片頭痛発作を抑制する初の抗体製剤「エムガルティ皮下注120mgオートインジェクター/シリンジ」今回は、ヒト化抗CGRPモノクローナル抗体製剤「ガルカネズマブ（遺伝子組み換え）注射液（商品名：エムガルティ皮下注120mgオートインジェクター/シリンジ、製造販売元：日本イーライリリー）」を紹介します。本剤は、従来の片頭痛治療で効果が不十分、または副作用などにより使用できない患者の片頭痛発作を抑制し、QOLが改善することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、片頭痛発作の発症抑制の適応で、2021年1月22日に承認され、4月26日に発売されました。投与対象となる患者は、厚生労働省の最適使用推進ガイドラインに記載されている下記の患者選択基準（1）～（4）すべてを満たす必要があります。（1）国際頭痛分類（ICHD第3版）を参考に十分な診療を実施し、前兆のあるまたは前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、または慢性片頭痛であることが確認されている。（2）投与開始前3ヵ月以上にわたり、1ヵ月当たりのMHD（頭痛日数：migraine headache days）が平均4日以上である。（3）睡眠・食生活の指導、適正体重の維持、ストレスマネジメントなどの非薬物療法および片頭痛発作の急性期治療などをすでに実施していて、それらの治療を適切に行っても日常生活に支障を来している。（4）わが国で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬のいずれかが、下記1～3のうちの1つ以上の理由によって使用または継続できない。1.効果が十分に得られない。2.忍容性が低い。3.禁忌または副作用などの観点から安全性への強い懸念がある。＜用法・用量＞通常、成人にはガルカネズマブ（遺伝子組み換え）として初回に240mgを皮下投与し、以降は1ヵ月間隔で120mgを皮下投与します。本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、本剤投与開始後3ヵ月を目安に治療上の有益性を評価して、症状の改善が認められない場合は本剤の投与中止を考慮します。その後も定期的に投与継続の要否について検討し、頭痛発作発現の消失・軽減などにより日常生活に支障を来さなくなった場合には、本剤の投与中止を考慮する必要があります。なお、日本人を対象とした臨床試験において、18ヵ月を超える本剤の使用経験はありません。＜安全性＞反復性および慢性片頭痛患者を対象とした日本人および外国人の臨床試験を併合したところ、評価対象2,582例中780例（30.2％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、注射部位疼痛260例（10.1％）をはじめとする注射部位反応（紅斑、そう痒感、内出血、腫脹、硬結など）、悪心30例（1.2％）、疲労27例（1.1％）でした。重大な副作用として、重篤な過敏症反応であるアナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹など（いずれも頻度不明）が現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、片頭痛を引き起こす神経ペプチドを抑え、片頭痛発作が起きないようにする薬です。初回は2本、2回目以降は1ヵ月に1回1本を皮下投与します。2.頭痛発作時は医師の指示に従って、頭痛発作治療薬や痛み止めを使用してください。3.注射部位に現れる痛み、発赤、かゆみ、内出血、腫れなどは、通常数日以内に消失します。症状が長引いたり、悪化したりする場合は早めにご相談ください。4.注射後、発熱、蕁麻疹、口唇周囲の腫れ、息苦しさなどが起きたら、すぐに医療機関にご連絡ください。＜Shimo's eyes＞片頭痛発作を抑制する初の抗体製剤が登場しました。本剤は、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）に特異的に結合するヒト化抗CGRPモノクローナル抗体です。CGRPは三叉神経節や硬膜上の三叉神経末梢に存在する神経ペプチドで、過剰に発現すると血管拡張や神経原性炎症を引き起こして、片頭痛発作を発症させると考えられています。本剤は1回使い切りの注射製剤であり、オートインジェクターは、デュラグルチド（商品名：トルリシティ皮下注0.75mgアテオス）と同様のデバイスです。2020年7月現在、片頭痛の予防の適応で40ヵ国以上において承認されており、反復性群発頭痛の適応についても米国、アラブ首長国連邦などで承認されています。片頭痛の薬物療法として、急性期の治療には、トリプタン製剤、アセトアミノフェン、NSAIDsなどが推奨されています。急性期治療のみでは片頭痛発作を抑制できず、頻回の発作により生活に支障が出る場合には、予防治療が選択されます。片頭痛の予防薬として適応を有するものには、プロプラノロール（同：インデラル）、ロメリジン塩酸塩（同：ミグシス）、バルプロ酸ナトリウム（同：デパケン）などがあります。これらの予防薬は連日の服用が必要ですが、本剤は月1回の皮下注射で効果が期待できるため、患者の利便性・QOLの向上が期待できます。なお、本剤は、片頭痛の治療に関する十分な知識および経験を有する医師のもとで使用することとされ、投与対象となる患者・施設ともに『最適使用推進ガイドライン』に定められる厳格な要件を満たす場合に限られています。本剤は2022年5月より在宅自己注射が可能となりました。病院で本剤による治療を受けていると聴取した場合は薬歴に記載し、効果や副作用を確認したうえで、ほかの片頭痛治療薬が正しく使えているかも確認しましょう。※2022年5月、添付文書改訂により一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　エムガルティ皮下注120mgオートインジェクター／エムガルティ皮下注120mgシリンジ

　35年間のトランスレーショナルリサーチにより、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の伝達を阻害することによる片頭痛治療への新しい道が開かれた。短時間作用型のgepant系CGRP受容体スモールアンタゴニストの後に開発された、CGRPまたはCGRP受容体をブロックするモノクローナル抗体（CGRP/rec mAbs）は、片頭痛治療のパラダイムシフトを起こした。トリプタンや非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）のような一過性の効果を有する古典的な急性期治療薬とは異なり、CGRP/rec mAbsは、三叉神経血管系の末梢部分でのみ長期間作用するため、持続性のある治療を行うことができる。これは、主に片頭痛の病態生理における上流で作用する古典的な予防薬とは異なる。CGRP/rec mAbsであるeptinezumab、erenumab、fremanezumab、ガルカネズマブのランダム化比較試験（RCT）では、数千人の患者を対象としており、最も広く研究されている片頭痛予防薬となっている。これらの結果によると、CGRP/rec mAbsは、プラセボよりも有意に優れていることが認められており、Dodick氏により包括的なレビューが行われている。ベルギー・リエージュ大学のJ. Schoenen氏らは、これらのRCTよりプラセボ減算アウトカムおよび治療必要数（NNT）について要約し、エフェクトサイズ、効果発現、持続性、患者サブグループにおける治療反応、安全性、忍容性、費用対効果に焦点を当て、その後公表された新たな事後研究について分析を行った。また、CGRP/rec mAbsの1つを用いた限定的な実臨床経験について要約した。Revue Neurologique誌2020年12月号の報告。　主な結果は以下のとおり。・方法論的違いや直接比較試験が欠如しているため、比較における信頼性は低いものの、4剤のCGRP/rec mAbsは、全体として有効性および忍容性プロファイルの違いは少ないと考えられる。・片頭痛の軽減に対するプラセボ減算50％治療反応率の平均値は、反復性片頭痛（NNT：4～5）で21.4％、慢性片頭痛（NNT：4～8）で17.4％であった。・改善率が50％超の患者はまれであり、持続的な頭痛を伴う慢性片頭痛患者では治療反応患者が少なく、片頭痛の予兆の改善は認められなかった。・効果発現は、投与後1週間以内に認められ、1ヵ月でほぼ最大となった。・その効果は、長期間持続し、治療終了後数ヵ月間継続する場合もあった。・CGRP/rec mAbsは、過去に予防的治療で奏効しなかった患者や薬物乱用患者に対しても有効であったが、そのエフェクトサイズは小さい可能性が示唆された。・CGRP/rec mAbsは、片頭痛による問題や医療資源の利用を有意に減少させる。・CGRP/rec mAbsの副作用プロファイルは、いくつかのまれな例外を除き、プラセボの副作用プロファイルと同様であり、虚血におけるCGRPの保護的作用に関連するにもかかわらず、現在までに治療に関連する血管系の有害事象は報告されていない。・利用可能な片頭痛の予防的治療の観点からみると、CGRP/rec mAbsの主な利点は、優れた有効性よりも、有害事象の少なさであると考えられる。・費用対効果に関しては、erenumabの予備的な薬理経済分析において、未治療またはonabotulinumtoxinAによる治療と比較し、慢性頭痛に対する費用効果の高さが認められている。しかし、発作の頻度が少ない反復性片頭痛では、費用効果が低い可能性がある。

