抗肥満薬は臨床の現場に出てこない　肥満治療の基本は、食事療法と運動療法であり、非薬物療法を3ヵ月をめどに行ったうえでも、改善が認められない場合に薬物治療が考慮される。しかし、日本で使用が可能な薬剤はマジンドールしかない。米国では、膵リパーゼ阻害薬で腸管からの脂肪吸収を抑制する作用を持ったorlistatも発売されているが、日本での発売の予定はない。脳内で摂食亢進や快楽・報酬系に作動するカンナビノイド受容体の拮抗薬であるrimonabantは、自殺企図を含む重篤な精神疾患を引き起こすことから2008年に開発が中止となっている。また、ノルアドレナリンとセロトニンの再吸収取り込み阻害薬であるsibutramineは、血圧の上昇や心筋梗塞、脳卒中のリスク増加のため2010年に欧米の市場から撤退している。このように、抗肥満薬は開発・中断を繰り返しており、臨床の現場で応用されることがきわめて難しい薬剤となっている。lorcaserin　今回、抗肥満薬として期待されていたlorcaserinが、肥満2型糖尿病患者に対して有用である可能性を示す論文がLancet誌に報告された（Bohula EA, et al. Lancet. 2018 Oct 3. [Epub ahead of print]）。lorcaserinはセロトニン5-HT（5-hydroxy-triptamine）2c受容体のアゴニストである。セロトニンは脳内に存在するモノアミンで、5-HT受容体を介して摂食抑制、睡眠、鎮静、疼痛閾値の調整、母性行動などに関与している。5-HT2c受容体は視床下部に発現し、食欲抑制に関与しており、そのノックアウトマウスでは過食や肥満をもたらすことが知られている。5-HT2c受容体への選択性が強いlorcaserinは、2010年に前臨床試験段階で乳腺腫瘍と星細胞腫の発生を増加させるリスクが懸念され、米国食品医薬品局（FDA）で認可されなかった。しかし、その後の第III相試験で腫瘍発生の増加がなかったため、2012年にFDAが認可した薬剤である。lorcaserinの心血管安全性　lorcaserinの心血管系に対する安全性を評価した二重盲検試験であるCAMELLIA（Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients）-TIMI 61試験の結果が、2018年8月26日にNEJM誌電子版に掲載されている（Bohula EA, et al. N Engl J Med. 2018;379:1107-1117.）。　心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を合わせた複合イベントを主要評価項目とし、有効性については主要評価項目に不安定狭心症、心不全、冠動脈血行再建術を追加した複合イベントについて評価している。中央値3.3年間の追跡で、主要評価項目についてはlorcaserin群6.1％、プラセボ群6.2％（ハザード比：0.99、99％信頼区間：0.85～1.14）であり、安全性が確認された。有効性については、lorcaserin群11.8％、プラセボ群12.1％（ハザード比：0.97、99％信頼区間：0.87～1.9714）でプラセボに勝る心血管イベントの減少は示されなかった。lorcaserinは糖尿病治療にも有用　CAMELLIA-TIMI 61試験の副次評価項目である、2型糖尿病患者における血糖コントロール、糖尿病発症前から2型糖尿病への移行の遅延、糖尿病発症阻止の可能性を検討した詳細な結果が、今回Lancet誌に掲載された論文である。　アテローム動脈硬化性心疾患、または複数の心血管リスクを保有するBMI 27以上の肥満者を対象として、lorcaserinを投与した群では、1年時において糖尿病患者で平均107.6kgの体重がプラセボ群に比較して2.6kg（95％信頼区間：2.3～2.9）減少し、HbA1c 5.7～6.5％未満、空腹時血糖値100～125mg/dL未満の「前糖尿病」状態の対象者が糖尿病に移行するリスクも19％減少（8.5％ vs.10.3％、ハザード比：0.81、95％信頼区間：0.66～0.99）し、糖尿病の発症予防に対するNNTは3年で56であると報告している。糖尿病患者においては、細小血管障害（網膜症、持続アルブミン尿、末梢神経障害）の発症も抑止された（10.1％ vs.12.4％、ハザード比：0.79、95％信頼区間：0.69～0.92）という。代謝の改善と心血管イベント　lorcaserinは従来の抗肥満薬と同様に、体重の減少と糖尿病の発症予防、糖尿病の病態の改善に有用であり、かつ、心血管安全性も確認されたといえる。しかし、減量に成功し、血糖コントロールが改善しても、3.3年の期間では心血管イベントの発症に好影響をもたらさなかった。　はたして日本でも市場に登場する薬剤となるのかどうか、今後の展開が注目される。

　てんかんはあらゆる年代で100人に1人程度発症する身近な病気だ。ただし約7割は治療により発作なく日常生活が送れる。つまり、てんかんは決して珍しい病気でも、治療が難しい病気でもない。しかし、てんかん発作に対する誤ったイメージが要因で、適切に診断されないことは多い。適切な診断には、まずさまざまな発作があることを知り、てんかんに対する正しい知識を持つことが重要である。　今回、こうした見落としやすい発作の理解を促す目的で、「てんかんの正しい診断をサポートするために～知っておきたい、てんかん発作のいろいろ～」と題するセミナーが都内にて開かれ、さまざまなてんかん発作の特徴などが語られた（主催：大塚製薬株式会社、ユーシービージャパン株式会社）。　演者の神 一敬氏（東北大学大学院医学系研究科 てんかん学分野 准教授）は、「てんかんの診療において最も重要なのは、てんかん発作を知ることである」と強調した。　以下、セミナーの内容を記載する。その症状、実はてんかん発作かも？　てんかん発作というと、全身痙攣を起こす強直間代発作を思い浮かべることが多いが、実はその種類は多様である。発作は、脳全体が興奮する全般発作と、脳の一部が興奮する部分発作に分けられる。とくに見落とされやすいのが、全般発作の中ではミオクロニー発作、部分発作の中では複雑部分発作だ。　ミオクロニー発作は思春期に多く発現し、全身や手足が一瞬ぴくっとなる発作である。具体的には、「食事中に食器をたびたび落とす」といった形で現れる。このとき患者に意識はあるものの、てんかんの発作であるとは気付きにくいため、診断の際に医師が「時々物を落としませんか？」などと問いかけることが重要である。　複雑部分発作では、ぼーっとした状態で一点を凝視し、「手をもぞもぞさせる」などの自動症を伴うことがある。患者に意識はなく、発作後も意識がもうろうとすることが多い。　どちらの発作も気付かれにくく、見落とされやすい。だからこそ、正しい診断が重要となる。まずは病歴聴取、究極は長時間ビデオ脳波モニタリング検査　てんかんの診断に重要な４本柱は、病歴聴取、MRI、外来脳波、長時間ビデオ脳波モニタリング検査（VEEG）である。まずは、てんかんを見落とさないために、病歴聴取で患者さんからしっかりと発作の様子を聞き出すことに努めてほしい。患者さんが発作中のことを覚えていない場合には、家族にスマートフォンなどで発作の様子を撮影してもらうことも有効だ。　さらに、発作を最も確実に診断、記録できる検査としてVEEGが注目されている。これは、昼夜持続でビデオと脳波を記録する検査であり、てんかん発作を詳細に読み解くことができる。2018年に改訂された「てんかん診療ガイドライン」においても、新しくVEEGの項目が取り上げられ、てんかんの確定診断、病型診断および局在診断において有用であることが明記された。臨床現場に追い風　このVEEGを実施する際の保険点数は、2010年には1日900点だったが2016年に施設限定で3500点に引き上げられた。さらに、2018年に施設基準が緩和され、適応施設が拡大していることから、今後こうした専門施設への紹介が増えることが期待される。また、日本における抗てんかん薬の選択肢も増えており、患者さんにとって良い治療環境が整いつつある。しかし、治療に至るまでには、まずはてんかん発作を正しく診断する必要がある。見落としがちな発作を知り、確実に診断することで、適切な治療につなげてほしい。　なお、大塚製薬株式会社、ユーシービージャパン株式会社が運営するてんかん情報サイト「てんかんinfo」には、医療従事者にとっても参考となる発作の具体的症状が動画で掲載されている。　本講演は、「てんかん診療における追い風を活かし、患者さんにより良い治療を提供していきたい」という神 一敬氏の言葉で締めくくられた。

