無作為化試験様の解析で帯状疱疹ワクチンと認知症が生じ難いことが関連おのずと無作為化試験のようになった英国・ウェールズの2集団の比較で帯状疱疹ワクチンzostavax接種と認知症が生じ難いことの関連が示されました1）。同地では2013年9月1日からzostavaxの接種が始まりました。zostavaxは80歳までの人にどうやらより有効とのことで、1933年9月2日以降に生まれた80歳未満の人が接種の対象となり、1933年9月2日より前に生まれた人は対象外でした。その日を挟む1925～42年生まれの約30万人（29万6,603人）の電子診療情報が解析され、zostavax接種対象の人はそうでない人に比べて認知症の発現率が8.5％低いことが示されました。接種対象者のうち実際に接種したのは半数ほどであることを踏まえた解析結果によるとワクチン接種は認知症発現率の約20％（19.9％）低下をもたらしました。生まれが1933年9月2日以降かその前かで区切った2集団の誕生日以外の全般的な違いといえばzostavax接種対象かそうでないかのみであり、その2集団はおのずから無作為化試験のような集団となっています。とはいえあくまでも診療録の解析結果であり、その効果の確証には試験が必要です。より新しい帯状疱疹ワクチンの試験がいくつか進行中で、それらの被験者の認知機能を検査してみたらどうだろうと著者は言っています2）。アミノ酸・タウリン補給でマウスの寿命が伸び、中年サルの体調が改善真核生物の世界で最も豊富なアミノ酸の1つであるタウリンはイカやタコそれに貝類などに多く含まれ、多くの栄養ドリンクやエナジードリンクの成分としても知られ、サプリメントとしても販売されています。ヒトにとってタウリンは準必須アミノ酸で、合成できるものの発達に十分な量を作ることができない幼いころには体外から取り込まねばなりません3）。幼いころのタウリン不足は老化関連疾患と関連する骨格筋、眼、中枢神経系（CNS）機能障害を引き起こします。そのタウリンの体内の巡りが老化に伴って減ることがマウス、サル、さらにはヒトで認められ、タウリンの体内の巡りを増やすことでマウスの健康で生きられる期間や寿命が伸び、中年サルの体調が改善しました4,5,6,7）。マウスやサルで認められたようなタウリンの健康増進効果がヒトでも期待しうることも英国の試験の記録の解析で示唆されました。解析されたのは英国・ノーフォーク州でのEPIC-Norfolk試験の被験者1万人超（1万1,966人）の記録で、血中のタウリンやタウリン関連代謝物が多いことはより痩身であることを示す体型指標と関連しました。また、2型糖尿病の有病率が低いこと、糖濃度が低いこと、炎症指標であるC反応性タンパク質（CRP）が少ないことなどとも関連し、タウリン欠乏のヒトの老化への寄与に見合う結果が得られています。アスリートやそうでない人を募って実施した試験で運動が血中のタウリンやタウリン関連代謝物を増やしうることも確認され、運動の健康向上効果のいくらかにタウリンやタウリン関連代謝物が寄与しているという予想に沿う結果も得られています。しかし早まってタウリンを補給するのは得策ではありません。ヒトがタウリンを補給することで健康が改善するかどうかや寿命が伸びるかどうかはわかっておらず、店頭で売られているタウリン含有サプリメントを健康維持や老化を遅らせることを目当てに早まって服用すべきでないと著者は言っています7）。タウリンの健康や寿命への効果は無作為化試験で検証しなければなりません5）。参考1）Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases, May 25 2023. medRxiv.2）Does shingles vaccination cut dementia risk? Large study hints at a link / Nature3）MCGAUNN J, et al. Science. 2023;1010:380.4）SINGH P, et al. Science. 1012;380:eabn9257.5）Taurine May Be a Key to Longer and Healthier Life / Columbia University6）Amino acid in energy drinks makes mice live longer and healthier / Science7）Taurine supplement makes animals live longer － what it means for people is unclear / Nature

　脳内出血の症状発現から数時間以内に、高血糖、発熱、血液凝固障害の管理アルゴリズムとの組み合わせで早期に集中的に降圧治療を行うケアバンドルは、通常ケアと比較して、機能的アウトカムを有意に改善し、重篤な有害事象が少ないことが、中国・四川大学のLu Ma氏らが実施した「INTERACT3試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年5月25日号で報告された。10ヵ国121病院のstepped wedgeクラスター無作為化試験　INTERACT3試験は、早期に集中的に血圧を下げるプロトコールと、高血糖、発熱、血液凝固障害の管理アルゴリズムを組み込んだ目標指向型ケアバンドルの有効性の評価を目的に、10ヵ国（低・中所得国9、高所得国1）の121病院で実施された実践的なエンドポイント盲検stepped wedgeクラスター無作為化試験であり、2017年5月27日～2021年7月8日に参加施設の無作為化が、2017年12月12日～2021年12月31日に患者のスクリーニングが行われた（英国保健省などの助成を受けた）。　参加施設は、ケアバンドルと通常ケアを行う時期が異なる3つのシークエンスに無作為に割り付けられた。各シークエンスは、4つの治療期間から成り、3シークエンスとも1期目は通常ケアが行われ、ケアバンドルはシークエンス1が2～4期目、シークエンス2は3～4期目、シークエンス3は4期目に行われた。　ケアバンドルのプロトコールには、収縮期血圧の早期厳格な降圧（目標値：治療開始から1時間以内に140mmHg未満）、厳格な血糖コントロール（目標値：糖尿病がない場合6.1～7.8mmol/L、糖尿病がある場合7.8～10.0mmol/L）、解熱治療（目標体温：治療開始から1時間以内に37.5°C以下）、ワルファリンによる抗凝固療法（目標値：国際標準化比＜1.5）の開始から1時間以内の迅速解除が含まれ、これらの値が異常な場合に実施された。　主要アウトカムは、マスクされた研究者による6ヵ月後の修正Rankin尺度（mRS、0［症状なし］～6［死亡］点）で評価した機能回復であった。6ヵ月以内の死亡、7日以内の退院も良好　7,036例（平均年齢62.0［SD 12.6］歳、女性36.0％、中国人90.3％）が登録され、ケアバンドル群に3,221例、通常ケア群に3,815例が割り付けられ、主要アウトカムのデータはそれぞれ2,892例と3,363例で得られた。　6ヵ月後のmRSスコアは、通常ケア群に比べケアバンドル群で良好で、不良な機能的アウトカムの可能性が有意に低かった（共通オッズ比[OR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.76～0.97、p＝0.015）。　ケアバンドル群におけるmRSスコアの良好な変化は、国や患者（年齢、性別など）による追加補正を含む感度分析でも、全般に一致して認められた（共通OR：0.84、95％CI：0.73～0.97、p＝0.017）。　6ヵ月の時点での死亡（p＝0.015）および治療開始から7日以内の退院（p＝0.034）も、ケアバンドル群で優れ、健康関連QOL（EQ-5D-3Lで評価）ドメインのうち痛み/不快感（p＝0.0016）と不安/ふさぎ込み（p＝0.046）が、ケアバンドル群で良好だった。　また、通常ケア群に比べケアバンドル群の患者は、重篤な有害事象の頻度が低かった（16.0％ vs.20.1％、p＝0.0098）。　著者は、「このアプローチは、収縮期血圧140mmHg未満を目標とする早期集中血圧管理を基本戦略とする簡便な目標指向型のケアバンドルプロトコールであり、急性期脳内出血患者の機能的アウトカムを安全かつ効果的に改善した」とまとめ、「この重篤な疾患に対する積極的な管理の一環として、医療施設は本プロトコールを取り入れるべきと考えられる」としている。

