二百六十一の段　朝起きると汗がびっしょり！朝起きると汗がびっしょり！だいたい夢などというものは7対3くらいで悪夢のほうが多いのですが、今朝みたのはとくに苦しいものでした。ある日の学会発表。準備したビデオの操作がうまくいかず、同じ場面が行ったり来たり。隣の会場からもマイクの音が入ってきてよく聴こえない。しかも、僕の発表がセッションのテーマとずれていることに気づいた。「演題と中身が違いますよ」「打合せはしてきたのですか」などとフロアからブーイングが。ついに「もう、時間過ぎましたけど」と言われて途中で終わる羽目になってしまった。昼休みになったので弁当箱を手に持ったまま座る場所を探してウロウロと歩く。ハッと目が覚めて、あまりにもリアルな夢に「現実でなくて良かった！」と思う一方で、「こいつぁ、ひょっとして予知夢じゃないのか？」と疑心暗鬼になりました。日頃は心の奥底にバラバラに眠っている不安が、凝縮して一気に噴き出したような夢でした。「何でまたこんな夢をみたのかな」と考えてみると、どうやら最近、人前で話をすることが続いているのが原因なのかもしれない、と思い当たりました。というのも、研修会とかレクチャーとかで穴が開いてしまった場合、急に「中島先生、お願いします！」と頼まれることが多いからです。ここで恩を売っておけば何かのときに役立つかも、と邪悪な考えを秘めつつ「わかりました、いいですよ！」と爽やかに答えるのですが、よくよくテーマを確認してみると、自分のやっている領域とはまったく違うものだったりしてびっくり仰天。慌てて勉強したりスライドを作ったりして、ギリギリ本番に間に合わせたことが何度かありました。その一方、私に依頼してきた人は「頼みさえすれば、自分の役割は果たしたもんね。後は知らないよー」と思っているのか淡々としています。そのような日々を送っていると、「このまま行ったら、そのうち大失敗するのでは？」という恐怖を潜在意識の中に溜め込んでいたように思います。それがある日、突然、悪夢となって襲いかかってきた、というのがどうやら真相のようです。これからは何でも気軽に引き受けず、自分にできるかどうか、スケジュールに余裕があるかどうか、まずはそのあたりをよく確認することにいたしましょう。読者の皆様もあまりに良い人になり過ぎて破綻をきたさないよう、ご注意下さい。最後に1句恩売れど、相手は知らぬ　何のこと？

　インフルエンザがやっと落ち着いてきたと思ったら、花粉症が増える季節になりました。症状がひどい方は本当につらい季節で、身の回りでも花粉症の話題でもちきりとなっています。今回は、服薬指導で使える花粉症に関するお役立ち情報をピックアップして紹介します。アレルゲンを防ぐには？アレルギー性疾患では、アレルゲンを避けることが基本です1）。花粉が飛ぶピークタイムである昼前後と日没後、晴れて気温が高い日、空気が乾燥して風が強い日、雨上がりの翌日や気温の高い日が2～3日続いた後は外出を避けたり、マスクやメガネ、なるべくツルツルした素材の帽子などで防御したりしましょう。それ以外にも、鼻粘膜を通したアレルゲンの吸入を物理的にブロックするために、花粉ブロッククリームを直接鼻粘膜に塗布するという方法もあります。この方法は、ランダム化クロスオーバー試験で検証されており、アレルギー性鼻炎、ダニおよび他のアレルゲンに感受性のある成人および小児の被験者115例を、花粉ブロッククリーム群とプラセボ軟膏群に割り付けて比較検討しています。1日３回30日間の塗布で、治療群の鼻症状スコアが改善しています。ただし、必ずしも花粉ブロッククリームでないといけないわけではなく、プラセボ群でも症状改善効果が観測されています2）。ほかにも小規模な研究で鼻粘膜への軟膏塗布で有効性を示唆する研究3）がありますので、やってみる価値はあるかもしれません。症状を緩和する食材や栄養素は？n-3系脂肪酸大阪の母子健康調査で行われた、サバやイワシなどの青魚に多く含まれるn-3系脂肪酸の摂取量とアレルギー性鼻炎の有病率に関する研究で、魚の摂取量とアレルギー性鼻炎の間に逆の用量反応関係があることが指摘されています4）。ただし、急性の症状に対して明確な効果を期待できるほどの結果ではなさそうです。ビタミンEビタミンEがIgE抗体の産生を減少させる可能性があるとして、アレルギー性鼻炎患者63例を、ビタミンE 400IU/日群またはプラセボ群にランダムに割り付け、4週間継続（最初の2週間はロラタジン/プソイドエフェドリン（0.2/0.5/mg/kg）と併用）した研究があります。しかし、いずれの群も1週間で症状が改善し、症状スコアにも血清IgEにも有意差はありませんでした5）。カゼイ菌アレルギーは腸から起こるとよく言われており、近年乳酸菌やビフィズス菌が注目されています。これに関しては、カゼイ菌を含む発酵乳またはプラセボを2～5歳の未就学児童に12ヵ月間摂取してもらい、アレルギー性喘息または鼻炎の症状が改善するか検討した二重盲検ランダム化比較試験があります。187例が治療群と対照群に割り付けられ、アウトカムとして喘息/鼻炎の発症までの時間、発症数、発熱または下痢の発生数、血清免疫グロブリンの変化を評価しています。通年性の鼻炎エピソードの発生は治療群でやや少なく、その平均差は―0.81（―1.52～―0.10）日/年でした。鼻炎にわずかな効果が期待できるかもしれませんが、喘息には有効ではないとの結果です6）。薬物治療の効果は？薬物治療では、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、アレルゲン免疫療法が主な選択肢ですが、抗ヒスタミン薬にフォーカスして見ていきましょう。比較的分子量が小さく、脂溶性で中枢性の副作用を生じやすい第1世代よりも、眠気など中枢性の副作用が少ない第2世代の抗ヒスタミン薬がよく用いられています。種々の臨床試験から、第2世代抗ヒスタミン薬は種類によって効果に大きな差はないと思われます。たとえば、ビラスチンとセチリジンやフェキソフェナジンを比較した第II相試験7）では、効果はほぼ同等でビラスチンは1時間以内に作用が発現し、26時間を超える作用持続を示しています。なお、ルパタジンとオロパタジンの比較試験では、ルパタジンの症状の改善スコアはオロパタジンとほぼ同等ないしやや劣る可能性があります8）。また、眼のかゆみなど症状がない季節性のアレルギー性鼻炎であれば、抗ヒスタミン薬よりもステロイド点鼻薬の有効性が高いことや、ステロイド点鼻薬に抗ヒスタミン薬を上乗せしても有意な上乗せ効果は期待しづらいことから、点鼻薬を推奨すべきとするレビューもあります9）。副作用は？抗ヒスタミン薬の副作用で問題になるのがインペアード・パフォーマンスです。インペアード・パフォーマンスは集中力や生産性が低下した状態ですが、ほとんどの場合が無自覚なので運転を控えるようにすることなどの指導が大切です。フェキソフェナジン、ロラタジン、またそれを光学分割したデスロラタジンなどはそのような副作用が少ないとされています10）。口渇、乏尿、便秘など抗コリン性の副作用は、中枢移行性が低いものでも意識しておくとよいでしょう。頻度は少ないですが、第1世代、第2世代ともに痙攣の副作用がWHOで注意喚起されています11）。万が一、痙攣などが起こった場合には被疑薬である可能性に思考を巡らせるだけでも適切な対応が取りやすくなると思います。予防的治療の効果は？季節性アレルギー性鼻炎に対する抗ヒスタミン薬の予防的治療効果について検討した二重盲検ランダム化比較試験があります12）。レボセチリジン5mgまたはプラセボによるクロスオーバー試験で、症状発症直後の早期服用でも花粉飛散前からの予防服用と同等の効果が得られています。予防的に花粉飛散前からの服用を推奨する説明がされがちですが、症状が出てから服用しても遅くはないと伝えると安心していただけるでしょう。服用量が減らせるため、医療費抑制的観点でも大切なことだと思います。鼻アレルギー診療ガイドラインでも、抗ヒスタミン薬とロイコトリエン拮抗薬は花粉飛散予測日または症状が少しでも現れた時点で内服とする主旨の記載があります1）。以上、花粉症で服薬指導に役立ちそうな情報を紹介しました。花粉症対策については環境省の花粉症環境保健マニュアルによくまとまっています。また、同じく環境省による花粉情報サイトで各都道府県の花粉飛散情報が確認できますので、興味のある方は参照してみてください13）。1）鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版2）Li Y, et al. Am J Rhinol Allergy. 2013;27:299-303.3）Schwetz S, et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:979-984.4）Miyake Y, et al. J Am Coll Nutr. 2007;26:279-287.5）Montano BB, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:45-50.6）Giovannini M, et al. Pediatr Res. 2007;62:215-220.7）Horak F, et al. Inflamm Res. 2010;59:391-398.8）Dakhale G. J Pharmacol Pharmacother. 2016 Oct-Dec 7:171–176.9）Stempel DA, et al. Am J Manag Care. 1998;4:89-96.10）Yanai K, et al. Pharmacol Ther. 2007 Jan 113:1-15.11）WHO Drug Information Vol.16, No.4, 200212）Yonekura S, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2013;162:71-78.13）「環境省　花粉情報サイト」