　歩行時間が認知症発症に与える影響について、東北大学の遠又 靖丈氏らが65歳以上の日本人コホートで検証した。その結果、全員が1日1時間以上歩けば認知症発症の18.1％の減少に寄与すると推定され、歩行時間が認知症発症予防に少なからぬ影響を与えることが示唆された。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2018年10月22日号に掲載。　本研究ではまず、65歳以上の1万3,990人のデータを分析しハザード比を推定した。1日歩行時間（0.5時間未満、0.5～1時間、1時間以上）は自己申告のアンケートから評価した。また、公的介護保険データベースを検索し、5.7年間の認知症データを取得し、Coxモデルを用いて認知症の多変量調整ハザード比（HR）を推定。さらに、国民健康・栄養調査における有病率を用いて、人口寄与割合（population attributable fraction：PAF）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・1日歩行時間は、認知症発症と逆相関を示した。・多変量調整HR（95％信頼区間）は、0.5時間未満を1.00（基準）とすると、0.5～1時間で0.81（0.71～0.92）、1時間以上で0.72（0.62～0.84）であった。・全員が1日1時間以上歩けば認知症発症の18.1％の減少に寄与し、現在の歩行時間を1つ上のレベルに増やせば（0.5時間未満から0.5～1時間、あるいは0.5～1時間から1時間以上）14.0％の減少に寄与すると推定された。

　妊娠高血圧腎症（pre-eclampsia）は、認知症リスクを増大することが、デンマーク・Statens Serum InstitutのSaima Basit氏らによる全国コホート研究の結果、示された。とくに脳血管性認知症のリスクは、非既往女性の3倍以上高く、より高齢（65歳以上）での発症と強い関連が認められたという。また、そのリスクは、糖尿病、高血圧、心血管疾患で補正後もやや減弱する程度で、著者は「妊娠高血圧腎症と脳血管性認知症は基礎メカニズムあるいは感受性経路を共有している可能性がある」と指摘している。なお、アルツハイマー病との関連はわずかで、肥満による交絡の非コントロールによる可能性が示唆された。得られた所見を踏まえて著者は「妊娠高血圧腎症歴を女性に尋ねることは、ベネフィットが得られる女性を臨床医が特定するのに役立ち、疾患の早期兆候に対するスクリーニングや早期臨床的介入を可能とするだろう」と述べている。BMJ誌2018年10月17日号掲載の報告。1978～2015年の分娩デンマーク女性対象にコホート研究　妊娠期に高血圧障害を有した女性は、その後に認知障害や脳萎縮を示す兆候がみられる。それらは妊娠後の短期間に、または数十年後にみられる場合もある。後期発症のアルツハイマー病では、妊娠高血圧腎症の感受性を高める遺伝子異型STOX1遺伝子の過剰な発現が認められている。また、疫学研究により、妊娠期の高血圧障害と認知症には直接的な関連があることが、限定的だが見いだされていた。　研究グループは今回、デンマークの全国コホート研究により、妊娠高血圧腎症と後期認知症との関連を、全体的および認知症サブタイプ別、発症のタイミング別に調べた。　被験者は、1978～2015年に1人以上を出産または死産した全女性。主要評価項目は、妊娠高血圧腎症の既往の有無別に、Cox回帰モデルを用いて算出した認知症率を比較したハザード比（HR）であった。後期の脳血管性認知症発症リスク、罹患女性は非罹患女性の3.46倍　コホートは女性117万8,005例から成り、フォローアップは2,035万2,695人年であった。　妊娠高血圧腎症歴のある女性は、同病歴のない女性と比べて、後期において脳血管性認知症を発症するリスクが3倍以上高かった（HR：3.46、95％信頼区間[CI]：1.97～6.10）。脳血管性認知症との関連は、後期発症の脳血管性認知症のほうが（HR：6.53、95％CI：2.82～15.1）、早期発症（2.32、1.06～5.06）と比べて強いことが認められた。　糖尿病、高血圧、心血管疾患で補正後も、HRはわずかな減弱にとどまった。また、感度解析で、BMIと血管性認知症は関連していない可能性が示唆された。　一方、アルツハイマー病（HR：1.45、1.05～1.99）およびその他/分類不能の認知症（1.40、1.08～1.83）との関連の程度は、わずかであった。

　日本における認知症の適切なリソース配分と品質向上の政策を行うため、東邦大学の花岡 晋平氏らは、認知症の社会的負担について経時分析を実施した。International Journal for Quality in Health care誌オンライン版2018年9月29日号の報告。　日本の公式統計より7つの全国のデータセットを用いて、2002～14年の全国人口ベース観察研究を行った。疾患の包括コスト法を用いて分析を行った。アウトカム変数には、医療サービス、介護サービス、家族等による費用負担のないケア、死亡コスト、罹患コストを含んだ。　主な結果は以下のとおり。・認知症患者数は、2002年の42万人から2014年の105万人に2.50倍増加していた。・家庭やコミュニティにおける患者数は3.22倍、介護施設の患者数は1.42倍に増加していた。・社会的負担は、2002年の1.84～2.42兆円から2014年の3.79～5.51兆円に2.06～2.27倍増加していた。・総負担に関しては、費用負担のないケアの割合が、36.6～51.9％から37.7～57.2％へ増加していた。・さらに、主な介護者が70歳以上の割合が、27.6％から37.6％へ増加していた。　著者らは「介護施設から家庭やコミュニティへの移行、高齢者による高齢者介護、早期認知症診断の推進により、患者1人当たりの平均費用は、437～577万円から360～524万円に減少した（0.82～0.91倍）。患者の安全とケアの質を維持するためには、介護者の許容範囲を超えないような費用負担のないケアの充実が不可欠である」としている。■関連記事認知症患者のQOLは介護従事者による緩和ケアの理解で向上する可能性：都医学研地方病院の認知症やせん妄患者に対するボランティア介入が再入院率に及ぼす影響米国の長期介護における向精神薬を使用した認知症ケア改善に関する研究

　歯周病が、軽度認知障害（MCI）・主観的認知低下（SCD）・アルツハイマー病（AD）のリスク増加の一因となるかどうかを検証するために、スウェーデン・カロリンスカ研究所のJacob Holmer氏らが症例対照研究を実施した。その結果、辺縁性歯周炎と早期認知障害およびADとの関連が示唆された。Journal of Clinical Periodontology誌オンライン版2018年10月5日号に掲載。　本研究は、スウェーデンのHuddingeで3年間にわたって実施された。カロリンスカ大学病院のカロリンスカ・メモリークリニックで、連続した154例を登録し、3つの診断群（AD、MCI、SCD）をまとめて「症例」とした。年齢および性別がマッチした76人の認知的に健康な対照を、Swedish Population Registerを介して無作為にサンプリングした。すべての症例および対照は、臨床検査およびX線検査を受けた。潜在的な交絡因子を調整したロジスティック回帰モデルに基づいて統計解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・対照群より症例群で、口腔健康状態不良および辺縁歯槽骨喪失が多くみられた。・症例群は、広範な辺縁歯槽骨喪失（オッズ比[OR]：5.81、95％信頼区間[CI]：1.14～29.68）、深い歯周ポケットの増加（OR：8.43、95%CI：4.00～17.76）、う蝕（OR：3.36、95%CI：1.20～9.43）に関連していた。