　両親の認知症歴は、子供の認知症リスクを上昇させるともいわれているが、その結果に一貫性は見られていない。韓国・Sungkyunkwan University School of MedicineのDae Jong Oh氏らは、両親の認知症歴と子供の認知症リスクに関して、認知症サブタイプおよび性別の影響を調査するため、本検討を行った。その結果、母親の認知症歴は、男女ともに子供の認知症およびアルツハイマー病（AD）リスクとの関連が認められた。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年5月10日号の報告。母親の認知症歴は子供の認知症およびアルツハイマー病リスクと関連　8ヵ国、9件の人口ベースコホート研究より抽出された高齢者1万7,194人のデータを用いて、横断的研究を実施した。対象研究では、認知症の診断のため、対面診断、身体検査、神経学的検査、神経心理学的評価が実施された。父親および母親の認知症歴と子供の認知症、認知症サブタイプのリスクとの関連を評価した。　父親および母親の認知症歴と子供の認知症リスクとの関連を評価した主な結果は以下のとおり。・対象者の平均年齢は72.8±7.9歳、女性の割合は59.2％であった。・両親の認知症歴は、認知症およびADリスク上昇と関連が認められたが、非ADリスクとの関連は認められなかった。　【認知症】オッズ比（OR）：1.47、95％信頼区間（CI）：1.15～1.86　【AD】OR：1.72、95％CI：1.31～2.26・母親の認知症歴は、子供の認知症およびアルツハイマー病リスクとの関連が認められたが、父親では認められなかった。　【認知症】OR：1.51、95％CI：1.15～1.97　【AD】OR：1.80、95％CI：1.33～2.43・子供の性別に分けた分析でも、母親の認知症歴は、子供の認知症およびアルツハイマー病リスクとの関連が認められたが、父親では認められなかった。　【男性】OR：2.14、95％CI：1.28～3.55　【女性】OR：1.68、95％CI：1.16～2.44・母親の認知症歴は、臨床試験においてアルツハイマー病リスクの高い人を特定し、リスク層別化に有用なマーカーである可能性が示唆された。

今回のキーワード連合学習指差し意図共有自閉症サイン言語音声言語メラビアンの法則左脳皆さんは、どうやって赤ちゃんが言葉を覚えていくのか不思議に思ったことはありませんか？ そもそも私たち人間がどうやって言葉を話すようになったのか疑問に思ったことはありませんか？ さらに、言葉そのものよりも、なぜ見た目や口調の方が相手に影響を与えるのでしょうか？ なぜ言葉と利き手を司る優位半球が同じ左脳なのでしょうか？これらの謎を解くために、今回は、伝記「ヘレン・ケラー」を取り上げ、言葉の意味を理解する象徴機能のメカニズムを解き明かし、その起源に迫ります。なお、厳密にいえば言葉には、発語、象徴、統語の主に3つの機能があります。今回は、象徴にフォーカスしています。発語の機能の詳細については、関連記事1をご覧ください。象徴機能とは？ヘレン・ケラーは、今から100年以上前の偉人です。彼女は、1歳半の時に感染症（髄膜炎）にかかってしまい、その後遺症で「見えない、聞こえない、話せない」という三重苦を背負うことになります。そして、言葉を覚えることが困難なまま、家の中で暴れ回っていました。やがて彼女が6歳になった時、ついに家庭教師のサリバン先生に巡り会います。サリバン先生は、一生懸命ヘレンに指文字を教え込み、やがてヘレンは指文字がものや動作と関連付けられていることを理解し、いくつかの名詞と動詞を覚えました。しかし、ケーキに触れたり嗅いだり味わったりすれば「c-a-k-e」という指文字を綴ることができるのに、ケーキが食べたい時はその指文字を使わずに、身振りで表現していたのです。なぜなのでしょうか？その訳は、「ケーキに触れる→c-a-k-eの指文字を綴る」というパターン学習（連合学習）をしただけだったからです。しかし、c-a-k-eという指文字がケーキというものを表す記号（象徴）であり、それを使って逆に「ケーキが欲しい」という自分の欲求を伝える、つまり「c-a-k-eの指文字を綴る→ケーキに触れる」ということがわからなかったのでした。このように、ものごとやできごとを記号（象徴）に置き換えて、目の前にそれがなくても記号（象徴）によって認識することを象徴機能と呼んでいます。つまり、「もの→記号」なら「記号→もの」と理解することです（刺激等価性）。何が奇跡なの？サリバン先生は、根気強くヘレンに指文字を教えていきます。そして、運命の時が来ます。2人が出会って1ヵ月後、サリバン先生はヘレンを井戸に連れていき、水を流します。そして、ほとばしった水がヘレンの手に当たった時、彼女ははっとします。そして、おもむろに「わーたー（water）」と唸るように言葉を絞り出したのでした。さらに、自分から「w-a-t-e-r」と指文字を綴り、水を求めるのでした。この時、ヘレンは初めてすべてのものには名前があり、それを指文字で表していることに気付くのです。つまり、「もの→記号」なら「記号→もの」を理解したのでした。それを可能にさせたのも、ヘレンが病気になる前にすでに覚えた「water」の発音をその瞬間に思い出したからでした。「waterという発音（記号）→水（もの）」が理解できたからこそ、「w-a-t-e-rの指文字（象徴）→水（もの）」も理解できるようになったのでした。この時を境に、ヘレンは身の回りのあらゆるものの名前を次々と質問するようになります。いわゆる幼児の「なになに期」が遅れて爆発的にやってきたのでした。さらに、サリバン先生が自分の口の中にヘレンの指を入れさせて発音の仕方を教えることで、話せるようにもなっていきます。やがて大学に進学するまでになり、生涯、講演活動を通して世界の福祉のあり方に働きかけました。彼女は、三重苦を背負いながら、世界を変える人になったのでした。まさに奇跡です。と同時に、そんなヘレンを子供の頃から支え続けたサリバン先生こそ、タイトルの「奇跡の人」（The Miracle Worker）であるといえるでしょう。次のページへ　>>

象徴機能はどうやって発達するの？ヘレンは、三重苦になる前に、すでに象徴機能が発達していたため、その後に奇跡を起こすことができました。それでは、この機能はどうやって発達するのでしょうか？ ここから、象徴機能の発達を3つの段階に分けて説明しましょう。（1）まねによる共感赤ちゃんは、生後6ヵ月を過ぎると、「バンザイ」「バイバイ」「オツムテンテン」などの動きをまねするようになります。これは、赤ちゃんが親の動きのインプットと自分の動きのアウトプットを「ものまね神経」（ミラーニューロン）という同じ脳内の神経ネットワークで処理するようになるからです。この時、親の動作と同時に気持ちも脳内に「鏡」（ミラー）のように映し出されることで、共感性も発達します。1つ目の発達は、まねによる共感です。この共感性は、親が赤ちゃんの気持ちを汲み取った表情や声かけをすることで高まります（ミラーリング）。このメカニズムの詳細については、関連記事2をご覧ください。（2）指差しによる意図共有赤ちゃんは、生後9ヵ月を過ぎると親が指を差した方向や視線を向けた方向と同じ方向を見るようになり、1歳を過ぎると自分で指を差して親に注意を向けさせ、注意を向ける対象を親（相手）と赤ちゃん（自分）で共有することができるようになります（共同注視）。そして、親の意図に気付いたり、自分の意図を伝えることが可能になります。2つ目の発達は、指差しによる意図共有です。これは、当たり前のことのように思いますが、実は人間にしかできません。その訳は、指差しで示された方向とは、指差しした相手からの方向だからです。指差しがわかるということは、相手の位置に自分の身を置く想像ができる、つまり相手の視点に立つという人間ならではの能力が発達したことを意味します。（3）ごっこ遊びによる想像1歳後半から、食べるふりをしたり、葉っぱを皿に見立てたり、おままごとをするようになります（ごっこ遊び）。そして、相手と同じ想像の世界を共有することが可能になります。3つ目の発達は、ごっこ遊び（象徴遊び）による想像です。ちなみに、最初のまねによる共感の発達がうまく行かない場合、その後に続く指差しによる意図共有やごっこ遊びによる想像の発達もできなくなります。これが自閉症です。自閉症に言葉の遅れがあるのは、もともと言語能力（知能）が低いからではなく、ベースとなる共感性が低いため、その後に言語に必要な象徴機能が発達しにくくなるからであることがわかります。<<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