第5回　EGFR変異陽性例のSCLC転化とは何なのか？ どう対応するか？1)Marcoux N, et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 2019;37:278-285.2)Ferrer L, Levra MG, et al. A Brief Report of Transformation From NSCLC to SCLC: Molecular and Therapeutic Characteristics. J Thorac Oncol 2019;14:130-134.EGFR変異陽性例の耐性に際して、少数ながら小細胞肺がん（SCLC）への転化が報告されているが、どの程度生じるのか、その対応策についてはまとまった報告がなされてこなかった。また、検体を用いた分子生物学的な解析も十分ではない。Journal of Thoracic Oncology（JTO）誌、Journal of Clinical Oncology（JCO）誌に、SCLC転化に関するまとまった報告がなされているので、併せて紹介する。1）について米国から、8つの病院におけるレトロ解析。2006～18年まで、67例を集積。うち、SCLCやLCNECなどの混合型は9例（13％）。患者背景は、年齢中央値56歳、女性57％、非喫煙者73％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は17.8ヵ月。前治療として、オシメルチニブを含んだ第3世代EGFR-TKIが約3割に使用されている。全生存期間中央値は31.5ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は10.9ヵ月であった。SCLC転化時の検体においても、NSCLC診断時にみられたEGFR変異が全例で確認されている。T790M陽性例は経過中に29％で認められたが、SCLC転化時には約80％で消失していた。SCLC転化時の検体において最も多く認められた変異はTP53（79％）であり、RB1（58％）、PIK3CA（27％）と続く。なお、次世代シークエンサーにて解析できた検体に限ると、TP53は91％で認められている。化学療法の効果については、プラチナ＋エトポシドが53例と最も多く用いられており、ORRは54％、PFSは3.4ヵ月であった。タキサンが21例で用いられており（うち単剤が14例）、ORRは50％と高い。一方で、ドセタキセルはわずか6例ではあるものの全例で奏効しなかった。免疫チェックポイント阻害剤は17例で使用されているが、ORRは0％であった。2）についてイタリアとフランスの31施設によるレトロ解析。2005～17年まで、61例を集積。こちらは、SCLCやLCNECなどの混合型は省かれているが、EGFR変異陰性例を13例含む。（以降、EGFR変異陽性例のみの解析結果を示す）患者背景は、年齢中央値61歳、女性69％、非喫煙者62％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は、1）と同じで26ヵ月。全生存期間中央値は28ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は9ヵ月であった。この論文では遺伝子変異に関する解析は充実していないものの、やはりEGFR変異は84％で検出されている。化学療法の効果については、やはりプラチナ＋エトポシドが最も多く用いられており、ORRは45％と良好であった。免疫チェックポイント阻害剤に関する検討はなされていない。解説2011年のSequistらによる報告（Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26.）では14％で認められるとされたSCLCへの転化、実臨床における頻度はもう少し低い気はするが確かに遭遇する機会があるし、自信をもって対処しにくかった。今回紹介した2報では、欧米におけるこれらの治療状況や予後に関して紹介されている。予想どおりであったのは主にレジメン選択・治療効果に関する内容で、SCLCに準じた治療が行われるべき、という結果であった。面白いのは、1）で紹介されているタキサンで、腺がんから発生しているSCLCであることを考えると、両者に対して有効とされるタキサンの選択は理にかなっていると思われる。逆に、少数例ながらドセタキセル単剤・免疫チェックポイント阻害剤単剤がまったく無効であった点も示唆に富む。意外だったのは、SCLC転化後の大多数でEGFR変異が検出された点ではないだろうか。患者背景も若年・女性・非喫煙者が多く、一般的なSCLCの患者背景とは合致しない。それではEGFR遺伝子変異陽性肺がんのどのような集団がSCLC転化をするのか、という疑問が生じることになるが、1）、2）いずれの報告でも紹介されている2017年JCO誌の報告（Lee JK, et al. J Clin Oncol. 2017;35:3065-3074.）が興味深い。EGFR変異陽性・SCLC転化例の全エクソン解析では、SCLC転化前後で両者に同じ変異（truncal mutation）を共有していることが示されている。つまり、腺がん検体の一部にSCLCクローンが含まれているわけではなく、腺がんから発生したSCLCと考えるのが妥当ではないか、という結果である。また、同じ論文で行われたSCLC転化例と非転化例との比較（腺がん時点での検体を使用）では、前者においてRb・p53のinactivationが有意に多かった（82％ vs.3％、オッズ比131 !!）という。TCGAデータベースではRB1変異・TP53変異をともに持つ腺がんが約5％存在しており、これは彼らのコホートにおけるSCLC転化の頻度とほぼ合致していた。つまり、SCLC転化の種が診断時より存在している可能性を示唆している。彼らは、初回診断時に、スクリーニングとしてこれらのRb・p53免疫染色を提案しているが、さすがに現実的ではない。ただし、1）の文献でも述べられているように、耐性時における遺伝子変異解析全盛の時代に、生検診断の重要性に関する一石を投じた論文といえる。

　ファイザー株式会社は、ダコミチニブの承認にあたり、本年（2019年）2月、都内で記者会見を開催した。その中で近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門 中川 和彦氏と国立がん研究センター中央病院 先端医療科長/呼吸器内科 山本 昇氏がEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）治療とダコミチニブについて紹介した。　2000年時点のNSCLCの標準治療はプラチナ併用化学療法で、当時の全生存期間（OS）は約1年だった。昨年、オシメルチニブが1次治療薬に承認となったEGFR変異陽性NSCLCは、無増悪生存期間（PFS）でさえ19.1ヵ月1）となった。EGFR-TKI、化学療法と治療選択肢が増えるなか、「EGFR陽性NSCLCの今の問題は、治療シーケンスである」と、中川氏は述べる。ダコミチニブの効果と安全性　そのような中、2019年1月8日にダコミチニブ（商品名：ビジンプロ）が承認になった。ダコミチニブはEGFR（HER1、ErbB1）だけでなく、HER２、HER４も不可逆的に阻害する第2世代EGFR-TKI。今回の承認は、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療における国際共同無作為化非盲検第III相ARCHER1050を中心とした複数の臨床結果に基づくもの。この試験でダコミチニブはゲフィチニブに比べPFS、OSの改善を示した。主要評価項目であるPFSは、全集団においてダコミチニブ群14.7ヵ月、ゲフィチニブ群9.2ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.47～0.74、p＜0.0001）。日本人集団では、ダコミチニブ群（n＝40）18.2ヵ月、ゲフィチニブ群（n＝41）9.3ヵ月（HR：0.544、95％CI：0.307～0.961、p＝0.0163）と、いずれもダコミチニブ群で有意に改善した。全生存率はダコミチニブ群34.1ヵ月、ゲフィチニブ群26.8ヵ月と、ダコミチニブ群で良好であった（HR：0.780、95％CI：0.582～0.993）であった（日本人集団は未達）。　一方、安全性について。ダコミチニブ群は皮膚系統（爪囲炎、ざ瘡様皮膚炎など）の有害事象が多いことが特徴である。有害事象の発現時期は早く、代表的な副作用である下痢、口内炎、ざ瘡様皮膚炎の初回発現の時期は全集団で7～14日、日本人集団で5～10日であった。また、ダコミチニブ群では減量例が多くみられ、減量経験のある患者の割合は全集団で66.1％、日本人集団では85.0％であった。相対用量強度は全集団で平均73.3％、日本人集団では55.7％という数値であったが、「この用量強度でも十分な効果（PFS）を示すことから、十分な副作用管理と用量調整が重要」と山本氏は述べた。2018年ガイドラインの選択肢としていかに活用するか　ダコミチニブは、「肺癌診療ガイドライン2018」にもEGFR変異陽性の1次治療に選択肢の1つとしてあげられている（CQ.51 b：ダコミチニブを行うよう提案する：2B）。　EGFR変異陽性NSCLCの生命予後は大きく向上しており、「複数の治療選択肢を効率よく適用することが、患者の予後改善、QOL維持に重要。ダコミチニブは新たな選択肢として期待できる薬剤」と山本氏は言う。　ダコミチニブの日本人集団におけるPFSはオシメルチニブに匹敵する。ダコミチニブを有効に活用するポイントとして山本氏は次のように述べる。まず治療前に治療の適用を見極めること。それにはARCHER1050試験の選択・除外規準が参考になる。そして、治療開始後には減量を含めた早期の副作用対策である。一方、中川氏は減量について、「用量強度が多少低くても長く続けられることが重要」だと述べる。国際臨床試験において、日本の医師は早期に減量・休薬する傾向にある（ARCHER1050試験でも減量開始時期は全体の12週に対し日本人では8.79週）。しかし、結果としてこれが日本人集団の有効性の高さにつながっている可能性があるという。　EGFR変異陽性NSCLCの1次治療にダコミチニブが参入した。さらなる予後改善のため、この後、より良い治療シークエンスの開発が期待される。1）Ohe Y, et al. Osimertinib versus standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC: FLAURA Japanese subset. Jpn J Clin Oncol. 2019;49:29-36.■関連記事dacomitinib、EGFR変異肺がん1次治療でOS延長（ARCHER1050）／ASCO2018FLAURA試験日本人サブセット、PFS19.1ヵ月／JJCOダコミチニブ、EGFR変異陽性NSCLCに国内承認／ファイザー

