術前補助療法終了後に浸潤性病変が残存するHER2陽性早期乳がん患者の術後補助療法において、T-DM1（トラスツズマブ・エムタンシン）はトラスツズマブに比べ、浸潤性乳がんの再発および死亡のリスクを半減させることが、ドイツ・German Breast GroupのGunter von Minckwitz氏らが行ったKATHERINE試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2018年12月5日号に掲載された。術前補助化学療法＋HER2標的治療を受けたのちに残存する浸潤性乳がんを有する患者は、残存がんのない患者に比べ予後不良とされる。T-DM1は、モノクローナル抗体であるトラスツズマブと、メイタンシン誘導体で微小管阻害薬であるエムタンシン（DM1）を結合させた抗体薬物複合体で、化学療法＋HER2標的治療を受けた転移を有する乳がん患者に便益をもたらすことが知られている。残存がん例で術後補助療法の無浸潤病変生存を検討　KATHERINEは、HER2陽性早期乳がんで、タキサン系薬剤±アントラサイクリン系薬剤による術前補助化学療法とHER2標的治療を終了後の手術時に、乳房または腋窩リンパ節に浸潤性の残存病変が認められた患者を対象に、T-DM1とトラスツズマブの有用性を比較する非盲検無作為化第III相試験である（F. Hoffmann-La RocheとGenentechの助成による）。　被験者は、術後補助療法としてT-DM1（3.6mg/kg）またはトラスツズマブ（6mg/kg）を3週ごと（1サイクル）に静脈内投与する群に無作為に割り付けられ、14サイクルの治療が行われた。　主要エンドポイントは、無浸潤病変生存（同側乳房の浸潤性乳がん再発、同側乳房局所領域の浸潤性乳がん再発、対側乳房の浸潤性乳がん、遠隔再発、全死因死亡のいずれかが発現するまでの期間）であった。　2013年4月～2015年12月の期間に、28ヵ国273施設で1,486例が登録され、T-DM1群に743例、トラスツズマブ群にも743例が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は、T-DM1群が41.4ヵ月、トラスツズマブ群は40.9ヵ月だった。遠隔再発は有意に少ない、全生存はさらなる追跡を　ベースラインの年齢中央値は49歳で、72.3％がホルモン受容体陽性例であった。76.9％がアントラサイクリン系薬剤を含む術前化学療法を受けており、19.5％がトラスツズマブと他のHER2標的薬（ペルツズマブなど）を投与されていた。　今回の中間解析時に、浸潤性病変または死亡は、T-DM1群が91例（12.2％）、トラスツズマブ群は165例（22.2％）に認められた。3年無浸潤病変生存率はそれぞれ88.3％、77.0％であった。無浸潤病変生存は、T-DM1群がトラスツズマブ群に比べ有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.50、95％信頼区間[CI]：0.39～0.64、p＜0.001）。　無浸潤病変生存のサブグループ解析では、ホルモン受容体陽性/陰性、術前補助療法後の病理学的リンパ節転移陽性/陰性、1cm以下の浸潤性原発巣の有無にかかわらず、T-DM1群が有意に良好であった。　初回浸潤病変イベントとしての遠隔再発は、T-DM1群が78例（10.5％）と、トラスツズマブ群の118例（15.9％）に比べ有意に少なかった（HR：0.60、95％CI：0.45～0.79）。全生存期間には差を認めなかった（HR：0.70、95％CI：0.47～1.05）。　安全性のデータは、T-DM1の既知の安全性プロファイルと一致しており、有害事象の頻度はT-DM1群のほうが高かった。Grade3以上の有害事象は、T-DM1群が25.7％、トラスツズマブ群は15.4％に発現し、重篤な有害事象はそれぞれ12.7％、8.1％、投与中止の原因となった有害事象は18.0％、2.1％に認められた。　著者は、「術後T-DM1治療の全生存への効果を決定するために、さらなるフォローアップを行う必要がある」としている。

　幻視は、認知症やパーキンソン病において発現する共通の症状であり、大幅な認知機能低下や機能低下と関連しているといわれているが、その最適なマネジメント戦略はよくわかっていない。英国・Papworth Hospital NHS Foundation TrustのPeter Swann氏らは、認知症やパーキンソン病における幻視の頻度や発現機序を再調査し、それらのマネジメントについてエビデンスベースで検討を行った。International Psychogeriatrics誌オンライン版2018年11月6日号の報告。　1980年1月～2017年7月までにPubMedに掲載された研究を対象とし、システマティックレビューを行った。検索キーワードは、「幻視（visual hallucinations）」「レビュー（review）」「認知症またはパーキンソン病（dementia OR parkinson*）」とした。　主な結果は以下のとおり。・645件の研究の関連性についてスクリーニングし、最終的に89件の研究を抽出した。内訳は、メタ解析11件、ランダム化比較試験34件、その他の試験6件、関連レビュー多数であった。・他の精神症状と区別し、幻視を評価していた研究は、6件のみであった。・非定型抗精神病薬に関する研究は頻繁に行われていたが、パーキンソン病認知症におけるクロザピンを除き、その結果は不明瞭であった。・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が、幻視の治療に役立つ可能性があるとのエビデンスが、いくつか報告されていた。・全体として、ほとんどの治療に対するエフェクトサイズは小さく、長期フォローアップ研究はほとんど認められなかった。・治療においては、注意深くリスクを評価し、頻繁に見直しを行う必要がある。また、多くの患者は、治療することなく改善が認められた。・精神症状のグループ分けに一般的に使用される評価尺度を用いた幻視に関する研究データが不十分であった。　著者らは「幻視に関する特定の評価尺度や分析可能な他の評価尺度が欠如しており、現在の有効性や短期フォローアップによる小規模な研究に限定されていることから、将来における本分野の研究は重要である」としている。■関連記事認知症発症と関連する5つの精神症状認知症患者の精神症状に対し、抗不安薬の使用は有用か境界性パーソナリティ障害でみられる幻覚の正体は