　英国・オックスフォード大学病院の神経ICUで、C. aurisの集団感染が発生し、アクティブサーベイランス、全ゲノム解析に基づく分子疫学、伝播要因の追究、制圧の過程が今回NEJM誌に報告された。多剤耐性を示す本菌の増加は世界中で報告されており、米国および英国は2016年6月にアラートを発したが1）、今回の事例はその前から始まっていたもので、最終的に皮膚体温計のリユースが最も疑われる結果となった。　オックスフォード大学病院では、上記のアラートを受け、過去にさかのぼって調査を行ったところ、2015年2月～2016年10月までに4人の保菌と5人の感染があったことが判明した。このうち8人は神経ICUに入室歴があったため、2016年10月24日から患者・環境のスクリーニング（神経ICU入室時、入室中および退室時の鼻・腋窩・鼠径・気管切開部・創部・尿の培養を含む）を開始した。同定は質量分析を用いて行い、培養陽性例をCase、培養陰性例をControlとする症例対照研究としてリスクファクターを解析した。さらに同一患者において、最初に分離された株と最後に分離された株、そして環境分離株について全ゲノムシークエンスを行い、分子系統的な関係を解析した。　最終的に2015年2月～2017年8月31日までの間に患者は70例となり、うち66例（94％）は神経ICUに入室歴のある患者であった。7例は侵襲性感染症（真菌血症、デバイス関連髄膜炎）を生じていた。保菌/感染のリスクファクターとしては、再使用可能な皮膚体温計（OR＝6.80）、フルコナゾールの全身投与（OR＝10.34）が最も高かった。ベッド周囲、接触面、器具、空気を中心とした環境培養ではほとんどは陰性であったが、皮膚体温計、パルスオキシメーターは陽性であった。感染対策としては複数を組み合わせるバンドル介入（隔離、コホート、表面・床の連日の清掃、空室の最終清掃など）を行ったものの、新規の検出は皮膚体温計の使用を中止した後でもしばらく認められ、やがて終息した。全ゲノム解析では、患者・環境分離株はすべて南アフリカクレードに属し、単一クラスターをなしていた。ゲノム変異から算出した進化速度から推定すると、このクラスターが出現した時期は2013年4月ごろであった。　Candida aurisが最初に分離されたのは、実は本邦であり、耳感染症の患者からであった（2009年新種提唱）2）。しかし後に侵襲性感染症・保菌例の増加が相次ぎ、さらにフルコナゾール、アムホテリシンBを含む多剤に耐性であること、バイオフィルムを産生し、医療関連感染症を生じやすいことが明らかになった。ただし本菌の同定は、検査室で行われてきた従来法ではほぼ困難で、質量分析や遺伝子同定といった方法に頼らねばならない。つまり「同定不明なCandidaが気付かれないうちに増加し、治療抵抗性の侵襲性感染症を生じたり、大規模発生に進展してしまう」危険性が非常に高い。このような中で本報告がなされたわけであるが、患者体表に付着させ、うまく消毒できない器具が媒介になっていたことは、思いがけない伝播経路の存在と、究明の重要性を強調するものであろう。本邦では最近2例目の報告がなされたが3）、認識と同定に至っていない例があることはほぼ確実であるにもかかわらず、実態についてほとんど確実な情報がない状況といえよう。確実な同定に基づいたサーベイランス、発生を想定した対策の立案が喫緊の課題である。

　Candida aurisは、新興の多剤耐性病原体であり、2009年、日本で入院患者の外耳道から分離されたカンジダ属の新種である。2011年、韓国で院内の血流感染の原因として報告されて以降、多くの国や地域で相次いで集団発生が確認されており、集中治療室（ICU）でも頻繁に発生している。英国・オックスフォード大学病院のDavid W. Eyre氏らは、同大学関連病院のICUで発生したC. auris感染の集団発生の調査結果を、NEJM誌2018年10月4日号で報告した。約2.5年で70例が保菌または感染　研究チームは、オックスフォード大学関連病院の神経科学ICUでC. auris感染集団が同定された後、集中的な患者および環境のスクリーニングプログラムと、一連の感染制御のための介入を開始した（英国国立健康研究所［NIHR］などの助成による）。　多変量ロジスティック回帰を用いて、C. aurisの保菌と感染の予測因子を特定。また、患者と環境からの分離株を、全ゲノムシークエンシングで解析した。　2015年2月2日～2017年8月31日の期間に、合計70例がC. aurisの保菌または感染患者として同定された。このうち66例（94％）は診断前に神経科学ICUに入室しており、診断までの在室期間中央値は8.4日（IQR：4.6～13.4）であった。他の3例は、診断前に隣接する神経科学病棟に入院しており、残りの1例は神経科学ICUにも病棟にも曝露していなかった。　侵襲性C. auris感染症は、7例で発症した。4例がカンジダ血症、3例は中枢神経系デバイス関連の髄膜炎（1例はカンジダ血症を伴っていた）であった。神経科学ICUにも病棟にも曝露していなかった1例では、整形外科デバイスによる感染が認められた。再使用が可能な腋窩温プローブが感染の予測因子に　多変量モデルでは、C. aurisの保菌または感染のリスクは、診断前の神経科学ICU在室期間が長くなるに従って増大し（p＝0.001）、20日に達すると有意差はなくなった。同様に、好中球数が正常高値の場合に比べ、中等度の異常値に上昇すると、リスクは有意に増大した（p＝0.01）。　さらに、C. aurisの保菌または感染の予測因子には、再使用が可能な皮膚表面腋窩の体温プローブの使用（多変量オッズ比：6.80、95％信頼区間[CI]：2.96～15.63、p＜0.001）や、フルコナゾールの全身曝露（10.34、1.64～65.18、p＝0.01）が含まれた。　C. aurisは、通常の環境ではほとんど検出されなかったが、複数の皮膚表面腋窩温プローブを含む再使用が可能な機器からの分離株では検出された。複数の感染制御のための介入を一括して行ったにもかかわらず、新規症例の発生が低下したのは、体温プローブの使用を中止した時だけだった。　すべての集団発生のシークエンスは、C. auris南アフリカクレード内の単一の遺伝子クラスターを形成した。シークエンスが決定された再使用機器からの分離株は、患者からの分離株と遺伝的に関連していた。　著者は、「この院内集団発生でのC. aurisの伝播には、再使用可能な腋窩温プローブとの関連を認めたことから、この新興病原体は環境内で生存し続け、医療環境下で感染する可能性があることが示された」としている。

　認知症と診断された患者における自殺念慮の存在、促進因子、保護因子について、英国・プリマス大学のGary Hodge氏が、文献レビューおよびデータ統合を行った。本レビューでは、どのような因子が自殺念慮のリスク上昇に影響を及ぼすかを考慮し、認知症での死亡を議論する際、選択の道徳性と倫理性への反映を試みた。Dementia（London, England）誌オンライン版2018年9月14日号の報告。　認知症における自殺念慮に関連するデータを判断するため、批判的な解釈統合モデルを用いた。サンプルフレームを用いて、抽出されたデータの品質と関連性を評価し、批判的な解釈統合を構築した。8つの主要論文よりデータ抽出を行った。　主な結果は以下のとおり。・本レビューおよびデータ統合は8つの統合結果から構築され、2つの結論が導き出された。・第1に、認知症および臨床的うつ症状と診断された患者において、自殺念慮のリスクが大幅に増加していた。・第2に、認知症と診断された患者とその家族において、終末期の話し合いが一般的に行われていた。　著者らは「死、とくに自殺念慮についての話し合いは難しいテーマであるが、認知症診断により複雑さが増したとしても、死についての話し合いは可能である。しかし、これらの会話は、個別化と慎重さが必要である。そして、本人の病前希望、事前の決定や選択を尊重し、“生きる権利”と“死ぬ権利”について、継続的に話し合う必要もある」としながら、「これらの話し合いを始める前に、新規および早期の認知症診断などの自殺念慮のリスク要因やうつ病などの精神的な合併症を認識し、対処する必要がある」としている。■関連記事なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか認知症における抗コリン薬負荷と脳卒中や死亡リスクとの関連認知症者への向精神薬投与は死亡率を高めているか