　『Pokemon GO（ポケモンGO）』は、位置情報機能を利用し、現実世界のさまざまな場所でポケモンを捕まえて楽しむ、スマートフォン向けゲームアプリである。2016年夏の発売以降、いまだに根強い人気のあるこのゲームの意外な効果が、東京大学の樋野 公宏氏らの研究で明らかになった。　現在、スマートフォンは健康アウトカム改善ツールとしての役割が期待され、とくに身体活動（PA）を増加させる可能性への関心が寄せられている。ポケモンGOに関するいくつかの研究ではゲーム発売前後の歩数が比較されているが、試験期間が短く、若者だけが対象となっている。今回、研究者らは、ポケモンGOの発売前後における、中高年の利用者と非利用者の歩数の差を確認し、歩数は発売後7ヵ月までの期間で多いことを明らかにした。Journal of Medical Internet Research誌2019年2月5日号掲載の報告。　対象は40歳以上の利用者（46例）と非利用者（184例）で、性別、年齢、およびPAレベルをマッチさせた。参加者は、無作為に送られたアンケートに答えた横浜市民で、市から無料の歩数計が与えられた。また、プレイ状況はアンケートを通じて確認し、プレイ状況によるポケモンGO発売前後の歩数変化は、二元配置反復測定分散分析（Two Way Repeated Measures ANOVA）で調査。ゲーム発売前の1ヵ月間の歩数と発売8ヵ月後の歩数を比較した。さらに、性別、年齢、PAレベル、およびsubjective health statusに応じたサブグループ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・利用者と非利用者の平均年齢±SDは、それぞれ56.5±9.9歳、57.3±9.6歳だった。・利用者と非利用者のベースラインの平均歩数±SDは、それぞれ7,641.8±2,754.5歩、7,903.3±2,674.7歩だった。・両側検定によると、ベースラインの歩数には、年齢で有意差はなかった。・すべての対象を分析したところ、プレイ状況と時間による相互作用は、発売後8ヵ月のうち3ヵ月間で有意だった。・サブグループ解析の結果、相互作用はそれぞれ有意（男性：3ヵ月間、55～64歳のグループ：7ヵ月間、労働者：2ヵ月間、PAレベルが活発なグループ：4ヵ月間、主観的に健康な参加者：2ヵ月間）で、利用者は55歳未満の男性、労働者、活動的、そして主観的に健康である可能性がより高かった。・ほかのサブグループで相互作用が有意であったのは、たった1ヵ月間だった。・利用者群は冬季の間でも歩数を維持したが、非利用者では歩数は減少した。

　レビー小体型認知症（DLB）は、認知症患者の行動と心理症状（BPSD）を伴う進行性の認知症である。横浜市立大学の小田原 俊成氏らは、日本におけるDLB治療に関して、現在の臨床診断の状況調査を行った。Psychogeriatrics誌オンライン版2019年2月5日号の報告。　日本で認知症臨床に携わっている医師を対象に調査を行った。対象医師は、精神科医（P群）と神経内科・脳神経外科医（NS群）の2群に分けられた。DLBの診断と治療、とくにBPSD治療に関するアンケートを実施し、両群間の比較分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・P群は、NS群と比較し、バイオマーカーによる検査頻度が低く、自分自身の治療戦略を決定する頻度が高かった。・両群において、最も治療優先順位の高い症状は、幻覚もしくは妄想であった。・両群において、回答者の70％以上が、BPSDの治療に難渋していた。・非定型抗精神病薬は、P群においてより頻繁に使用されていたが、NS群でも70％の患者に使用されていた。・非定型抗精神病薬の使用が1年以上に上る患者は、3分の1を占めていた。　著者らは「本調査は、DLB患者のマネジメントをするうえで臨床医が直面する問題を浮き彫りにし、DLB患者のBPSDを効果的に治療する必要性を明らかにした」としている。■関連記事認知症のBPSDに対する治療の有効性・安全性比較～メタ解析日本における向精神薬使用とBPSDとの関連は：北大認知症、アルツハイマー型とレビー小体型の見分け方：金沢大学

　非肥満者の糖尿病はインスリン抵抗性よりインスリン分泌低下による可能性が高い。それゆえ、内因性もしくは外因性のインスリン供給（IP）治療が、インスリン抵抗性改善（IS）治療よりも有効かもしれないが、最適な戦略は不明のままである。今回、国立国際医療研究センターの辻本 哲郎氏らは、非肥満で冠動脈疾患（CAD）を有する糖尿病患者の血糖コントロールについて検討したところ、IS治療のほうがIP治療より有益である可能性が示唆された。International Journal of Cardiology誌オンライン版2019年2月7日号に掲載。　著者らは、Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in type 2 Diabetes（BARI 2D）試験データを用いて、CADを有する2型糖尿病患者におけるアウトカムイベントについて、Cox比例ハザードモデルによりハザード比（HR）と95％信頼区間（95％CI）を計算した。また、BARI 2D試験の無作為化デザインを用いて、非肥満（1,021例）および肥満（1,319例）の患者それぞれにおいてIP群とIS群を比較した。主要アウトカムは、全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中を含む複合評価項目であった。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、非肥満患者231例と肥満患者295例で少なくとも1件の主要アウトカムイベントが確認された。・主要アウトカムイベントのリスクは、非肥満患者ではIS群よりIP群で有意に高かった（HR：1.30、95％CI：1.00～1.68、p＝0.04）が、肥満患者では2群間に有意な差はなかった。・非肥満患者において、腹部肥満のない患者に限定しても主要アウトカムイベントのリスクはIS群よりIP群で有意に高かった（HR：1.51、95％CI：1.05～2.19、p＝0.02）。・血糖コントロール戦略と非肥満患者のさまざまなサブグループとの間に有意な交互作用はみられなかった。

