成熟ラットモデルを用いて有機リン中毒誘発のてんかん重積状態（SE）の転帰ならびにベンゾジアゼピン系薬の有用性について、イスラエル・テルアビブ大学のShai Shrot氏らは検討を行った。その結果、SE発症後迅速なミダゾラム投与により、SEから慢性てんかんへの移行を抑制しうることを報告した。Toxicology誌オンライン版2014年6月2日号の掲載報告。　有機リン中毒はSEを誘発し、重篤な脳障害につながる可能性がある。本研究では、有機リンに誘発されたSEが慢性てんかんを示唆する自発性反復発作（SRSs）の発現につながるのか、もしそうであればSE発症後のてんかん発作に対しベンゾジアゼピン系薬による治療が有効であるかについて調べた。さらに同じモデルを用いて、興奮性の神経細胞である海馬錐体細胞の早期変化についても検討した。成熟ラットをパラオキソン（450μg/kg）に曝露した直後、末梢アセチルコリンエステラーゼ阻害による急性死亡を減少させる目的でアトロピン（3mg/kg）およびオビドキシム（20mg/kg）を投与。パラオキソン曝露後4～6週の間に、電気的脳活動を2週間にわたり遠隔測定頭蓋内皮質脳波記録法により評価した。　主な結果は以下のとおり。・有機リン中毒の動物はすべてSEを発症し、ミダゾラムにより抑制された。・ミダゾラムを投与されなかったラットの大半（88％）はSRSsを発症し、慢性てんかんの存在が示唆された。・SE発症1分後にミダゾラムを投与したところ、有意なてんかん発作抑制効果が認められた（発作を認めたラットは11％のみ、ミダゾラム非投与ラットとの比較のp＝0.001）。・SE発症30分後にミダゾラムを投与した場合には、慢性てんかんの有意な抑制はみられなかった。・海馬切片を用いてCA1錐体細胞の電気生理学的性質を評価したところ、有機リン誘発性SEによる変化はみられなかった。 ・以上のように本検討において、ラットにおける有機リン誘発性SEの単一エピソードは慢性てんかんに移行すること、しかし、これはミダゾラムの迅速な投与によりほぼ抑制されうることが初めて示された。・ヒトに置き換えて考えると、有機リン中毒に対する速やかな薬物治療として、アトロピンならびにオキシムとともにミダゾラムを投与すべきであることが示唆された。関連医療ニュース てんかん患者、脳内ネットワークの一端が明らかに 難治性てんかん患者に対するレベチラセタムの有用性はどの程度か てんかんにVNSは有効、長期発作抑制効果も  担当者へのご意見箱はこちら

ケアネットでは、スペシャリストドクターを回答者に迎えたQ&Aコーナーを開始します。毎月テーマを決めてCareNet会員医師からの質問を募り、CareNeTV、CareNet.comでおなじみのスペシャリストドクターが回答する、その名も「診療よろず相談TV」。臨床上のQ&Aは、白黒をつけられないものも多く、活字でニュアンスを伝えるのは困難でした。そこで当コーナーでは回答者の生の声を収録し、回答のニュアンスまでお伝えします。

　イタリア・チッタデッラ大学のMaria Paola Mascia氏らは、異なる分子構造（柔軟vs.制約的）で特徴づけられ、リモナバントやAM251と化学的結びつきのある複数のアリール・ピラゾール誘導体について、GABAA受容体機能の修正能力を調べた。結果、その構造特性により、GABAA受容体で異なる活性を示すことが明らかにされた。2014年6月15日号（オンライン版2014年4月1日号）の掲載報告。　研究グループはアフリカツメガエルの卵母細胞を用いて、複数のアリール・ピラゾール誘導体の組換え型α1β2γ2LGABAA受容体機能を修正する能力を調べた。2電極電圧クランプ法を用いて、6Bio-R、14Bio-R、NESS 0327、GP1aとGP2a（0.3～30μM）の影響について評価が行われた。　主な結果は以下のとおり。・6Bio-R、14Bio-Rは、GABA誘発Cl－電流を強化した。・NESS 0327、GP1aとGP2aは、GABAA受容体機能に影響を及ぼさなかったが、6Bio-Rに対して拮抗作用を有した。さらにNESS 0327は、リモナバントによって引き起こされるGABAA受容体機能の強化を阻害した。・ベンゾジアゼピン結合部は、これら合成物の活性に関与するように思われた。・たとえば、フルマゼニルは6Bio-Rによって引き起こされるGABAA受容体機能の強化を拮抗させた。NESS 0327はロラゼパム、ゾルピデムの活性を低下させたが、その一方で、“典型的”なGABA作動性修飾物質（プロパノール、麻酔薬、バルビツール、ステロイド）の活性を拮抗させなかった。・α1β2受容体において6Bio-RはGABA作動性機能を強化したが、フルマゼニルは、6Bio-Rにより引き起こされる活性を拮抗することが可能であった。・GABAA受容体でのアリール・ピラゾール誘導体の活性は、それらの分子構造に依存する。これらの合成物は、αβγ結合部位、γサブユニットを伴わないα/β部位の両部位に結合しており、抗けいれん効果を有する可能性がある薬剤構造の提供につながる可能性がある。関連医療ニュース 統合失調症の病因に関連する新たな候補遺伝子を示唆：名古屋大学 抗認知症薬の神経新生促進メカニズムに迫る：大阪大学 統合失調症、双極性障害で新たに注目される「アデノシン作用」  担当者へのご意見箱はこちら