　潜在性甲状腺機能低下症患者への甲状腺ホルモン療法の便益は不明とされる。スイス・ベルン大学病院のMartin Feller氏らは、成人患者において甲状腺ホルモン療法の有効性を検討し、一般的なQOLや甲状腺関連症状の改善効果はみられないことを示した。研究の成果は、JAMA誌2018年10月2日号に掲載された。潜在性甲状腺機能低下症は、甲状腺刺激ホルモン（TSH）高値と遊離サイロキシン（FT4）正常範囲内で定義され、とくに甲状腺機能低下症に起因する可能性がある症状（疲労感、便秘、原因不明の体重増加など）を伴う場合は、甲状腺ホルモン（レボチロキシン）による治療が行われることが多い。最近、2つの大規模臨床試験の結果が報告されたことから、これらを含めたメタ解析のアップデートが求められていた。プラセボ/無治療と比較した無作為化試験が対象　研究グループは、潜在性甲状腺機能低下症の成人患者において、甲状腺ホルモン療法とQOLおよび甲状腺関連症状との関連を評価するメタ解析を行った（スイス国立科学財団［SNSF］の助成による）。　2018年7月4日までに医学関連データベースに登録された文献を検索した。潜在性甲状腺機能低下症の妊娠していない成人患者において、甲状腺ホルモン療法をプラセボまたは無治療と比較した無作為化臨床試験の論文を対象とした。　主要アウトカムは、フォローアップ期間3ヵ月以上における一般的なQOLおよび甲状腺関連症状であった。各評価項目の臨床スコアの差を標準化平均差（SMD）に変換。SMDが正数の場合に、甲状腺ホルモン療法が便益をもたらしたことを示し、0.2を小さな効果、0.5を中等度の効果、0.8を大きな効果の基準とした。　日本の1件を含む21件の試験の論文（2,192例）が解析の対象となった。甲状腺ホルモン療法は、レボチロキシンが17件、サイロキシンが4件で使用され、対照群は、プラセボが18件、無治療が3件だった。倦怠感/疲労感、うつ症状、認知機能、血圧、BMIにも差はない　各試験の参加者数には20～737例の幅があり、平均年齢は32～74歳、女性の割合は46～100％、ベースラインの甲状腺刺激ホルモンの平均値は4.4～12.8mIU/Lの範囲であった。平均治療期間は3～18ヵ月だった。　甲状腺ホルモン療法群では、フォローアップ終了時の甲状腺刺激ホルモンの平均値は0.5～3.7mIU/Lであり、治療により正常化したのに対し、プラセボ/無治療群では、4.6～14.7mIU/Lと、高値の状態が続いていた。　これに対し、一般的QOLの評価（4試験、796例）では、甲状腺ホルモン療法群はプラセボ/無治療群に比べ便益を認めなかった（SMD：－0.11、95％信頼区間[CI]：－0.25～0.03、I2＝66.7％）。また、甲状腺関連症状（4試験、858例）についても、甲状腺ホルモン療法群に統計学的に有意な便益はみられなかった（0.01、－0.12～0.14、0.0％）。　倦怠感/疲労感（1試験、638例、SMD：−0.01、95％CI：−0.16～0.15）、うつ症状（4試験、278例、－0.10、－0.34～0.13、I2＝0.0％）、認知機能（4試験、859例、0.09、－0.05～0.22、14.7％）、収縮期血圧（8試験、1,372例、－0.7、－2.6～1.2、0.0％）、BMI（15試験、1,633例、0.2、－0.4～0.8、45.5％）のいずれにおいても、両群間に有意な差はなかった。　全般的に、試験のバイアスのリスクは低く、GRADE toolで評価した評価項目のエビデンスの質は中等度～高度と判定された。　著者は、「これらの知見は、潜在性甲状腺機能低下症の成人患者への甲状腺ホルモン療法のルーチンの使用を支持しない」としている。

　オメガ3脂肪酸（EPA、DHA）は、神経機能の維持および調整に重要な役割を果たしていると知られており、抗けいれん効果を有するとのエビデンスがある。スーダン・ハルツーム大学のFatma A. S. Ibrahim氏らは、薬物治療抵抗性てんかん患者の発作率に対するEPA、DHAの効果について検討を行った。Epilepsy & Behavior誌オンライン版2018年8月28日号の報告。　薬物治療抵抗性てんかん患者99例（5～16歳：85例、17～45歳：14例）を対象に、二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床研究を実施した。対象患者は、DHA群33例（DHA 417.8mg＋EPA 50.8mgカプセル）、EPA群33例（EPA 385.6mg＋DHA 81.2mgカプセル）、プラセボ群33例（高オレイン酸ヒマワリ油）にランダムに割り付けられ、それぞれ1年間治療を継続した。主要評価項目は、発作率に対する治療効果とした。患者の1ヵ月当たりの発作回数をモデル化するため、ランダム効果負の二項分布回帰モデルを用いた。共変量（性別、年齢、研究参加時の1週間当たりの発作率、発作のタイプ、研究参加時に併用していた抗てんかん薬の数）で調整した後、発作発生率比に対する治療効果を検討した。　主な結果は以下のとおり。・試験を完了した患者は、59例（59.6％）であった。・1ヵ月当たりの平均発作回数は、EPA群で9.7±1.2回、DHA群で11.7±1.5回、プラセボ群で16.6±1.5回であった。・年齢、性別、発作のタイプで調整後の発作発生率比は、プラセボ群と比較し、EPA群で0.61（95％CI：0.42～0.88、p＝0.008、42％減少）、DHA群で0.67（95％CI：0.46～1.0、p＝0.04、39％減少）であった。・EPA群とDHA群の間で、発作発生率比に差は認められなかった（p＝0.56）。・EPA群、DHA群ともに、プラセボ群と比較し、発作のない日数が有意に多かった（p＜0.05）。　著者らは「EPAおよびDHAは、薬物治療抵抗性てんかん患者の発作頻度の減少に有効であることが示唆された」としている。■関連記事低用量EPA＋DHA、てんかん発作を抑制治療抵抗性焦点性てんかんに対する第3世代抗てんかん薬補助療法の間接比較難治性てんかん重積状態への有用な対処法

　高齢化や慢性疾患状態の増加に伴い、認知症の有病率は上昇している。国立長寿医療研究センターの島田 裕之氏らは、日本の地域在住の高齢者における、日常生活や社会的役割を含むライフスタイル活動と認知症発症との関連について調査を行った。Geriatrics & Gerontology International誌オンライン版2018年8月21日号の報告。　65歳以上の高齢者4,564例を対象に、年齢、性別で層別化し、縦断的研究を行った。ライフスタイル活動、認知症のリスク因子、認知症の新規発症を調査した。　主な結果は以下のとおり。・平均42.6ヵ月後、認知症の新規発症は219例（4.8％）であった。・Cox比例ハザード回帰モデルを用いた生存分析において、認知症発症率が有意に低かった因子は以下のとおりであった。　●日常的な会話（ハザード比[HR]：0.56、95％信頼区間[CI]：0.35～0.89、p＝0.015）　●自動車運転（HR：0.63、95％CI：0.45～0.88、p＝0.007）　●ショッピング（HR：0.57、95％CI：0.34～0.96、p＝0.033）　●フィールドワークまたはガーデニング（HR：0.71、95％CI：0.54～0.94、p＝0.016）　著者らは「高齢者における特定のライフスタイル活動は、認知症を予防するうえで、重要な役割を果たすと考えられる。また、認知症の予防のための活動は、年齢や性別により異なる可能性がある」としている。■関連記事認知症予防にベンゾジアゼピン使用制限は必要か魚を食べると認知症は予防できるのか脳トレーニングで認知症予防、認知機能低下リスクが20～30％減