　2月15日に厚生労働省において「医療従事者の需給に関する検討会　医師需給分科会（第28回）」が開催され、将来の医師数不足、診療科による医師数偏在に関する資料が公開された。CareNet.comでは、この発表をうけ、「現在・将来の医師不足、偏在について」をテーマに緊急アンケートを会員医師に行った。今回、その結果がまとまったのでお伝えする。　調査は、2019年2月20日にCareNet.comの医師会員を対象に、インターネット上で実施。回答者総数は340名。約6割の医師が「医師不足、診療科偏在を実感」　Q1で「今回発表された医師不足や偏在、将来の推計の数字への実感の有無」を質問したところ、「実感できる」という回答が58.2％、「実感できない」という回答が41.8％だった。　Q2でそれぞれの理由について聞いたところ、「実感できる」と回答した会員医師では、「東京一極集中への懸念」「医師の都会志向」を危惧する声が一番多く、続いて「外科、小児科、産婦人科医の成り手不足」「小児科医の高齢化、産科の閉院」「開業する医師の増加」など診療科の偏在を心配する声が多かった。また、「医局人事の崩壊」「地方での医療崩壊」「医師の就業環境が悪化の一途」など医療全般や労働環境からの声もあった。　一方、「実感できない」と回答した会員医師では、「医師数だけは足りている」「患者の過剰受診が問題」「医師が医療に専念できない環境に問題」など医師の人数よりもその働き方や偏在への是正を求める声が多かった。医師不足はマイナー診療科を超えた！　Q3で「医師が不足していると思う診療科」を質問したところ、「産婦人科」（175）、「外科」（155）、「小児科」（139）、「内科」（136）、「救急科」（119）、「病理科」（77）、「麻酔科」（58）、「脳神経外科」（57）の順番で多かった（以上は複数回答）。少子化による人口減少社会の中で「産婦人科」「小児科」の担い手が減少、多忙な勤務環境や訴訟リスクなどから「外科」「救急科」を目指す医師が少なくなっているだけでなく、地方の医療機関では高齢者医療の担い手である内科医師の不足も顕在化しつつあることが示唆された。地方で勤務する医師には特別な配慮を　Q4で「医師不足・偏在」への解決策について質問したところ、「病院・診療所・クリニックの適正配置」（155）、「診療報酬で地域差を設ける」（119）、「医師の就業の流動性」（107）、「患者の診療抑制の実施」（100）、「専門医制度の改革」（76）などの順番で多かった（以上は複数回答）。　また、具体的な提言について質問したところ「地方勤務医師の専門医資格の緩和」「地域枠採用の医師の拡大と固定化」「医師免許の2段階化」など、地方と都会で働く医師に差を設ける施策を求める声が多かった。また、医療制度全般では「外科の診療報酬増額」「患者の多い診療科の診療報酬減額」「大学医学部の再編成と地域義務医療の創設」など診療報酬制度や医学教育制度への変革を求める声があった。　今回の調査の詳細と、寄せられた具体的なコメントなどはCareNet.comに掲載中。■参考医療従事者の需給に関する検討会　医師需給分科会（第28回）■関連記事推計1万6,226人の内科医が2030年に不足16県が医師少数、改正医療法で是正となるか？

　Khoranaスコアが2以上の高リスク外来がん患者に対し、リバーロキサバンの投与により、試験期間180日間において、静脈血栓塞栓症や静脈血栓塞栓症による死亡などのリスクに有意な低下はみられなかったことが報告された。一方でリバーロキサバン投与期間中については、同イベントの発生は約6割低下し、重大出血の発生も低かった。米国・クリーブランドクリニックのAlok A. Khorana氏らが、800例超を対象に行った第III相無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果で、NEJM誌2019年2月21日号で発表した。全身性のがん治療を受けている外来患者は、静脈血栓塞栓症について異なるリスクが認められる。一方で、これらの患者の血栓予防のベネフィットについては確認されていなかった。下肢近位DVT、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症による死亡などの複合エンドポイントを比較　研究グループは、静脈血栓塞栓症リスクの指標となるKhoranaスコアが2以上の、高リスク外来がん患者を対象に試験を行った。　スクリーニング時点で深部静脈血栓症（DVT）の認められなかった被験者を無作為に2群に分け、一方にはリバーロキサバン（10mg）を、もう一方の群にはプラセボを、最長180日間まで連日投与し、8週間ごとにスクリーニングを実施した。　主要有効性エンドポイントは、客観的に確認された下肢近位DVT、肺塞栓症、症候性上肢DVTまたは下肢遠位DVT、静脈血栓塞栓症による死亡の複合エンドポイントで、180日目まで評価した。　同集団を対象にした事前規定の補助解析では、投与期間中（試験薬の初回投与から最終投与プラス2日後まで）の同複合エンドポイントを評価した。　主要安全性エンドポイントは、重大出血とした。投与期間中のエンドポイント発生リスク、リバーロキサバン群は6割低下に　試験に登録された1,080例のうち、49例（4.5％）にスクリーニング時に血栓症が認められた。　無作為化を受けた841例のうち、180日目までに主要エンドポイントが発生したのは、リバーロキサバン群420例中25例（6.0％）、プラセボ群421例中37例（8.8％）だった（ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.40～1.09、p＝0.10）。　事前規定の投与期間中についての解析では、主要エンドポイントの発生は、リバーロキサバン群11例（2.6％）、プラセボ群27例（6.4％）だった（HR：0.40、95％CI：0.20～0.80）。　重大出血の発生は、リバーロキサバン群405例中8例（2.0％）、プラセボ群404例中4例（1.0％）だった（HR：1.96、95％CI：0.59～6.49）。

　重症成人患者の気管挿管時におけるバッグマスクを用いた陽圧換気（バッグマスク換気）の実施は、未実施の患者と比べて、酸素飽和度を上昇し高度低酸素血症の発生リスクを有意に低下することが示された。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのJonathan D. Casey氏らが、401例の患者を対象に行った多施設共同無作為化比較試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年2月18日号で発表した。気管挿管中の重症成人患者における低酸素血症は最も頻度の高い合併症であり、心停止および死亡のリスクを高める可能性がある。バッグマスク換気の実施が、誤嚥リスクを増大することなく低酸素血症の予防に有効かどうかについては明らかになっていなかった。米国7ヵ所のICUで401例を対象に試験　研究グループは2017年3月15日～2018年5月6日に、米国内7ヵ所の集中治療室（ICU）を通じて、気管挿管を受ける重症患者401例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、導入から喉頭鏡検査までの間に、一方にはバッグマスク換気を行い（バッグマスク群）、もう一方には換気を行わなかった（対照群）。　主要アウトカムは、導入から気管挿管後2分間に観察された最低酸素飽和度。副次アウトカムは、酸素飽和度80％未満低下と定義した高度低酸素血症の発生率とした。高度低酸素血症発生率、バッグマスク群11％、対照群23％　登録被験者401例において、最低酸素飽和度の中央値は、バッグマスク群96％（四分位範囲：87～99）、対照群93％（同：81～99）だった（p＝0.01）。　高度低酸素血症の発生率は、バッグマスク群21例（10.9％）、対照群45例（22.8％）だった（相対リスク：0.48、95％信頼区間[CI]：0.30～0.77）。　施術者の報告による挿管中に認められた誤嚥は、バッグマスク群2.5％、対照群4.0％だった（p＝0.41）。気管挿管後48時間の胸部X線で認めた新たな陰影の発生率は、それぞれ16.4％、14.8％だった（p＝0.73）。

第23回　医者だって人間だもの。しがない皮膚科勤務医デルぽんです☆ちまたでは大流行のインフルエンザ。ピークは過ぎたようですが、今年も同僚やスタッフに罹患者が続出し、毎年のこととはいえ、感染力の強さには驚かされます。幸い、私は今年もインフルエンザの洗礼を免れそうですが、いつどこからやってくるか予測できないのが感染症の恐ろしいところ。医療従事者は、外来で日々病原体に曝されるので、感染リスクも高く、常に危険と隣り合わせと言える状況です。しかしながら、いざ体調を崩し、お休みを取ろうにも、なかなか代わりが見つからないのが医師という職業のつらいところ。同科の医師が複数在籍している医局であれば、スケジュールの空いている医師に代診をお願いすることもできますが、なかなかそうした人手に恵まれないのが現実です。結果として、代理が見つからない場合は休診にせざるを得ず、その日に予約を入れていた患者さんは不利益を被ってしまうし、スタッフは予約の変更や窓口の対応に追われ、てんやわんやになってしまいます。やはり、穴をあけるわけにはいかない…。インフルエンザ対策について言うと、毎年、予防接種は早めに打ち、この時期の外来ではマスクを着用して感染防御に努めています。もちろん、手洗い・うがいも忘れません！「喉に菌がとどまらないよう、水をたくさん飲むことが感染しないコツだ」と知り合いの小児科医が言っていましたが、効果のほどはいかに!?時々、思い出してはペットボトルのお茶をがぶ飲みするデルぽんなのでした。皆さまも、インフルエンザにはお気を付けくださいまし～！それでは、また～！