象徴機能はどうやって進化したの？象徴機能は、まねによる共感、指差しによる意図共有、ごっこ遊びによる想像によって発達することがわかりました。それでは、この機能はどうやって進化したのでしょうか？ ここから、象徴機能の進化を3つの段階に分けて説明しましょう。（1）まねによる共感約700万年前に人類は、アフリカの森で誕生しましたが、約300万年前には森が減って草原に取り残されてしまいました。この時、猛獣から子供を守り食料を獲るために、男性も女性と一緒に子育てをして家族をつくるようになりました。まだ言葉がなかった当時、その助け合いの確認として、お互いのしぐさや発声のまねをし合ったのでしょう。そして、それを心地良く感じるように進化したのでしょう。1つ目の進化は、まねによる共感（ミラーリング）です。この共感の核は同調です。ミラーリングの起源の詳細は、関連記事3をご覧ください。なお、サルなどの類人猿も「ものまね神経」（ミラーニューロン）があり、共感します。ただし、サルは痛み、恐れ、怒りなどの不快感情に限定されています。その理由は、サルは、ほかのサルの不快さを素早く感じ取って自分の身に降りかかるかもしれない危険を事前に避けることができればよいだけで、人間のように喜びや安らぎなどの同調の快感情まで共感する必要がないからです。（2）サイン言語による意図共有人類は、その後に家族をもとに血縁で集まった部族をつくるようになりました。この時、助け合いをよりスムーズにするため、相手の表情だけでなく、しぐさや発声の意図を察知するようになったのでしょう（心の理論）。そして、特定のしぐさや発声を部族内で文化として共有（学習）するようになったのでしょう。2つ目の進化は、サイン言語による意図共有です。サイン言語とは、ジェスチャーをはじめ、表情や声の調子などを含む非言語的コミュニケーションです。たとえば、しぐさの代表は指差しです。また、発声の代表は、「は？」のように質問する時に語尾を上げることです。これらは世界共通のサイン言語です。なお、ベルベットモンキー（サルの一種）は、天敵のヒョウ、タカ、ヘビが来た時にそれぞれ違う警戒音を発するサイン言語を持っています。そうすることで、周りか、空か、足元かのどこに注意を向けるか（意図）を仲間と瞬時に共有することができます。昨今は、ほかのいくつかのサルも同じように警戒音を発し分けていることが発見されています1）。ただし、これは生まれながらのもので、人間のように学習するわけではありません。また、人間に最も近いチンパンジーも、さまざまなしぐさや唸り声によるサイン言語が確認されています2）。有名なのは、手のひらを相手の前に差し出す物乞いのジェスチャーです。野生のチンパンジーは指さしをしないですが、飼育下のチンパンジーは指差しをすることも確認されています。ただし、頭にバケツをかぶっている人に対しても指差しをすることから、「water」と発する前のヘレンと同じように、「指差し→指した餌がもらえる」という連合学習をしただけであることがわかります2）。つまり、彼らは一方的に要求するだけで、相手と意図を共有して働きかけることはできないことがわかります。教わること（連合学習）はできても、教えること（意図共有）はできないわけです。ちなみに、人間だけに白目があるのは、白目によって黒目（視線）の位置がわかることから、視線に指差しと同じ意図共有の機能を持たせるように進化したためであるといわれています。だからこそ、意図共有をしようとしない自閉症は指差しをしないと同時に視線が合わないのです。また、女性が男性よりも人差し指が長いのは（指比）、共感性の高い女性の方が進化の歴史の中で指差し（意図共有）をより多くしていたことで、人差し指が長くなるように進化した可能性が考えられます。逆に、自閉症の人差し指が短いのは3）、直接要因として胎児期にテストステロン（男性ホルモン）の分泌が多いからですが、究極要因としては自閉症（超男性脳）と関連する遺伝子によって、進化の歴史の中で指差しとして使わない人差し指が短くなるように「退化」しつつあるととらえることができます。（3）音声言語による想像約20万年前に現生人類は、歌声の発声をもとに発語が可能になりました。この詳細については、関連記事1をご覧ください。この時、すでにある程度確立していたサイン言語に、発声した音素を当てはめていったのでしょう（言語併合）。たとえば、最も使う体の部分は指差しをする「手（te）」ですが、この世界祖語は「tik」であり、さまざまな言語で似たような発音をします。そして、音声によって、夜や洞窟などの暗闇の中でも、コミュニケーションができるようになりました。この時、目の前にないものや状況も相手と共有するようになりました。3つ目の進化は、音声言語による想像です。なお、これまでにチンパンジーに絵文字や手話を教える研究が何度もされてきました。しかし、「water」と発する前のヘレンと同じように、チンパンジーは「バナナを見る（もの）→バナナの絵文字（記号）」という学習はできるのですが、逆にバナナの絵文字（記号）を使って「バナナちょうだい」と訴えようとはしなかったのです4）。チンパンジーをはじめ、人間以外の動物は目の前にある実物が世界のすべてであり、やはり絵文字や手話などの記号（象徴）を使って目の前にないものを想定（想像）するができないのでした。<<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

象徴機能の進化の歴史から解ける謎は？象徴機能は、まねによる共感、サイン言語のよる意図共有、音声言語による想像によって進化したことがわかりました。つまり、個体発生的にも系統発生的にも、サイン言語→音声言語の順番であり、サイン言語が音声言語のベースになっていることがわかります。この象徴機能の進化の視点から、解ける謎を2つ挙げてみましょう。（1）メラビアンの法則の割合の違いの謎メラビアンの法則とは、心理学者メラビアンの実験から、相手への影響度は、見た目（非言語的コミュニケーション）が5割強、口調（準言語的コミュニケーション）が3割強、話の内容（言語的コミュニケーション）が1割弱という割合であるという法則です。そもそも、なぜこのような割合の実験結果になったのでしょうか？この割合の違いは、グラフ1の非言語的コミュニケーションが約300万年前、準言語的コミュニケーションが約200万年前、言語的コミュニケーションが約20万年前という起源の古さにだいたい一致しています。なお、準言語的コミュニケーションの起源が約200万年前である根拠は、リズムの起源として、関連記事3をご覧ください。つまり、このだいたいの一致から、メラビアンの法則の割合の違いの原因は、それぞれのコミュニケーションの起源の古さに違いがあるからであると考えることができます。これは、能力の古さと身に付けやすさ（嗜癖性）の関係から説明することができます。この詳細については、関連記事4をご覧ください。（2）利き手と言葉の優位半球が同じ左脳である謎私たちの利き手（多くは右手）の優位半球は左脳です。そして、言語の優位半球も左脳です。よくよく考えると、なぜ同じなのでしょうか？この答えも、象徴機能の進化の歴史から説明できます。それは、人類は、もともと右利き（左脳が支配）が多く、指さしなどのジェスチャー（サイン言語）を主に右手で行っていたからです。すると、象徴機能が必然的に左脳で進化し、そのまま音声言語も引き継いで左脳で進化したというわけです。なお、左脳は象徴機能を司ってより逐次的で微細的（ミクロ）であるのに対して、右脳は空間認識を司ってより直情的で粗大的（マクロ）です。この脳の側性化は、2億5千万年前の魚類まで遡ることができます。当時の三葉虫の化石の傷痕は、右側に多い傾向にありました5）。このことから、三葉虫を補食する多くの魚類は、後ろから追いかけるとき、三葉虫を自らの視界の左側（三葉虫にとっては右側）に保って仕留めていたことになります。つまり、当時から、右脳が優位に働いて左側にあるエサに飛びついていたことが推測されています。そして、当時は、もう一方の左脳に側性化された機能がなかったため、その後に象徴機能などの新しい機能が入り込む余地があったと推測されています。ちなみに、チンパンジーも右利きが多いです2）。太古の昔の魚類が左側に注意が向きやすいのと同じように、私たちも文字を書くときには左側から始めます。プロフィール写真も顔の左側がカメラに向くように撮ることが多いです。赤ちゃんを抱くときも左側に抱くことが多いです。さらに気になるのは、空間認識としての脳の側性化がなぜ左脳ではなく右脳であるのかの謎です。これについては、地球の自転などの何らかの自然環境によることが推定されますが、はっきりしたことはわかっていません。1）こころと言葉　進化と認知科学のアプローチP43：長谷川寿一、東京大学出版会、20082）言葉は身振りから進化した―進化心理学が探る言語の起源P44、P87、P92、P93：マイケル・コーバリス、勁草書房、20083）自閉症児における第2指, 第4指長比に関する検討：大澤 純子ほか、J-STAGE、20054）ことばの発達の謎を解くP43：今井むつみ、ちくまプリマー新書、20135）ことばの起源P192、P194：ロビン・ダンバー、青土社、2016<<　前のページへ■関連記事NHK「おかあさんといっしょ」（前編）【歌うと話しやすくなるの？（発声学習）】アンパンマン【その顔はおっぱい？】映画「RRR」【なぜ歌やダンスがうまいとモテるの？（ラブソング・ラブダンス仮説）】そして父になる（続編・その2）【子育ては厳しく？　それとも自由に？　その正解は？（科学的根拠に基づく教育（EBE））】