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）を受けた患者では、退院時のRAS阻害薬（ACE阻害薬またはARB）の処方により、死亡および心不全による再入院のリスクが低減することが、米国・デューク大学医療センターのTaku Inohara氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年12月4日号に掲載された。TAVR施行後のRAS阻害薬処方の有効性に関するデータはないが、RAS阻害薬は左室の逆リモデリングをもたらし、心機能を改善する可能性が示唆されている。RAS阻害薬処方の有無別のアウトカムを後ろ向きに検討　本研究は、RAS阻害薬の処方とTAVR施行後のアウトカムの関連を検討する後ろ向きコホート研究である（ACC財団の全国心血管データレジストリーなどの助成による）。　米国胸部外科学会（STS）/米国心臓病学会（ACC）の経カテーテル大動脈弁治療レジストリー（STS/ACC TVT Registry）のデータを用い、2014年7月～2016年1月の期間にTAVRを施行された65歳以上のメディケア受給者を解析に含めた。最終フォローアップ日は2017年3月31日だった。　退院時のRAS阻害薬の処方の有無による治療バイアスの可能性を調整するために、人口統計学データ、心電図所見、入院中の合併症の差を考慮し、1対1の割合で傾向スコアマッチングを行った。　主要アウトカムは、退院後1年以内の全死因死亡および心不全による再入院とした。副次アウトカムは、1年時のカンザスシティー心筋症質問票（KCCQ）で評価した健康状態であった。KCCQ（0～100点）は、点数が高いほど症状による負担が少なく、QOLが良好であることを示し、点数の増分が5点以上で小さな改善、10点以上で中等度改善、20点以上で大きな改善と判定した。KCCQスコアは有意に改善したが、臨床的な意義はない　米国の417施設でTAVRを施行された患者2万1,312例のうち、退院時に8,468例（39.7％）がRAS阻害薬の処方を受けていた。傾向スコアマッチングにより、1万5,896例（平均年齢82.4歳［SD 6.8］、女性48.1％、平均左室駆出率［LVEF］51.9％［SD 11.5］）を解析に含めた（両群7,948例ずつ）。　RAS阻害薬処方群は、非処方群に比べ1年時の死亡率が有意に低く（12.5％ vs.14.9％、絶対リスク差[ARD]：－2.4％［95％信頼区間[CI]：－3.5～－1.4］、ハザード比[HR]：0.82［95％CI：0.76～0.90］）、心不全による再入院率も有意に良好であった（12.0％ vs.13.8％、ARD：－1.8％［－2.8～－0.7］、HR：0.86［0.79～0.95］）。　LVEFで層別化すると、LVEF保持例（LVEF＞40％）では、RAS阻害薬処方群が非処方群に比し、1年死亡率が有意に低かった（11.1％ vs.13.9％、ARD：－2.81％［95％CI：－3.95～－1.67］、HR：0.78［95％CI：0.71～0.86］）のに対し、LVEF低下例（LVEF≦40％）では有意差を認めなかった（18.8％ vs.19.5％、ARD：－0.68％［－3.52～2.20］、HR：0.95［0.81～1.12］）（交互作用：p＝0.04）。　KCCQスコア解析には4,837例（30.4％）が含まれ、1年時の改善効果はRAS阻害薬処方群（2,416例）が非処方群（2,421例）よりも有意に優れた（KCCQスコアの補正後の変化の中央値：33.3点［IQR：14.2～51.0］vs.31.3点［IQR：13.5～51.1］、改善の差：2.10点、95％CI：0.10～4.06、p＜0.001）が、効果量は臨床的に意義のある最小変化である5点に及ばなかった。　著者は、「選択バイアスの可能性があるため、これらの知見に関しては、無作為化試験でさらなる検討を要する」としている。

第1回　基本的な生理学的知識 第2回　酸塩基平衡異常の基本第3回　血液ガスの読み方とケーススタディ01&02第4回　ケーススタディ03&04 第5回　K代謝の生理学とケーススタディ05 第6回　ケーススタディ06 第7回　ケーススタディ07 第8回　ケーススタディ08 第9回　ケーススタディ09　そして低K血症の鑑別診断の手順 第10回　尿中電解質の使い方 酸塩基平衡に苦手意識を持っていませんか？酸塩基平衡は、最低限の生理学的な基本を理解したうえで、個々の患者さんに応用できるようになると、これほど面白い分野はないといっても過言ではありません。このシリーズでは、達人Dr.須藤が酸塩基平衡の基本ルールをしっかりとレクチャー。シリーズ後半には、症例を基に、実用的な応用について、解説します。これで、あなたも酸塩基平衡が好きになる！第1回　基本的な生理学的知識 まずは、酸塩基平衡の生理学的な基本知識から解説します。酸の生成や負荷に対する生体の反応そして、基本用語の整理など、これまでぼんやりと知っていたことが、すっきりと整理され、理解できます。また、覚えづらいHenderson-Hasserbalch 式など、Dr．須藤ならではの覚えるコツもお教えします。第2回　酸塩基平衡異常の基本 酸塩基平衡異常は何らかの病的プロセス（代謝性・呼吸性）、（アシドーシス・アルカローシス）が複数参加した綱引きです。正常な状態であれば、綱は地面に置かれており、中央はpH7.40であるが、何らかの異常があると綱引き開始！綱引き勝負の行方は？Dr.須藤ならではの綱引きの図を使って、詳しく解説します。まずは、代謝性アシドーシスと代謝性アルカロ―シスの機序についてしっかりと理解してください。第3回　血液ガスの読み方とケーススタディ01&02 今回は基本的な血液ガスの読み方をレクチャー。血ガスは基本的な6つのステップをきちんと踏んでいくことで、患者さんの状態を読み解いていくことができます。また、今回から症例の解析に入ります。Dr.須藤が厳選した症例で、基本ルールのマスターと臨床の応用について学んでいきましょう。第4回　ケーススタディ03&04 今回は、2症例を基に混合性の酸塩基平衡異常を解説します。“Medical Mystery”と名付けられた症例03。pHは一見正常、でも患者の状態は非常にsick。さあ、患者にいったい何が起こっているのでしょう。そして、酸塩基平衡や電解質の異常をたくさん持っているアルコール依存症の患者の症例を取り上げるのは症例04。それらをどう解読していくのか、Dr.須藤の裏ワザも交えて解説します。第5回　K代謝の生理学とケーススタディ05 カリウム代謝異常（とくに低Kを血症）合併することが多い酸塩基平衡異常。今回は、カリウム代謝に関する基本的な腎生理学から学んでいきましょう。まずは、重要な尿細管細胞について。NHE3?NKCC2?ROMK?ENAC?・・・が何だか！！！心配いりません。Dr.須藤がこのような難しいことを一切省いて、臨床に必要なところに絞って、シンプルに解説します。第6回　ケーススタディ06 ケース06は「原因不明の腎機能障害を認めたの48歳の小柄な男性」。多彩な電解質異常、酸塩基平衡異常を来した今回の症例。Dr.須藤が“浅はか”だったと当時の苦い経験を基に解説します。ピットフォールはなんだったのか？また、AG正常代謝性アシドーシスの鑑別診断に、重要な意味を持つ尿のAnion GAPについても確認しておきましょう。第7回　ケーススタディ07 「クローン病治療にて多数の腸切除と人工肛門増設がある41歳男性の腎機能障害」の症例を取り上げます。さまざまな病態、酸塩基異常、電解質異常などを呈するこの患者をどう診断し、どこからどのように治療していくのか。臨床経過-血液ガスの数値と治療(輸液)の経過-を示しながら、診断と治療について詳しく解説します。第8回　ケーススタディ08 今回の症例は「腎機能障害と原因不明の低K血症で紹介された48歳女性」検査所見は、低K血症とAG正常代謝性アシドーシス、そして、尿のAGはマイナス！そう、この組み合わせで一番に考えられるのは「下剤濫用」。しかしながら、導き出される鑑別と、患者から得られる病歴が一致しない。時間稼ぎにクエン酸NaとスローKで外来で経過をみながら考えることを選択。だが、完全に補正されない・・・。思考停止に陥ったDr.須藤。その原因と診断は？第9回　ケーススタディ09　そして低K血症の鑑別診断の手順 「著明な低カリウム血症の35歳女性」を取り上げます。Dr.須藤の初診から1週間後、診察室に訪れた患者。なんと30分間も罵倒され続けることに！！一体患者に、、Dr.須藤に何が起こったのか！そして、いくつかのケーススタディでみてきた低カリウム血症の鑑別診断を、手順に沿って、シンプルにわかりやすく解説します。これまで何度も出てきた“KISS”と“尿血血”というキーワード。ついにその全貌が明らかに！第10回　尿中電解質の使い方 「クローン病治療にて多数の腸切除と人工肛門増設がある41歳男性の腎機能障害」の症例を取り上げます。さまざまな病態、酸塩基異常、電解質異常などを呈するこの患者をどう診断し、どこからどのように治療していくのか。臨床経過-血液ガスの数値と治療(輸液)の経過-を示しながら、診断と治療について詳しく解説します。