今回は呼吸の異常について取り上げたいと思います。前回お話しした救急のABCを覚えていますか？「気道（Airway）」「呼吸（Breathing）」「循環（Circulation）」でしたね。呼吸の異常に関係するAとBは、バイタルサインでいうと呼吸数です。患者さんを観察し、バイタルサインを評価することによって、気道・呼吸・循環の状態を考え、急を要するか否かを考えてみましょう。患者さんAの場合◎経過──186歳、男性。脳梗塞の既往があります。意思疎通をとることはできますが、左半身の不完全麻痺があり、ベッド上で過ごすことがほとんどです。全介助によって車いすに移乗できます。食事は、お粥と細かくきざんだ軟らかいおかずを何とか自分で食べることができますが、1か月ほど前から介助を必要とすることが多くなってきました。本日、定期の訪問日だったため、薬剤師であるあなたが患者さん宅を訪れると、「ハァハァ」と呼吸が速く、息苦しそうにしていることに気が付きました。家族（妻）から、「調子が悪そうなんですけど、お医者さんに行った方がよいでしょうか...」と相談されました。呼吸の調節さて、呼吸が速いことに気がついたあなたは、呼吸数が増加する原因を考えました。頻呼吸となる原因はいくつかあります。原因1●血液中の酸素濃度が低下、または二酸化炭素濃度が上昇したとき空気の通る気道に異常（気道異物や急性喉頭蓋炎※1など）を来したり、肺に異常（肺炎や心不全など）があると、酸素が取り込めなくなったり二酸化炭素を排出できなくなったりします。血液中の酸素濃度が低下すると、頸動脈や大動脈にある末梢化学受容器（頸動脈小体、大動脈小体）〈図1〉が刺激されます。一方、二酸化炭素濃度が上昇した時は、脳幹（延髄）にある中枢化学受容器が刺激されます。どちらも、頻呼吸となったり1回の呼吸が大きくなったりします。また、呼吸をしようとしても神経や筋の疾患（ギランバレー症候群※2や重症筋無力症、頸髄損傷など）のために、十分に胸が動かない状態でも同様です。原因2●代謝性アシドーシス腎不全などにより血液が酸性に傾いた状態を代謝性アシドーシスと言います。呼吸をすることによって、酸性の状態から正常のpHに戻そうとします。糖尿病性ケトアシドーシス※3が有名です。原因3●過換気症候群※4、ヒステリーなど精神的な問題でも呼吸が速くなります。※1 急性喉頭蓋炎細菌感染により喉頭蓋に炎症を起こす疾患。初発症状は発熱や喉の痛みだが、喉頭蓋が腫れるため気道狭窄を起こし、喘鳴や呼吸困難が現れることがある。※2 ギランバレー症候群筋肉を動かす運動神経の障害のため、手足に力が入らなくなる疾患。重症の場合には中枢神経障害性の呼吸不全が現れる。※3 糖尿病性ケトアシドーシス1型糖尿病患者ではインスリンが欠乏し、細胞は血液中からブドウ糖を取り込むことができない。そのため、脂肪酸からエネルギーを産生する。特にインスリンが絶対的に欠乏した場合（1型糖尿病発症時、インスリンの自己注射を中断した時など）は、脂肪酸代謝が亢進するためケトン体が生合成される。このケトン体により血液が酸性に傾く状態を糖尿病性ケトアシドーシスと呼ぶ。口渇、多尿、悪心・嘔吐、腹痛を引き起こし、脳浮腫、昏睡、死亡に至る場合もある。※4 過換気症候群心理的な原因により過呼吸（深く速い呼吸）となり、血液がアルカリ性に傾く。このため、眩暈、手足のしびれ、時には痙攣や意識障害が現れる。

　非浸潤性乳管がん（DCIS）と診断された女性の大多数が治療を受けるため、局所治療していない女性の浸潤性乳がんへの進行および死亡リスクは不明である。今回、米国・デューク大学メディカルセンターのMarc D. Ryser氏らの研究により、局所治療を受けていないDCIS患者の浸潤がん進行リスクは限られることが示唆された。また、今回の研究コホートはDCISと診断された患者の一般集団を代表するものではないが、高齢者や併存疾患の多い患者においてとくに過剰治療の可能性があることが示唆された。Journal of the National Cancer Institute誌オンライン版2019年2月13日号に掲載。　著者らは、米国国立がん研究所のSurveillance Epidemiology and End Results（SEER）Program（1992～2014）の記録で、根治切除または放射線治療を受けていないDCIS患者において、患者レベルのデータによる生存分析を行った。その後の同側浸潤がんのリスクをカプランマイヤー曲線で推定し、同側浸潤がん・対側乳がん・死亡における累積発生率を競合リスク法で推定した。　主な結果は以下のとおり。・局所治療を受けていない1,286例のDCIS患者が同定された。・診断時の年齢中央値は60歳（四分位範囲：51～74歳）、追跡期間中央値は5.5年（四分位範囲：2.3～10.6年）であった。・同側浸潤乳がんの10年リスク（net risk）は、腫瘍グレードI/IIの患者（547例）で12.2％（95％信頼区間[CI]：8.6～17.1％）、腫瘍グレードIIIの患者（244例）で17.6％（同：12.1～25.2％）、グレード不明の患者（495例）で10.1％（同：7.4～13.8％）であった。・全患者における同側浸潤がん、対側乳がん、全死亡率の10年累積発生率は、順に10.5％（95％CI：8.5～12.4％）、3.9％（同：2.6～5.2％）、24.1％（同：21.2～26.9％）であった。

　糖尿病は認知症の危険因子と報告されているが、糖尿病治療薬と認知症との関連についての研究は少なく結果も一貫していない。今回、インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素（SU）類の使用と認知機能および認知症リスクとの関連について、イスラエル・ハイファ大学のGalit Weinstein氏らが5つのコホートの統合解析により検討した。その結果、インスリン使用と認知症発症リスクの増加および全般的認知機能の大きな低下との関連が示唆された。著者らは、「インスリン治療は、おそらく低血糖リスクがより高いことにより、有害な認知アウトカムの増加と関連する可能性がある」としている。PLOS ONE誌2019年2月15日号に掲載。　本研究では、フラミンガム心臓研究、ロッテルダム研究、Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）研究、Aging Gene-Environment Susceptibility-Reykjavik Study（AGES）およびSacramento Area Latino Study on Aging （SALSA）の5つの集団ベースのコホートの結果を統合した。各コホートにおけるインスリン、メトホルミン、SU類の使用者と非使用者との差について、認知および脳MRIを線形回帰モデルで、また認知低下および認知症/アルツハイマー病リスクを混合効果モデルおよびCox回帰分析を用いて、それぞれ評価した。結果はメタ解析手法を用いて統合され、前向き解析には糖尿病患者3,590例が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・血糖コントロール指標を含む潜在的な交絡因子を調整後、インスリン使用が、認知症発症リスクの増加（pooled HR（95％CI）：1.58（1.18～2.12）、p＝0.002）および全般的認知機能の大きな低下（β＝−0.014±0.007、p＝0.045）と関連していた。さらに腎機能を調整し、生活習慣の改善のみで治療された糖尿病患者を除いても、認知症発症との関連は変わらなかった。・インスリン使用とアルツハイマー病リスクとの間に有意な関連はみられなかった。・インスリン使用は認知機能および脳MRIに関連していなかった。・メトホルミンやSU類の使用と、脳機能および構造のアウトカムとの間に、有意な関連はみられなかった。・コホート間に有意な異質性は示されなかった。