　2型糖尿病の発症年齢が下がるほど、その後の認知症リスクは高くなることが示された。フランス・パリ大学のClaudio Barbiellini Amidei氏らが、英国の前向きコホート研究Whitehall II参加者を対象とした追跡期間中央値31.7年のデータを分析して明らかにした。2型糖尿病については若年発症者が増加する傾向がみられる。これまで2型糖尿病の若年での発症と血管合併症との関連は知られていたが、認知症との関連は不明であった。JAMA誌2021年4月27日号掲載の報告。糖尿病と認知症リスクの関連を30年以上追跡　研究グループは、糖尿病の発症年齢が下がるほど認知症発症との関連が強くなるかを住民ベースの試験で調べた。　Whitehall II（英国の公務員を対象に主に郵送調査を用いた大規模前向きコホート）に1985～88年に最初に登録された1万95例（男性67.3％、1985～88年に35～55歳）について、1991～93年、1997～99年、2002～04年、2007～09年、2012～13年および2015～16年に行われた臨床検査データを集め分析した。最終フォローアップは2019年3月31日であった。　2型糖尿病は、臨床検査による空腹時血糖値が126mg/dL以上と定義し、医師が2型糖尿病と診断し糖尿病治療薬が投与されたか、または1985～2019年の病院の記録に糖尿病とある場合とした。　主要評価項目は、電子健康記録で確認された認知症の発症とした。糖尿病の若年発症は認知症発症と有意に関連　被験者1万95例に関する追跡期間中央値31.7年の記録において、1,710例の糖尿病と639例の認知症が確認された。　70歳で非糖尿病であった被験者の認知症発症率は、1,000人年当たり8.9だった。70歳で直近5年以内に糖尿病を発症した被験者の認知症発症率は、1,000人年当たり10.0、6～10年前の糖尿病発症者については同13.0、10年以上前発症者の場合は18.3だった。　多変数調整解析において、70歳で非糖尿病被験者と比較して、10年以上前に糖尿病を発症した被験者の認知症発症に関するハザード比（HR）は2.12（95％信頼区間[CI]：1.50～3.00）、6～10年前発症者は同1.49（0.95～2.32）、5年以内発症者は同1.11（0.70～1.76）だった。線形傾向検定において、2型糖尿病の発症年齢と認知症には段階的な関連性があることが示された（p＜0.001）。　また、社会人口学的要因、健康行動、および健康関連測定値を調整した解析において、70歳被験者では、2型糖尿病の発症年齢が5歳ずつ低下するごとの認知症発症のHRは1.24（95％CI、1.06～1.46）であり、有意な関連が示された。

　アルツハイマー型認知症は、日本における介護の主要な原因の1つである。国際医療福祉大学の池田 俊也氏らは、65歳以上の日本のアルツハイマー型認知症患者を対象に、2018年度の年間医療費や介護費、さらに家族による個人的な介護ケアの費用や生産性の損失がどの程度かについて調査を行った。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2021年3月23日号の報告。アルツハイマー型認知症家族の介護による経済損失は1兆5,470億円　文献レビューによるレポートを用いて、臨床的認知症尺度（CDR）スコアにより疾患重症度で分類したうえで、アルツハイマー型認知症の医療費と介護費を推定した。介護に費やされた時間的コストは、20～69歳のアルツハイマー型認知症家族の介護による生産性の損失とすべての個人的な介護ケアの費用として算出した。　アルツハイマー型認知症に伴う経済損失を推定した主な結果は以下のとおり。・アルツハイマー型認知症の総医療費は、1兆730億円であった。そのうち86％に当たる9,230億円は、アルツハイマー型認知症の治療薬（1,510億円）以外の医療費であった。・重症度別のアルツハイマー型認知症の治療薬以外の医療費は、CDR-0.5（認知症疑い）、CDR-1（軽度）、CDR-2（中等度）では2,000億円未満であったが、CDR-3（高度）では4,470億円（48％）に増加した。・公的介護費は、4兆7,830億円と推定され、重症度に応じて増加が認められた。・20～69歳のアルツハイマー型認知症家族の介護による生産性の損失は、1兆5,470億円であり、すべての個人的な介護ケアの費用は、6兆7,720億円であった。　著者らは「アルツハイマー病によるコストは、日本における公的医療費、介護システム、その家族に対し、多大な影響を及ぼしている。アルツハイマー病による経済的負担を最小限に抑えるために、健康寿命を延ばすための取り組みが重要となる」としている。

　日本糖尿病学会と日本老年医学会は「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」を公表し、患者を3つのカテゴリーに分類している。しかしその妥当性に関して本邦の縦断研究に基づくエビデンスは不足していた。東京都健康長寿医療センターの荒木 厚氏・大村 卓也氏らはJ-EDIT研究のデータを用い、認知機能、手段的ADL、基本的ADL、併存疾患による種々のカテゴリー分類と死亡リスクとの関連を検討。身体機能と認知機能に基づく分類および併存疾患数に基づく分類が死亡リスクの予測因子となることに加え、8つの簡便な質問項目でカテゴリー分類が可能となることが明らかとなった。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版4月22日号の報告より。　J-EDIT研究で6年間追跡した高齢糖尿病患者843例（平均年齢71.9±4.7歳、男性384例/女性459例）を対象に、カテゴリーと全死亡との関連を評価した。認知機能はベースラインのMMSE（カットオフ値27/26～22/21）、手段的ADLは老研式活動能力指標（カットオフ値12/11）、基本的ADLはBarthel Index（カットオフ値19/18）の各質問票を用いて評価し、カテゴリーI～IIIに分類した（モデル1）。　モデル1の分類に加えて、網膜症、腎症、神経障害、虚血心性疾患、脳血管障害、悪性疾患、肝疾患、うつの8個の併存疾患の中から4個以上を有する場合にはカテゴリーIIIとする分類でも同様に解析を行った（モデル2）。さらに因子分析により老研式活動能力指標とBarthel Indexから抽出した8項目（買い物、食事の支度、預金管理、新聞を読む、友人の訪問、食事、トイレ使用、歩行）からなる「生活機能質問票8」の点数で3つのカテゴリーに分類し、死亡との関連を評価した（モデル3）。　ハザード比と95％信頼区間は、年齢、性別、体格指数、HbA1c、総コレステロール、推定糸球体濾過量、重度低血糖の頻度を共変量として使用し、Cox回帰分析により算出された。　主な結果は以下のとおり。・6年間のフォローアップ中に、64件の全死因死亡が発生した。・カテゴリーIに対するカテゴリーIIの死亡率のハザード比（共変数で調整後）は1.8（95％信頼区間［CI］：1.1～3.1）、カテゴリーIIIは3.1（95％CI：1.1～8.3）であった（モデル1）。・併存疾患数を考慮したモデル2でも、カテゴリーが進むにつれてハザード比が上昇した。・「生活機能質問票8」を用いたモデル3でも同様の結果が得られた。・層別解析では低血糖をきたす可能性のある薬剤（SU薬、インスリン）の使用群でとくに、カテゴリーが進むほど死亡リスクが上昇した。