　HIV感染者において、抗ウイルス療法（ART）開始後に併存している感染症が悪化することを経験するが、これはARTによって免疫再構築が生じることによるとされ、免疫再構築症候群（IRIS）と総称されている。ニューモシスチス肺炎やサイトメガロウイルス感染症、結核、クリプトコッカス髄膜炎が代表的であり、これらの感染症を発症した後にARTを開始する際には、IRISによる悪化ないし発症を少なくするために、感染症治療からある程度の時間をおいてからARTを開始するのがよいとされてきた。　しかしながら、ART開始が遅れると免疫低下の強い期間がそれだけ長くなるために、全身状態の改善が遅れたり、他の日和見感染症の発症を招き、ひいては死亡につながる。このためART開始時期については、たとえばニューモシスチス肺炎では治療開始後2週間以内、クリプトコッカス髄膜炎では抗真菌薬開始後5週間以降が目安とされている。ただし結核については開始時期のみならず、IRIS発症予防ないし発症時に用いられるステロイド投与についても議論があった※。またその際、ステロイド投与を避けるべきとされるカポジ肉腫（KS）の合併や悪化にも懸念があった。　今回の試験では、結核治療開始後1ヵ月以内にARTを開始した、CD4陽性リンパ球数100個/μL以下の患者において、ARTと同時にprednisoneを開始し、28日間続け、結核によるIRIS発生率をプライマリーエンドポイントとして評価した。結果としてIRIS発生率はprednisone投与群で有意に低く、さらに合併した場合でもその程度は軽度であった。さらにKS合併率も増加しなかった。　prednisoneの初期投与量は40mg/日であったが、同時に投与されていたリファンピシンとの相互作用を鑑みると、実際の体内濃度はこの半分程度であろう。低用量であるといえ、この量でも効果がみられたことは興味深い。さらにCD4陽性リンパ球数が中央値49個/μLとかなり低下し、ARTをできる限り早く開始すべきである一方、ステロイド投与によるさらなる免疫低下と他の感染症の合併を容易に来しやすい患者群でありながら、日和見感染症を含む他の感染症もKSも増加せず、さらに抗結核薬の副作用の出現も少なかったことは、ステロイドによるIRIS抑制・アレルギー抑制というポジティブな効果が高く発揮された結果といえよう。　本検討の限界として筆者らは、今回の対象者が歩行可能な患者であったことと、死亡率の比較まで行えるほど集団が大きくなかったことを挙げている。入院患者では結核もさらに進行しているのが通常であり、より重症な患者でのIRISによる結核の悪化に対しては、ステロイドの効果は異なる可能性がある。また従来のコンセンサス※は生存率まで含んだものであったので、この点も今後の知見が待たれるところである。なお他論文ではART開始前のIL-6が結核のIRIS発症と相関することが報告されており1）、これをマーカーとしたIRISのハイリスク患者の区別と、ステロイド投与法の工夫も今後検討される課題であろう。※従来では、CD4リンパ球数＜50ならば、結核治療開始後2週間以内にARTを開始すると生存率が改善、CD4＞50ならば早期のART開始による生存率改善は認められず、中等症～重症結核では結核治療開始後2～4週、重症結核では8～12週でART開始、とされてきた。

第3回　痛みの伝導系と抑制系今回は、痛み刺激がどのようにして痛みとして認識されるかを中心にお話ししたいと思います。痛みの伝導系臨床的に神経末端の痛み受容器に一定量（閾値）以上の痛み刺激が加わることによって、痛みインパルスが発生します。そのインパルスは、侵害刺激伝達神経線維（AδとC線維）を経由して脊髄後角から脊髄内に入力します。そして、脊髄を横断して反対側に交叉後、脊髄白質の前・外側索を上行します。この伝導路の中でより外側あるいはより背側に存在する束は、Aδ線維を含む1次ニューロンが受け取ったインパルスが上行する伝導路とされており、主路は直接視床に終止します。白質前・外側索のより内側あるいは腹側にある束はC線維を含む1次ニューロンが受け取ったインパルスが上行する伝導路とされています。主路はやはり視床に終止します。双方の伝導路とも視床核で次のニューロンとシナプス結合します。この経路は脊髄視床路と呼ばれており、前者は発生学的に新しい「新脊髄視床路」、後者は古い「古脊髄視床路」です。したがって、前者はAδ線維に由来する鋭い、刺すような速い痛みの発現に関連深いとされており、判別性の感覚伝導をつかさどるものと考えられております。後者はC線維に由来する鈍い、うずく感じの遅い痛みの発現に関与するといわれており、原始性の感覚伝導をつかさどるものと考えられております。このC線維由来のインパルスは情動をつかさどる大脳辺縁系を経由して、大脳皮質に到達します（図1）。このために表にあるような情動因子によって痛みは変調されます。このことは、鎮痛薬の開発試験ではプラシーボ効果が高く、およそ30％以上にも及ぶことからも推察されます。たとえば、偽薬でもよく効く鎮痛薬と思って服用すると、それなりの鎮痛効果がみられますし、心地よい音楽を聴けば痛みは和らぎます。これは、痛みから逃避したいとする人類の防御機構かもしれません。後述の図2にAδとC線維のインパルス伝導の状況を示しております。図1　痛み刺激インパルスの上行系痛みの抑制系1）門調節説痛み刺激は人体に好ましくない感覚なので、それに対する防御機構が備わっています。その1つが、脊髄レベルにみられるゲートコントロール説に由来する機構です（図2）。Aδ線維、C線維に由来する痛みインパルスが脊髄の2次ニューロンに伝達されますが、触・圧覚インパルスを伝導するAβ線維も同様に伝達されます。脊髄には介在ニューロンが存在しており、シナプス前抑制作用を有します。Aδ線維、C線維からの側枝は抑制性伝達物質を、Aβ線維からは興奮性伝達物質をそれぞれ分泌します。このことは、痛い部位を擦ったり、圧迫すればシナプス前抑制が強まり、痛みが楽になってくることからも理解できます。図2　痛みの抑制系門調節説2）下行性痛覚抑制機構痛み刺激インパルスが上行する過程において、中脳水道やその周囲灰白質に側枝を出しております。痛み刺激インパルスが当該部位に入力することによって、大縫線核などから下行性感覚抑制系が活性化され、脊髄レベルで、痛み刺激インパルスの上行を抑制する機構が存在しております（図3）。この機構にはノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性が考えられており、関連する核からそれぞれ作動しております。図3　下行性痛覚抑制機構このように痛み刺激インパルスは変調されることで、痛みを感じないように、また痛みの強度を下げるように、自己防御機構が活発に働いております。痛みの治療も、この感覚抑制系機構を活発化させることを考慮しながら進めていくものと考えます。次回は「痛みの測定法」についてお話しします。1）花岡一雄ほか. わかりやすい 神経系の話“痛みの伝導系”を探る 第2版. メディカルトリビューン;1988.2）十時忠秀ほか 編集. ペインクリニック療法の実際―痛みを持つ患者への集学的アプローチ. 南江堂;1996.p.3-14.