　抗精神病薬で治療されている精神疾患患者に対するアリピプラゾール初回使用に関連した潜在的な精神医学的悪化を懸念する報告がいくつかあるが、とくに長期的なアリピプラゾール使用が、重篤な精神医学的イベントリスクを増大させるかは、よくわかっていなかった。カナダ・Jewish General HospitalのFrancois Montastruc氏らは、他の抗精神病薬で治療されていた精神疾患患者に対するアリピプラゾールへの切り替えまたは追加（アリピプラゾール群）が、アリピプラゾール以外の抗精神病薬への切り替えまたは追加（非アリピプラゾール群）と比較し、重篤な精神医学的イベントと関連性が認められるかについて評価を行った。JAMA Psychiatry誌オンライン版2019年1月30日号の報告。　2005年1月1日～2015年3月31日の期間に、集団ベースコホート研究を実施した。Hospital Episodes Statistics（HES）とOffice for National Statistics（ONS）死亡率データベースにリンクされた世界最大の電子データベースの1つである、英国Clinical Practice Research Datalink（CPRD）よりデータを収集した。抗精神病薬新規使用患者の基本コホートにおいて、傾向スコアマッチングを使用し、アリピプラゾール群と非アリピプラゾール群に1：1の割合で割り付けた。すべての患者について、精神科治療不良、コホート参加から1年、自殺以外の原因による死亡、データベースの登録終了、試験期間終了（2016年3月31日）のいずれかに至るまで、フォローアップを行った。非アリピプラゾール群と比較したアリピプラゾール群の精神科治療不良の重篤なイベント（精神医学的入院、自傷行為、自殺）のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）の推定には、Cox比例ハザード回帰モデルを用いた。傾向スコアのマッチングに加えて、すべてのモデルは、年齢、コホート登録前6ヵ月間の精神医学的入院または自傷行為の件数、コホート登録前の他の抗精神病薬数、Index of Multiple Deprivationの五分位数で調整された。　主な結果は以下のとおり。・対象は、アリピプラゾール群1,643例（女性の割合：57.8％［949例］、平均年齢：42.1±16.8歳）、非アリピプラゾール群1,643例（女性の割合：53.0％［871例］、平均年齢：42.4±17.1歳）。・フォローアップ期間の2,692患者年のうち、重篤な精神科治療不良は391件であり、粗発生率は100患者年あたり14.52件（95％CI：13.16～16.04）であった。・ アリピプラゾール群は、非アリピプラゾール群と比較し、精神科治療不良率（HR：0.87、95％CI：0.71～1.06）、精神医学的入院率（HR：0.85、95％CI：0.69～1.06）、自傷行為または自殺の発生率（HR：0.96、95％CI：0.68～1.36）の増加と関連が認められなかった。・結果は、いくつかの感度分析にわたり一貫していた。　著者らは「他の抗精神病薬で治療されていた精神疾患患者に対するアリピプラゾールへの切り替えまたは追加は、アリピプラゾール以外の薬剤と比較し、精神医学的入院、自傷行為、自殺との関連は認められなかった。これらの結果は、大規模な観察研究における追試の正当性を示すものである」としている。■関連記事アリピプラゾール治療を見極めるタイミングは何週目か本当にアリピプラゾールは代謝関連有害事象が少ないのか抗精神病薬のQT延長リスク、アリピプラゾールはどうか

　遠隔医療のもたらすさまざまな効果が期待されているが、海外では一歩進んだ検討が行われているようだ。米国・カイザーパーマネンテのS. Marwaha氏らは、皮膚病変の診断に対する遠隔皮膚診断（テレダーマトロジー）と対面診断による有効性や有用性は十分に検討されていないとして、対面診断とテレダーマトロジーによる皮膚がんの診断について後ろ向きに検討。テレダーマトロジーのほうが皮膚がん検出力の向上、生検率低下、対面診断の減少において、対面診断よりも優れている可能性が示唆された。ただし、今回の検討では、各テレダーマトロジーのワークフロー遂行力の違い、紹介を受けた医師による患者選択で、バイアスが生じた可能性があった。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2019年2月1日掲載の報告。　研究グループは、対面診断2種類診断（紹介を受けた医師、非常勤の皮膚科医によるもの）と、テレダーマトロジー4種類の各ワークフローで、生検リスクおよび皮膚がんの診断について比較。プライマリケアを受診した皮膚病変を有する5万9,279例について、2017年1～6月の期間に後ろ向き研究を行った。　主な結果は以下のとおり。・1種類のテレダーマトロジーのワークフローでは、画像保管通信システムを使用して、ダーマスコープ付きデジタルカメラによる高解像度画像を大画面コンピュータモニタ（スマートフォン画面とは対照的な）に映し出して読影することができた。・同ワークフローは、紹介を受けた医師による対面診断と比較し、皮膚がん検出率が9％（95％信頼区間[CI]：2～16％）高く、生検率は4％（相対リスク[RR]：0.96、95％CI：0.93～0.99）低かった。また、対面診断のための来院は39％（RR：0.61、95％CI：0.57～0.65）減少した。・ほかのワークフローでは、有効性が乏しかった。

　andexanet alfaは、第Xa因子阻害薬の使用により急性大出血を来した患者において、抗第Xa因子活性を著明に低下させ、良好な止血効果をもたらすことが、カナダ・マックマスター大学のStuart J. Connolly氏らが行ったANNEXA-4試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2019年2月7日号に掲載された。andexanet alfaは、第Xa因子阻害薬の中和薬として開発された遺伝子組み換え改変型ヒト第Xa因子不活性体で、2018年、米国食品医薬品局（FDA）の迅速承認プログラムの下、アピキサバンまたはリバーロキサバン治療中に出血を来し、抗凝固薬の中和を要する患者への投与が承認を得ている。本試験は2016年に中間解析の結果が発表され、現在、エドキサバン投与例を増やすために、継続試験としてドイツで患者登録が続けられ、2019年中には日本でも登録が開始される予定だという。andexanet alfa投与後の抗第Xa因子活性の変化と止血効果を評価　本研究は、北米および欧州の63施設が参加した非盲検単群試験であり、2015年4月～2018年5月の期間に、中間解析の対象となった67例を含む352例が登録された（Portola Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、第Xa因子阻害薬投与から18時間以内に急性大出血を発症した患者であった。被験者には、andexanet alfaが15～30分でボーラス投与され、その後2時間をかけて静脈内投与された。　主要アウトカムは2つで、（1）andexanet alfa投与後の抗第Xa因子活性の変化率、（2）静脈内投与終了から12時間後の止血効果が、事前に規定された基準で「きわめて良好」または「良好」と判定された患者の割合であった。　andexanet alfaの有効性の評価は、大出血が確認され、ベースラインの抗第Xa因子活性が75ng/mL以上（エノキサパリン投与例では0.25IU/mL以上）のサブグループで行った。andexanet alfaの止血効果は82％で良好以上、活性低下は効果を予測せず　対象の平均年齢は77歳で、48例（14％）が心筋梗塞、69例（20％）が脳卒中、67例（19％）が深部静脈血栓症、286例（81％）が心房細動、71例（20％）が心不全、107例（30％）が糖尿病の病歴を有していた。　また、128例（36％）がリバーロキサバン、194例（55％）がアピキサバン、10例（3％）がエドキサバン、20例（6％）がエノキサパリンの投与を受けていた。主な出血部位は、頭蓋内が227例（64％）、消化管が90例（26％）だった。254例（72％）が有効性評価の基準を満たした。　有効性評価では、アピキサバン群（134例）は抗第Xa因子活性中央値がベースラインの149.7ng/mLからandexanet alfaのボーラス投与終了時には11.1ng/mLへと、92％（95％信頼区間[CI]：91～93）低下し、リバーロキサバン群（100例）は211.8ng/mLから14.2ng/mLへと、92％（88～94）低下した。また、エノキサパリン群（16例）は0.48IU/mLから0.15IU/mLへと、75％（66～79）低下した。3剤とも、この効果が静脈内投与終了時まで、ほぼ維持されていた。　andexanet alfaの静脈内投与終了から4、8、12時間後の抗第Xa因子活性中央値のベースラインからの変化率は、アピキサバン群がそれぞれ－32％、－34％、－38％、リバーロキサバン群が－42％、－48％、－62％だった。　andexanet alfaの止血効果の評価は249例で行われた。このうち204例（82％）が、「きわめて良好」（171例）または「良好」（33例）と判定された。これには、アピキサバン群の83％、リバーロキサバン群の80％、エノキサパリン群の87％が含まれ、頭蓋内出血の80％、消化管出血の85％が該当した。　30日以内に49例（14％）が死亡し、34例（10％）に血栓イベントが認められた。全体として、抗第Xa因子活性の低下は止血効果を予測しなかった（AUC：0.53、95％CI：0.44～0.62）が、頭蓋内出血の患者ではある程度の予測因子であった（0.64、0.53～0.74）。　著者は、82％というandexanet alfaの止血効果は、ビタミンK拮抗薬治療に伴う大出血に対するプロトロンビン複合体製剤の試験で観察された72％に匹敵するとした。一方、抗第Xa因子活性低下は頭蓋内出血での臨床効果を予測したとはいえ、抗第Xa因子活性の測定は難しく、実臨床において有用となる可能性はほとんどないだろうと指摘している。