　パーキンソン病の初期治療は、レボドパ単独療法がレボドパ併用療法（ドパミンアゴニストまたはモノアミン酸化酵素B阻害薬[MAOBI]）よりもごくわずかではあるが、患者評価の運動能スコアについて持続的有益性があることが示された。また初回併用療法としてはMAOBI併用がドパミンアゴニスト併用よりも有効であった。英国・バーミンガム大学PD MED共同研究グループが非盲検プラグマティック無作為化試験の結果、報告した。これまでパーキンソン病の早期患者について、レボドパ、ドパミンアゴニスト、MAOBIの3種のうちどれを初期治療として用いることが有用なのか確認されていなかった。Lancet誌オンライン2014年6月11日号掲載の報告。レボドパvs.ドパミンアゴニストvs. MAOBI　研究グループは3種のうち、どれが長期の症状コントロールおよび最良のQOLに有効なのかを明らかにするため、新規にパーキンソン病を診断された患者を対象に試験を行った。　被験者はバーミンガム大学の電話コールセンターサービスにより無作為に1対1対1の割合で、レボドパ併用療法（ドパミンアゴニストまたはMAOBI）もしくはレボドパ単独療法に割り付けられた。　主要アウトカムは、39項目からなる患者評価パーキンソン病質問票（PDQ-39）で評価した運動能力であった。またパーキンソン病のQOLへの影響を評価（範囲：0～100、6ポイント差以上を意味があると規定）し、費用対コストも評価した。分析はintention to treatにて行われた。7年間の運動能スコアの平均差、レボドパ単独群が有意に高値を維持　2000年11月9日～2009年12月22日に、1,620例の患者が各試験群に割り付けられた（レボドパ群：528例、ドパミンアゴニスト群632例、MAOBI群460例）。　追跡期間中央値3年においてPDQ-39運動能スコアは、レボドパ単独群がレボドパ併用療法群よりも平均1.8点（95％信頼区間[CI]：0.5～3.0、p＝0.005）良好で、7年の観察期間中、この有益性についての増減はみられなかった。またMAOBI群とドパミンアゴニスト群の比較では、MAOBI群が平均1.4点（同：0.0～2.9、p＝0.05）良好であった。　副次アウトカムのEQ-5Dスコア（一般的なQOL測定指標）は、レボドパ単独群がレボドパ併用群よりも平均0.03点（95％CI：0.01～0.05、p＝0.0002）良好だった。認知機能障害（ハザード比[HR]：0.81、95％CI：0.61～1.08、p＝0.14）、施設への入所（同：0.86、0.63～1.18、p＝0.4）、死亡（同：0.85、0.69～1.06、p＝0.17）とも有意差はみられなかったが、いずれのCI上限値ともにレボドパ単独群がレボドパ併用群よりも大幅に高値であった。　副作用により試験薬を中断したのは、レボドパ群11/528例（2％）であったのに対し、ドパミンアゴニスト群は179/632例（28％）、MAOBI群は104/460例（23％）であった（p＜0.0001）。

