関連死は65％減らせるし、18歳以上の成人での入院リスクを5割強減らす。私は今回個人的に相談をしてきた人にはこうした話を必ずしている。彼らに知ってもらいたいのは「ワクチンの中には完全な予防効果が期待できないものの、重症化のリスクを減らす種類のものがあり、その接種でも意味がある」ということだ。とりわけ今のようなCOVID-19流行下では、医療機関は発熱患者が受診した際にその鑑別で頭を悩ませることになる。すでに日本感染症学会は「今冬のインフルエンザとCOVID-19に備えて」でインフルエンザとCOVID-19の鑑別について、患者の接触歴やその地域での両感染症の流行状況、さらにインフルエンザに特徴的な突然の発熱や関節痛、COVID-19に特徴的な味覚・嗅覚障害などの症状を加味して、どちらの検査を優先させるかを決定するよう提言している。しかし、それでも多くの医師は事前鑑別には苦労するだろう。その中で予めインフルエンザワクチンを接種していれば、鑑別の一助にはなるだろう。そうしたことも私は相談者に話している。前述した「チャンス」とはまさにこのような、なんだかよく分からないけど今の雰囲気の中でインフルエンザワクチン接種を切望し、今後流れ次第で親ワクチン派、反ワクチン派のいずれにでも転びかねない人に少しでも理解を深めてもらうチャンスである。正直、メディアの側にいるとワクチンの意義という非常に地味なニュースほど一般に浸透しにくいことを痛いほど自覚している。だからこそ繰り返し伝えること、そして身近な人に確実に伝えることを辛抱強くやるしか方法はないと常に考えている。そしてこれは多忙で患者とじっくり話す時間が取れないことが多い状況であることは承知のうえで、医療従事者の皆さんにも実践してほしいことである。

　左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）患者の治療において、経口可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬praliciguatはプラセボに比べ、全身持久力の指標である最高酸素摂取量（peak VO2）を改善せず、6分間歩行検査（6-MWT）距離や換気効率にも有意な差はないことが、米国・タフツ医療センターのJames E. Udelson氏らが行った「CAPACITY HFpEF試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年10月20日号で報告された。HFpEFは、一般に一酸化窒素（NO）の欠乏で特徴付けられ、NO-sGC-サイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）のシグナル伝達経路の増強は、HFpEFの治療標的となる可能性があるという。peak VO2を評価するプラセボ対照無作為化第II相試験　研究グループは、HFpEF患者の治療におけるpraliciguatの有効性と有害事象の評価を目的に、二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験を実施した（Cyclerion Therapeuticsの助成による）。　対象は、年齢45歳以上、心不全の診断を受け、LVEF≧40％、peak VO2＜80％であり、4つのNO欠乏状態（糖尿病、高血圧、肥満、高齢［70歳以上］）のうち2つ以上を有する患者であった。　被験者は、当初、praliciguatの3つの用量またはプラセボのいずれかを投与する群に無作為に割り付けられたが、試験開始早期にpraliciguat 40mg（毎日投与）とプラセボの比較試験に変更された。治療は12週間行われた。　有効性の主要エンドポイントは、8週間以上の治療を受けた患者におけるpeak VO2のベースラインからの変化とした。副次エンドポイントは、6-MWT距離および換気効率（運動時の二酸化炭素排出量［L/分］に対する換気量［L/分］の増加割合、数値が高いほど効率が悪い）のベースラインからの変化、心肺運動負荷検査（CPET）のレスポンダー（ベースラインから12週までに、peak VO2が1.5mL/kg/分以上改善した患者）の数であった。有害事象の主要エンドポイントは、治療関連有害事象（TEAE）の発生とした。3つの副次エンドポイントも有意差なし　2017年11月～2019年4月の期間に、米国とカナダの59施設で181例が登録された。平均年齢は70（SD 9）歳、75例（41％）が女性で、平均BMIは34であった。また、23例（13％）がLVEF≦50％、129例（71％）がNYHA心機能分類クラスIIで、59例（33％）に心不全による入院歴があり、31例（17％）は心房細動を有していた。最終フォローアップ日は2019年8月19日で、155例（86％）が試験を終了した。　peak VO2のベースラインからの変化は、praliciguat群が－0.26mL/kg/分（95％信頼区間[CI]：－0.83～0.31）、プラセボ群は0.04mL/kg/分（－0.49～0.56）であった。プラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－0.30mL/kg/分（－0.95～0.35、p＝0.37）であり、有意な差は認められなかった。　3つの副次エンドポイントにも、統計学的な有意差はみられなかった。すなわち、6-MWT距離の変化は、praliciguat群が41.4m（95％CI：8.3～74.5）、プラセボ群は58.1m（26.1～90.1）であり、プラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－16.7m（－47.4～13.9、p＝0.28）であった。換気効率の変化のプラセボで補正した変化量の最小二乗平均値の群間差は－0.3（－1.6～1.0、p＝0.65）、CPETレスポンダーのオッズ比は0.9（0.4～2.1、p＝0.82）だった。　