　片頭痛に対して、いくつかの抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）モノクローナル抗体が承認されているが、どの抗CGRPモノクローナル抗体が最適なのかについては、よくわかっていない。中国・四川大学のXing Wang氏らは、片頭痛成人患者に対するCGRPまたはCGRP受容体に作用する各モノクローナル抗体の有効性および安全性を比較するため、ランダム化比較試験のネットワークメタ解析を実施した。Frontiers in Pharmacology誌2021年3月25日号の報告。　MEDILNE、Embase、ClinicalTrials.gov、Cochrane Libraryより、2020年10月30日までに公表された文献をシステマティックに検索した。片頭痛成人患者に対する抗CGRPモノクローナル抗体を評価するため臨床的アウトカムを報告したランダム化比較試験をメタ解析に含めた。主要アウトカムは、毎月の片頭痛日数（MMD）の変化および治療に起因する有害事象（TEAE）の発生とした。　主な結果は以下のとおり。・2,070件の文献より、最終的に18件（8,926例）のランダム化比較試験を抽出した。・有効性に関しては、以下のとおりであり、プラセボと比較しMMDの有意な減少が認められた。●fremanezumab（MD：－2.19、95％CrI：－3.15～－1.25）●ガルカネズマブ（MD：－2.10、95％CrI：－2.76～－1.45）●erenumab（MD：－1.61、95％CrI：－2.40～－0.84）●eptinezumab（MD：－1.43、95％CrI：－2.59～－0.36）・安全性に関しては、ガルカネズマブのみが、プラセボと比較し、TEAE（RR：1.11、95％CrI：1.01～1.22）および重篤な有害事象（RR：2.95、95％CrI：1.41～6.87）の発生率が高かった。　著者らは「片頭痛に対する抗CGRPモノクローナル抗体は、プラセボと比較し、優れていることが示唆された。今後、さまざまなタイプのCGRPモノクローナル抗体の直接的な研究を通じて、検証されることが望まれる」としている。

　経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬rimegepantは、すでに急性期治療における有効性と安全性が確認されているが、著者らは新たに、片頭痛の予防治療におけるrimegepantの有効性を検討した。多施設二重盲検プラセボ対照無作為化第II/III相試験　片頭痛の予防治療におけるrimegepantの有効性の評価を目的とする多施設二重盲検プラセボ対照無作為化第II/III相試験が、米国の92施設で行われた。対象は、1年以上持続する片頭痛を有する成人が登録された。被験者は、4週間の観察期の後、経口rimegepant 75mg、またはプラセボを隔日投与する群に無作為に割り付けられた（12週間の治療期）。　有効性の主要エンドポイントは、4週間の観察期から、治療期の最後の4週間（第9～12週）における、片頭痛の平均日数/月の変化とした。有効性の解析は、試験薬の投与を1回以上受け、観察期のデータが14日以上あり、二重盲検下治療期における4週間ごとの3つの期間の少なくとも1つで14日以上のデータがある参加者で行われた。安全性の解析は、試験薬の投与を1回以上受けた参加者で行われた。月当たりの発症日数が4.3日減少　2018年11月～2019年8月の期間に1,591人の患者が登録され、747例（rimegepant群373例、プラセボ群374例）が無作為化され、このうち有効性解析には695例（348例、347例）が含まれた。rimegepantは、有効性の主要エンドポイントにおいて、プラセボ群よりも優れていた。4週間の観察期から治療期の第9～12週における片頭痛の平均日数/月の変化は、rimegepant群が－4.3日（95％信頼区間[CI]：－4.8～－3.9）と、プラセボ群の－3.5日（－4.0～－3.0）に比べ有意に優れていた（最小二乗平均［LSM］の差：－0.8日、95％CI：－1.46～－0.20、p＝0.0099）。741例の安全性解析では、rimegepant群の370例中133例（36％）、プラセボ群の371例中133例（36％）で有害事象が報告された。rimegepant群の7例（2％）およびプラセボ群の4例（1％）で、有害事象による試験中止が報告されたが、死亡例はなかった。経口rimegepantに片頭痛の予防治療効果を確認　本研究により、隔日投与のrimegepantは、片頭痛の予防治療においても有効であることが判明した。また、忍容性はプラセボと同程度であり、予期せぬ事象や有害な安全性事象も認められなかった。　カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とした片頭痛治療薬の臨床効果は、片頭痛の病因や治療戦略を考えるうえで、重要な役割を果たしている。米国では、3つのCGRPリガンドに対する抗体（fremanezumab、ガルカネズマブ、eptinezumab）とCGRP受容体に対する抗体（erenumab）が、片頭痛の予防治療薬として承認されている。また、2つの小分子CGRP受容体拮抗薬（ubrogepant、rimegepant）が、片頭痛の急性期治療薬として承認されている。今回、経口rimegepantに片頭痛の予防治療効果が確認されたことは、片頭痛患者の治療において、薬剤選択の幅を広げるものとして注目され、国内での治験・承認が待たれる。

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　イタリア・東ピエモンテ大学のLorenza Scotti氏らは、すべてのRAAS系阻害薬（ARB、ACE阻害薬）と認知症発症（任意の認知症、アルツハイマー病、血管性認知症）との関連を調査するため、メタ解析を実施した。Pharmacological Research誌2021年4月号の報告。　MEDLINEをシステマティックに検索し、2020年9月30日までに公表された観察研究の特定を行い、RAAS系阻害薬と認知症リスクとの関連を評価した。ARB、ACE阻害薬と他の降圧薬（対照群）による認知症発症リスクを調査または関連性の推定値と相対的な変動性を測定した研究を抽出した。研究数および研究間の不均一性に応じて、DerSimonian and Laird法またはHartung Knapp Sidik Jonkman法に従い、ランダム効果プール相対リスク（pRR）および95％信頼区間（CI）を算出した。同一研究からの関連推定値の相関を考慮し、線形混合メタ回帰モデルを用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・15研究をメタ解析に含めた。・ACE阻害薬ではなくARBの使用により、認知症（pRR：0.78、95％CIMM：0.70～0.87）およびアルツハイマー病（pRR：0.73、95％CIMM：0.60～0.90）リスクの有意な低下が認められた。・ARBは、ACE阻害薬と比較し、認知症リスクの14％低減が認められた（pRR：0.86、95％CIDL：0.79～0.94）。　著者らは「ACE阻害薬ではなくARB使用による認知症リスク低下が示唆された。認知症予防効果に対するARBとACE阻害薬の違いは、独立した受容体経路に対する拮抗作用のプロファイルまたはアミロイド代謝に対する異なる影響による可能性がある」としている。

　抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体モノクローナル抗体（抗CGRP抗体）は、反復性および慢性の片頭痛の予防に対するランダム化比較試験において有効性が示されているが、現在確立されている治療方法と直接比較した研究は行われていない。ギリシャ・General Hospital of AigioのKonstantina Drellia氏らは、反復性片頭痛の予防に対する抗CGRP抗体、トピラマート、プロプラノロールおよび慢性片頭痛の予防に対する抗CGRP抗体、トピラマート、onabotulinumtoxinAのベネフィット・リスク比の違いについて検討を行った。Cephalalgia誌オンライン版2021年2月10日号の報告。　有効性の効果指標として、片頭痛日数を50％以上減少させるために必要な患者数（NNTB50％）を用いた。リスクの指標として、治療中止につながる有害事象を経験するために必要な患者数（NNTHD-AE）を用いた。likelihood to help versus harm values（LHH：NNTH/NNTB）は、第III相ランダム化比較試験のデータを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・検討したすべての薬剤のうち、トピラマート200mg/日を除いて、反復性片頭痛予防に対するベネフィットがリスクを上回っていた（LHH＞1）。・検討したすべての用量の抗CGRP抗体は、反復性片頭痛予防に対しプロプラノロール、トピラマートよりも、慢性片頭痛予防に対しonabotulinumtoxinA、トピラマートよりも、高いLHH値を示した。・最も高いLHH比が認められた抗CGRP抗体は、反復性片頭痛予防ではfremanezumab、慢性片頭痛予防ではガルカネズマブであった。　著者らは「抗CGRP抗体は、反復性および慢性の片頭痛に対し、これまで確立されていた治療法よりもより有用なベネフィット・リスク比を示すことが明らかとなった。さらにこれらの結果を確認するためにも、直接比較研究が求められる」としている。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を切り抜けた人のいったいどれほどが認知機能障害を呈するかははっきりしていませんが、思考・集中・記憶が困難になることは確かにあり、そのような耐え難い尾を引く（long-haul）後遺症は悪くすると何ヵ月も続きます1）。退院に向けてリハビリに取り組むCOVID-19入院患者の神経や精神を検査した報告では調べた57人のほとんど46人（81％）に認知機能障害が認められ、計画や取り仕切ることなどに必要な遂行機能や注意の欠陥がとくに多く生じていました2）。認知機能障害は入院患者に限りません。米国のノースウェスタン大学病院にはCOVID-19神経副作用を専門とするNeuro COVID-19 Clinicと呼ばれる診療所があり、去年5月の開設以来400人以上を手当てしています1）。それらの外来データを調べたところ、神経症状が6週間以上続く100人目までの患者で不特定な認知異常“脳のもやもや（brain fog）”の訴えは最も多く81人（81％）に認められました3）。COVID-19に伴う認知機能障害の原因はわかっておらず、脊髄液やその他の検体を使って炎症やその他の異常の手がかりを探る研究が始まっています。原因の研究の一方で治療法の検討も始まっています。たとえば体を動かしたり頭を使うゲームがその一つで、COVID-19を経た患者48人の試験ではパズルのような頭脳ゲームが有望な成績を収めています1）。研究者は無作為化試験を始めるつもりです。ADHD（注意欠如・多動症）小児の治療に医師が処方するビデオゲームEndeavorRxの米国FDA承認4）を得たAkili Interactive社のデジタル治療の取り組みも進んでおり、COVID-19に伴う認知機能障害患者100人が参加する試験で検討されます1）。去年の6月に承認されたAkili 社のADHDゲーム治療は操作棒（マルチスティック）を使って障害物を避けつつ目標（アイテム）を回収することで注意の改善を目指します。その改善はADHD小児300人以上が参加した無作為化試験で裏付けられています5）。また、親や医師の評価も教育用の別のゲームをした対照群より良好でした。ゲームのようないわゆる脳トレは万能ではありませんが、注意や切り盛りする処理能力の構築に役立つことが裏付けられつつあります。注意や処理能力の障害はCOVID-19後遺症のどうやら核をなしており、インターネットやアプリを介したゲーム訓練は長引くCOVID-19症状でどうにもならないと悲観にくれる人の前途を照らすでしょう1）。参考1）COVID-19 ‘brain fog’ inspires search for causes and treatments / Science 2）Jaywant A,et al. Neuropsychopharmacol. 2021 Feb 15:1-6.［Epub ahead of print］3）Graham EL, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2021 Mar 23.［Epub ahead of print］4）FDA Permits Marketing of First Game-Based Digital Therapeutic to Improve Attention Function in Children with ADHD / PRNewswire5）Kollins SH, et al. Lancet Digit Health. 2020 Apr;2:e168-e178.

　認知症に関連する行動症状のマネジメントのために抗精神病薬が用いられるが、各コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）と抗精神病薬使用開始との関連に関するエビデンスは不足している。米国・ヒューストン大学のSanika Rege氏らは、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンで治療された認知症高齢者における抗精神病薬使用開始リスクの比較を行った。Drugs & Aging誌オンライン版2021年3月25日号の報告。　パートA、B、Dを含む2013～15年のメディケアクレームデータを用いて、レトロスペクティブに検討を行った。対象は、認知症と診断された65歳以上の地域在住高齢者。ChEIの新規使用患者を特定し、抗精神病薬の使用開始について最大180日間フォローした。ChEIはドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、抗精神病薬は定型および非定型抗精神病薬を含めた。ドネペジルは、最も一般的に使用されている薬剤であり、アセチルコリンエステラーゼのみに作用することから、参照カテゴリーとして用いた。他のリスク因子で調整した後、3種類のChEIにおける抗精神病薬使用開始リスクと開始までの期間を比較するため、多変量Cox比例ハザード解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・新規でChEIを開始した認知症高齢者は、17万8,441例であった。・各ChEIにおける抗精神病薬使用開始率は、以下のとおりであった。　●ドネペジル：15.14％（2万3,433例）　●リバスチグミン：19.04％（4,114例）　●ガランタミン：15.77％（324例）・各ChEIにおける抗精神病薬使用開始までの平均期間は、以下のとおりであった。　●ドネペジル：109.29±69.72日　●リバスチグミン：96.70±71.60日　●ガランタミン：104.15±72.53日・Cox回帰分析では、リバスチグミンは、ドネペジルと比較し、抗精神病薬使用開始リスクが有意に高いことが確認された（調整ハザード比：1.27、95％CI：1.20～1.34）。ガランタミンとドネペジルとの間に有意な関連は認められなかった（調整ハザード比：0.98、95％CI：0.81～1.20）。　著者らは「リバスチグミン使用患者は、ドネペジル使用患者と比較し、抗精神病薬使用開始リスクが27％増加することが確認された。一方、ガランタミンはドネペジルと同等であった。研究の限界を考慮する必要はあるものの、認知症高齢者に対する抗精神病薬使用リスクを抑制するためには、ドネペジルまたはガランタミンによる治療が有用である可能性が示唆された」としている。