重症筋無力症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義神経筋接合部の運動終板に存在する蛋白であるニコチン性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor：AChR）やMuSK（muscle specific tyrosine kinase）に対する自己抗体が産生されることにより神経筋伝達の安全域が低下することで、罹患骨格筋の筋力低下、易疲労性を生じる自己免疫疾患である。■ 疫学本症は、特定疾患治療研究事業で国が指定する「特定疾患」の1つである。1987年のわが国での全国調査では本症の有病率は、5.1人/10万人と推計されたが、2006年には11.8人/10万人（推定患者数は15,100人）に上昇した1）。男女比は1：1.7、発症年齢は5歳以下と50～55歳にピークがあり、高齢発症の患者が増えていた1）。胸腺腫の合併はMG患者の32.0％、胸腺過形成は38.4％で認められていた。眼筋型MGは35.7％、全身型MGは64.3％であり、MGFA分類ではI・IIが約80％と多数を占めていた1）。また、抗AChR抗体の陽性率は73.9％であった1）。2018年の最新の全国疫学調査では、患者数は23.1人/10万人（推定29,210人）とさらに増加している。■ 病態本症の多くは、アセチルコリン（acetylcholine：ACh）を伝達物質とする神経筋シナプスの後膜側に存在するAChRに対する自己抗体がヘルパーT細胞依存性にB細胞・形質細胞から産生されて発症する自己免疫疾患である。抗AChR抗体は IgG1・3サブクラスが主で補体活性化作用を有していることから、補体介在性の運動終板の破壊がMGの病態に重要と考えられている。しかし、抗AChR抗体価そのものは症状の重症度と必ずしも相関しないと考えられている。MGにおいて胸腺は抗体産生B細胞・ヘルパーT細胞・抗原提示細胞のソース、MHCクラスII蛋白の発現、抗原蛋白（AChR）の発現など、抗AChR抗体の産生に密接に関与しているとされ、治療の標的臓器として重要である。抗AChR抗体陰性の患者はseronegative MGと呼ばれ、そのうち、約10～20％に抗MuSK抗体（IgG4サブクラス）が存在する。MuSKは筋膜上のAChRと隣接して存在し（図1）、抗MuSK抗体はAChRの集簇を阻害することによって筋無力症を惹起すると考えられている。抗MuSK抗体陽性MGは、抗AChR抗体陽性MGと比べ、発症年齢が比較的若い、女性に多い、球症状が急速に進行し呼吸筋クリーゼを来たしやすい、眼症状より四肢の症状が先行することが多い、筋萎縮を認める例が多いなどの特徴を持つ。また、検査では反復刺激試験や単一筋線維筋電図での異常の頻度が低く、顔面筋と比較して四肢筋の電気生理学的異常が低く、胸腺腫は通常合併しない。さらに神経筋接合部生検において筋の運動終板のAChR量は減少しておらず、補体・免疫複合体の沈着を認めないことから、その病態機序は抗AChR抗体陽性MGと異なる可能性が示唆されている2）。また、神経筋接合部の維持に必要なLRP4に対する自己抗体が抗AChR抗体陰性およびMuSK抗体陰性MGの一部で検出されることが報告されているが3）、筋萎縮性側索硬化症など他疾患でも上昇することが判明し、MGの病態に関わっているかどうかについてはまだ不明確である。画像を拡大する■ 症状本症の臨床症状の特徴は、運動の反復に伴う骨格筋の筋力の低下（易疲労性）、症状の日内・日差変動である。初発症状としては眼瞼下垂や眼球運動障害による複視などの眼症状が多い。四肢の筋力低下は近位筋に目立ち、顔面筋・咀嚼筋の障害や嚥下障害、構音障害を来たすこともある。重症例では呼吸筋力低下による呼吸障害を来すことがある。MGでは神経筋接合部の障害に加え、非骨格筋症状もしばしば認められる。精神症状、甲状腺疾患や慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の合併、その他、円形脱毛、尋常性白斑、味覚障害、心筋炎、赤芽球癆などの自己免疫機序によると考えられる疾患を合併することもある。とくに胸腺腫合併例に多い。MGの重症度評価にはQMGスコア（表1）やMG composite scale（表2）やMG-ADLスコア（表3）が用いられる。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 分類MGの分類にはかつてはOsserman分類が使われていたが、現在はMyasthenia Gravis Foundation of America（MGFA）分類（表4）が用いられることが多い。また近年は、眼筋型MG、早期発症MG（発症年齢3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療目標は日常生活動作に支障のない状態、再発を予防して生命予後・機能予後を改善することであり、MGFA post-intervention statusでCSR （完全寛解）、PR（薬物学的寛解）、MM（最小限の症状）を目指す。MG治療は胸腺摘除術、抗コリンエステラーゼ薬、ステロイド薬、免疫抑制剤、血液浄化療法、免疫グロブリン療法（IVIg）などが、単独または組み合わせて用いられている。近年、補体C5に対するモノクローナル抗体であるエクリズマブが承認され、難治性のMGに対して適応となっている。全身型MGに対しては胸腺摘除、ステロイド・免疫抑制剤を中心とした免疫療法が一般的に施行されている。また少量ステロイド・免疫抑制剤をベースとして血漿交換またはIVIgにステロイドパルスを併用する早期速効性治療の有効性が報告されており、MGの発症早期に行われることがある。眼筋型MGでは抗コリンエステラーゼ薬や低用量のステロイド・免疫抑制剤、ステロイドパルス6）が治療の中心となる。胸腺腫を有する例では重症度に関わらず胸腺摘除術が検討される。胸腺腫のない全身型MG症例でも胸腺摘除術が有効であることが報告されているが7）、侵襲性や効果などを考慮すると必ずしも第1選択となるとは言えず、治療オプションの1つと考えられている。胸腺摘除術後、症状の改善までには数ヵ月から数年を要するため、術後にステロイドや免疫抑制剤などの免疫治療を併用することが多い。症状の改善が不十分なことによるステロイドの長期内服や、ステロイドの副作用にてQOL8）やmental healthが阻害される患者が少なくないため、ステロイド治療は必要最小限にとどめる必要がある。抗MuSK抗体陽性MGに対して、高いエビデンスを有する治療はないが、一般にステロイド、免疫抑制剤や血液浄化療法などが行われる。免疫吸着療法は除去率が低いため行わず、単純血漿交換または二重膜濾過法を行う。胸腺摘除や抗コリンエステラーゼ薬の効果は乏しく、IVIg療法は有効と考えられている。わが国では保険適応となっていないが、海外を中心にリツキシマブの有効性が報告されている。1）ステロイド治療ステロイド治療による改善率は60～100％と高い報告が多い。ステロイド薬の導入は、初期から高用量を用いると回復は早いものの初期増悪を来たしたり、クリーゼを来たす症例があるため、低用量からの導入のほうが安全である。また、QOLの観点からはステロイドはなるべく少量とするべきである。胸腺摘除術前のステロイド導入に関しては明確なエビデンスはなく、施設により方針が異なっている。ステロイド導入後、数ヵ月以内に症状は改善することが多いが、減量を急ぐと再増悪を来すことがあり注意が必要である。寛解を維持したままステロイドから離脱できる症例は少なく、免疫抑制剤などを併用している例が多い。ステロイドパルス療法は、早期速効性治療の一部として行われたり、経口免疫治療のみでは症状のコントロールが困難な全身型MGや眼筋型MGに行われることがあるが、いずれも初期増悪や副作用に注意が必要である。ステロイドの副作用は易感染性、消化管潰瘍、糖尿病、高血圧症、高脂血症、骨粗鬆症、大腿骨頭壊死、精神症状、血栓形成、白内障、緑内障など多彩で、約40％の症例に出現するとされているため、定期的な副作用のチェックが必須である。2）胸腺摘除術成人の非胸腺腫全身型抗AChR抗体陽性MG例において胸腺摘除の有効性を検討したランダム化比較試験MGTX研究が行われ結果が公表された7）。胸腺摘除施行群では胸腺摘除非施行群と比較して、3年後のQMGが有意に低く（6.2点 vs. 9.0点）、ステロイド投与量も有意に低く（32mg/隔日 vs. 55mg/隔日）、治療関連の合併症は両群で同等という結果が得られ、非胸腺腫MGで胸腺摘除は有効と結論された。全身型MGの治療オプションとして今後も行われると考えられる。約5～10％の症例で胸腺摘除後にクリーゼを来たすが、術前の状態でクリーゼのリスクを予測するスコアが報告されており臨床上有用である9）（図2）。胸腺摘除術前に球麻痺や呼吸機能障害を認める症例では、術後クリーゼのリスクが高いため9）、血液浄化療法、ステロイド投与などを術前に行い、状態を安定させてから胸腺摘除術を行うのが望ましい。画像を拡大する3）免疫抑制剤免疫抑制剤はステロイドと併用あるいは単独で用いられる。免疫抑制剤の中で、現在国内での保険適用が承認されているのはタクロリムスとシクロスポリンである。タクロリムスは、活性化ヘルパーT細胞に抑制的に作用することで抗体産生B細胞を抑制する。T細胞内のFK結合蛋白に結合してcalcineurinを抑制することで、interleukin-2などのサイトカインの産生が抑制される。国内におけるステロイド抵抗性の全身型MGの臨床治験で、改善した症例は37%で、有意な抗AChR抗体価の減少が見られた。副作用としては、腎障害と、膵障害による耐糖能異常、頭痛、消化器症状、貧血、リンパ球減少、心筋障害、感染症、リンパ腫などがある。タクロリムスの代謝に関連するCYP3A5の多型によってタクロリムスの血中濃度が上昇しにくい症例もあり、そのような症例では治療効果が乏しいことが報告されており10）、使用の際には注意が必要である。シクロスポリンもタクロリムス同様カルシニューリン阻害薬であり、活性化ヘルパーT細胞に作用することで抗体産生B細胞を抑制する。ランダム化比較試験にてプラセボ群と比較してMG症状の有意な改善と抗AChR抗体価の減少が見られた。副作用として腎障害、高血圧、感染症、肝障害、頭痛、多毛、歯肉肥厚、てんかん、振戦、脳症、リンパ腫などがある。4）抗コリンエステラーゼ薬抗コリンエステラーゼ薬は、神経終末から放出されるAChの分解を抑制し、シナプス間のアセチルコリン濃度を高めることによって筋収縮力を増強する。ほとんどのMG症例に有効であるが、過剰投与によりコリン作動性クリーゼを起こすことがある。根本的治療ではなく、対症療法であるため、長期投与による副作用を考慮し、必要最小量を使用する。副作用として、腹痛、下痢、嘔吐、流嚥、流涙、発汗、徐脈、AVブロック、失神発作などがある。5）血液浄化療法通常、急性増悪期や早期速効性治療の際に、MG症状のコントロールをするために施行する。本法による抗体除去は一時的であり、根治的な免疫療法と組み合わせる必要がある。血液浄化療法には単純血漿交換、二重膜濾過法、TR350カラムによる免疫吸着療法などがあるが、いずれも有効性が報告されている。ただしMuSK抗体陽性MGでは免疫吸着療法は除去効率が低いため、単純血漿交換や二重膜濾過血漿交換療法が選択される。6）免疫グロブリン大量療法血液浄化療法同様、通常は急性増悪時に対症療法的に使用する。有効性は血液浄化療法とほぼ同等と考えられている。本療法の作用機序としては抗イディオタイプ抗体効果、自己抗体産生抑制、自己抗体との競合作用、局所補体吸収作用、リンパ球増殖や病的サイトカイン産生抑制、T細胞機能の変化と接着因子の抑制、Fc受容体の変調とブロックなど、さまざまな機序が想定されている。7）エクリズマブ補体C5に対するヒト化モノクローナル抗体であるエクリズマブの有効性が報告され11）、わが国でも2017年より全身型抗AChR抗体陽性難治性MGに保険適用となっている。免疫グロブリン大量静注療法または血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限り使用を検討する。C5に特異的に結合し、C5の開裂を阻害することで、補体の最終産物であるC5b-9の生成が抑制される。それにより補体介在性の運動終板の破壊が抑制される一方、髄膜炎菌などの莢膜形成菌に対する免疫力が低下してしまうため、すべての投与患者はエクリズマブの初回投与の少なくとも2週間前までに髄膜炎菌ワクチンを接種し、8週後以降に再投与、5年毎に繰り返し接種する必要がある。4 今後の展望近年、治療法の多様化、発症年齢の高齢化などに伴い、MGを取り巻く状況は大きく変化している。今後、系統的臨床研究データの蓄積により、エビデンスレベルの高い治療方法の確立が必要である。5 主たる診療科脳神経内科、内科、呼吸器外科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）日本神経免疫学会（医療従事者向けの診療、研究情報）日本神経学会（医療従事者向けの診療、研究情報）難病情報センター 重症筋無力症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Myasthenia Gravis Foundation of America, Inc.（アメリカの本疾患の財団のサイト）1）Murai H, et al. J Neurol Sci. 2011;305:97-102.2）Meriggioli MN, et al. Lancet Neurol. 2009;8:475-490.3）Zhang B, et al. Arch Neurol. 2012;69:445-451.4）Gilhus NE, et al. Lancet Neurol. 2015;14:1023-1036.5）Grob D, et al. Muscle Nerve. 2008;37:141-149. 6）Ozawa Y,Uzawa A,Kanai T, et al. J Neurol Sci. 2019;402:12-15.7）Wolfe GI, et al. N Engl J Med. 2016;375:511-522.8）Masuda M, et al. Muscle Nerve. 2012;46:166-173.9）Kanai T,Uzawa A,Sato Y, et al. Ann Neurol. 2017;82:841-849.10）Kanai T,Uzawa A,Kawaguchi N, et al. Eur J Neurol. 2017;24:270-275.11）Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2017;16:976-986.公開履歴初回2013年02月28日更新2021年03月05日