あなたの脳は、知らないうちに縮んでいる!?私たちから健康的な生活を奪う最大の要因は「脳の健康」です。介護要因は、認知症と脳血管疾患（脳梗塞、脳出血）で約半分を占めているのです。誰もが少なからず歩んでいる認知症の進行を知って止めることが、人生100年時代を健康で生き抜く唯一の手段です。脳ドックという世界的にも稀な仕組みがある日本だからこそできる脳の健康状態の可視化・管理から予防方法まで、研究・臨床の専門家が解説します。「認知症グレーゾーン」で踏みとどまるには欧米でなぜ認知症が減り始めているのかブラックボックスだった脳を“見える化”する脳の健康を守り続ける戦略的「セルフケア」回想法－単なる思い出話のすごい効用頭と体の運動－脳をフル稼働させる「シナプソロジー」画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    認知症を止める 「脳ドック」を活かした対策定価1,650円（税込）判型四六判頁数224頁発行2023年5月著者朝田 隆、森 進

The LancetやCellなどを発行するオランダのElsevier社で起きた事件こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、リアルな山登りの予定だったのですが、急遽予定を変更して、“ハイラル平原”や“サトリ山”の散策に出かけ、2日間をつぶしました。そう、任天堂から5月12日に発売された、Nintendo SwitchのアクションRPG、「ゼルダの伝説 ティアーズ オブ ザ キングダム」です。Nintendoのゲームと言えば、「スーパーマリオブラザーズ」シリーズが最も有名ですが、もう一つの大看板、「ゼルダの伝説」シリーズは、その時々の任天堂のゲームマシンの能力を最大限に引き出すことを大きな目的として作られます。独特のアクションとトリッキーな謎解きも、1986年ファミリーコンピューターのディスクシステム向けの第1作、「ゼルダの伝説」から脈々と受け継がれており、不朽の名作と言われるスーパーファミコンの「ゼルダの伝説 神々のトライフォース」（1991年）、Nintendo64の「ゼルダの伝説 時のオカリナ」（1998年）などは、今でもNintendo Switch Onlineで遊ぶことができます。今回発売された「ゼルダの伝説 ティアーズ オブ ザ キングダム」は、Nintendo Switch発売直後の2017年に発売され、世界で3,000万本売り上げた「ゼルダの伝説 ブレス オブ ワイルド」の続編です。前作の世界観がさらに広がり、楽しみ方も重層的になっています（この新作も既に1,000万本を売り上げたとの報道もありました）。Switchのゼルダの特徴は、前作のタイトル「ブレス オブ ワイルド（BREATH OF THE WILD）」の言葉の通り、ゲームの中の平原や山、川、空の息吹を感じられることです。ゲームの進行（ボス倒し）は二の次に、ハイラルの世界をブラブラ、狩りや洞窟探検、料理や道具作りだけをコツコツと楽しんでいる人も少なくないようです。確かに仕事で疲れて帰ってきて、2時間ほどハイラルの世界にいると、疲れも吹き飛ぶような気もします。私自身、「ブレス オブ ワイルド」のクリアには半年ほどかかりましたが、今作は1年以上かかりそうな気もします。さて今回は、The LancetやCellなどを発行するオランダのElsevier社の神経画像の論文誌「NeuroImage」の編集委員会の委員を務めていた40人以上の研究者全員が辞任したニュースを取り上げます。欧米の論文誌を中心に拡大し続けているオープンアクセス誌ですが、高額な論文掲載料（Article Publishing Charge：APC）など問題も少なくありません。今回の辞任は、同誌の高額な論文掲載料に対し、編集委員会の委員が反旗を翻したことで起きました。「Elsevierは学界を食い物にし、科学に貢献せずに莫大な利益を主張」英国の一般紙、The Guardianは5月7日付で「‘Too greedy’: mass walkout at global science journal over ‘unethical’ fees（「貪欲すぎる」：「非倫理的な」手数料を理由に世界的科学論文誌で多数が辞任）」というタイトルの記事を同紙のウェブサイトに掲載しました。同記事によれば、オランダのElsevier社の神経画像の論文誌「NeuroImage」で編集委員会の委員を務めていた40人以上の研究者全員が、編集委員を辞任したとのことです。辞任の理由として挙げられたのは、同誌の掲載料が高額過ぎるということです。Elsevier社の業績が高い利益率を確保していることから、編集委員会はElsevier社に対して掲載料の引き下げを要求していました。ところが、Elsevier社がその要求を拒否したため、編集委員会の委員全員が辞任するという事態に至ったのです。「NeuroImage」は購読料の支払いがないオープンアクセス誌で、研究者は論文を発表するため3,450ドルを支払う必要があるとのことです。同記事によれば、辞めた委員の1人は、「Elsevierは学界を食い物にし、科学にほとんど貢献せずに莫大な利益を主張している」と語ったそうです。そのElsevier社の利益率ですが、同記事によれば2019年の決算でのElsevier社の利益率は約40％と、GoogleやApple、Amazonといった世界的企業をも上回る莫大な利益を上げていたとのことです。2022年の売上高も10％増加していました。40%の利益率とは驚きです。インパクトファクターを餌に貧乏研究者たちからお金を搾り取る一流科学論文誌発行は「アコギな商売」と言われますが、この高い利益率からもその一端を窺い知ることができます。掲載料を3,450ドルから2,000ドル以下に引き下げるよう要請したもののElsevier社は応じずこの編集委員の辞任騒動、日経バイオテクも5月23日付で「Elsevier社の神経系論文誌、全エディターが辞任し独自に非営利論文誌を創刊」というタイトルのニュースで報じています。同記事によれば、「NeuroImage」は1992年創刊で、現在のインパクトファクターは7.4。2020年に完全オープンアクセス化されています。元編集委員たちは「2022年6月以降、掲載料を2,000ドル（約27万6,000円）以下に引き下げるよう要請したもののElsevier社は応じなかった。2023年3月、引き下げに応じない場合エディター全員が辞任すると通達したが、応じないとの回答があったため辞任した」とのことです。元編集委員たちは新たな論文誌のウェブサイト1）を立ち上げ、声明を発表しています。声明によれば、新たな論文誌は「Imaging Neuroscience」と名付けられ、7月中旬を目処に同じくオープンアクセス誌として始動する予定だそうです。そして、「論文掲載料は可能な限り低く抑え、低所得国または中所得国では免除します。私たちの目標は、Imaging Neuroscience が NeuroImage に代わってこの分野のトップジャーナルになることです。編集委員会のチームは、NeuroImageのときと同じです」としています。ちなみに、通常の論文掲載料は1,600ドルと半額以下にする予定だそうです。マイナーな専門領域での“反乱”がその他の論文誌にも広がっていくか？オープンアクセス誌は、購読料がないことから従来型の論文発表と比較してより多くの人の目に留まりやすくなると言われています。研究成果に誰でもアクセスできるようになれば研究人脈が広がったり、被引用件数が増えたりなど、研究者としてさまざまなメリットも期待できます。しかし、一方で、購読料収入がないため、研究者が支払う論文掲載料がオープンアクセス誌の収入源となります。オープンアクセス誌の多くは、Elsevier社やSpringer Nature社など大手出版社が発行している高いインパクトファクターをもつ学術誌であり、結果、数千ドル〜1万ドル近い“強気”の掲載料をふっかけられることになるわけです。なお、オープンアクセス誌については、著者から論文掲載料を得ることを第一目的として、インパクトファクターを詐称したり、十分な査読を行わないなどといった粗悪な論文誌、通称“ハゲタカジャーナル”も増えてまた別の問題となっています。今回の「NeuroImage」の編集委員退職は、大手で著名なElsevier社で起こったことなので、別問題のようには見えます。しかし、結局はお金、利益を第一義としている点では、“ハゲタカ”度合いは似たようなものかもしれません。その意味で、論文掲載料が高額でElsevier社の利益率も高いにもかかわらず、編集委員会の委員への報酬が「最低レベルだった」と批判されている点も興味深いです。高いインパクトファクターをもつ学術雑誌を発行する大手出版社は、高額の論文掲載料、高い購読料（購読誌の場合）にもかかわらず、編集委員やレビュアーの報酬は決して高くはなく、研究者たちから度々「強欲」と批判されてきたからです。神経画像の専門誌という若干マイナーな専門領域での“反乱”が、その他の論文誌にも広がっていくのかどうか、今後の動きが気になります。参考1）Imaging Neuroscience