　2019年2月20日、大日本住友製薬主催により、レビー小体型認知症（DLB）に関するプレスセミナーが開催され、その中で2つの講演が行われた。DLBは早期介入が重要　初めに、小田原 俊成氏（横浜市立大学 保健管理センター教授・センター長）が、DLBの現状、認知機能障害、行動・心理症状（BPSD）の特徴について講演を行った。　現在、日本国内におけるDLBの推定患者数は、50～100万人程度とされている。しかし、類似疾患との鑑別が難しく、DLBと診断されていない患者も多く存在すると考えられている。実際に、臨床診断されるDLBの割合は4％程度だが、病理診断される割合は20％近いという報告もある。小田原氏によると、「アルツハイマー型認知症（AD）では初期からほとんどの症例で記憶障害を呈する一方で、DLBでは初期から記憶障害を呈するのは3分の1程度である」、「注意・遂行機能や、視知覚機能の障害が、ADよりも強く現れる」といった点がDLBに特徴的だという。さらに、DLBではADに比べ、妄想、幻覚、不安、睡眠障害といったBPSDによる弊害も多い。これらは、患者本人のみならず介護者の大きな負担やQOLの低下に直結するため、「介護者がレビー小体型認知症の特徴的症状を把握し、患者本人に受診動機を持ってもらう。そうすることで、早期に治療介入を行えるようにすることが大切である」と述べた。DLBにおけるBPSD、「運動症状への対応」がカギ　次に、服部 信孝氏（順天堂大学医学部 脳神経内科）より、DLBの非運動・運動症状の特徴について講演が行われた。　DLBの鑑別診断が難しい要因として、認知症を伴うパーキンソン病（PDD）と病理学的に同一のスペクトラムであるため、両疾患の診断基準を同時に満たすケースが存在することも挙げられると、服部氏は語る。一方、両者を正確に区別することは難しいものの、DLBでは、記憶障害がみられるようになる数年前から、便秘、嗅覚障害、レム期睡眠行動異常症（RBD）、抑うつの症状などが現れる点が特徴的であるという。この中でもとくに「RBD」は、2017年に改訂されたDLBの臨床診断基準で中核的臨床特徴に位置付けられるなど、その重要性が注目されている。中核的臨床特徴には、このほかに「認知機能の変動」、「繰り返す具体的な幻視」、「特発性パーキンソニズム」があるが、パーキンソニズムは、転倒による予後の悪化や、患者のADL・QOL低下、介護者のQOL低下、社会的コストの上昇（パーキンソニズムのスコアが1上昇すると827米ドルのコスト上昇という報告もある）などがみられるため、とくに注意が必要だと服部氏は強調する。その一方で、「DLBのパーキンソニズムに対する薬物療法は、精神症状を悪化させる可能性があるため、精神症状をコントロールしつつ、運動症状を治療していくことが大切。運動症状が悪化する前に、RBDや嗅覚障害などの特徴からDLBを早期に発見し、早期に治療介入していくことが重要である」と述べ、講演を締めくくった。

　臨床経験のある方は十分におわかりだと思うが、不安症の人はさまざまな身体の症状を訴えてプライマリケアを受診する。したがって、精神科・心療内科のみならず、すべての科で不安な人に出会うと思っておいたほうがいいだろう。　本論文ではデュロキセチン、プレガバリン、ベンラファキシン、エスシタロプラムが優れているとされた。まずデュロキセチン、ベンラファキシン、エスシタロプラムは比較的新しく、また臨床でもよく使用されるSSRIあるいはSNRIであり、きわめて妥当な結論だろう。プレガバリンについてはオフラベルとなるためコメントは難しい。　次に、ここでは「良い」とされなかったベンゾジアゼピンとクエチアピンを振り返ってみよう。まずわが国では不安な人には圧倒的にベンゾジアゼピンが処方されてきた。本論文では、「効果は確かにあるが、依存などの有害事象があるのでダメ」とされている。ベンゾジアゼピンは認知症の危険をも増やしてしまうのではという報告もあり、悪名しかない状態であるが、脈々と処方されてきた背景は以前書いた（「悪名は無名に勝るとはいうけれど…ベンゾジアゼピンの憂鬱」）。クエチアピンとは、いわゆる「抗精神病薬」の中で最も有害事象が少ないとされるものである。とても効いたという報告があるが、当然ながら「良薬口に苦し」で、続かない方も多いようだ。　高齢者の精神医学を専門とする筆者からすれば、不安とは未来への戦慄である。それは究極的には死の恐怖であり、誰しもが持つものだ（そしてうつは過去へのとらわれだと続くわけだが、長くなるのでこの辺りでやめときます）。研究者としては「薬物で不安がなくなるわけではない」「多剤併用はこうやって生まれるのだ」「医療モデルの限界を認識せよ」という医療批判もわからなくはない。とはいえ患者さん方もそんなことは先刻承知で、「でも不安で生活が立ち行かないから、嫌だけれども病院に来たのだ」という人も多いのである。薬物治療は、必要なときには正しく行うべきであろう。抄録では最後に「つまり、全般性不安障害に対しては多様な薬物治療が選択可能なのであり、最初の薬剤でうまくいかなくても、薬物治療を諦める理由にはならない」とあるが、これはなかなか含蓄ある言葉といえる。不安と一口に言っても、さまざまな状態があるのだ。初めの薬物が効果的でなくとも、「あなたの不安は医療では何ともならないものです」と断じる前に、謙虚に次のものを検討せよということであろう。　おまけに個人的感想を…。本論文では中国のデータベース（Chinese National Knowledge InfrastructureおよびWanfang data）も対象とし、中国語を解する研究者が精査している。中国からの報告を組み入れても、排除しても解析結果に大きな変化はなく、質は悪くはないが、かの国ではプラセボではなく対照薬を用いる傾向がある、などといろいろ考察されている。世界は英語圏と中国語圏からなるのかとしみじみ思った次第である。