1 疾患概要アミロイドーシスとは、通常は可溶性である蛋白質が、さまざまな要因により不溶性の線維状構造物であるアミロイドヘと変性し、諸臓器に沈着することで種々の機能障害を来す疾患群である1）。全身の諸臓器にアミロイド沈着が起こり臓器障害を引き起こす全身性アミロイドーシス、1つの臓器に限局してアミロイド沈着を起こす限局性アミロイドーシスに分類されるが、これまで42のアミロイド前駆蛋白質が明らかになっている（表）。表　主なアミロイドーシスの分類画像を拡大する（Buxbaum JN, et al. Amyloid. 2022;29:213-219.より引用作成）その中で患者数も多く、治療できる疾患は以下の通りである。ALアミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー（［familial amyloid polyneuropathy：FAP］、ATTRv）、老人性全身性アミロイドーシス（ATTRwt）は厚生労働省に難病指定されている。1）ALアミロイドーシス異常形質細胞が単クローン性に増殖し、その産物である免疫グロブリン（M蛋白）の軽鎖（L鎖）がアミロイドを形成する。まれに重鎖（H鎖）が前駆蛋白質となるAHアミロイドーシスもある。2）ATTRvアミロイドーシス遺伝的に変異を起こしたトランスサイレチン（transthyretin：TTR）が前駆蛋白となり末梢神経、自律神経系、心、腎、消化管、眼などの臓器に沈着する常染色体顕性遺伝形式のアミロイドーシスを言う。3）AAアミロイドーシス関節リウマチ（RA）など慢性炎症に続発し、血清アミロイドA蛋白が原因蛋白質となる。4）ATTRwtアミロイドーシスTTRが前駆蛋白となり、70歳代以降に発症しやすく、主に心臓や運動器に疾患を来す。5）透析アミロイドーシス長期の透析に伴いβ2ミクログロブリンが前駆蛋白となり、 手根管や運動器に沈着する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）アミロイド蛋白質の沈着臓器は、心臓、腎臓、消化管、神経、眼、運動器など多臓器にわたり、臨床症状は多彩である。初期にはALアミロイドーシスでは全身倦怠感、体重減少、浮腫、貧血などの非特異的症状があるが他の病型では特徴的な症状がない。経過中にうっ血他心不全、蛋白尿、吸収不良症候群、末梢神経障害、起立性低血圧、手根管症候群、肝腫大、巨舌、皮下出血などを呈する。1）心アミロイドーシス超音波エコーや心電図、MRI、血清NT-proBNPなどでスクリーニングができるが、ピロリン酸心筋シンチを行うと90％以上の感度でATTRvやATTRwt症例では陽性になることが明らかになっている。本症は最も生命予後を左右する。2）末梢神経障害ATTRvやATTRwtアミロイドーシス、ALアミロイドーシスなどで認められるが、皮膚パンチ生検、神経伝導速度、SudoScanなどで小径線維の障害を証明することが重要である。3）腎アミロイドーシスしばしばネフローゼ症候群を呈し、蛋白尿や浮腫、 低アルブミン血症を呈する。胸水や心嚢液貯留をみることもある。4）消化管胃および十二指腸に沈着しやすい。交替性下痢便秘が起こり吸収不良症候群や下痢がみられる。血管周囲へのアミロイドの沈着が起こり 消化管出血が起こることもある。■ 診断全身性アミロイドーシスの診断には、 少なくとも2臓器にわたる病変を認めることが重要であり、限局性アミロイドーシスと鑑別する必要がある。確定診断は病理検査が必要で、アミロイドーシス全般のスクリーニングとしては腹壁脂肪生検が広く行われている。低侵襲性で簡便であるが、ATTRv以外では感度が低いため、複数の臓器（消化管［とくに胃・十二指腸］、口唇、皮膚、唾液腺、歯肉生検など）での生検を行いコンゴレッド染色で陽性を確認する必要がある。その後、前駆蛋白を免疫組織染色で決定し（決定できないときは質量分析装置を使用する）、各種検査により病変臓器の範囲を決定し、治療の方針を決めていく。ALアミロイドーシスではM蛋白の検出には、血清・尿の電気泳動が行われてきたが、遊離軽鎖（free light chain：FLC）が保険適用となり感度が98％と高いことから、広く行われるようになっている。アミロイドーシスでは疾患特異的なマーカーがないので、既存の疾患に該当しない場合、まず本症を疑うことが重要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）1）ALアミロイドーシスボルテゾミブ、サリドマイドなどの化学療法薬も用いられるが、ダラツムマブ＋ボルテゾミブ＋シクロフォスファミド＋デキサメタゾン（DCyBorD）療法が保険適用となっている。2）ATTRvアミロイドーシス（1）肝移植アミロイド原因蛋白質である異型TTRの95％以上が肝臓で産生されることから、1990年以来、世界各国で肝移植が試みられてきたが治療薬剤の登場と共に行われなくなった。（2）薬剤療法TTRの四量体を安定化させアミロイド沈着を防ぐdiflunisal（外国購入で使われている）、タファミジス（商品名：ビンダケル）が使用可能になり、ニューロパチー、心機能悪化が抑制されている。また、RNAi治療薬パチシランナトリウムを改良し3ヵ月に1回の皮下注射製剤、ブトリシラン（同：アムヴトラ）が開発され、ニューロパチーには改善効果が認められている（海外ではすでに心アミロイドーシスにも使用されている）。（3）眼科的治療緑内障や硝子体混濁に関しては手術を行う。3）ATTRwtアミロイドーシスタファミジスが心不全の改善効果を示し、死亡率を抑制することが明らかになっている。siRNA TTR製剤もATTRvに伴う心不全に対し改善効果があることが明らかになっている。4）AAアミロイドーシス本症を引き起こす原疾患はRAが大多数であるため、リウマチ治療薬が結果として本症の治療になる。抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ）投与によりアミロイド沈着が完全に消失したとする報告もある。5）透析アミロイドーシス透析膜の改良により発症頻度が低下している。透析にアミロイド吸着カラム（リクセル）を用いることがある。6）その他の対症療法心アミロイドーシスは利尿薬による対症療法が中心となる。ジギタリスやカルシウム拮抗薬はアミロイド線維と結合し感受性が高まるため、中毒のリスクや血行動態悪化の危険があるので、注意が必要である。腎アミロイドーシス蛋白尿の減少にACE阻害薬が有効であることもある。末期の腎不全に関しては腹膜透析、血液透析を行う。腎移植は腎以外のアミロイドの沈着がない場合に考慮する。消化管アミロイドーシスでは下痢に注意が必要である。低栄養状態の患者には十分な栄養を経口、経静脈的に補給する。4 今後の展望ALアミロイドーシスでは、ミエローマ細胞に対する治療薬の開発が進んでいる。ATTRvアミロイドーシスではgene silencing治療に加え、CRISPR-Cas9システムによるゲノム編集治療がPhase studyIIに入っている。AAアミロイドーシスは原因疾患としては最も多いRAの生物製剤治療が進み、今後さらに患者数は減っていくものと思われる。透析アミロイドーシスは透析膜の改良によりさらに患者数が減少している。ALアミロイドーシスとATTRvの組織沈着アミロイドをターゲットとした抗体治療の開発が進みPhase studyに入っている。5 主たる診療科ALアミロイドーシスは血液内科、ATTRvアミロイドーシスは神経内科、循環器内科、消化器内科、整形外科、ATTRwtアミロイドーシスは循環器内科、神経内科、整形外科、AAアミロイドーシスはリウマチ科、透析アミロイドーシスは腎臓内科などの診療科が、これまで主に診療にあたってきたが、アミロイドーシス全体の啓発活動が活発化し、横断的な診療が行われるようになった。心アミロイドーシスを来すのはAL 、ATTRv、ATTRwt アミロイドーシスなどで高率にみられる。どの全身性アミロイドーシスも腎にアミロイド沈着がみられるので腎臓内科の関与が必要である。また、ATTRvアミロイドーシスにおいては眼アミロイドーシスを呈するため、眼科の関与が必要となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「アミロイドーシス調査研究班」（厚生労働省）ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報道しるべの会（FAP患者家族会）（患者とその家族および支援者の会）1）植田光晴 編集、安東由喜雄 監修. 21世紀の疾患:神経関連アミロイドーシス. 2020;医学と看護社.2）Kastritis E, et al. N Engl J Med. 2021;385:46-58.3）Ando Y, et al. Amyloid. 2022;29:143-155.4）Frederick L. et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872-2891.5）Buxbaum JN, et al. Amyloid. 2022;29:213-219.公開履歴初回2021年4月28日更新2024年6月21日