第3回　オシメルチニブの耐性機序1)Piotrowska Z, Isozaki H, Lunnerz JK, et al. Landscape of Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutant NSCLC and Clinical Validation of Combined EGFR and RET Inhibition with Osimertinib and BLU-667 for Acquired RET Fusion. Cancer Discov. 2018 Sep 26. [Epub ahead of print]2)Oxnard GR,et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M-Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib.JAMA Oncol.2018;4:1527-1534.3)Papadimitrakopoulou,et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. ESMO2018LBA51EGFR遺伝子変異陽性例に対する最善の治療として脚光を浴びるオシメルチニブ。徐々にではあるが、耐性機序についても報告が増えてきている。今回、MGH（マサチューセッツ総合病院）のグループからCancer Discovery誌に新規の報告が出ていたので、紹介する。MGHで治療されたオシメルチニブ耐性41例における腫瘍組織・cfDNAの解析を報告したもの。ほぼ全例が2次・3次治療、つまりT790M変異陽性例に対してオシメルチニブを用いた後の耐性。組織検体35例の解析において、2例で小細胞がん、1例で扁平上皮がんへの転化が確認されている。変異解析では、19％でEGFR C797S変異が認められたが、いずれもcis配置であった。その他の変異として、22％にMET増幅が確認されている。複数箇所の生検が得られた患者において、異なる変異（C797S変異と野生型、MET増幅あり・なし）などが認められた。少数ではあるが、3例でRET融合遺伝子異常が確認された。融合遺伝子異常は過去のMGHのパネルでは検索されていなかったため、さかのぼって検討したところ、RETやBRAF融合遺伝子異常が1例ずつ確認された。前臨床研究では、RET陽性細胞株に対してRET阻害剤単独では効果不十分であり、オシメルチニブとRET阻害剤の併用が有効であった。こうした結果を基に、上記のオシメルチニブ耐性のRET陽性例に対してRET阻害剤＋オシメルチニブ併用が行われ、著明な腫瘍の縮小が認められた。オシメルチニブの耐性機序については、2015年に報告された、C797Sが有名である（Thress KS, et al. Nature Med. 2015;21:560-562.）。ただしこれは15例中6例と非常に少数例の解析であった。その後にOxnardらが140例程度の解析においてC797Sの頻度は22％と報告している（Oxnard GR, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1527-1534.）。さらに今年のESMOではAURA3試験の耐性機序が報告され、C797S変異（14％）・MET増幅（19％）・細胞周期に関する遺伝子異常（12％）・HER2増幅（5％）・PIK3CA異常（5％）など、とされている（Papadimitrakopoulou, ESMO2018）。当初提唱されていた「C797S陽性例に第1・2世代EGFR-TKIが有効かもしれない」という仮説については、これまでの実臨床における報告の大多数がcis配置とのことであり、期待感が少し下がりつつある一方で、昨今言われているようにオシメルチニブの耐性機序が非常に多彩であることがクローズアップされている。このOxnard論文でも、今読み返すと、RETやBRAF融合遺伝子が認められているし、SCLCへの転化も複数例報告されている。今後、実臨床では、FLAURA試験の結果を受けてオシメルチニブの初回治療へとシフトしていくと思われる。その場合の耐性機序がT790M変異陽性例とどの程度異なるのかは、気になる点である（Ramalingham, JCO2018などに少数ながら耐性機序の報告あり）。また、このように耐性機序が細分化していくと大規模な臨床試験で有効性を確認してはじめて承認される、というこれまでの流れを考え直す必要が出てくるかもしれない（本試験でも個人向けのoff labelプロトコールを施設で通した、との記載あり）。遺伝子変異陽性例の臨床研究には新たなルールの確立が急務であるように思われる。

　自閉スペクトラム症（ASD）を有する患者では、非感情性精神病性障害（NAPD）および双極性障害（BD）のリスクが高いといわれている。しかし、ASDとNAPDまたはBDの併発を検討したこれまでの研究では、診断バイアスや選択バイアスは考慮されていなかった。オランダ・マーストリヒト大学のR. Schalbroeck氏らは、オランダの精神医学的症例レジストリからの縦断データを用いて、ASD患者のNAPDまたはBDリスクを評価し、これまでのオランダ人集団における研究結果との比較を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2018年11月21日号の報告。　ASD患者1万7,234例を対象に、16～35歳までフォローアップ調査を行った。NAPDまたはBDリスクは、カプランマイヤー法を用いて算出した。バイアスを減少させるために、16歳までにASDと診断された患者8,337例の分析を含めた個別分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・ASD患者のうち、35歳までにNAPDと診断された患者は23.50％（95％信頼区間[CI]：21.87～25.22）、BDと診断された患者は3.79％（95％CI：3.06～4.69）であった。・一般集団における診断率は、NAPDで0.91％（95％CI：0.63～1.28）、BDで0.13％（0.08～0.20）であった。・リスク推定値は、おおむね低値だったが、一般集団と比べると高値だった。16歳までにASDと診断された患者に限定すると、25歳までに1.87％（95％CI：1.33～2.61）がNAPDと診断され、0.57％（95％CI：0.21～1.53）がBDと診断された。・一般集団における上記の診断率は、NAPDで0.63％（95％CI：0.44～0.86）、BDで0.08％（95％CI：0.05～0.12）であった。　著者らは「ASD患者のNAPDまたはBD発症リスクは高かった。この結果には、診断バイアスや選択バイアスは影響していないと考えられる」としている。■関連記事日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの長期効果は自閉スペクトラム症におけるうつ病や自殺念慮のリスクと保護因子自閉症とADHD症状併発患者に対する非定型抗精神病薬の比較