経口投与が可能になったALS治療薬「ラジカット内用懸濁液2.1％」今回は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬「エダラボン懸濁液（商品名：ラジカット内用懸濁液2.1％、製造販売元：田辺三菱）」を紹介します。本剤は、これまで点滴静注薬しかなかったエダラボン製剤の内服薬であり、ALS患者の通院・入院負担が軽減することで、在宅移行の支援となることが期待されています。＜効能・効果＞ALSにおける機能障害の進行抑制の適応で、2022年12月23日に製造販売承認を取得し、2023年4月17日より発売されています。なお、ALS重症度分類4度以上の患者、努力性肺活量が理論正常値の70％未満に低下している患者での有効性や安全性は確立していません。＜用法・用量＞通常、成人には1回5mL（エダラボンとして105mg）を空腹時に1日1回経口投与します。本剤投与期と休薬期を組み合わせた28日間を1クールとして、これを繰り返します。第1クール：14日間連日投与し、その後14日間休薬第2クール以降：14日間のうち10日間投与し、その後14日間休薬＜安全性＞国際多施設共同第III相試験（MT-1186-A01試験）において、日本人に認められた臨床検査値異常を含む副作用の発現は65例中3例（4.6％）でした。内訳は、下痢1例（1.5％）、肝機能異常1例（1.5％）、倦怠感1例（1.5％）でした。なお、重大な副作用として、急性腎障害、ネフローゼ症候群、劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、血小板減少、顆粒球減少、播種性血管内凝固症候群（DIC）、急性肺障害、横紋筋融解症、ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、運動神経細胞などの酸化による傷害を防ぐことで、ALSによる機能障害の進行を抑制します。2.抗菌薬を服用することになった場合は、主治医に連絡してください。3.頭痛やめまい、吐き気、口や喉の渇き、肌の乾燥などが現れた場合は脱水症状の可能性があります。脱水症状があると腎機能障害が起こりやすくなるため、主治医に相談してください。＜Shimo's eyes＞筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis：ALS）は、運動神経が選択的に変性・脱落し、四肢、顔、呼吸筋などの全身の筋力低下と筋萎縮が進行的に起こる原因不明の神経変性疾患で、発病率は10万人に2人程度といわれています。これまで、エダラボン製剤の点滴静注薬（商品名：ラジカット注30mg、ラジカット点滴静注バッグ30mg）が脳梗塞急性期およびALSの治療薬として承認されています。点滴静注薬では、ALS進行による筋萎縮に伴い血管の確保が難しくなるとともに、注射による痛みや通院・入院などの治療負担が課題でした。本剤は投与が容易で、より利便性の高いエダラボンの経口薬であるため、これらの負担軽減が期待されています（現時点での適応はALSのみ）。本剤は、既存のエダラボン静注薬とエダラボン未変化体のAUC0-∞が生物学的同等性の基準を満たしていることにより、静注薬と同等程度の有効性と考えられます。なお、ALSに使用される既存の経口薬としては、グルタミン酸遊離阻害薬のリルゾール（同：リルテック錠50mgほか）があります。ALS患者は嚥下困難を伴うことが多いため、誤嚥リスクを考慮して、本剤はとろみを持たせた製剤となっています。使用前にボトルを振ってボトルの底に固着物の付着がないことを確認してから、専用の経口投与用シリンジで薬剤を量り取ってから直接投与します。なお、経鼻胃管または胃瘻チューブを用いて経管投与することもできます。本剤は食事の影響により血漿中濃度が低下するため、起床時など8時間絶食後に服用し、服用後少なくとも1時間は水以外の飲食は避けます。ボトル開封前は冷蔵（2～8℃）で保存し、開封後は密栓して室温で保存し、ボトル開封後15日以内に使用します。ALSは長期にわたる継続的な治療が必要であることから、エダラボンの経口薬の登場は、患者、介護者および医療者にとって朗報であり、エダラボン製剤が必要な患者の在宅治療移行が増えることが期待されます。

1 疾患概要■ 定義心アミロイドーシスは、心臓間質に線維状の異常蛋白質であるアミロイドが沈着し、形態的、機能的な異常を来す病態をいう。本症は、心肥大、拡張障害を主体とする心不全を来す進行性の予後不良な二次性心筋症である。■ 分類全身性アミロイドーシスは30種類以上のアミロイド前駆蛋白質が同定されているが、心アミロイドーシスは、免疫グロブリン遊離軽鎖（免疫グロブリン性アミロイドーシス：AL）とトランスサイレチン（トランスサイレチンアミロイドーシス：ATTR）の2つに大別される。ATTRはさらに、トランスサイレチン遺伝子に病的変異のない野生型ATTR（ATTRwt）と、病的変異がある遺伝性ATTR（ATTRv）に分けられる。■ 疫学1）ATTRATTRwtは男性に多く、高齢発症である。病理学的には、80歳を超える高齢者の剖検で12～25％と決して少なくない頻度で、心臓にアミロイドが沈着していることが知られていた。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーの画像診断によって、ATTRの診断症例数が飛躍的に増加し、さまざまな心疾患に潜在していることが明らかになっている。収縮能の保たれた心不全（HFpEF）患者の約13％、TAVI治療を受けた大動脈弁狭窄症患者の約16％、壮年以降に診断された肥大型心筋症患者の9％がATTRだと報告されている。2）AL米国では人口100万人当たりの発症頻度は9.7～14人/年、有病率は40.5人/年と報告されている。■ 病因1）ATTR肝臓で産生されるトランスサイレチンは本来4量体で安定化する輸送蛋白質であるが、遺伝子変異や加齢性変化によって不安定化すると、乖離した単量体として重合・凝集しアミロイド線維を形成する。2）ALアミロイドは異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン自由軽鎖のミスフォールディングに由来する。遺伝子配列・遺伝子変異や蛋白質分解などがアミロイド線維の形成性や沈着臓器に影響する。■ 症状病型に関わらず心アミロイドーシスは、左室機能低下（主に拡張障害）、左室肥大、刺激伝導系障害、不整脈（心房細動）を来す。進行例では低血圧を認める。1）ATTRATTRwtは障害臓器が限定的で、心病変が主体である。また、腱靱帯に沈着する傾向があるため、整形外科疾患を高率に合併し、特に手根管症候群は心症状に先行する心外病変（6.1±4.6年）として重要である。心症状の他、末梢神経障害・自律神経障害、眼症状、消化管症状などを認めた場合はATTRvの可能性を積極的に検討する。2）ALAL心アミロイドーシスは、ATTRと比較して非常に進行が速く、重症化しやすい。腎臓も障害臓器として重要で、重症例は透析も必要となる。■ 予後1）ATTR予後は、約3.5～5年と報告されているが、近年、疾患修飾薬が登場し、予後の改善が期待されている。2）AL心病変の有無が予後を規定し、TnT、BNP、FLCなどで予後が層別化され、最も進行したステージの生存期間は約半年とされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）はじめに図1に早期診断のためのRed flagと診断フローチャートを示す。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーが、ATTR心アミロイドーシスにおいて心臓に強い集積像（grade2以上）を示すことが明らかとなり、その高い診断特異度と陽性的中率を有することから国際的にも有用な診断ツールとなっている。わが国の診断基準も刷新され、従来の病理学的にアミロイド沈着と前駆蛋白を同定する診断を「definite診断」とする一方、生検をせずに99mTc-PYPシンチグラフィーの陽性所見とM蛋白陰性をもってATTRの診断とする「probable診断」が新たに加わった。心アミロイドーシスを疑うきっかけとして心エコーは最適な検査の1つである。心肥大、弁・中隔の肥厚、拡張障害、心嚢液貯留といった古典的な特徴の他に、左室心尖部を除くlongitudinal strainの低下（apical sparing）が、心アミロイドーシスに特異的な所見として近年、鑑別に用いられている。また、心臓MRIも左室心内膜下全周性の遅延造影像や、T1 mappingにおけるnative T1およびECV（extracellular volume）の高値が本症を疑う重要な所見となる。図1　心アミロイドーシス早期診断のためのRed flagと診断フローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現在、心アミロイドーシスの各病型に対して有効な固有の治療手段が存在する（図2）。図2　心アミロイドーシスに対する現在の治療選択肢画像を拡大する1）トランスサイレチン4量体安定化薬タファミジスタファミジス（商品名：ビンダケル）は、トランスサイレチンに結合し4量体構造を安定化させATTRの進行を抑制する薬剤である。国際多施設共同III相試験で、全死因死亡率および心血管関連入院の頻度を有意に抑制し、ADL低下、心不全のQOLも改善することが示された。サブ解析で、NYHAIII度の心不全よりNYHAI～II度の軽症な心不全で、タファミジス投与によるイベント抑制の効果が明確に認められたため、ガイドラインではNYHA I～II度について推奨クラスIIaとなっている。現在、ATTR心アミロイドーシスに対して承認された唯一の疾患修飾薬となっている。2）核酸医薬パチシラン、ブトリシランパチシラン（同：オンパットロ）は、遺伝子サイレンシングの技術を応用したTTRmRNAを標的とする世界初のsiRNA製剤である。本剤は、トランスサイレチンを産生する肝臓に作用し、TTRmRNAをknock downすることで、血中トランスサイレチン濃度を約80％低下させる。ATTRv患者に対して行われた第III相試験で、末梢神経障害の有意な改善を認め、サブ解析で左室壁厚の減少、左室longitudinal strain、心拍出量、左室拡張末期容積、NT-proBNPの悪化を抑制することが示された。現在、次世代siRNA製剤ブトリシラン（同：アムヴトラ）も開発され、3ヵ月の皮下注射でknock downによる効果が持続する。パチシラン、ブトリシランともに家族性アミロイドポリニューロパチーに対して承認されている。3）ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブALアミロイドーシスの進行した心病変に対して十分な成績が期待できる化学療法はこれまで存在しなかったが、2021年7月ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブ（同：ダラザレックス）を含む4剤化学療法Dara-CyBorD療法（ダラツムマブ、シクロフォスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）の有効性・安全性が明らかとなった。この4剤化学療法は、速やかな血液学的反応と高い寛解導入率によって、優れた臓器改善効果を得られることが示された。心病変の改善は6ヵ月で42％（vs.CyBorD22％）と飛躍的に向上し、現在Dara-CyBorD療法はALアミロイドーシスに対する標準治療となっている。4 今後の展望siRNA製剤やアンチセンスオリゴといった核酸医薬が、野生型を含めたATTR心アミロイドーシスに対して有効性・安全性を示すか検証する治験が複数実施されており、適応の拡大が期待されている。また、アミロイド線維の除去を目的とした抗体医薬（アミロイドブレーカー）の開発も進んでおり、AL、ATTRそれぞれで治験が行われている。近年、骨髄腫治療の発展は目覚ましく、ALに対してもその恩恵がもたらされることが予想される。特にCAR-T療法や二重特異性（bi-specific）抗体などの免疫細胞療法の応用が期待される。5 主たる診療科どの病型も心病変は循環器内科が診療に携わる。ALに対する幹細胞移植や化学治療は血液内科が行う。障害臓器に応じて、神経内科、腎臓内科、整形外科など多くの科が診療に関わる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「アミロイドーシス調査研究班」（厚生労働省）ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報道しるべの会（ATTRv患者家族会）（患者向けのまとまった情報）1）北岡裕章ほか. 日本循環器学会「心アミロイドーシス診療ガイドライン」2020年版.2）Gillmore JD, et al. Circulation. 2016;133:2404-2412.3）Maurer MS, et al. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.4）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.5）Kastritis E, et al. N Engl J Med. 2021;385:46-58.6）Inomata T,et al. ESC Heart Fail. 2021;8:2647-2659.公開履歴初回2023年5月30日