　ヒト化抗CGRPモノクローナル抗体の1つであるeptinezumabは、片頭痛患者を対象とした5つの大規模臨床試験により評価が行われている。米国・StudyMetrix ResearchのTimothy R. Smith氏らは、これらの研究結果を統合分析し、eptinezumabの包括的な安全性および忍容性を評価した。The Journal of Headache and Pain誌2021年3月30日号の報告。　4つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験のデータおよび1つのオープンラベル試験における最初の1年間のデータをプールし、分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・プールされた対象は、成人片頭痛患者2,867例。eptinezumab群2,076例（投与回数：4,797回）、プラセボ群791例（投与回数：1,675回）。・1回以上の治療に起因する有害事象（TEAE）が確認された患者の割合は、eptinezumab群で54.8％（1,137例）、プラセボ群で52.3％（414例）であり、eptinezumabの各用量（10～1,000mg）間でその割合は類似していた。・TEAEの重症度は、ほとんどが軽度または中等度であり、治験責任医師は、治療薬とは無関係であると判断していた。・注射部位の有害事象は、eptinezumab群では27例（1.3％）で30回認められ、プラセボ群では7例（0.9％）で7回認められた。・注射部位の有害事象による治療中断は、eptinezumab群で19例（0.9％）、プラセボ群で5例（0.6％）に認められた。・eptinezumab 300mg群において、鼻咽頭炎の発生率が2％以上認められており、プラセボ群と比較し、2％ポイント以上高い発生率であった。しかし、多くの患者（eptinezumab群：140例中139例、プラセボ群：41例中40例）において、その発生は治療とは無関係であると考えられていた。・過敏症は、eptinezumab群の23例（1.1％）で認められたが、プラセボ群では認められなかった。・蕁麻疹、紅潮・ほてり、発疹、そう痒感などの過敏症を示す可能性のあるTEAEを考慮した場合、2つのプラセボ対照第III相試験におけるeptinezumab 100mg群および300mg群の過敏症発生率は、2％以上であった。この発生率は、いずれかの群において、プラセボ群と比較し、2％ポイント以上高かった。・ほとんどの過敏症は、深刻ではなく、通常1日以内に標準的な治療または治療なしで改善した。　著者らは「成人片頭痛患者に対する12週ごとのeptinezumabによる静脈内投与は、良好な安全性と忍容性プロファイルを有していることが確認された」としている。

　全般てんかんおよび分類不能てんかんの治療において、レベチラセタムにはバルプロ酸に匹敵する臨床効果はなく、質調整生存年（QALY）に基づく費用対効果もバルプロ酸のほうが良好であることが、英国・リバプール大学のAnthony Marson氏らが実施した「SANAD II試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年4月10日号で報告された。英国の全般/分類不能てんかんの無作為化第IV相非劣性試験　研究グループは、新たに診断された全般てんかんおよび分類不能てんかんの治療におけるレベチラセタムの長期的な臨床的有効性と費用対効果を、バルプロ酸と比較する目的で、非盲検無作為化第IV相非劣性試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　2013年4月～2016年8月の期間に、英国国民保健サービス（NHS）の69施設で、年齢5歳以上（上限なし）、治療を要する非誘発性てんかん発作が少なくとも2回認められ、臨床的に全般てんかんまたは分類不能てんかんと診断され、登録前の2週間に緊急治療を除き抗けいれん薬治療を受けていない参加者の募集が行われた。　被験者は、レベチラセタムまたはバルプロ酸の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、2年間の追跡が行われた。参加者と担当医はマスクされず、試験薬の割り付け情報を認識していた。　520例が登録され、レベチラセタム群に260例、バルプロ酸群に260例が割り付けられた。全体の年齢中央値は13.9歳（範囲：5.0～94.4）、女性が183例（35％）で、397例が全般てんかん、123例は分類不能てんかんであった。全例がintention-to-treat（ITT）解析に含まれた。重大なプロトコル違反や、後にてんかんではないと診断された参加者を除外したper-protocol（PP）集団は、509例（レベチラセタム群254例、バルプロ酸群255例）だった。女性でのバルプロ酸回避の議論を進めるべき　ITT解析では、12ヵ月の時点におけるてんかん発作の寛解（主要評価項目）に関して、レベチラセタム群はバルプロ酸群に対する非劣性の基準（非劣性マージン：1.314）を満たさなかった（ハザード比[HR]：1.19、95％信頼区間[CI]：0.96～1.47）。　一方、PP解析では、12ヵ月時の発作寛解について、バルプロ酸群のレベチラセタム群に対する優越性（HR：1.68、95％CI：1.30～2.15）が示された。この試験は非劣性を検出するものだが、優越性を示すようにもデザインされていた。　2例（両群1例ずつ）が死亡したが、いずれも試験薬との関連はなかった。有害事象は、バルプロ酸群が96例（37％）、レベチラセタム群は107例（42％）で報告された。レベチラセタム群で精神症状（14％ vs.26％）が多く、バルプロ酸群では体重増加（10％ vs.3％）が多くみられた。　費用効用分析では、バルプロ酸群が優位であった。すなわち、費用対効果の閾値を1 QALY当たり2万ポンドとした場合のレベチラセタム群の増分純健康便益は、－0.040 QALY（95％中央範囲[central range]：－0.175～0.037）とマイナスであり、この閾値でレベチラセタム群の費用対効果が優れる確率は0.17であった。　著者は、「男性では、全般てんかんの第一選択薬は引き続きバルプロ酸とすべきである。女性では、将来の妊娠における潜在的な有害性のリスクを最小化するために、最も有効な治療の回避に関して、実臨床と施策に有益な情報をもたらす議論をさらに進めるべきと考えられる」としている。

