第13回　糖尿病合併症の管理、高齢者では？高齢糖尿病患者は罹病期間が長い例が多く、進行した合併症を有する例も多く経験します。今回はいわゆる三大合併症について解説します。合併症の進展予防には血糖管理だけではなく、血圧、脂質など包括的な管理が必要となりますが、すべてを厳格にコントロールしようとするがあまり“ポリファーマシー”となり、症例によっては、かえって予後を悪化させる場合もありますので、実際の治療に関しては個々の症例に応じて判断していくことが重要になります。Q1 微量アルブミン尿が出現しない場合も？ 糖尿病腎症の管理について教えてください。高齢糖尿病患者でも、高血糖は糖尿病腎症の発症・進展に寄与するため、定期的に尿アルブミン・尿蛋白・eGFRを測定・計算し、糖尿病腎症の病期分類を行うことが推奨されています1）。症例にもよりますが、血液検査は外来受診のたび、尿検査は3～6カ月ごとに実施していることが多いです。高齢者では筋肉量が低下している場合が多く、血清Cre値では腎機能をよく見積もってしまうことがあり、BMIが低いなど筋肉量が低下していることが予想される場合には、血清シスタチンCによるeGFR_cysで評価します。典型的な糖尿病腎症は微量アルブミン尿から顕性蛋白尿、ネフローゼ、腎不全に至ると考えられており、尿中アルブミン測定が糖尿病腎症の早期発見に重要なわけですが、実際には、微量アルブミン尿の出現を経ずに、あるいは軽度のうちから腎機能が低下してくる症例も多く経験します。高血圧による腎硬化症などが、腎機能低下に寄与していると考えられていますが、こういった蛋白尿の目立たない例を含め、糖尿病がその発症や進展に関与していると考えられるCKDをDKD (diabetic kidney disease；糖尿病性腎臓病)と呼びます。加齢により腎機能は低下するため、DKDの有病率も高齢になるほど増えてきます。イタリアでの2型糖尿病患者15万7,595例の横断調査でも、eGFRが60mL/min未満の割合は65歳未満では6.8%、65～75歳で21.7％、76歳以上では44.3%と加齢とともにその割合が増加していました2）。一方、アルブミン尿の割合は65歳未満で25.6%、 65～75歳で28.4%、76歳以上で33.7%であり、加齢による増加はそれほど目立ちませんでした。リスク因子としては、eGFR60mL/min、アルブミン尿に共通して高血圧がありました。また、本研究では80歳以上でDKDがない集団の特徴も検討されており、良好な血糖管理（平均HbA1c：7.1%）に加え良好な脂質・血圧管理、体重減少がないことが挙げられています。これらのことから、高齢者糖尿病の治療では、糖尿病腎症の抑制の面からも血糖管理だけではなく、血圧・脂質管理、栄養療法といった包括的管理が重要であるといえます。血圧管理に関しては、『高血圧治療ガイドライン2019』では成人（75歳未満）の高血圧基準は140/90 mmHg以上（診察室血圧）とされ，降圧目標は130/80 mmHg未満と設定されています3）。75歳以上でも降圧目標は140/90mmHg未満であり、糖尿病などの併存疾患などによって降圧目標が130/80mmHg未満とされる場合、忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満への降圧を目指すとしています。しかしながら、こうした患者では収縮期血圧110mmHg未満によるふらつきなどにも注意したほうがいいと思います。降圧薬は微量アルブミン尿、蛋白尿がある場合はACE阻害薬かARBの使用が優先されますが、微量アルブミン尿や蛋白尿がない場合はCa拮抗薬、サイアザイド系利尿薬も使用します。腎症4期以上でARB、ACE阻害薬を使用する場合は、腎機能悪化や高K血症に注意が必要です。また「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」では、75歳以上で腎症4期以上では、CCBが第一選択薬として推奨されています4）。腎性貧血に対するエリスロポエチン製剤（ESA）の使用については、75歳以上の高齢CKD患者では「ESAと鉄剤を用い、Hb値を11g/dL以上、13g/dL未満に管理するが、症例によってはHb値9g/dL以上の管理でも許容される」となっています。