　海外の追跡研究では、地中海式食事法がアルツハイマー病のリスクを減少させるという報告がみられ、乳製品の摂取は控えめがよいとされている。しかし、久山町研究では、大豆・豆製品および牛乳・乳製品の摂取量が多い食事パターンと認知症予防との関連が報告されている。このうち、牛乳・乳製品の認知症予防に対する効果を検討するため、九州大学の小澤 未央氏らは、高齢の日本人集団での認知症発症における牛乳・乳製品の摂取の効果を検討した。その結果、牛乳や乳製品の摂取量が多いほど、認知症とくにアルツハイマー病のリスクが低下することが認められた。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版6月10日号掲載。　本研究は、日本人高齢者における認知症全体およびそのサブタイプの発症に牛乳や乳製品の摂取が効果的かを調べることを目的とした、前向きコホート研究である。対象は、久山町住民で60歳以上の非認知症者（n=1,081）。牛乳と乳製品摂取量は、70項目の半定量食物摂取頻度調査票を用いて調査し、四分位にグループ化した。牛乳と乳製品摂取量による認知症全体、アルツハイマー病（AD）、血管性認知症（VaD）の発症リスクは、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・17年以上の追跡期間において、303例が何らかの認知症を発症した。うち166例がAD、98例がVaDであった。・年齢・性別で調整した発症率は、認知症全体、AD、VaDともに、牛乳と乳製品の摂取量の増加に伴い、有意に低下していた（傾向性p：それぞれp=0.03、p=0.04、p=0.01）。・潜在的な交絡因子を調整したところ、AD発症と牛乳や乳製品摂取量との間には有意な直線関係が得られた（傾向性p=0.03）。一方で、認知症全体とVaDでは有意ではなかった。・ADの発症リスクは、牛乳や乳製品摂取量の第1四分位よりも第2、3、4分位において有意に低かった。

　脳卒中に対する遺伝子組換え組織型プラスミノーゲン活性化因子（rtPA）療法の時間依存的有効性について、ドイツの大規模脳卒中レジストリデータの後ろ向き解析の結果と、無作為化試験プール解析で示されている結果を比較した結果、類似していることが示された。同国ハイデルベルク大学のChristoph Gumbinger氏らによる報告で、著者は、「臨床でも早期のrtPA療法が良好な転帰と関連しているようであった。入院中または救急搬送時におけるrtPA療法を、早期に開始することの重要性を強調するものである」とまとめている。無作為化試験のプール解析の結果では、rtPA療法開始時間について、リスクベネフィットの境界時間は発症から最長4.5時間であることが示されていた。しかし無作為化試験は一部の患者を対象としたものであり、臨床に一般化して適用できるのかについては確認されていなかった。BMJ誌オンライン版2014年5月30日号掲載の報告より。ドイツ大規模臨床データ8万4,439例について後ろ向きに解析　研究グループは、臨床での急性虚血性脳卒中に対するrtPA療法の時間依存的有効性を大規模総合住民ベースのデータを用いて検討するため、ドイツ南西部にある大規模州の1つ、バーデン＝ヴュルテンベルク州（人口1,040万人）のデータを対象とした。同州データには、148病院で治療された急性脳卒中患者データ8万4,439例が含まれており、rtPA療法を受けていたのは1万263例（12％）、非治療群は7万4,176例（88％）だった。　主要エンドポイントは、退院時の修正Rankin尺度スコアで定めた「アウトカム良好」（スコア0、1）、「アウトカム不良」（スコア2～6）とし、アウトカムとrtPA療法との関連をバイナリロジスティック回帰法にて分析した。最初のモデルでは治療群vs. 非治療群について評価し、次にrtPA療法群の患者について脳卒中発症から治療開始までの時間（0～90分、91～180分、181～270分、271分以上）で分類したモデルを用いて評価した。　さらに、脳卒中rtPA療法と院内死亡率との関連について類似性解析を行った。　また共同主要エンドポイントとして、退院時に修正Rankin尺度スコアが低値となる可能性について序数ロジスティック回帰分析にて評価（シフト解析）した。臨床でもリスクベネフィットの境界は4.5時間　患者、病院、治療特性について補正後、rtPA療法について、時間依存的に転帰が良好となる関連が認められた。　「アウトカム良好」となるために必要な治療数（NNT）は、発症後1.5時間以内開始では4.5（「アウトカム良好」vs. 「アウトカム不良」のオッズ比[OR]：2.49）、1.5時間超～3時間以内に開始では6.4（同：1.86）、3時間超～4.5時間以内に開始では18.0（同：1.26）であった。死亡リスクは、4.5時間までは各治療開始時間別群の間で差はみられなかった。各群の補正後ORは、0.85、0.99、0.99だった。　一方、4.5時間超でrtPA療法を受けた患者（不適当な組み合わせの治療アプローチを含む）は、「アウトカム良好」のためのNTTは18.6（OR：1.25、95％信頼区間[CI]：1.01～1.55）であったが、死亡リスクが高く、補正後ORは1.45（95％CI：1.08～1.92）だった。