　経口抗凝固療法における上部消化管出血による入院発生率は、リバーロキサバンを処方された患者で最も高く、アピキサバンが処方された患者で最も低かった。いずれの抗凝固薬も、プロトンポンプ阻害薬（PPI）との併用で同入院発生率は低下することが示された。米国・ヴァンダービルト大学のWayne A. Ray氏らが、後ろ向きコホート研究の結果を報告した。PPIの併用は、経口抗凝固療法でしばしば起こる潜在的に重篤な合併症である上部消化管出血のリスクに影響を与える可能性が示唆されていた。JAMA誌2018年12月4日号掲載の報告。アピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン、ワルファリンのPPI非併用/併用について解析　研究グループは、メディケア受給者を対象として、2011年1月1日～2015年9月30日の間に、PPI非併用/併用療法で抗凝固薬（アピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン、ワルファリン）を使用している患者の、上部消化管出血による入院発生率を解析した。　主要評価項目は、上部消化管出血による入院とし、抗凝固療法1万人年当たりの補正後発生率およびリスク差（RD）、発生率比（IRR）を算出した。　抗凝固薬を投与された新規エピソード171万3,183件を有する164万3,123例の患者が、本研究に組み込まれた（平均［±SD］年齢76.4±2.4歳、女性65万1,427人年［56.1％］、適応症は心房細動が87万330人年［74.9％］）。PPI非併用下ではリバーロキサバンが高く、アピキサバンが低い　PPI非併用で抗凝固薬を使用した75万4,389人年において、上部消化管出血による入院は7,119件で、補正後発生率は115件/1万人年（95％信頼区間[CI]：112～118）であった。　抗凝固薬の薬剤別では、リバーロキサバン（1,278件）が144件/1万人年（95％CI：136～152）、アピキサバン（279件）が73件/1万人年（IRR：1.97［95％CI：1.73～2.25］、RD：70.9［59.1～82.7］）、ダビガトラン（629件）が120件/1万人年（IRR：1.19［1.08～1.32］、RD：23.4［10.6～36.2］）、ワルファリン（4,933件）が113件/1万人年（IRR：1.27［1.19～1.35］、RD：30.4［20.3～40.6］）で、リバーロキサバンが最も高率であった。　また、アピキサバンの入院発生率は、ダビガトラン（IRR：0.61［95％CI：0.52～0.70］、RD：－47.5［－60.6～－34.3］）およびワルファリン（IRR：0.64［0.57～0.73］、RD：－40.5［－50.0～－31.0］）よりも有意に低かった。　抗凝固薬にPPIを併用した26万4,447人年においては、上部消化管出血による入院は2,245件で、補正後発生率は全体で76件/1万人年であった。PPI非併用と比較し、上部消化管出血による入院のリスクは、全体（IRR：0.66、95％CI：0.62～0.69）、アピキサバン（IRR：0.66［0.52～0.85］、RD：－24［95％CI：－38～－11］）、ダビガトラン（IRR：0.49［0.41～0.59］、RD：－61.1［－74.8～－47.4］）、リバーロキサバン（IRR：0.75［0.68～0.84］、RD：－35.5［－48.6～－22.4］）、ワルファリン（IRR：0.65［0.62～0.69］、RD：－39.3［－44.5～－34.2］）のいずれも低かった。

　高齢の未治療慢性リンパ性白血病（CLL）患者において、イブルチニブの単剤またはリツキシマブとの併用は、ベンダムスチン＋リツキシマブ併用療法と比較し、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが認められた。イブルチニブ単剤投与とイブルチニブ＋リツキシマブ併用投与との間で、PFSに差はなかった。米国・オハイオ州立大学総合がんセンターのJennifer A. Woyach氏らが、イブルチニブの第III相試験「A041202試験」の結果を報告した。イブルチニブは、未治療CLLの1次治療として米国では2016年に承認されているが、化学免疫療法との比較はされていなかった。NEJM誌オンライン版2018年12月1日号掲載の報告。イブルチニブ単剤、リツキシマブと併用、ベンダムスチン＋リツキシマブを比較　イブルチニブの有効性を評価する試験は、2013年12月～2016年5月に米国およびカナダの219施設にて行われた。研究グループは、65歳以上の未治療CLL患者547例を、ベンダムスチン＋リツキシマブ（ベンダムスチン併用）群（183例）、イブルチニブ単剤群（182例）、イブルチニブ＋リツキシマブ（イブルチニブ併用）群（182例）に1対1対1の割合に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）。　本試験は、第2回中間解析の結果、プロトコールで定義された有効性閾値を満たしたことから（有意水準：片側p＝0.025、log-rank検定）、データ安全性モニタリング委員会が結果の公表を決定した。2年PFS率は、イブルチニブ単剤・併用群が87～88％　PFSは、ベンダムスチン併用群のみ中央値に到達した。2年推定PFS率は、ベンダムスチン併用群74％、イブルチニブ単剤群87％（ハザード比[HR]：0.39、95％信頼区間[CI]：0.26～0.58、p＜0.001）、イブルチニブ併用群88％（HR：0.38、95％CI：0.25～0.59、p＜0.001）であり、ベンダムスチン併用群と比べてイブルチニブ両群が有意に高率であった。　イブルチニブ併用群とイブルチニブ単剤群との間で、PFSに有意差は確認されなかった（HR：1.00、95％CI：0.62～1.62、p＝0.49）。　追跡期間中央値38ヵ月において、全生存期間は3群間で有意差はなかった。　Grade3以上の血液学的有害事象の発現率は、イブルチニブ単剤群41％、イブルチニブ併用群39％に対し、ベンダムスチン群で61％と高率であった。一方、Grade3以上の非血液学的有害事象の発現率は、イブルチニブ単剤群およびイブルチニブ併用群（それぞれ74％）よりベンダムスチン群（63％）が低かった。　なお著者は、追跡期間が短くサブグループ間の有意差は検出力不足などの点で研究には限界があったと述べている。