ガイドラインに進化した顔面神経麻痺診療のバイブル誕生！『顔面神経麻痺診療の手引2011年版』を、Bell麻痺・Hunt症候群・外傷性顔面神経麻痺を対象に、『ガイドライン』として大改訂。日本顔面神経学会認定の「顔面神経麻痺治療医」、「顔面神経麻痺リハビリテーション指導士」のテキストで、リハビリテーション治療・形成外科的治療・鍼灸治療・その他の治療内容を詳しく解説します。システマティックレビューに基づいたCQも充実。顔面神経麻痺の治療がどこまで確立しているか、どのような点が不足しているのかも明確化される教科書になっています。顔面神経診療に携わるすべての方々に必読の1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    顔面神経麻痺診療ガイドライン 2023年版定価3,300円（税込）判型B5判頁数176頁（図数：37枚）発行2023年5月編集日本顔面神経学会

　カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を介したモノクローナル抗体（mAb）は、片頭痛治療に有効な治療薬として承認されている。特定のmAbで治療反応が得られなかった患者に対し、別のmAbへ切り替えることで、ある程度の有効性が得られることが示唆されている。イタリア・フィレンツェ大学のLuigi Francesco Iannone氏らは、抗CGRP/リガンドmAbで治療反応が得られなかった患者における抗CGRP/受容体mAbへの切り替えによる治療効果、およびその逆における効果を評価した。その結果、特定の抗CGRP mAbで効果が不十分であった場合、他の抗CGRP mAbへの切り替えは臨床上の重要なオプションである可能性が示唆された。Cephalalgia誌2023年4月号の報告。　2019年12月～2022年7月、2種類の抗CGRP mAbによる連続した治療を行った外来片頭痛患者31例より、包括基準を満たした22例（全例女性、慢性片頭痛19例、反復性片頭痛3例）を対象に、レトロスペクティブコホート研究を実施した。最初の抗CGRP mAbに対し効果不十分であった患者を、同じ患者コホートの3つの変数（片頭痛評価尺度［MIDAS］スコア、1ヵ月当たりの頭痛日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用日数）または5つの変数（MIDASスコア、1ヵ月当たりの頭痛日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用数、Headache Impact Test-6［HIT-6］スコア）を用いて評価した。主要評価項目は、2番目の抗CGRP mAbによる治療3ヵ月後における、1ヵ月当たりの頭痛日数、治療反応率、薬物乱用継続のベースラインからの絶対変化とした。　主な結果は以下のとおり。・3つの変数で効果不十分と判断された患者では、2番目の抗CGRP mAbによる治療3ヵ月後において、1ヵ月当たりの頭痛日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用日数、MIDASスコア、HIT-6スコアの持続的な改善が認められた。・30％以上の治療反応が認められた患者は、10例（45.4％）であった。・抗CGRP mAbの切り替えは、リガンドから受容体またはその逆において、差は認められなかった。・5つの変数で効果不十分と判断された患者では、2番目の抗CGRP mAbによる治療3ヵ月後に、HIT-6スコアのみでベースラインからの改善が認められた。1ヵ月当たりの頭痛日数、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用日数、MIDASスコアについては、3ヵ月後の減少傾向が観察された。

　認知症に対する薬理学的および非薬理学的介入は進歩しており、将来の認知症予防において、対象を絞ったスクリーニングやライフスタイルの改善に組み込まれていくことが期待される。認知症予防を推進していくうえで、コミュニティの関与を妨げる潜在的な問題を解決することは、認知症予防へのアクセスや実現の可能性を最大化するために重要である。オーストラリア・認知症研究連携センター（DCRC）のNikki-Anne Wilson氏らは、認知症のリスク軽減とスクリーニングに対する現在の考えおよび問題点を調査した。その結果、認知症のリスク軽減行動やスクリーニングに対する意欲が社会人口統計学的要因と有意に関連していることが明らかとなった。Alzheimer's Research & Therapy誌2023年4月10日号の報告。　対象は、オーストラリア最大の有料データ分析サービス（ORIMA）から提供された18歳以上の成人607人。他の一般的な健康状態と比較した認知症のリスク軽減とスクリーニングに対する現在の考えおよび問題点を調査するため、54項目の多肢選択式調査を実施した。　主な結果は以下のとおり。・認知症のリスク軽減行動に対する重大な問題は、経済的要因（p＝0.009）、モチベーションの低さ（p＝0.043）、時間不足（p≦0.0001）であった。・時間不足は、高齢者よりも若年者で高く（p≦0.0001）、女性は男性よりも経済的要因（p＝0.019）、モチベーションの低さ（p＝0.043）を報告する可能性が高かった。・二項ロジスティック回帰では、認知症検査の各手法を希望する意欲は、性別、年齢、社会経済性により大きな影響を受けることが明らかとなった。　【性別】遺伝子検査（p＝0.012）、唾液検査（p＝0.038）、修正可能なリスク因子のスクリーニング（p＝0.003）　【年齢】認知機能検査（p≦0.0001）、血液検査（p＝0.010）　【社会経済性】網膜イメージング（p＝0.042）、修正可能なリスク因子のスクリーニング（p＝0.019）・回答者の65％以上が、少なくとも1つの非認知症の健康状態のリスク軽減について十分な情報を得ていると感じたのに対し、認知症の場合は30.5％でした。・本調査結果は、認知症発症リスクの高い人を特定するための潜在的な手法へのアクセスや実現可能性に関する知見を示しているだけでなく、生涯にわたる認知症のリスク軽減行動への関与を、より適切に推進、サポートしていく必要性を示唆している。