　大阪大学の喜多 祐紀氏らは、ガランタミンによる神経新生促進メカニズムについて、マウスを用いて検討した。その結果、ガランタミンはM1ムスカリン受容体およびα7ニコチン性アセチルコリン受容体を介して、神経新生を促進している可能性が示唆されたことを報告した。International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2014年5月12日号の掲載報告。　アセチルコリンエステラーゼ阻害薬のガランタミンは、海馬における神経新生を促進するが、正確なメカニズムはわかっていない。本研究において、ガランタミンがマウス海馬にもたらす急性作用の背景にあるメカニズムを調べた。　主な結果は以下のとおり。・ガランタミン（3mg/kg）は、歯状回の顆粒細胞下層における5-ブロモ-2’-デオキシウリジン（BrdU）-陽性細胞数を増加させた。・本作用は、ムスカリン受容体アンタゴニストのスコポラミンおよび優先的M1ムスカリン受容体アンタゴニストのテレンゼピンにより阻害されたが、ニコチン性受容体アンタゴニストのメカミラミンおよびメチリカコニチンにより阻害されなかった。・ガランタミンは、顆粒細胞下層および顆粒細胞層における神経核（NeuN）-またはグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）-陽性細胞数のBrdU-標識細胞数に対する比率を変化させなかった。・ガランタミン（1, 3mg/kg）は、マウス歯状回の顆粒細胞層における2週目の新規分裂細胞の生存を促進したが、1週目および4週目の新規分裂細胞の生存には影響を及ぼさなかった。・ガランタミンに誘発される生存細胞の増加は、α7ニコチン性受容体アンタゴニストのメチリカコニチンにより阻害されたが、スコポラミンにより阻害されなかった。・海馬歯状回に遺伝子組換えIGF2を両側性に注射したところ、ガランタミン類似作用がみられた。・ガランタミンの作用は、IGF1受容体アンタゴニストJB1の直接投与により阻害された。・これらの知見から、ガランタミンは、M1ムスカリン受容体およびα7ニコチン性アセチルコリン受容体を介して、神経新生を促進していることが示唆された。・また、ガランタミンの歯状回における2週の未熟な細胞への作用にIGF2が関わっていることも示唆された。関連医療ニュース 認知症治療薬ガランタミン、ラット試験で喫煙欲求の軽減効果を確認 皮膚がんとの関連研究で判明！アルツハイマー病に特異的な神経保護作用 検証！非定型抗精神病薬の神経保護作用  担当者へのご意見箱はこちら

　独・ハイデルベルク大学のKaja Tikk氏らは、欧州の前向き研究であるがん栄養調査（EPIC）のハイデルベルクコホートを分析し、ライフスタイルでの脳卒中の主な危険因子について、中年男女における一次予防の可能性を評価した。その結果、過体重、喫煙、多量飲酒、不健康な食事、運動不足を避けることが脳卒中の強力な一次予防になる可能性が確認された。Stroke誌オンライン版2014年5月29日号に掲載。　2万3,927人の参加者のうち551人（女性195人、男性356人）が、12.7年の平均追跡期間中に、初発の脳卒中と診断された。著者らは、Cox比例ハザードモデルを用いて、脳卒中発症リスクとなる、肥満、喫煙、飲酒、食事、運動との関連を評価した。また、健康的なライフスタイルを維持することで達成可能な脳卒中発症の相対的および絶対的な減少を、競合リスクモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・肥満、喫煙、飲酒、食事、運動不足はそれぞれ、変更可能なライフスタイルで脳卒中発症の危険因子であった。・脳卒中症例の約38％は、健康的なライフスタイル（最適なBMI・腹囲の維持、禁煙、適量の飲酒、健康的な食事パターン、運動）の順守により予防可能と推計された。・実際のコホートと、それと比較可能な、健康的なライフスタイルを順守した人々による仮定のコホートについて、脳卒中の5年発症率（年齢別）を推計、比較したところ、60～65歳の女性で10万人当たり153人から94人、男性で10万人当たり261人から161人に減少した。