　本邦で抗PD-1抗体ニボルマブが進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）治療における承認を取得したのは2015年12月。市販後の日常臨床での副作用発現状況を調べた全例調査の結果について、近畿大学の中川 和彦氏が11月29日～12月1日に東京で開催された第59回日本肺癌学会学術集会で発表した。本調査では、副作用発現状況のほか、安全性・有効性に影響を与える因子が検討されている。調査方法：事前症例登録による全例調査方式登録期間：2015年12月17日～2016年3月31日観察期間：投与開始後12ヵ月登録症例数：3,808例（うち安全性解析対象は3,606例/有効性解析対象は3,381例）重点調査項目：間質性肺疾患/副腎障害/重症筋無力症・筋炎/脳炎/大腸炎・重度の下痢/重度の皮膚障害/1型糖尿病/静脈血栓塞栓症/肝機能障害/Infusion reaction/甲状腺機能障害/心臓障害（心房細動、徐脈、心室性期外収縮等）/神経障害/腎障害　主な結果は以下のとおり。・安全性解析対象3,606例のうち、1,688例（46.8％）に副作用が認められた（国内臨床試験では発現率79.3％ [88/111例]）。・重点調査項目の発現頻度は、間質性肺疾患が9.57％と最も多くみられ、甲状腺機能障害（9.04％）、肝機能障害（7.93％）、Infusion reaction（5.57％）、大腸炎・重度の下痢（5.57％）などが続いた。・重点調査項目の発現時期は、中央値でみるとおおむね2ヵ月以内に発現していたが、副腎障害と1型糖尿病については、中央値がそれぞれ5ヵ月、3ヵ月頃であった。［頻度の高かった副作用の処置と転帰、リスク要因］間質性肺疾患：発現率9.57％（345/3,606例）・主な処置として、265例（76.8％）でステロイド治療が行われていた。・ニボルマブ投与は、266例（77.1%）で中止（休薬）。31例で再投与、うち3例で間質性肺疾患の再発が認められた。・263例（76.2%）が回復・軽快、41例（11.9%）が未回復、34例（9.9％）が死亡。・多変量解析の結果、ILDの病歴あり（ハザード比[HR]：2.41）、CT異常所見あり（HR：1.35）がリスク要因として示された。甲状腺機能障害：発現率9.04％（326/3,606例）・主な処置として、167例（51.2％）でホルモン補充療法が行われていた。・ニボルマブ投与は、74例（22.7%）で中止（休薬）。23例で再投与、うち5例で甲状腺機能障害の再発が認められた。・197例（60.4%）が回復・軽快、106例（32.5%）が未回復、死亡例は確認されなかった。・多変量解析の結果、甲状腺機能低下症、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺腫、慢性甲状腺炎などの甲状腺の病歴（HR：3.05）がリスク要因として示された。肝機能障害：発現率7.93％（286/3,606例）・処置なしが223例（76.6%）と最も多く、ステロイド治療が約6％で実施されていた。・ニボルマブは、68例（23.8%）で中止（休薬）。17例で再投与、うち3例で肝機能障害の再発が認められた。・206例（72.0%）が回復・軽快、69例（24.1%）が未回復、4例（1.4％）が死亡。・多変量解析の結果、B型肝炎、C型肝炎、肝炎ウイルスキャリアー、脂肪肝、肝転移などの肝臓の病歴（HR：2.33）がリスク要因として示された。大腸炎・重度の下痢：発現率5.57％（201/3,606例）・主な処置として、67例（33.3％）でホルモン補充療法が行われていた。・ニボルマブ投与は、98例（48.8%）で中止（休薬）。33例で再投与、うち11例で大腸炎・重度の下痢の再発が認められた。・184例（91.5%）が回復・軽快、12例（6.0%）が未回復、3例（1.5％）が死亡。・多変量解析の結果、リスク要因は抽出されなかった。・一年生存率は、有効性解析対象全体で42.4%（1,433/3,381例）。PS良好の患者で高い一年生存率が確認された（PS 0～1：49.2％、PS 2：17.0％、PS 3～4：11.2％）。※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

オリジナルニュースSix months versus 12 months dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation in ST-elevation myocardial infarction (DAPT-STEMI): randomised, multicentre, non-inferiority trial(2018/10/2掲載)　第2世代DESによって治療されたSTEMI症例で6ヵ月間イベントがなかった症例を、その時点でDAPTからSAPT（アスピリン単独）へ変更する群とそのままさらに6ヵ月間DAPTを継続する群に無作為に割り付け、その後18ヵ月（PCIからは24ヵ月）までの全死亡、心筋梗塞、血行再建術、脳卒中、出血（TIMI major）の複合頻度を主要評価項目として非劣性が検討された。　432症例がSAPT群、438症例がDAPT群に割り付けられた。主要評価項目の発生頻度は、SAPT群で4.8％、DAPT群で6.6％となり、非劣性が示された。　本試験では1,100症例のSTEMIが6ヵ月間観察された後に各群に割り付けられているが、割付の時点で92症例は基準を満たしていたにもかかわらず割り付けられずに脱落している。イベント発生頻度がいずれの群においても予想より低かったことと合わせて、このことはlimitationとして記載されており、より低リスクの症例だけがエントリーされたとも考えられる。本試験の10倍以上の症例数で検討されたDAPT試験で認められた、DAPT継続群での心筋梗塞の減少や出血イベントの増加は、本試験では認められなかった。やはり、虚血イベントのリスクも出血イベントのリスクも低い症例が登録されたための結果ではないだろうか。　よって、本試験の結果について、「一般的に」STEMI症例でPCI後のDAPT期間を12ヵ月から6ヵ月に短縮しても大丈夫と解釈すべきではなく、「特定の症例を選択すれば」DAPT期間を12ヵ月から6ヵ月に短縮しても大丈夫と解釈すべきだろう。ただし、どんな特定の症例かは不明であり、そのような症例ではDAPT期間を短縮しても虚血イベントは増えないが、出血イベントが減るわけでもないという結果なので、積極的にDAPT期間を短縮する必要もないのかもしれない。逆に、出血イベントが減るメリットのある症例群では、その代わりに虚血イベントは増えてしまうかもしれない。臨床的に真に欲しいエビデンスを得るための臨床試験を実施するのは非常に難しいと思う。