1 疾患概要■ 概念・定義運動神経系は、脳から脊髄の上位運動ニューロンと、脊髄から筋肉の下位運動ニューロンに大別される。脊髄性筋萎縮症（SMA）では、この脊髄の運動神経細胞（脊髄前角細胞）が選択的に障害されることにより、下位運動ニューロン障害を示す疾患である。上位運動ニューロン徴候は伴わず、体幹、四肢の近位部優位の筋力低下、筋萎縮を示す1）。■ 疫学筆者らが実施した2017年の1年間における疫学調査では、有病率は総人口10万人当たり1.16、発生率は出生1万人当たり0.6であった。■ 病因SMAの原因遺伝子はSMN1（survival motor neuron 1）遺伝子であり、第5染色体長腕5q13に存在し、同領域に向反性に重複した配列のSMN2遺伝子も存在する（図）。SMN1遺伝子は両親から欠失を受け継ぎ、ホモ接合性の欠失により発症する場合が多い。SMN1遺伝子の下流にはNAIP（neuronal apoptosis inhibitory protein）遺伝子が存在する。臨床的重症度の幅は、SMNタンパク質の発現量、すなわちSMN2遺伝子がどの程度、SMNタンパク質を産生するかで説明できる。臨床像が軽症の場合、SMN1遺伝子欠失ではなく遺伝子変換によりSMN1遺伝子がSMN2遺伝子になること、すなわちSMN2遺伝子の遺伝子産物の量が多くなり、臨床症状の重症から軽症の幅の説明となっている。図　SMAの原因遺伝子（SMN1とSMN2）画像を拡大する■ 分類SMAの分類としては表に示すように、発症年齢、臨床経過に基づき、I型（OMIM#253300）、II型（OMIM#253550）、III型（OMIM#253400）、IV型（OMIM#27115）に分類される。胎児期発症の最重症型を0型と呼ぶこともある。筆者らは運動機能に基づき、I型をIa、 Ib、II型をIIa、 IIb、III型をIIIa、 IIIbにサブタイプ分類し、それぞれの亜型間で運動機能の喪失に有意差があることを示した2）。このような細分類は、薬事承認された核酸医薬品、遺伝子治療薬をはじめ、新規治療薬の長期の有効性評価に有用である。表　最高到達運動機能によるSMAの分類画像を拡大する■ 症状舌や手指の筋線維束性収縮などの脱神経の症状と近位筋優位の骨格筋の筋萎縮を伴った筋力低下の症状を示す。次に型別の症状を示す。I型：重症型、急性乳児型、ウェルドニッヒ・ホフマン（Werdnig-Hoffmann）病筋力低下が重症で全身性である。妊娠中の胎動が弱い例も存在する。発症は生後6ヵ月まで。発症後、運動発達は停止し、体幹を動かすこともできず、筋緊張低下のために体が柔らかいフロッピーインファントの状態を呈する。肋間筋に対して横隔膜の筋力が維持されているため吸気時に腹部が膨らみ胸部が陥凹する奇異呼吸を示す。支えなしに座ることができず、哺乳困難、嚥下困難、誤嚥、呼吸不全を伴う。舌の線維束性収縮がみられる。深部腱反射は消失、上肢の末梢神経の障害によって、手の尺側偏位と手首が柔らかく屈曲する形のwrist dropが認められる。人工呼吸管理を行わない場合、死亡年齢は平均6〜9ヵ月であり、2歳までに90％以上が死亡する。II型：中間型、慢性乳児型、デュボビッツ（Dubowitz）病発症は1歳6ヵ月まで。支えなしの起立、歩行ができないが、座位保持が可能である。舌の線維束性収縮や萎縮、手指の振戦がみられる。腱反射は減弱または消失。次第に側弯が著明になる。II型のうち、より重症な症例は呼吸器感染に伴って、呼吸不全を示すことがある。III型：軽症型、慢性型、クーゲルベルグ・ウェランダー（Kugelberg-Welander）病発症は1歳6ヵ月以降。自立歩行を獲得するが、次第に転びやすい、歩けない、立てないという症状が出てくる。後に、上肢の挙上も困難になる。IV型：成人発症小児期や思春期に筋力低下を示すIII型の小児は側弯を示すが、成人発症のSMA患者では側弯は生じない。それぞれの型の中でも臨床的重症度は多様であり、分布は連続性である。■ 予後I型は無治療では１歳までに呼吸筋の筋力低下による呼吸不全の症状を来す。薬物治療をせず、人工呼吸器の管理を行わない状態では、90％以上が2歳までに死亡する。II型は呼吸器感染、無気肺を繰り返す例もあり、その際の呼吸不全が予後を左右する。III型、IV型は生命的な予後は良好である。2017年のヌシネルセン（商品名：スピンラザ）の薬事承認以降、従来のSMAの予後は大きく変貌した。2020年には遺伝子補充療法オナセムノゲンアベパルボベク（同：ゾルゲンスマ）が2歳未満を適応として薬価収載された。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）上記の臨床症状からSMAを疑う。中枢神経機能障害、関節拘縮症、外眼筋、横隔膜、心筋の障害、聴覚障害、著しい顔面筋罹患、知覚障害、血清クレアチンキナーゼ値が正常上限の10倍以上、運動神経伝導速度が正常下限の70％以下、知覚神経活動電位の異常などの所見がある場合、SMAとは考えにくい。SMAにおいて、遺伝子診断は最も広く行われる非侵襲的診断方法であり、確定診断となる。末梢血リンパ球よりDNAを抽出し、SMN1遺伝子のexon 7、8の欠失の有無にて診断し、SMN2遺伝子のコピー数にて型を推定する。SMN1遺伝子のホモ接合性の欠失はI型、II型では90％以上に認められるが、III型、IV型では低く、遺伝子的多様性が考えられる。筋生検は実施されなくなっている。遺伝学的検査によって欠失・変異が同定されなかった場合に、他の疾患の可能性も考えて実施される。SMAでは、小径萎縮筋線維の大集団、群萎縮group atrophy、I型線維の肥大を示す。筋電図では高電位で幅が広いgiant spikeなどの神経原性変化を示す。SMN遺伝子を原因としないSMAにおいて、指定難病（特定疾患）の診断として筋電図が実施される。また、ヌシネルセンなどの治療・治験の有効性評価としてC-MAPが測定されることもある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）遺伝学的検査によりSMN1遺伝子の欠失または変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者へのアンチセンスオリゴ核酸（ASO）薬であるヌシネルセン髄腔内投与3,4）の適応が認められている。乳児型では初回投与後、2週、4週、12週、以降4ヵ月ごとの投与、乳児型以外では初回投与後、4週、12週、以降6ヵ月ごとの投与である。一方、臨床所見は発現していないが遺伝学的検査によりSMAの発症が予測される場合も含み、2歳未満の患者において抗AAV9抗体が陰性であることを確認された患者への遺伝子治療薬オナセムノゲンアベパルボベク静脈内投与が認められている。これは1回投与である。これらの治療開始は、早ければ早いほど有効性も高く、早期診断・早期治療開始が重要である。ベクター製剤の投与では肝機能障害、血小板減少などの副作用が報告されている5)。投与前日からのプレドニゾロン継続投与が必須である。I型、II型では、授乳や嚥下が困難なため経管栄養が必要となる場合がある。また、呼吸器感染、無気肺を繰り返す場合は、これが予後を大きく左右する。I型のほぼ全例で、救命のためには気管内挿管、後に気管切開と人工呼吸管理が必要であったが、上記の治療により人工呼吸管理を要さない例もみられるようになった。I型、II型において、非侵襲的陽圧換気療法（＝鼻マスク陽圧換気療法：NIPPV）は有効と考えられるが、小児への使用には多くの困難を伴う。また、すべての型において、筋力に合わせた運動訓練、理学療法を行う。III型、IV型では歩行可能な状態の長期間の維持や関節拘縮の予防のために、理学療法や装具の使用などの検討が必要である。小児においても上肢の筋力が弱いため、手動より電動車椅子の使用によって活動の幅が広くなる。I型やII型では胃食道逆流の治療が必要な場合もある。脊柱変形に対しては脊柱固定術が行われる場合もある。4 今後の展望核酸医薬品はRNAに作用して転写に影響を与えるため、病態修飾治療として症状が固定する前、さらには発症の前に投与することでSMAの症状の発現を抑え、軽減化もしくは無症状化する可能性がある。薬物動態の解析により、高用量による有効性が考えられ、わが国も参加して高用量投与の国際共同治験が開始されている。ヌシネルセンと同様のメカニズムを持つ低分子医薬品経口薬（risdiplam）の開発もなされ治験が実施され、有効性があったとされている。有効性が証明されれば、投与経路が経口であることから負担が軽減するという点でも期待される。アデノ随伴ウイルス（AAV9）をベクターとする遺伝子治療は、疾患の原因であるSMN1遺伝子を静脈注射1回にて投与するもので、第II、第III相試験において乳児への有効性の報告がなされ6）2歳未満を適応として保険収載された。発症前または発症後のできるだけ早期の1回投与で永続的な有効性を示すとされ、次世代のSMA治療といえる。SMAの今後の治療・発症予防としては、遺伝学的解析による新生児スクリーニングを行い、SMN1遺伝子の両アレル性の遺伝子変異を示した例に対する治療により発症抑制を行うことが必要である。これらの治療法の進歩に伴い、SMAの有効性評価の判定にはバイオマーカーの開発が重要である。SMAの有効性評価は、運動機能評価により行われるが、SMAでは年齢や型や運動機能の幅が広く均一の評価法がない。そのために、長期間の有効性を数値などで示すことができない。そこで、均一な評価としてバイオマーカーが必須であると考え、筆者らはイメージングフローサイトメトリーによる血液細胞中のSMNタンパク質量測定を考案した。長期にわたるSMA治療の有効性の指標として有用であると考えている7）。5 主たる診療科小児期発症の場合は神経小児科、15歳以上は脳神経内科が担当する。遺伝学的検査、遺伝カウンセリングは遺伝子診療部が担当する。筆者らの所属する「ゲノム診療科」では、確定診断、出生前診断などの遺伝学的検査とともに、診断・治療・療育などのコンサルトにも対応している。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 脊髄性筋萎縮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：SMAは国の指定難病、特定疾患に認定されている。厚生労働省補助事業として、行政・福祉・助成制度をはじめとしたさまざまな情報が掲載されている）SMARTコンソーシアム （患者登録システム）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：筆者らの運営しているSMARTコンソーシアムは治療を目指す患者登録システム。実績として登録者による治験実施や新規治療の進歩があった）神経変性疾患領域における基盤的調査研究班（研究代表者：中島健二氏） 脊髄性筋萎縮症（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報SMA（脊髄性筋萎縮症）家族の会（患者とその家族および支援者の会：1999年に設立。ホームページにおける情報提供や定期的な会合など活動を行っている）1）SMA診療マニュアル編集委員会（代表 齋藤加代子）編. 脊髄性筋萎縮症診療マニュアル 第1版. 金芳堂;2012.p.1-5.2）Kaneko K, et al. Brain Dev. 2017;39:763-773.3）Finkel RS, et al. N Engl J Med. 2017;377:1723-1732.4）Mercuri E, et al. N Engl J Med. 2018;378:625-635.5）Waldrop MA, et al. Pediatrics. 2020;146:e20200729.6）Mendell JR, et al. N Engl J Med. 2017;377:1713-1722.7）Otsuki N, et al. PLoS One. 2018;13:e0201764.公開履歴初回2019年2月26日更新2021年2月2日