TEAEについては、praliciguat群はプラセボ群に比べ、めまい（9.9％ vs.1.1％）、低血圧（8.8％ vs.0％）、頭痛（11％ vs.6.7％）の頻度が高かった。重篤なTEAEの頻度は、両群で同等であった（10％ vs.11％）。TEAEにより治療を中止した患者は8例（praliciguat群5例［5.5％］、プラセボ群3例［3.3％］）認められた。　著者は、「これらの知見は、HFpEF患者におけるpraliciguatの使用を支持しない」とまとめ、「HFpEF患者は、NO-sGC-cGMP経路が障害されている可能性があるとの考え方は強く支持されており、praliciguatによるsGC刺激に関する前臨床試験の強力なデータの存在を考慮すると、良好な臨床効果が得られなかった理由として、1）投与量が最適でない、2）患者選択ではNO-sGC-cGMPシグナルが障害されたHFpEF患者が同定されなかった、3）HFpEF患者では、NO-sGC-cGMPシグナルの障害は病態生理学的に重要な関連性がない、などが挙げられる」と指摘している。

　左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）181例を対象に、可溶型グアニリル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬であるpraliciguatの運動耐容能に及ぼす効果を無作為化比較試験によって検証したCAPACITY HFpEF試験（Phase II）の結果が2020年10月20日、JAMA誌に公開された。結果として、praliciguatの12週間にわたる投与は、最大酸素摂取量をはじめとした運動耐容能を改善するには至らなかった1）。　HFpEFにおいて多くみられる糖尿病、高血圧、肥満患者や高齢者においては、酸化ストレスの増大によって血管内皮機能障害が生じ、一酸化窒素（NO）の生物学的利用能低下から内皮細胞に接する血管平滑筋細胞や心筋細胞などにおける環状グアノシン3’,5’-1リン酸（cGMP）の産生が減少する。これによりプロテインキナーゼG（PKG）の活性は低下し、血管弛緩反応の低下、心筋肥大・線維化などが生じる2）。HFpEF患者の心筋生検標本を用いた検討においては、cGMPならびにPKG活性の低下が報告されていることからも3）、HFpEFの治療標的としてNO-cGMP-PKG経路が注目されてきた。　アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（ARNI）であるサクビトリル/バルサルタンは、sGC刺激薬と同様に膜結合型グアニリル酸シクラーゼ（pGC）の活性化を介して細胞内のcGMPを増加させる薬剤であるが、HFpEFを対象にして行われたPARAGON-HF試験では、予後を改善させるには至らなかった4）。これまでに、血管拡張作用を有する薬剤を用いたHFpEFに対する無作為化比較試験では、いずれもプライマリエンドポイントに有意な結果が得られていない。その原因として、併存症の存在により病態が多様であることのほかに、HFpEFにおける左室圧・容積曲線の特性から、血管拡張薬を用いた際の1回心拍出量増加が、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）のように得られにくく、むしろ血行動態を悪化させてしまうことが考えられている5）。　NO-cGMP-PKG経路の障害は、HFrEFにおいても生じており、全身ならびに冠動脈における血管平滑筋細胞に影響を及ぼし、前・後負荷増大だけでなく心筋虚血を増悪させている可能性が考えられている6-8）。実際に、ARNIやsGC刺激薬であるvericiguatはHFrEFの予後を改善することが報告されている9,10）。冠動脈疾患の合併も少なく、血管拡張薬によって血行動態の改善が得られにくいHFpEFでは、sGC刺激薬の効果が十分に得られなかった可能性が考えられる。ただし、12週間という短期投与では、左室拡張機能を改善させるには不十分であった可能性も否定できない。　CAPACITY HFpEF試験においては、NO-cGMP-PKG経路の障害が疑われる糖尿病、高血圧、肥満、70歳以上の高齢のうち、2つ以上を満たす患者がエントリーされたとはいえ、平均年齢が70～71歳と比較的若年であり、冠動脈疾患の合併も40％以下と少なく、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値も300pg/mL以下の症例が全体の56％を占めていた。こうした症例においては、NO-cGMP-PKG経路の障害が比較的軽度であった可能性もある。今後は、sGC刺激薬のレスポンダーを検出するためにも、NO-cGMP-PKG経路の障害を反映する簡便なバイオマーカーの開発が望まれる。引用文献1）Udelson JE, et al. JAMA. 2020;324:1522-1531.2）Emdin M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76:1795-1807.3）Komajda M, et al. Eur Heart J. 2014;35:1022-1032.4）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.5）Schwartzenberg S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:442-451.6）Kubo SH, et al. Circulation. 1991;84:1589-1596.7）Ramsey MW, et al. Circulation. 1995;92:3212-3219.8）Katz SD, et al. Circulation. 2005;111:310-314.9）McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.10）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.