第21回　肺癌診療ガイドライン2018年　薬物療法の改訂出演：がん・感染症センター都立駒込病院 呼吸器内科　大熊 裕介氏

二百五十一の段　「ボヘミアン・ラプソディ」を見た！2011年9月5日の朝。パソコンで何げなく開いたグーグルのホームページ。ボタンがついていたので、押してみたら…いきなり、ちょび髭を生やした黄色い服のおじさんが歌い始めました。何だ、何だ、何だ、これは！そのままパソコンを持って女房に見せると、女房「おおーっ、今日は彼が死んだ日かね？」中島「いや、生まれた日らしいぞ」ちょうど生誕65周年とか。女房「これや、これや。これが彼の黄色や！」中島「はあ？」女房「この動画を作った人…よっぽどクイーンが好きやったんやろな」黄色い服のおじさんは、イギリスのロック・バンド、クイーンのボーカルを務めていたフレディ・マーキュリーです。歌っていたのは「ドント・ストップ・ミー・ナウ」。学生時代、軽音楽部だった女房に訊いてみました。中島「ミュージシャンにとって、このフレディって人は偉大なのか？」女房「偉大なんてもんやない」中島「…」女房「彼こそ天才や！」中島「天才ってのを言葉で言い表すとしたら？」女房「何て言うか、クイーンは独特なんや」自分ごときがクイーンを評するなんぞおこがましい、と言わんばかりの表情でした。私もクイーン世代のはずですが、ほとんど聴いたことがありませんでした。どうもすみません。黄色い服のおじさんが飛び出してから7年。見てきましたよ、「ボヘミアン・ラプソディ」。あのフレディ・マーキュリーの45年の生涯を描いた映画です。なぜか泣いた、泣きました！　観客席のあちこちからもすすり泣きの声が。私は知らなかったのですが、フレディ・マーキュリーはペルシア系インド人だそうです。てっきりイギリス人だと思っていました。フレディは民族的にマイノリティであるばかりでなく、ゲイという性的マイノリティでもあり、しかも歯が4本多い過剰歯も抱えていたとか。栄光に包まれたクイーンのボーカルだったとは想像もできません。神様から与えられた有り余る才能、そして逃れられることのできない苦悩。そのせめぎ合いの中から、誰にもまねのできない旋律と心に染み込む歌詞が生まれたのでしょう。映画の中で使われたクイーンの名曲の訳詞の1つ1つが、死の恐怖と限りある生命を表現しているように私には感じられました。たとえば「伝説のチャンピオン」。"We are the champions, my friends."という歌詞はいかにも「俺たちは頂点を極めたぜ」という傲慢な台詞に聞こえますが、本当は"We'll keep on fighting till the end."「俺たちは戦い続けるんだ、死ぬまで」のところの方が大切ではないかと思います。戦い続ける奴はみんなチャンピオンだ、という意味なんでしょうね。さらに「ボヘミアン・ラプソディ」。"Goodbye everybody, I've gotta go." は「さよなら、みんな。俺はもう行かなくちゃ」。そして、"Mama, ooh. I don't wanna die."は「ママ。俺、まだ死にたくねえよ」と、そのものずばりです。また「ドント・ストップ・ミー・ナウ」。「俺は空を飛ぶ流れ星だ」「俺は虎だ、レーシングカーだ、ロケットだ」「俺をとめるな！」と、何か悪いモノでも飲んじまったのかと思うような歌詞も「命あるうちに精一杯生きようぜ！」という意味に聞こえてきます。どれもフレディのエイズが発覚する前の曲ではありますが、今となっては、後に彼を襲う恐ろしい運命を暗示していたような気がしてなりません。さて、映画館から出た後のこと。中島「最後の『ドント・ストップ・ミー・ナウ』だけは実写やな。やっぱり本物のフレディ・マーキュリーには狂気が宿っていたなあ」女房「私の周りではブライアン・メイとロジャー・テイラーのファンが多くて、フレディのファンは1人もいなかったわ。ちょっと不気味だったし」確かに田舎の女子高生たちには刺激が強すぎたのかも。女房「クイーンのメンバーは4人とも歌がうまくてね。あの大歓声の中で、自分の声がまったく聞こえない状況の中でも絶対に音を外さないというのはホントに凄いことなのよ」女房からアマチュア・バンドらしい感想が出たところで、最後に1句。なぜ死んだ！　ジジイのフレディ　見たかった★読者の皆さま、クイーンをまったく知らなくても、ぜひ映画館で観てください。泣けます。

　薬局で勤務していると、魚アレルギーを自認している患者さんに出会う機会があるかと思います。自認と書いたのは、魚アレルギーといっても、実際はアニサキスアレルギーや鮮度の落ちた魚中のヒスタミンによるアレルギー様食中毒である場合もあり、新鮮な魚を食べても起こる本当の魚アレルギーと区別が必要なこともあるためです。このため、自称・魚アレルギーの患者さんからEPA/DHA製剤や魚油サプリメントを摂取してよいかというご質問にはやや答えづらいと思っています。反射的にダメと言ってしまうこともありそうですが、本当に魚アレルギーとEPA/DHA製剤やサプリメントは関連があるのでしょうか。この辺りのエビデンスは豊富ではないようで、思ったようには見つかりませんでしたが、現状調べてみた情報を紹介しますので、参考にしていただければ幸いです。まず、EPA/DHA製剤であるイコサペント酸エチル（商品名：エパデール）とオメガ-3脂肪酸エチル（同：ロトリガ）の添付文書を参照すると、前者には魚アレルギー患者に投与禁忌との記載はなく、後者では「本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者は禁忌」という記載のみで、魚アレルギーとの関連について明示的な記載はありません。魚アレルギーの原因物質は皮に含まれる魚ゼラチンというタンパク質であるとの研究を紹介します1）。この研究では、魚アレルギーを有する小児の魚ゼラチン（1型コラーゲン）に対するIgE抗体の分析を行うため、血清サンプルを以下の3グループから採取しています。1.魚アレルギーを有し、魚肉に特異的IgEを有する10例2.魚肉とウシゼラチンの両方に対するアレルギーおよび特異的IgEを有する2例 3.アトピー性皮膚炎で魚肉に特異的IgEを有する15例 これらのグループの魚ゼラチンに対するIgE抗体をELISAおよびイムノブロッティングを用いて分析したところ、1の群では10例中3例、2の群では全例、3の群では15例中5例が魚ゼラチンに対する特異的IgEを有していました。このことから、魚ゼラチンは魚に過敏な患者さんのアレルゲンである可能性があるという結果が示唆されています。ただし、高純度の医薬品であれば、理論上魚ゼラチンなどの不純物は入らないはずですので、EPA/DHA製剤を服用したところでアレルゲンとなることは考えにくいのではないかと推察できます。明確な関連は不明だが、アレルギー症状が生じた事例も存在サプリメントの場合でも、魚アレルギーを持つ患者6例が、2種類の魚油サプリメントを1時間ごとに経口摂取して皮膚アレルギーテストを行ったところ、いずれも陰性だったという試験もあり2）、かなり関連性は薄いと考えられます。なお、総合医薬品データベースのLexicompにおけるOmega-3-acid ethyl esters（fish oil）　の項目では、「Fish allergy: Use with caution in patients with known allergy or sensitivity to fish and/or shellfish.」と記載があり、注意レベルにとどまっています。ただし明確な根拠を示しているコメントではなさそうです。一方で、魚介類アレルギーがある女性の症例報告で、魚油カプセル服用開始4日後に息切れ、胸部圧迫感など重度のアレルギー症状を呈し、中止後5日以内に鎮静化したというケースも報告されています3）。一定の注意を払ってもよさそうですが、明確に関連を語れるほどの根拠とまでは言えず、即時型アレルギーを誘発していない方の服用をストップするほどではないかもしれません。これから服用を開始したいと考える方に関しては、冒頭で述べたように本当は魚アレルギーではない可能性もあるため、アレルギー検査をすすめたり、体内でEPA/DHAに変換されるαリノレン酸を多く含むえごま油やあまに油を提案したりするのもよいかもしれません。1）Sakaguchi M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2000;106:579-584.2）Mark BJ, et al. Allergy Asthma Proc. 2008;29:528-529.3）Howard-Thompson A, et al. Int J Clin Pharm. 2014;36:1126-1129.