外来診療での脊椎脊髄疾患の診断にお役立ち！「整形・災害外科」66巻・第5号（2023年4月臨時増刊号）脊椎脊髄領域の画像診断技術は急速に進歩しています。総論ではEOSやPET/CT、MRI、トモシンセシス、脊磁図、エコー、有限要素解析など最新の画像診断技術を紹介。各論では成人、小児の画像診断の章を設け、整形外科にとどまらず放射線科や脳神経内科などスペシャリストが解説します。また、近年注目の人工知能（AI）の総論や深層学習を用いた自動診断システムについての章も設け、解説しています。外来診療における脊椎脊髄疾患の診断に役立つ最新の技術と知識が満載の1冊。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    脊椎脊髄領域の画像診断－最新の知識と進歩定価8,250円（税込）判型B5判頁数224頁発行2023年4月編集今釜 史郎電子版でご購入の場合はこちら

　イタリア・IRCCS San Raffaele RomaのPiero Barbanti氏らは、高頻度の反復性片頭痛（HFEM：1ヵ月当たりの片頭痛日数8日以上）または慢性片頭痛（CM：1ヵ月当たりの頭痛日数15日以上）患者を対象に、フレマネズマブの長期（24週間）有効性、安全性、忍容性の評価を実施した。その結果、フレマネズマブは、過去に複数の片頭痛の予防的治療に奏効しなかったHFEMおよびCM患者に対し早期かつ持続的な有効性を示し、安全性および忍容性プロファイルも良好であることが確認された。The Journal of Headache and Pain誌2023年3月23日号の報告。　対象は、過去に複数の片頭痛の予防的治療に奏効せず、フレマネズマブ皮下投与（1ヵ月ごとに225mg/3ヵ月ごとに675mg）を24週間以上実施したHFEMまたはCM患者。28の頭痛センター施設で連続登録方式により対象患者を募集し、プロスペクティブコホート・リアルライフ研究を実施した。HFEMおよびCM患者における主要評価項目は、それぞれベースライン時と比較した21～24週目における1ヵ月当たりの片頭痛日数（MMD）および1ヵ月当たりの頭痛日数（MHD）とした。副次的評価項目は、ベースライン時と比較した21～24週目における1ヵ月当たりの鎮痛薬使用の変化、治療反応率（50％以上、75％以上、100％）、NRS（Numerical Rating Scale）、HIT-6（Headache Impact Test-6）、MIDAS（片頭痛評価尺度）スコアの変化とした。すべての評価項目は、4週目にもモニタリングを行った。　主な結果は以下のとおり。・フレマネズマブを1回以上使用した患者410例を安全性分析対象に含め、24週間以上治療を継続した患者148例を有効性分析対象に含めた。・フレマネズマブ使用後21～24週目では、ベースライン時と比較し、HFEMおよびCM患者のいずれにおいても、MMD、MHD、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用の変化、NRS、HIT-6、MIDASスコアの有意な減少が確認された（p＜0.001）。・21～24週目における治療反応率は、以下のとおりであった。【HFEM】50％以上：75.0％、75％以上：30.8％、100％：9.6％【CM】50％以上：72.9％、75％以上：44.8％、100％：1.0％・HFEMおよびCM患者のいずれにおいても、4週目からMMD、MHD、1ヵ月当たりの鎮痛薬使用の変化、NRS、HIT-6、MIDASスコアの有意な減少が認められた（p＜0.001）。・4週目における治療反応率は、以下のとおりであった。【HFEM】50％以上：67.6％、75％以上：32.4％、100％：11.8％【CM】50％以上：67.3％、75％以上：40.0％、100％：1.8％・CM患者では、反復性片頭痛（24週目：83.3％、4週目：80.0％）および薬物乱用から非薬物乱用（24週目：75％、4週目：72.4％）への寛解が認められた。・有害事象の発現率は2.4％と稀であり、軽度および一過性であった。・すべての理由における投与中止例は、認められなかった。

今回のキーワード音の高さ（音高）音の共鳴（音素）言語能力連合学習（条件付け）臨界期相対音感フラッシュカード（瞬間記憶）音楽教育とくに幼い子供のいる皆さんは、習いごとを「いつから」そして「どれだけ」やらせればいいんだろうとお悩みじゃないですか？ NHKの「おかあさんといっしょ」を見せてはいるけど、それだけじゃ足りないんじゃないか？ 自分が怠けたせいであとあと隠れた才能を開花させられなかったと悔やむんじゃないか？ たとえばそれが絶対音感だったり？前編では、「おかあさんといっしょ」をヒントに発語（発声学習）のメカニズムを説明し、その起源に迫りました。今回の後編では、前編を踏まえて、絶対音感という「才能」を例に挙げて、より良い音楽教育、そしてより良い幼児教育を一緒に考えてみましょう。絶対音感とは？「おかあさんといっしょ」の番組内では、音楽とともに歌ったり踊ったりして、幼児の音感が養われます。音感とは、まさに音に対する感覚で、音の高低、音色、メロディなどを聞きわける全般的な音楽の能力です。その中で、とくに絶対音感と聞くと、とても神秘的です。ある1つの音を聞くだけで（ほかの音との比較なしで）、瞬時にその音の高さ（音高）がわかり、ドレミの12音のどれかを言い当てることができるわけですから。聞いた曲をすぐに楽譜に書き起こせて便利そうです。この能力のある人は、一般人口の0.01%程度と言われています8）。絶対音感が言語能力である根拠は？絶対音感と聞くと、音楽的才能を連想します。しかし、実はこの正体は言語能力であることがわかっています。その根拠を3つ挙げてみましょう。（1）トレーニング方法1つ目は、絶対音感を身に付けるトレーニング方法です。自然に身に付くことは極めてまれで、特定の和音のパターンを使い、聞こえた音の高さをすぐにドレミの音高名に結びつけることを延々と繰り返します。そうするとやがて、特定の音高を聞くと、もはや抑えようとしても抑えられないくらい、自動的に音高名が頭の中に出てくるようになります。つまり、これは、特定の音高と特定の音高名（音素/言語）を結びつける連合学習（条件付け）であることがわかります8）。この点で、絶対音感は「音感」と表記されていますが、単に音高に限定された感覚であるため、厳密には「絶対音高感」という表記がより適切であると言われています。（2）脳の活動部位2つ目は、絶対音感を司る脳の活動部位です。メロディなどの音楽全般を司る部位が右半球優位であるのに対して、絶対音感を司るのは左半球優位であることがわかっています8）。これは、言語能力と同じです。（3）臨界期3つ目は、絶対音感が身に付けられる臨界期です。その年齢は概ね6歳です。この年齢を過ぎてトレーニングをしてもほぼ身に付かないことがわかっています8）。この年齢は、母語や第2言語の自然学習の臨界期に一致します。つまり、前編で子音や母音である音素（2種類の周波数/共鳴音）の識別能力の臨界期が1歳であると説明しましたが、この音高（1種類の周波数/単音）の識別能力の臨界期は6歳であると言えます。なお、6歳という言語能力に臨界期があるのは、6歳以降は単なる具体的な言葉を覚えるのではなく（それまでの語彙の記憶を固定化させて）、次のステップとしてそれらの言葉を駆使して、より抽象的な思考をすることに脳がエネルギーを注ぐ必要があるからと考えられます。同じように、絶対音感に臨界期があるのは、6歳以降は単なる音高の識別ではなく（それまでの音高識別の能力を固定化させて）、次のステップとしてそれらの音高の組み合わせ（メロディ）をつくり、より創造的な音感を発揮することに脳がエネルギーを注ぐ必要があるからでしょう。次のページへ　>>