　仕事を引退した年齢と認知症発症リスクは相関するのであろうか。フランス国立保健医学研究所（INSERM）のCarole Dufouil氏らは、フランスの元自営業者を対象に引退時の年齢と認知症リスクとの関連を検証した。European journal of epidemiology誌オンライン版2014年5月4日号の報告。　対象は、2010年12月31日現在で存命している、仕事を引退したフランスの元自営業者。認知症の定義は、アルツハイマー型認知症およびその他の認知症（ICDコードにおけるG30、F00、F01、F03）の診断、または抗認知症薬を処方された場合とした。分析には、潜在的な交絡因子を調整した後、Cox比例ハザードモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・42万9,803人の対象者における、認知症の有病率は2.65％であった。・多変量解析の結果、認知症リスクは、引退時の年齢が上がるごとに減少していた（ハザード比 0.968[95％CI：0.962～0.973]）。・引退後5年以内に認知症と診断された例を除外しても、結果は変わらず、非常に有意であった（p＜0.0001）。・仕事を引退した年齢と認知症発症リスクには有意な関連性が認められた。・さらなる検証が必要ではあるものの、認知症を予防するためにも、現役および引退後の生活においても認知的および社会的な刺激が重要であると考えられる。関連医療ニュース 高齢者への向精神薬投与、認知症発症リスクと強く関連 「歩行とバランスの乱れ」はアルツハイマーのサイン 認知症発症リスクと心臓疾患との関係  担当者へのご意見箱はこちら

　高齢者における認知症や軽度認知障害（MCI）の発症に、緑茶・コーヒー・紅茶の摂取が影響を与えるのか――。金沢大学神経内科の山田正仁氏、篠原もえ子氏らの研究グループは、石川県七尾市中島町での「なかじまプロジェクト」において、60歳超の地域住民の集団ベースによる前向き研究を実施した。その結果、緑茶をまったく飲まない群と比べて、緑茶を週に1～6回飲む群では約5年後の認知機能低下リスクが約1/2に、緑茶を毎日1杯以上飲む群では約1/3に減少した。一方、コーヒーや紅茶ではこのような認知機能低下との関連はみられなかった。PLoS One誌2014年5月14日号の掲載報告。　研究グループは、研究開始時に緑茶・コーヒー・紅茶の摂取頻度に関する質問、認知機能検査、採血検査を実施した。研究開始時（2007～2008年）の調査で認知機能が正常だった参加者723人のうち、490人が追跡調査（2011～2013年）を完遂した。性別、年齢、高血圧・糖尿病・脂質異常症の既往、教育年数、ApoE E4有無、喫煙、飲酒、緑茶・コーヒー・紅茶摂取頻度、運動・趣味の有無で調整して解析を行った（多変量ロジスティック解析）。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間（平均±標準偏差：4.9±0.9年）における認知症の発症率は5.3％、MCIの発症率は13.1％であった。・緑茶をまったく飲まない群を基準とした場合、認知機能低下（認知症またはMCIの発症）の多変量調整オッズ比は、毎日1杯以上緑茶を飲む群では0.32（95％CI：0.16～0.64）、週に1～6日緑茶を飲む群では0.47（95％CI：0.25～0.86）であった。・認知症の発症については、緑茶をまったく飲まない群を基準とした場合、毎日緑茶を飲む群の多変量調整オッズ比は0.26（95％CI：0.06～1.06）であった。・コーヒーや紅茶の摂取頻度と認知症・MCIの発症の間には関連は認められなかった。

　薬剤抵抗性てんかんに関する新たな定義が、国際抗てんかん連盟（International League Against Epilepsy：ILAE）より最近発表された。これまで、同定義のコンセンサスは得られているものの、適用性に関する臨床的および探求的な検討は行われていなかった。カナダ・サスカチュワン大学のJose F. Tellez-Zenteno氏らは、同定義について、臨床集団を対象とした信頼性および妥当性についての初となる検証を行った。その結果、従来定義と比べても遜色なく、普遍的な臨床的重要性を有するものであったと報告している。Epilepsia誌オンライン版2014年5月14日号の掲載報告。　試験は二相にわたって行われた。第I相試験では、2名の独立した評価者が、カルテから無作為に抽出した97例のてんかん患者を評価して行われた。患者はいずれも反復性の発作を有していた。これらの患者について、ILAEコンセンサスと標準的な診断基準の両方を用いて評価を行った。カッパ係数、重み付けカッパ係数、級内相関係数（ICC）を用いて、観察者間および観察者内変動を測定した。第II相試験では、ILAEコンセンサス基準をてんかん患者250例に適用し、薬剤抵抗性てんかんと関連するリスク因子について評価を行い、有病率を算出した。　主な結果は以下のとおり。・4つの定義に関する観察者間の一致状況は次のとおりであった。Bergの定義0.56、Kwan＆Brodieの定義0.58、Camfield&Camfieldの定義0.69、そしてILAE定義0.77であった。・観察者内変動の一致状況は、それぞれ、0.81、0.82、0.72、0.82であった。・薬剤抵抗性てんかんの有病率は、各定義においてそれぞれ28.4％、34％、37％、33％であった。・ILAEのホームページで、ILAEの診断定義の論文をまとめたパワーポイントスライドをみることができ有用である。関連医療ニュース 難治性てんかん患者に対するレベチラセタムの有用性はどの程度か 新規の抗てんかん薬16種の相互作用を検証 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は？