　焦点てんかんの治療において、ラモトリギンはレベチラセタムやゾニサミドと比較して、1年後のてんかん発作の寛解率が優れ（per-protocol［PP］解析）、質調整生存年（QALY）に基づく費用効用も良好で、第1選択薬となる可能性があることが、英国・リバプール大学のAnthony Marson氏らが行った「SANAD II試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年4月10日号に掲載された。英国の焦点てんかんの無作為化第IV相非劣性試験　本研究は、新たに診断された焦点てんかん患者の治療におけるレベチラセタムとゾニサミドの長期的な臨床的有効性と費用効果を、ラモトリギンと比較する非盲検無作為化対照比較第IV相非劣性試験（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価プログラムの助成による）。　2013年5月～2017年6月の期間に、英国国民保健サービス（NHS）の65施設で、年齢5歳以上（上限なし）、抗てんかん薬を要する非誘導性てんかん発作が少なくとも2回認められ、臨床的に焦点てんかんと診断され、過去2週間に緊急治療を除き抗けいれん薬治療を受けていない参加者の募集が行われた。　被験者は、ラモトリギン、レベチラセタム、ゾニサミドのいずれかの投与を受ける群（いずれも経口投与）に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、2年間追跡された。参加者と担当医はマスクされず、試験薬の割り付け情報を認識していた。　990例（intention-to-treat［ITT］集団）が登録され、ラモトリギン群に330例、レベチラセタム群に332例、ゾニサミド群に328例が割り付けられた。全体の平均年齢は39.3（SD 21.2）歳、177例（17.9％）が18歳未満であり、429例（43％）は女性であった。重大なプロトコール違反や、後にてんかんではないと診断された参加者を除外したPP集団は959例（ラモトリギン群324例、レベチラセタム群320例、ゾニサミド群315例）だった。ITT解析では、ゾニサミド群は非劣性基準満たす　ITT解析では、12ヵ月の時点におけるてんかん発作の寛解（主要評価項目）に関して、レベチラセタム群はラモトリギン群に対する非劣性の基準（非劣性マージン：1.329）を満たさなかった（ハザード比[HR]：1.18、97.5％信頼区間[CI]：0.95～1.47）。一方、ゾニサミド群はラモトリギン群に対する非劣性の基準を満たした（1.03、0.83～1.28）。　PP解析では、12ヵ月の時点でのてんかん発作寛解に関して、ラモトリギン群のレベチラセタム群（HR：1.32、97.5％CI：1.05～1.66）およびゾニサミド群（1.37、1.08～1.73）に対する優越性が確認された。　試験期間中に37例が死亡した。内訳は、ラモトリギン群が15例（4例が発作関連の可能性）、レベチラセタム群が12例（同2例）、ゾニサミド群は10例（同2例）であった。有害事象は、ラモトリギン群が108例（33％）、レベチラセタム群が144例（44％）、ゾニサミド群は146例（45％）で報告された。　費用効用分析では、ラモトリギン群の優越性が示された。すなわち、費用効果の閾値を1QALY当たり2万ポンドとした場合の純健康便益は、ラモトリギン群が1.403QALY（97.5％中央範囲［central range］：1.319～1.458）と、レベチラセタム群の1.222（1.110～1.283）、およびゾニサミド群の1.232（1.112～1.307）と比較して高かった。　著者は、「レベチラセタムとゾニサミドは、それぞれ単剤で焦点てんかんに対する有効性のエビデンスはあるが、第1選択薬としての使用を支持するエビデンスはない。今回の結果は、第1選択薬としてのラモトリギンの継続的な使用と、今後の比較試験における標準的な比較対照薬としてのその使用を支持するものである」としている。

　日本イーライリリーと第一三共は2021年4月26日、ヒト化抗CGRPモノクローナル抗体製剤 ガルカネズマブ（遺伝子組換え）（商品名：エムガルティ）を発売したことを発表した。本剤は2020年1月に製造販売承認申請を行い、2021年1月に「片頭痛発作の発症抑制」の効能又は効果で製造販売承認を取得していた。　本剤はイーライリリー・アンド・カンパニーにより創製されたヒト化抗CGRPモノクローナル抗体で、新規作用機序を持つ片頭痛発作の発症を抑制する薬剤として開発された。本剤は、片頭痛発作時に上昇することが知られているカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）に選択的な結合親和性を有し、その活性を阻害することで、片頭痛発作の発症を抑制することが期待される。　　反復性片頭痛患者を対象とした海外第III相試験（CGAH試験）では、二重盲検投与期における1ヵ月当たりの片頭痛日数（片頭痛または片頭痛の疑いが認められた日数を示す。電子版患者報告アウトカム［ePRO］日誌のデータから抽出）のベースラインからの変化量の6ヵ月平均値が、プラセボに比して有意に減少した。同様に、反復性片頭痛患者を対象とした国内第II相試験（CGAN試験）においても、1ヵ月当たりの片頭痛日数の変化量（6ヵ月平均値）は、プラセボ群とガルカネズマブ群で有意差が認められた。　また、慢性片頭痛患者を対象とした臨床試験、ならびに他剤で効果不十分な片頭痛患者を対象とした臨床試験のいずれにおいても、1ヵ月当たりの片頭痛日数の変化量（3ヵ月平均値）はプラセボ群と比較してガルカネズマブ群で有意に減少していた。　安全性については、主な副作用（発現頻度1％以上）として、注射部位疼痛、注射部位反応（紅斑、そう痒感、内出血及び腫脹等）等が報告されている。 ■製品概要販売名：エムガルティ皮下注120mgオートインジェクター　　　　エムガルティ皮下注120mgシリンジ一般名：ガルカネズマブ（遺伝子組換え）効能又は効果：片頭痛発作の発症抑制用法及び用量：通常、成人にはガルカネズマブ（遺伝子組換え）として初回に240mgを皮下投与し、以降は1ヵ月間隔で120mgを皮下投与する。製造販売承認日：2021年1月22日薬価基準収載日：2021年4月21日発売日：2021年4月26日薬価：オートインジェクター45,165円/キット、シリンジ44,940円/筒製造販売元：日本イーライリリー株式会社販売元：第一三共株式会社