茨城県と東京都で成人麻疹8年前から日本は麻疹排除状態になり、麻疹はどちらかといえば輸入感染症としての側面を持つようになっています。茨城県でインドから持ち込まれた麻疹ウイルスに感染した事例が報告され、これと疫学的リンクがある2例が東京都でも発生したことが報道されました。新幹線のグリーン車で感染したらしいので、学会などで移動が増えているこの時期、医師の皆さんもご注意ください。接種歴を知らない医療従事者私は感染制御チームに所属しているので、麻疹の接種歴や抗体価のデータをどのように管理すればよいか日々試行錯誤しているのですが、医療従事者の中には、自分が麻疹にかかったことがあるかどうか・ワクチンを接種したことがあるかどうか・抗体価は十分あるかどうか、知らない人が結構います。意識が高い人は、印刷したデータをネームプレートに入れています。病院実習のときにワクチン接種歴を聞かれて、不十分と判断された大学では接種をすすめていたでしょう。しかし、それすらも記憶にない医師が結構多くて、びっくりします。家族が妊娠したときに、風疹については少し興味を持ってくれる人が多いようですが、麻疹はあまり興味を持たれません。混合ワクチンを接種している世代が増えてきましたが、私のように中途半端な世代もまだまだ多いと思います（表）。アフターコロナで流行国へ渡航することが増えると、麻疹ワクチンを1回のみで接種している人たちが感染するパターンが増えてくるかもしれません。画像を拡大する表. 麻疹ワクチン接種歴（筆者作成1））麻疹には特異的な治療法がなく、対症療法が中心になります。そのため、できるだけ感染しないようワクチンによる予防が重要になります。麻疹による死亡のほとんどは肺炎か脳炎です。まずは接種歴と抗体価の把握をワクチン接種歴や、麻疹・風疹・水痘・流行性耳下腺炎の抗体価については、ご自身で把握しておくことが望ましいですが、とくに医局人事で病院を転々とする人は、途中でデータが紛失してしまうこともあるため注意してください。参考文献・参考サイト1）一般社団法人日本ワクチン産業協会. 予防接種に関するQ&A集

急速に進行する認知症（前編）患者さんが認知症だと診断されたら、その次にご家族が期待されるのは治療効果である。つまり進行しないこと、進行が遅いことである。認知症の進行ぶりを客観的に評価するために、私のクリニックでは、定期的にMMSEや改訂長谷川式などの神経心理学的なテストをやっていただく。普通は緩徐に低下していくが、3、4割の人では意外ながらも前回よりも高得点が得られる。それを伝えると本人はにっこりされる。だが家族は怪訝そうな表情で、「家では、やることなすことみな悪化したのに」と述べられる。こうした経験から、とくにMCI（軽度認知障害）レベルでは、臨床経過において認知機能と日々の生活機能（IADL：道具的な日常生活機能）は平行しないと考えるようになった。対応に最も窮するのは、ご家族から、「うちの場合、認知症の進行がとくに速いのではないか？」と言われることだ。こうした場合、当方への批判や不信感がありありと伝わってくる。このとき筆者の胸に浮かぶのは、少なからず経験する急速進行性のアルツハイマー病や、まれながら絶対に見逃せないプリオン病である。そこで過去のカルテを読み返すが、症状や脳画像所見が否定型的だったり、どうも普通とは違うなと思われる過去の記述を発見したりした場合、「やだな」と不吉な思いが走る。確かに急速に進行する認知症（RPD：Rapid Progressive Dementia）という用語に合致しそうなケースはある。RPDの定義の1つに、MMSE得点の年間低下が6点以上というものがある。平均的な低下は2～3点（調査によって1.8点～4.5点と大きな開き）とされるだけに、確かに6点以上だと速いと実感する。急速進行性認知症に多い3タイプRPDにはいくつかタイプがある。まずこれまで4例経験したのが、古典的な狂牛病など致死的なプリオン病である。次に脳炎など炎症性疾患である。さらに、確かにアルツハイマー病など変性疾患なのに、というものである。これは2つに大別され、まず脳血管障害、硬膜下血種や正常圧水頭症などほかの病理が加わってくるもの、次にそうしたものがないのにぐんぐん悪化するものである。さて2022年のNature Reviews Neurology誌でRPDに関するレビューがあった1）。それを参考に概要をまとめた。まずその定義は最初の異常から認知症の診断までが1年以下としたものが多い。認知症一般を扱う病院からの報告で、RPDが認知症全体に占める割合を3.7％としたものがあった。当院の経験でも5％以内かと思う。またRPDの基礎疾患としては、プリオン病、変性疾患、炎症性疾患はそれぞれ3分の1を占めるとされる。そこで以下では、認知症一般を診る医師の立場で、こうしたRPDの鑑別のプロセスを示してみたい。プリオン病プリオン病では、自験例で早いものでは数ヵ月で死に至ったこともあり、まず早期の致死が基本である。当初はアルツハイマー病など普通の認知症と思えても、数ヵ月以内に認知機能も身体症状も急速に悪化する。担当医としては、ここで「おかしい、違うぞ！」と思わなければならない。診断根拠としてほぼ確実なのは、早期から見られるMRIの拡散強調画像における大脳皮質の高信号である。なお教科書的に有名な脳波の周期性同期性放電は中・後期にならないと認められない。そこでプリオン病が疑わしいと思ったら、放射線専門医に、皮質の変化を中心に読影してほしいと紹介状を依頼すべきだろう。炎症性脳炎次に各種の脳炎である。最も多いヘルペス脳炎、帯状疱疹脳炎は定型的な症状をもって急性発症することが多いが、ときにRPDのような認知症の1タイプを思わせるケースもある。炎症性疾患として古典的な神経梅毒は近年増加しているのに、見逃されがちであり、無治療例も多いとされる。さらにあるメタアナリシスでは、ヘルペス脳炎患者の42.6％に認知障害が見られると報告している。自己免疫性脳炎免疫介在性の脳炎は、全脳炎の20％余りにも上るとしたイギリスの報告があるように、RPDの鑑別疾患として重要である。自己免疫性脳炎は、その病態に自己免疫学的な機序が介在する脳炎・脳症である。腫瘍を合併し（腫瘍随伴性）、その遠隔効果、すなわち傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syndrome）として発症するものもある。これは、腫瘍に関連する神経筋障害のうち、免疫介在性の機序によるものをいう。傍腫瘍性免疫介在性は、神経抗原を異所性に発現した腫瘍に対する液性免疫反応（自己抗体）と細胞性免疫反応（細胞傷害性T細胞）が自己の神経組織を傷害すると考えられている。自己抗体には、細胞内抗原を認識する抗体、シナプス受容体、細胞膜表面抗原に対する抗体がある。いずれの自己免疫性脳炎においても、早期の腫瘍検索と腫瘍に対する治療が重要であることに変わりはない。そのほかでは、中枢神経領域の悪性腫瘍、繰り返す低血糖、また重度の甲状腺機能低下症などもRPDになりうることに留意したい。最後に、アルコール性認知症は代謝性のRPDとして最も重要ではないかと思われる。これはいわゆる若年性認知症の1割を占め、栄養の偏りや低栄養を伴うことも多い。筆者の経験でも、飲酒をやめてもこうした変性性認知症を思わせるような急速悪化が続いた印象深い症例がある。参考1）Hermann P, et al. Rapidly progressive dementias - aetiologies, diagnosis and management. Nat Rev Neurol. 2022 Jun;18(6):363-376.

　中国・Jinan University First Affiliated HospitalのYitong Ling氏らは、夜勤労働とすべての原因による認知症およびアルツハイマー病の発症との関連性を調査し、夜勤労働の影響およびアルツハイマー病に対する遺伝的感受性を評価した。その結果、常に夜勤をしている労働者では、すべての原因による認知症およびアルツハイマー病の発症リスクが高いことが示唆された。また、アルツハイマー病の発症リスクは、アルツハイマー病の遺伝的リスクスコア（GRS）の違いにかかわらず、常に夜勤をしている労働者で高いことが報告された。Journal of Neurology誌オンライン版2023年4月6日号の報告。　データ抽出には、UK Biobankのデータベースを用いた。対象は24万5,570例、平均フォローアップ期間は13.1年であった。夜勤とすべての原因による認知症およびアルツハイマー病の発症との関連性を評価するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・すべての原因による認知症を発症した患者は1,248例であった。・最終的な多変量調整済みモデルでは、認知症のリスクは、常に夜勤をしている労働者で最も高く（HR：1.465、95％信頼区間[CI]：1.058～2.028、p＝0.022）、次いで不規則なシフト勤務の労働者であった（HR：1.197、95％CI：1.026～1.396、p＝0.023）。・アルツハイマー病を発症した患者は474例であった。・最終的な多変量調整済みモデルでは、アルツハイマー病の発症リスクも同様に、常に夜勤をしている労働者で最も高かった（HR：2.031、95％CI：1.269～3.250、p＝0.003）。・常に夜勤をしている労働者は、アルツハイマー病のGRSの低・中・高、いずれのグループにおいても、アルツハイマー病の発症リスクの高さと関連していた。