　米国・アーカンソー大学のDinesh Mittal氏らは、新規抗精神病薬の服用を開始した高齢者認知症における代謝系有害事象を検討するため、米国退役軍人省のデータを用いて後ろ向きコホート解析を行った。その結果、精神障害のない認知症患者、認知症のない精神障害患者ともに、代謝系有害事象について十分なモニタリングが行われていない状況が明らかになったことを報告した。Psychiatric Services誌オンライン版2013年5月15日号の掲載報告。　本研究は、新規抗精神病薬の服用を開始した高齢の外来認知症患者において、代謝系有害事象を検討することであった。2005年10月1日～2011年9月30日までの米国退役軍人省のデータについて後ろ向きにコホート解析を行い、米国糖尿病学会/米国精神医学会が推奨する方法で代謝系有害事象をモニタリングした。　対象は、精神障害のない60歳以上の認知症外来患者3,903例、および新規抗精神病薬を処方された認知症のない外来精神障害患者5,779例であった。認知症患者は、年齢をはじめ、あらゆる患者背景が精神疾患患者と異なっていたため、認知症患者の代謝パラメータは外来精神病患者の傾向スコアをマッチさせたサンプルと比較することとした（同じ傾向スコアをもつペア1,576例）。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時（処方日±30日）において、体重測定が行われたのは、マッチさせた認知症患者では68％、精神病患者は63.7％であった（オッズ比[OR]：1.28、95％信頼区間[CI]：1.03～1.48）。・またモニタリング率は、血糖あるいは糖化ヘモグロビン（HbA1c）については41％対44％、低比重リポ蛋白（LDL）は24％対27％で、群間で有意な差は認められなかった。・3ヵ月時点（±30日）において、3つの代謝パラメータすべてにおいて、認知症患者群で有意にモニタリング率が低かった。すなわち、体重のORが0.86（95％CI：0.75～0.99）、血糖またはHbA1cは0.83（同：0.71～0.97）、LDLは0.69（同：0.57～0.85）であった。・認知症患者群および精神障害患者群ともに代謝系有害事象のモニタリング率は低く、追跡期間において認知症患者群でより低かった。・とくに認知症患者でのモニタリング率の向上を図るべく、質の改善努力が求められることが判明した。関連医療ニュース 認知症発症リスクと心臓疾患との関係 脳血管性認知症患者に非定型抗精神病薬を使用すべきか 本当にアリピプラゾールは代謝関連有害事象が少ないのか

　複数の心血管リスク因子が、認知症やアルツハイマー型認知症（AD）のリスクを増大することが知られるが、心臓疾患が及ぼす影響については不明なままであった。東フィンランド大学のMinna Rusanen氏らによる住民ベースのコホート研究の結果、高齢期の心臓疾患は、その後の認知症やADリスクを増大することが明らかにされた。結果を受けて著者は、「心臓疾患の予防と効果的な治療は、脳の健康や認知機能維持の観点からも重要であると考えられる」とまとめている。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2014年5月13日号の掲載報告。　研究グループは、認知症やADの長期リスクについて、中高年期の心房細動（AF）、心不全（HF）、冠動脈疾患（CAD）との関連を調べるため、住民ベースのコホート研究CAIDE（Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia）のデータを分析した。CAIDEには、4期（1972、1977、1982、1987年）にわたって無作為に選択された住民合計2,000例が参加。被験者は、25年超後の1998年と2005～2008年の2期に追跡調査を受けていた。　主な結果は以下のとおり。・研究参加者2,000例のうち1回以上の追跡調査を受けていたのは、1,510例（75.5％）であった。そのうち認知症との診断を受けていたのは、127例（8.4％）であった。・全因子補正後の分析の結果、高齢期のAFは、認知症（ハザード比[HR]：2.61、95％信頼区間[CI]：1.05～6.47、p＝0.039）、AD（同：2.54、1.04～6.16、p＝0.040）の独立リスク因子であった。・アポリポ蛋白E（APOE）ε4を有していない人では、同関連はより強かった。・高齢期HFについても同様にリスクを増大する傾向がみられた。CADではみられなかった。・中年期診断の心臓疾患は、その後の認知症やADリスク増大と関連していなかった。関連医療ニュース 高齢者への向精神薬投与、認知症発症リスクと強く関連 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか スタチン使用で認知症入院リスク減少