　薬物治療が奏効しない治療抵抗性統合失調症（TRS）患者に対し、電気けいれん療法（ECT）の追加療法がしばしば行われる。イラン・Kermanshah University of Medical SciencesのOmran Davarinejad氏らは、TRS患者に対する8日間毎日の集中的ECTが、短期的（治療終了4週間後）および中期的（治療終了12週間後）に精神症状をどの程度改善できるかについて、検討を行った。Neuropsychobiology誌オンライン版2018年11月21日号の報告。　対象は、DSM-5の基準に基づくTRS患者14例。ECTは、8日間連続して毎日実施された。ベースライン時、治療終了時、治療終了4週間後、治療終了12週間後において、トレーニングを受けた精神科医が、疾患重症度（陽性症状、陰性症状、精神病理）および認知機能の評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・精神症状（陽性症状、陰性症状、精神病理）は、ベースライン時から治療終了時および治療終了4週間後まで改善した。・治療終了12週間後には、精神症状が再び増加した。・認知機能は、ベースライン時から治療終了時および治療終了4週間後まで減少した。・しかし、治療終了12週間後には、認知機能は、ベースライン時のレベルまで戻っていた。　著者らは「TRS患者に対する集中的ECTは、短期的および中期的に精神症状を改善させた。治療終了4週間後から12週間後にかけての精神症状増加は、ECT追加セッションのベネフィットを示唆している」としている。■関連記事治療抵抗性統合失調症、ECT併用は有益か治療抵抗性統合失調症に対する電気けいれん療法とクロザピンとの併用統合失調症へのECT、アジア諸国での実態調査

　今年も高齢者の意識消失による交通事故が後を絶たない。事故の原因疾患に関する報道はないものの、意識消失の原因となりうる心臓疾患や脳卒中、認知症、そして、てんかんなどについて検証される必要がある。2018年11月16日にエーザイ株式会社が「認知症と間違いやすい『高齢発症てんかん』」を開催し、4名の専門医（赤松 直樹氏［国際医療福祉大学医学部神経内科教授］、塩崎 一昌氏［横浜市総合保健医療センター地域精神保健部長］、久保田 有一氏［TMGあさか医療センター脳神経外科統括部長］、下濱 俊氏［札幌医科大学医学部神経内科講座教授］）による解説、ならびに患者代表者（男性・65歳）による実体験の紹介が行われた。発作がわかりにくい高齢者てんかんとその特徴　医療者でも認識しづらい高齢者のてんかん。その理由を「高齢初発てんかんの半数は意識減損で痙攣をきたさない」と語る赤松氏は、『高齢発症てんかんとは』について講演。高齢者が発症するてんかん発作と患者割合について説明した。　高齢発症てんかんは側頭葉てんかんが半数以上を占め、治療にはカルバマゼピンや第二世代薬のラモトリギン、レベチラセタム、ペランパネル、ラコサミドが有効とされる。発作には“意識減損焦点発作”と“焦点起始両側強直間代発作”の２種類が存在するが、前者は認知症と誤認されやすいため、以下に主な症状を示す。高齢発症てんかん（側頭葉てんかん）の主な症状1）吐き気2）一点凝視3）口と手の自動症（口をくちゃくちゃ、手をもぞもぞ）4）動作の停止5）意識消失後のうろつき　1）～5）の順に徐々に発作が出現するが、「発作時間は30秒～3分程度と短く、5分以上継続することは少ない」と同氏はコメントした。　同氏主導で、2008年4月～2016年12月に実施した全国の急性期医療機関（DPC病院）から成る1,785万8,022人の医療情報データベースにおける後ろ向き研究によって、日本のてんかん患者の44％が65歳以上の高齢者であると判明した。また、「脳卒中後や認知症に併発することが多い」と特徴付けた同氏は、今後、久山町研究の結果を報告する予定である。抗てんかん薬が認知機能改善にも好影響　認知症治療の立場から『認知症診断におけるてんかんの現状』について講演をした塩崎氏は、てんかんに関する情報は、他の学会ガイドラインやテキストブックにおいて「十分な注意が払われていない」と嘆く。同氏の施設では、年間1,000件の物忘れ鑑別診断を行い、初回受診時には全例へ脳波検査を実施しているという。　同氏の外来は70～80歳代の高齢の受診者が大半を占める。軽度認知障害～初期アルツハイマー型認知症（AD）の診断が多いが、約1％の患者では主診断がてんかんであった。ところが、てんかんの存在を強く示唆する発作間欠期てんかん性放電（IED）が、側頭部で認められる症例は1%より多く、同氏は「てんかんの合併が疑われる患者は認知症外来に約5％存在した」と述べた。また、認知症患者にIEDが認められても、「認知機能低下が著しい場合、てんかんが合併しても認知症診断が優先される」ことを付け加えた。　IEDが記録できた患者50例に抗てんかん薬（AED）を投与し、MMSE下位項目を検証した結果、“注意・集中・計算”を反映するシリアル７課題が有意に改善した（AED投与前：2.76±1.85、AED投与後：3.64±1.59、p

　インクレチンベースのDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬は、それ以外の抗糖尿病薬の第2・第3選択薬と比べて、胆管がんリスクを大幅に増大する可能性があることが明らかにされた。カナダ・Jewish General HospitalのDevin Abrahami氏らが、糖尿病患者15万例超を対象とした集団ベースのコホート試験で明らかにし、BMJ誌2018年12月5日号で発表した。アンバランスな胆道系がんの発症が、インクレチンベースの抗糖尿病薬の大規模無作為化試験においてみられているが、リアルワールドでの観察試験では調査されていなかった。DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬と、それ以外の抗糖尿病薬と比較　研究グループは、英国の臨床データベース「Clinical Practice Research Datalink（CPRD）」を基に、2007年1月1日～2017年3月31日の間に新たに糖尿病の診断を受けた成人15万4,162例について、2018年3月31日まで追跡を行った。　DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の使用を時変共変数としてモデル化し、それ以外の第2・第3選択薬の抗糖尿病薬と比較。がん潜伏期間と逆の因果関係を最小化するために、すべての曝露から1年間の遅延期間を設定した。　Cox比例ハザードモデルを用いて、DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬の使用に関連した胆管がん発生のハザード比（HR）を95％信頼区間（CI）とともに、それぞれについて算出した。また、世界保健機関（WHO）の個別症例安全性報告のデータベース「VigiBase」を使って、事後のファーマコビジランス解析を行い、胆管がんの報告オッズ比（ROR）を推算した。DPP-4阻害薬、胆管がんリスク1.77倍増大　61万4,274人年の追跡期間中に発生した胆管がんは、105例（17.1/10万人年）だった。　DPP-4阻害薬の服用は、胆管がんリスクを77％増大した（HR：1.77、95％CI：1.04～3.01）。また、GLP-1受容体作動薬の服用も胆管がんリスクの増大が示されたが、95％CI値は広範囲にわたった（HR：1.97、95％CI：0.83～4.66）。　ファーマコビジランス解析では、DPP-4阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の使用は、SU薬やチアゾリジン系薬の使用と比べて、いずれも胆管がんのRORは増大と関連していた（DPP-4阻害薬のROR：1.63［95％CI：1.00～2.66］、GLP-1受容体作動薬のROR：4.73［同：2.95～7.58］）。