　岡山大学の田所 功氏らは、救急診療における認知症者の臨床的特徴を明らかにするため、検討を行った。Geriatrics & Gerontology International誌オンライン版2018年8月21日号の報告。　岡山県・倉敷平成病院の救急診療を受診した認知症者をレトロスペクティブに検討を行った。2014～17年の3年間に救急診療を受診した患者1万6,764例のうち、認知症者2,574例（15.4％）に焦点を当てた。　主な結果は以下のとおり。・認知症者の平均年齢は、84.9±0.1歳であり、これは全救急診療受診患者の平均年齢58.1±0.2歳よりも非常に高かった。・認知症者の入院率は54.9％であり、非認知症者の2倍以上（23.3％、p＜0.01）高く、75歳以上の非認知症者（44.3％）よりも高かった。・救急診療受診および入院の最も主要な原因は、感染症（42.4％）、転倒（20.9％）であった。・認知症者の入院期間は、脳卒中、転倒、感染症、てんかん、湿疹、意識喪失、その他の原因または脱水によって延長された。・延長日数は脳卒中（64.0±5.3日）および転倒（51.9±2.1日）が、感染症、てんかん、湿疹、意識喪失、その他の原因（各々のp＜0.001）または脱水（p≦0.005）よりも長かった。　著者らは「認知症者は、救急診療を受診することが多く、非認知症者よりも、高年齢、高入院率であり、とくに脳卒中および転倒により入院期間が長くなる」としている。■関連記事年間37％の認知症高齢者が転倒を経験！：浜松医大精神疾患患者、救急受診の現状は急性期病院での認知症看護、その課題は：愛媛大