　グルコセレブロシダーゼ（GBA）遺伝子変異がレビー小体形成を促進し、その結果、より重篤な家族性パーキンソン病もしくはレビー小体型認知症を引き起こす可能性があることが、順天堂大学のYuanzhe Li 氏らによって明らかとなった。Neurobiology of aging誌2014年4月号掲載の報告。　パーキンソン病（PD）患者において、GBA遺伝子が危険因子であることが知られている。本研究では、日本人の144家族のうち147例の家族性パーキンソン病患者と対照被験者100例のデータから、GBA遺伝子のエクソン配列とエクソン/イントロンの境界配列を決定した。　主な結果は以下のとおり。・家族のなかで初めて罹患したPD患者144例のうち27例（18.8%）で、ゴーシェ病変異として知られるGBA遺伝子のヘテロ接合変異が認められ、GBA遺伝子のヘテロ接合変異が強く家族性パーキンソン病と関連していることが示唆された。（オッズ比: 22.9、95%信頼区間: 3.1～171.2）・関連する頻度は、常染色体劣性PDに比べて常染色体優性PD（ADPD）で有意に高かった。・臨床的評価によると、GBA遺伝子変異を有するPD患者では、精神医学的な問題および/または認知機能低下を伴うL－ドパ反応性パーキンソニズムのようなPDもしくはレビー小体型認知症（DLB）の典型的な症状を示した。・興味深いことに、GBA遺伝子変異を有するPD患者では、心筋I－123－メタヨードベンジルグアニジン取り込みが減少していた。・今回の知見では、GBA遺伝子のヘテロ接合変異が、とくに常染色体優性PDの家族性PDにおいて強い危険因子であることがわかった。・GBA遺伝子のヘテロ接合変異をもつ患者のなかには、DLBの臨床症状を示す患者もいた。

　脊髄小脳変性症に類するフリードライヒ運動失調症に対して、ヒストン脱アセチル阻害薬ニコチンアミド（ビタミンB3）の高用量投与が有望であることが報告された。フリードライヒ運動失調症は遺伝性の進行性変性障害で、フラタキシン（FXN）タンパク質の変異に起因する。FXN遺伝子のイントロン1内に存在するGAAのリピートが伸長することで、ヘテロクロマチン形成と遺伝子転写のサイレンシングに結びつくが、前臨床においてニコチンアミドが、ヘテロクロマチン形成を再構築し、FXN発現を上方制御することが示されていた。それらを踏まえて英国・ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンのVincenzo Libri氏らは、フリードライヒ運動失調症へのニコチンアミドの有効性と安全性を評価する探索的非盲検用量増加試験を行った。Lancet誌オンライン版2014年5月1日号掲載の報告より。エピジェネティクスおよび神経学的な有効性と安全性を評価　試験は、男女18歳以上のフリードライヒ運動失調症患者に対する、高用量ニコチンアミドのエピジェネティクスおよび神経学的な有効性と安全性を評価することを目的に、3相にわたって行われた。フェーズ1では、0、2、4、6、7、8g/日の経口ニコチンアミドを単回投与し、投与後24時間にわたって観察。フェーズ2では、2～8g/日を5日間連続投与し、フェーズ3ではフェーズ2までに判明した各患者の1日最大投与量を8週間にわたって投与した。　主要アウトカムは、FXN発現の上方制御とした。また、安全性と忍容性について評価し、FXN遺伝子座のクロマチン構造の変化を調べ、さらにニコチンアミド治療の効果について運動失調症の臨床尺度を用いた評価も行った。用量依存的にエピジェネティクスな変化をもたらすことを確認　結果、ニコチンアミドの忍容性は概して良好であった。主要有害事象は悪心で、大半が軽度であり、用量依存的にみられ、自然にあるいは用量減量後、嘔吐薬を服用後に消失した。　フェーズ1の結果では、ベースライン時から投与後8時間までに、用量依存的にFXNタンパク質量が増大する変化がみられた（p＝0.0004）。ベイズ解析により、3.8gで1.5倍、7.5gで倍量に増大するとの予測が示された。　フェーズ2、3の結果からは、1日投与量3.5～6gが持続的かつ有意にFXN発現の上方制御に結びつくことが示された（p＜0.0001）。また、FXN遺伝子座のヘテロクロマチンも減少していた。　なお、臨床尺度による有意な変化はみられなかった。