　これまで、急性期治療環境下における認知症治療の質は批判的にみられていた。2016年に日本において、急性期病院の認知症専門家チームによる認知症ケアに対する金銭的インセンティブが導入された。筑波大学の森田 光治良氏らは、この金銭的インセンティブが、短期的な結果（院内死亡率および30日間の再入院）に対して有用であったかを調査した。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2021年3月17日号の報告。　日本の全国入院患者データベースを用いて、2014年4月～2018年3月に肺炎、心不全、脳梗塞、尿路感染症、頭蓋内損傷、股関節骨折で入院した中等度～高度の認知症高齢者を特定した。金銭的インセンティブを採用した病院（185件中180件）と採用しなかった病院（744件中180件）の傾向スコアが一致するよう選択した。次に、患者レベルの差分分析を実施した。感度分析では、介入後のグループにおいて、実際に認知症ケアを受けた患者に限定した。　主な結果は以下のとおり。・金銭的インセンティブの採用と院内死亡率（調整オッズ比：0.97、95％CI：0.88～1.06、p＝0.48）または30日間の再入院（調整オッズ比：1.04、95％CI：0.95～1.14、p＝0.37）との間に関連は認められなかった。・金銭的インセンティブを採用している病院の患者のうち、実際に認知症ケアを受けていた患者は29％のみであった。・感度分析では、認知症ケアを受けることと院内死亡率低下との関連性が示唆された。　著者らは「個々の認知症ケアが院内死亡率の低下と関連していることが確認されたが、日本の認知症専門家チームによる認知症ケアを強化するための金銭的インセンティブは、効果的に機能していない可能性が示唆された」としている。

第1回　患者が訴えるこの「めまい」症状は危険なサインか!?―Key Point―回転性めまい、前失神、平衡障害、めまい感の分類は重要でない患者の訴えは経過中に変化する「めまい」を訴える患者はとても多いです。起床後にトイレに行く途中、天井が回り出しびっくりして救急車をコールする人がいます。雲の上を歩いているような浮遊性めまいが続くと内科外来を訪れる人もいます。小脳梗塞などの重大な中枢性めまいは見逃したくないですね。椎骨脳底動脈領域の障害を示唆するめまい以外の症状や心血管系リスクファクターを考慮すると、鑑別診断をかなり絞り込むことができます。症状や神経所見から脳梗塞を強く疑う場合には、当日のMRI検査で異常がなくても経過観察入院で経過を確認する慎重な姿勢が大切です。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。シャーロックホームズのような鋭い推理ができればカッコいいですよね。◆今回おさえておくべき疾患はコチラ！【中枢性めまいを起こす疾患】椎骨脳底動脈領域の脳梗塞（小脳梗塞、脳幹梗塞）、片頭痛、中枢神経感染症、脱髄疾患（多発性硬化症）が鑑別診断となる片頭痛に伴うめまい（前庭性片頭痛）の頻度はかなり高い。めまいの持続は数分から数日。片頭痛の既往や家族歴、光過敏、スピンする運動が苦手である【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】中枢性めまいを見逃さないめまいを訴える患者の約10％は中枢性めまいである心血管系リスクを評価し、めまい以外の脳神経症状が出ていないかを確認する。しかしながら、椎骨脳底動脈系の脳梗塞を起こした患者の20%はめまい症状だけであるHINTS(Head Impulse test、Nystagmus、Test of Skew)で中枢性めまいか末梢性めまいかを確認する1)垂直性眼振、方向交代性眼振は中枢性めまいを示唆する歩くことがまったくできなければ中枢性めまいの可能性が高い【STEP3】中枢性めまいではなさそうなら、末梢性めまいの診察へ頭位変換（寝返り、臥床）でめまいが誘発され、持続時間が1分程度なら、良性発作性頭位めまい症（BPPV: benign paroxysmal positional vertigo)の可能性が高い。耳鳴と聴力低下はない。末梢性めまいで最多の原因Dix-Hallpike法で誘発し、Epley法で治療を行う（85％に有効）2)末梢性めまいの他の原因として前庭神経炎、内耳炎、メニエール病、Ramsay-Hunt症候群、薬剤性がある前庭神経炎ではウイルス感染が先行することが多い。めまいは数日続き、眼振は方向固定性かつ急速相は健常側へ向かう水平性である。耳鳴なし。難聴なし内耳炎は前庭神経炎と症状が似ている。聴力低下ありメニエール病の3徴は回転性めまい、耳鳴、聴力低下である。症状は発作的に何度か繰り返す。めまいの持続は数分～数時間。聴力検査は重要である。メニエール病を疑えば、専門的な治療が必要なので耳鼻科へ紹介するRamsey-Hunt症候群では水痘帯状疱疹ウイルス（VZV)により顔面神経麻痺と耳介の発赤・水疱、めまい、難聴、耳痛を起こすめまいに伴う症状（嘔気嘔吐、不安神経症など）を改善するための治療薬（抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン系薬、制吐薬）は、めまいに対する代償作用を損なうので漫然と使ってはいけない ＜参考文献・資料＞1）ステップ ビヨンド レジデント6. 羊土社. 2016. p.55.2）BPPV（良性発作性頭位めまい症）に対するエプリー法（YouTube）プライマリ・ケア 外来診療目利き術50. 南山堂. 2020. p.10-11.MKSAP18. General Internal Medicine. 2018.p.55-59.Kim J-S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1138-1147.Kaski D, et al. BMJ. 2019;366:I5215.

　スペイン・Hospital Universitari Vall d'HebronのMarta Torres-Ferrus氏らは、難治性片頭痛患者に対する抗CGRPモノクローナル抗体の効果について、評価を行った。Journal of Neurology誌オンライン版2021年3月27日号の報告。　対象は、1ヵ月間に8日以上の頭痛が認められ、3回以上予防薬を服用しなかった片頭痛患者。人口統計学的、医学的情報および片頭痛の病歴を収集した。ベースライン時および12週間後に電子頭痛日誌を用いて患者報告アンケートを実施し、1ヵ月間の頭痛日数、1ヵ月間の片頭痛日数、痛みの強さ（0～3の数値回答）、鎮痛薬の使用に回答した。患者は、改善頻度に応じて、治療反応50％以上、75％以上、100％に分類された。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、合計155例（erenumab：109例、ガルカネズマブ：46例）であった。・ベースライン時と比較して、12週間後の頭痛の頻度は－9.1日/月、片頭痛の頻度は－8.5日/月であった。・頭痛の日数が50％以上減少した患者の割合は39.5％、片頭痛の日数が50％以上減少した患者の割合は51.6％であった。・片頭痛の治療反応が50％以上であった群では、ベースラインからの頻度の減少は－13.9日/月であり、患者が報告したすべての結果において明らかな改善が認められた。・頭痛の日数が75％以上減少した患者の割合は14.2％、片頭痛の日数が75％以上減少した患者の割合は26.5％であった。・片頭痛の日数が100％減少した患者の割合は11.0％であった。・他の予防薬を使用していなかった患者では、重度の障害が少なく、頭痛に対する片頭痛の割合が高く、片頭痛の治療反応が50％以上である可能性が高かった。・主な有害事象は、便秘（20.0％）、倦怠感（7.1％）一過性の血圧上昇（5.2％）であり、重篤な有害事象は認められなかった。　著者らは「難治性片頭痛患者に対する抗CGRPモノクローナル抗体による治療は、実臨床において効果的であることが確認された」としている。