　地方の急性期病院における、認知症、せん妄、せん妄リスクを有する患者に対するパーソン・センタード（person-centered）のボランティアプログラムが臨床アウトカムに及ぼす影響について、オーストラリア・Southern NSW Local Health DistrictのAnnaliese Blair氏らが検討を行った。International Psychogeriatrics誌オンライン版2018年8月13日号の報告。　本研究は、非無作為化比較試験として実施された。対象は、オーストラリアの農村部にある急性期病院7施設に入院している高齢患者。介入群270例は、65歳超の認知症またはせん妄の診断を受けた、もしくはせん妄のリスク因子を有する患者で、ボランティアサービスを受けていた。対照群188例は、ボランティアプログラム開始12ヵ月前に同じ病院に入院し、時期が違えばボランティアプログラムの適格基準を満たしていただけであろう患者。ボランティアプログラム介入では、訓練を受けたボランティアスタッフによる、栄養・水分補給、聴覚・視覚補助、活動、オリエンテーションに焦点を当てた1：1のパーソン・センタード・ケアを提供した。ボランティアの訪問、診断、入院日数、インシデント行動、再入院、指定率、死亡、介護施設への入所、転倒、褥瘡、薬剤使用について、医療記録より評価した。　主な結果は以下のとおり。・全施設において、介入群では、1：1指定率、28日再入院率に有意な低下が認められた。・入院日数は、対照群において有意に短かった。・介入群と対照群において、その他のアウトカムに差は認められなかった。　著者らは「ボランティア介入は、地方の病院における認知症、せん妄、せん妄のリスク因子を有する急性期の高齢患者をサポートするうえで、安全かつ効果的で、再現可能な介入である。今後は、コストへの影響、家族の介護者、ボランティア、スタッフ経験に関しても報告を行う予定である」としている。■関連記事日本の認知症者、在院期間短縮のために必要なのは認知症患者と介護者のコミュニケーションスキル向上のために米国の長期介護における向精神薬を使用した認知症ケア改善に関する研究

　認知症とは「後天的要因（脳疾患、全身疾患、その他の外因）が原因で社会生活や職業の遂行が困難なレベルにまで多領域の認知機能が障害された状態」と定義され、わが国では65歳以上の15％、85歳以上では4割を超えると報告されている。　少し回りくどいようだが、この論文を検討するに当たって重要なことなので、認知症に関する基本的な知識を整理してみよう。まず認知症は変性性認知症と血管性認知症に2大別される。前者の代表がアルツハイマー病であり、その他レビー小体認知症、前頭側頭型認知症（ピック病を含む）が含まれる。前者が人格変化を伴うのに対して、血管性のものでは人格は保たれる例が多い。進行は前者が緩徐ながら常に進行していくのに対し、後者では段階的に進行することが特徴とされる。　ここで重要なことが2点ある。まず認知症のかなりの部分を占める変性性認知症（アルツハイマーだけで認知症の約半分を占める）では原因が特定できないことで、高血圧・糖尿病・心疾患などとの明らかな相関が認められているのは血管性のものだけだということ。第2点はマスコミがアルツハイマー病による若年性認知症などを取り上げて話題にすることが多いため、変性性認知症は年齢と関係がないと思っている向きも多いが、高齢者に多い、つまり年齢との相関があることははっきりしている。一方、逆に血管性というと高齢者の病気とばかり考えられがちだが、若年型も相当数いるという事実である。血管性認知症が全認知症に占める割合は20％～30％とされており、予防・治療には血圧の管理が最も重要であることはすでにわかっている事実である。　このような点を踏まえてこの論文を読み返してみると、奇妙な点に気付くはずである。認知症の型分類がなされていないのである。米国心臓協会の提示するライフ シンプル7が健康寿命を延長するということには誰も異論がないとして、ではどの型の認知症をどの程度予防するのか。こうした健康基準がアルツハイマー病やピック病の予防にも適応されるというのだろうか。　評者はフランスにおける認知症事情については決して詳しくはないが、同国では本年（2018年）8月にアルツハイマー病に対する薬物療法の有効性が問題となり、かなり広い範囲の認知症治療薬が保険適用外になることが議論を呼んでいることは承知している。つまり認知症の型分類は当然重要問題として認識されているものと考えられる。「認知機能低下や認知症と関連するリスク因子を予防するため、心血管の健康増進が望まれる」といった健康増進のための標語のような結論が、なぜこのような有力雑誌で受け入れられたのか、評者には謎に思われてならない。

　高齢者の認知症が大きな社会問題としてクローズアップされている。2018年8月1日にBMJ誌に掲載されたフランス・パリ・サクレー大学のSeverine Sabia氏らの「Whitehall IIコホート研究」の結果は、飲酒と認知症の関連を取り上げた時宜にかなう論文で興味深く、この小稿で取り上げた。これまで過度な飲酒が身体に悪影響を及ぼすことは広く周知されている。一般的に適量の飲酒は認知症に関して低リスク1）と考えられてきたが、詳細については不明な点も多い。研究要約　本研究は英国ロンドン市の公務員を対象とした前向きコホート研究で、1985～88年の期間に35～55歳の1万308人（男/女：6,895/3,413人）を登録し、4～5年ごとに追跡調査が行われた。飲酒と認知症の関連性を評価し、心血管代謝疾患（脳卒中、冠動脈疾患、心房細動、心不全、糖尿病）を考慮の下で検討が行われた。　飲酒量は、1985～88年、1989～90年、1991～93年（中年期）の3回の調査平均値を用い、非飲酒、1～14単位/週（適度飲酒）、14単位超/週（過度飲酒）に分類した。中年期の飲酒量を調査した時点でのコホートの平均年齢は50.3歳であった。　さらに、1985～88年から2002～04年にわたる17年の期間中の調査結果を5パターン（［1］長期非飲酒、［2］飲酒量減少、［3］長期飲酒量が1～14単位/週、［4］飲酒量増加、［5］長期飲酒量14単位超/週）に分けて検討した。　1991～93年の調査では、CAGE質問表（4項目2点以上でアルコール依存性あり）を用いてアルコール依存症の有無を評価、1991～2017年の期間におけるアルコール関連疾患による入院状況も併せ調査した。結果　中年期の非飲酒群は基準群（適度飲酒群）と比べ認知症のリスクが高かった（ハザード比[HR]：1.47、95％信頼区間[CI]：1.15～1.89、p＜0.05）。14単位超/週群の認知症リスクは、基準群と比べ有意差を認めなかった（1.08、0.82～1.43）が、そのうち飲酒量が7単位増加/週群では認知症リスクが17％有意に増加した（1.17、1.04～1.32、p＜0.05）。　非飲酒群でフォローアップ期間に認知症の高リスクを認めたことは心血管代謝疾患の関与で部分的に説明可能であり、非飲酒群全体の認知症のハザード比が1.47（1.15～1.89）であったのに対して疾患のない非飲酒群ではハザード比1.33（0.88～2.02）と基準群と比べ有意差を認めなかった。　中年期～初老期の飲酒量推移による検討では、長期飲酒では基準群と比べ長期非飲酒群の認知症リスクは74％と高く（HR：1.74、95％CI：1.31～2.30、p＜0.05）、飲酒量減少群で55％増加（1.55、1.08～2.22、p＜0.05）、長期14単位超/週群では40％増加（1.40、1.02～1.93、p＜0.05）した。コメント　飲酒と総死亡率の関係はUまたはJ-カーブを示すと考えられている2）。昔から“酒は百薬の長されど万病の元”という故事は飲酒の影響を端的に表現している。わかりやすく言い換えると適度な飲酒は健康にとりプラスになり、過度な飲酒は命を縮め、適量飲酒に比べて非飲酒は思いのほか利益なく、かえってマイナスに作用すると言い換えできる。本論文の著者は、これまでの飲酒による知見が認知症に対して当てはまるか否かを、経時的要素を加味し、交絡因子、データエラーを最小にする工夫の下で統計解析を行い、U-カーブの存在を確認し認知症への飲酒によるこれまでの知見の適用の妥当性を確認した。しかしながら、適量飲酒の効用を過大に期待することは飲み過ぎにつながる恐れがあり慎むべきと考える。“酒は百薬の長されど万病（認知症）の元”を肝に銘じ忘れないことが大事です。