　バランスと歩行の障害は、アルツハイマー型認知症（AD）のごく初期のサインである可能性が、米国・イサカ・カレッジのLaura Z. Gras氏らによる検討の結果、示された。結果を踏まえて著者は、「これらの問題の認識が以降の理学療法介入を早め、バランスと歩行の障害のさらなる進行を遅らせることが可能になるだろう」と述べている。先行研究で、AD患者では歩行とバランスに障害が出ることが示されている。しかし、その障害を認知症の程度（軽度～重度）の区別なく一律に捉えていた。Journal of Geriatric Physical Therapy誌オンライン版2014年4月21日号の掲載報告。　研究グループは本検討において、ごく初期のAD患者でバランスと歩行の障害がみられるかを確認することを目的とした。13例のごく初期のAD患者と、年齢および性別でマッチさせた非AD対照13例を対照に、バランスと歩行のテストを行った。被験者は全員、地域で生活しており、自立歩行が可能であった。　主な結果は以下のとおり。・患者群13例は72.9±4.7歳、対照群は72.6±4.6歳、両群とも男性10例、女性3例であった。・片脚立ち時間テストは、ごく初期のAD患者のほうが対照群よりも、開眼状態、片目をつぶった状態ともに有意に時間が短かった（それぞれp＜0.001、p＝0.007）。・また、AD患者群は、Timed "Up & Go"テストで、ゴールまでの時間が長くかかった（p＜0.001）。・AD患者の歩行障害は、10mの快適速度での歩行（p＝0.029）、および歩行分析装置の歩行（p＜0.001）で速度が遅かったことで判明した。AD群のほうが立脚時間（足が地面に接地している間）が長く（p＜0.001）、歩幅は小さかった（p＝0.001）。なお、10mの最大速度での歩行では両群間に差はみられなかった。・対照群の歩行速度は、10mの快適速度での歩行よりも、歩行分析装置での歩行のほうが速かった（p＝0.031）。対照的にAD群は、10mの快適速度での歩行よりも、歩行分析装置での歩行のほうが有意に遅かった（p＝0.024）。関連医療ニュース アルツハイマー病への薬物治療は平均余命の延長に寄与しているのか：東北大学 たった2つの質問で認知症ルールアウトが可能 統合失調症患者を発症前に特定できるか：国立精神・神経医療研究センター  担当者へのご意見箱はこちら

　てんかん患者が、原因が明らかな誘発性発作もしくは、非誘発性発作を初めて起こしてから運転を再開できる時期に関する定量的なデータが、オーストラリア・Royal Perth HospitalのBrown JW氏らによって示された。Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry誌オンライン版4月25日掲載の報告。　初発発作後にてんかんを再発するリスクは40～50%であり、このリスクが最も高い初発発作後早期の段階で運転を制限することは正当な指導である。しかしながら、この制限は、患者が運転する資格がないために生じる、職業的、教育的、社会的な制約とのバランスを考慮する必要がある。初発発作後の運転制限推奨期間は、事故の許容可能な相対リスク（事故リスク比：ARR）に関する社会の認識を含むさまざまな要因の影響を受け、管轄区域によっても大きく異なっている。運転制限の設定にあたり、個別化されたリスク評価や全面的なガイドラインに基づくなどのアプローチも考えられるが、どちらも発作再発リスクの正確なデータが必要となる。　本研究では、初発発作を起こした1,386例のてんかん患者を前向きに調査・解析を行った。発作の再発は、生存分析を用いて評価された。発作の再発リスクの範囲およびARRから求められる運転すべきでない期間を算出した。加えて、実際に運転中に起きた発作についても、追跡期間中、前向きに観察された。　主な結果は以下のとおり。・非誘発性発作を初めて起こした患者の運転制限期間8ヵ月の間、および原因が明らかな誘発性発作を初めて起こした患者の運転制限期間5ヵ月の間、運転中の発作リスクは、1,000人あたり1.04人、ARRは2.6であり、発作の再発リスクは、1ヵ月ごとに2.5%ずつ減少した。・発作が再発した患者のうち、月次リスクが1/1,000以下に減少した6ヵ月後に、14例（2%）が運転中に発作を再発した。