　東北大学の陸 兪凱氏らは、高齢者における睡眠時間の変化と認知症発症リスクとの関連について調査を行った。Sleep誌オンライン版2018年7月25日号の報告。　2006年に宮城県大崎市在住の65歳以上で障害のない日本人高齢者7,422例を対象に、コホート研究を実施した。対象者の睡眠時間は、自己報告アンケートを用いて、1994年と2006年に評価を行った。1994年と2006年のアンケートより得られた睡眠時間から、対象者を睡眠時間の変化に応じて5群に分類した。認知症発症に関するデータは、公的介護保険データベースより抽出し、対象者を5.7年間（2007年4月～2012年11月）フォローアップした。認知症発症の多変量調整ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・3万6,338人年のフォローアップ期間中に、688例が認知症を発症した。・睡眠時間の変化がなかった対象者と比較し、睡眠時間が1時間増加した対象者の多変量HRは1.31（95％CI：1.07～1.60）、2時間以上増加した対象者の多変量HRは2.01（1.51～2.69）であった。　著者らは「高齢者における睡眠時間の増加は、認知症発症リスクの上昇と有意な関連が認められた。睡眠と認知症との関連性を確認するためには、有効性が確認された測定法を用いた今後の研究が必要である」としている。■関連記事日本食は認知症予防によい：東北大「最近、睡眠時間が増えた」は認知症のサインかも睡眠不足だと認知症になりやすいのか

　最近の認知症関連の分野において、早期診断の議論は、タイムリーな診断を行う方向へ向かっている。タイムリーな告知には、個々の希望や状況を考慮する必要がある。告知に関して患者、その家族、医療従事者の見解が異なる場合、告知がタイムリーであるかの判断は、とくに複雑となる可能性がある。オーストラリア・ニューカッスル大学のRochelle Watson氏らは、認知症診断がどのタイミングで告知されるべきかについて、告知される側の希望に関する検討を行った。BMC Health Services Research誌2018年8月6日号の報告。　オーストラリアの病院で、外来診療に通院中の英語を話す成人を対象に、横断調査を実施した。対象者は、病院の待合室で調査アシスタントより、ウェブに接続されたiPadによる調査への協力を求められた。調査には、社会人口統計および認知症の経験歴を審査する質問が含まれていた。2つのシナリオを用いて、告知のタイミングについて希望を調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象者446例のうち92％は、認知症の診断はできるだけ早い告知が望ましいと考えていた。・告知の希望には、社会人口統計または認知症の経験歴との関連は認められなかった。・また、対象者の多く（88％）は、配偶者やパートナーが認知症と診断された場合においても、できるだけ早い告知を望んでいた。・告知の希望について、自分が診断された場合と配偶者が診断された場合との間に、強い相関が認められた（0.91）。　著者らは「本知見は、認知症診断の告知への希望について指針を提供しており、タイムリーな診断の潜在的な障壁を克服するため役立つであろう。認知症の罹患率が増加する今後、できるだけ早く診断してほしいとの希望を考慮することは、保健システムにとって重要な意味を持つ」としている。■関連記事どのくらい前から認知症発症は予測可能か高齢ドライバーの認知症診断と自動車運転事故リスク認知症にならず長生きするために

　2018年8月27日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、脊髄性筋萎縮症治療薬ヌシネルセンナトリウム（商品名：スピンラザ髄注12mg）が発売から1年を超えたのを期し、「新薬の登場により、SMA治療が変わる」をテーマとする、第2回目のメディアセミナーを都内で開催した。セミナーでは、主に成人の脊髄性筋萎縮症（以下「SMA」と略す）患者について、日常の様子や治療効果などの説明が行われた。軽症でも30歳までに患者の約半数が歩行機能を喪失　講演では、斎藤 利雄氏（刀根山病院 神経内科・小児神経内科 神経内科医長/臨床研究部神経筋研究室長）を講師に迎え、「脊髄性筋萎縮症と神経内科 ヌシネルセン投与でどう変わる？」をテーマにレクチャーが行われた。　SMAは、進行性の運動ニューロン病として、体幹・四肢の近位部優位の筋力が低下する疾患で、指定難病の指定を受けている。斎藤氏の所属する刀根山病院では、生後6ヵ月までに発症する重症のI型が8例、生後1歳6ヵ月までに発症する中間型のII型が32例、生後1歳6ヵ月以降に発症する軽症型のIII型が8例と全48例のSMA患児・患者が治療を受けている。　今回解説されたIII型の病型は、運動機能発達のマイルストーンの最高到達点が「支えなしでの歩行」であり、平均余命は健康な人と同様であるなど、ほかのI・II型と比較すると予後はよいとされている。ただし、運動機能について、IIIa型（生後18ヵ月～3歳までに発症）では10歳までに、IIIb型（12歳未満発症）では30歳までに、その約半数が歩行機能を喪失するとされている1)。SMAの軽症型はけっして軽症ではない　講演では9歳、12歳、32歳、49歳の症例を挙げ、実際、いずれの症例でも歩行障害があり、成人例では中学生のころから健康な人と同じ運動ができなくなり、徐々に運動機能が低下する経過が説明されたほか、顕著な運動障害として「寝返りができない」「コップを持ち上げて飲めない」「座るときへたり込むように座る」など、障害が患者QOLに与える影響を報告した。SMAのIII型は軽症とされているが、健康な人ならば簡単にできる動作でも、困難を伴い、日常生活に苦慮している状況を説明した。さらに、この運動機能の低下が、「患者の就労などに大きなハードルとなっている」と齋藤氏は指摘する。とくに本症では、精神遅滞などがないため、就業への意欲があっても道が閉ざされる患者の失望や運動機能のさらなる悪化へ不安を覚える患者の声なども報告された。　つぎに32歳・男性へのヌシネルセン投与例について自験例を説明。運動機能の回復は認められなかったが、易疲労感の減少などはあったと紹介した。　最後に齋藤氏は、「ヌシネルセンの登場によりSMA患児・患者の予後が変わるかもしれないが、そのためには新生児期からの早期診断・早期介入が必要である。また、小児科と神経内科の連携、麻酔科など他科との連携も必要で医療的ケアの充実も求められる。解決すべき問題としては、本剤の髄腔内投与の方法や長期投与による諸臓器への影響、薬価など課題も多いが、患者の生活をどう変えるか長い目でみていきたい」と期待を語り、講演を終えた。■文献1)Wadman RI,et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88:365-367.■参考SMA特設サイト（バイオジェン・ジャパン株式会社提供）SMA患者登録システムSMART（SMARTコンソーシアム）■関連記事SMA患児の運動機能が大きく変わった