高齢者ではESAを高用量使用しなければならないことも多く、その場合はHbA1c 10g/dL程度を目標に使用しています。腎臓専門医への紹介のタイミングは日本腎臓学会より示されており、蛋白尿やアルブミン尿の区分ごとに紹介基準が示されているので、ご参照ください（表）。画像を拡大するQ2 網膜症、HbA1cの目安や眼科紹介のタイミングは？高血糖が糖尿病網膜症の発症・進展因子であることは高齢者でも同様です。60歳以上の2型糖尿病患者7万1,092例（平均年齢71歳）の追跡調査では、HbA1c 7.0%以上の患者ではレーザー光凝固術の施行が10.0％以上となり、HbA1c 6.0％未満の患者と比べて約3倍以上となっています5）。また、罹病期間が10年以上の高齢者糖尿病では、10年未満の患者と比べて重症の糖尿病性眼疾患（失明、増殖性網膜症、黄斑浮腫、レーザー光凝固術施行）の頻度は高くなりますが、80歳以上ではその頻度がやや減少すると報告されています6）。このように、高齢糖尿病患者では罹病期間が長く、光凝固術の既往がある例も多く存在します。現在の血糖コントロールが良好でも、罹病期間が長い例では急激に糖尿病網膜症が進行する場合があり、初診時は必ず、その後も少なくとも1年に1回の定期受診が必要です。増殖性前網膜症以上の網膜症が存在する場合は急激な血糖コントロールにより網膜症が悪化することがあり、緩徐に血糖値をコントロールする必要があります。どのくらいの速度で血糖値を管理するかについて具体的な目安は明らかでありませんが、少なくとも低血糖を避けるため、メトホルミンやDPP-4阻害薬単剤から治療をはじめ、1～2ヵ月ごとに漸増します。インスリン依存状態などでやむを得ずインスリンを使用する場合には血糖目標を緩め、食前血糖値200mg/dL前後で許容する場合もあります。そのような場合には当然眼科医と連携をとり、頻回に診察をしていただきます。患者さんとのやりとりにおいては、定期的に眼科受診の有無を確認することが大切です。眼科との連携には糖尿病連携手帳や糖尿病眼手帳が有用です。糖尿病連携手帳を渡し、受診を促すだけでは眼科を受診していただけない場合には、近隣の眼科あての（宛名入りの）紹介状を作成（あるいは院内紹介で予約枠を取得）すると、大抵の場合は受診していただけます。また、収縮期高血圧は糖尿病網膜症進行の、高LDL血症は糖尿病黄斑症進行の危険因子として知られており、それらの管理も重要です。高齢者糖尿病の視力障害は手段的ADL低下や転倒につながることがあるので注意を要します。高齢糖尿病患者797人の横断調査では、視力0.2～0.6の視力障害でも、交通機関を使っての外出、買い物、金銭管理などの手段的ＡＤＬ低下と関連がみられました7）。J-EDIT研究でも、白内障があると手段的ＡＤＬ低下のリスクが1.99倍になることが示されています8）。また、コントラスト視力障害があると転倒をきたしやすくなります9）。Q3 高齢者の糖尿病神経障害の特徴や具体的な治療の進め方について教えてください。神経障害は糖尿病合併症の中で最も多く、高齢糖尿病患者でも多く見られます。自覚症状、アキレス腱反射の低下・消失、下肢振動覚低下により診断しますが、高齢者では下肢振動覚が低下しており、70歳代では9秒以内、80歳以上では8秒以内を振動覚低下とすることが提案されています10）。自律神経障害の検査としてCVR-Rがありますが、高齢者では、加齢に伴い低下しているほか、β遮断薬の内服でも低下するため、結果の解釈に注意が必要です。検査間隔は軽症例で半年～1年ごと、重症例ではそれ以上の頻度での評価が推奨されています1）。しびれなどの自覚的な症状がないまま感覚障害が進行する例もあるため、自覚症状がない場合でも定期的な評価が必要です。とくに、下肢感覚障害が高度である場合には、潰瘍形成などの確認のためフットチェックが重要です。高齢者糖尿病では末梢神経障害があると、サルコペニア、転倒、認知機能低下、うつ傾向などの老年症候群を起こしやすくなります。神経障害が進行し、重症になると感覚障害だけではなく運動障害も出現し、筋力低下やバランス障害を伴い、転倒リスクが高くなります。加えて、自律神経障害の起立性低血圧や尿失禁も転倒の誘因となります。また、自律神経障害の無緊張性膀胱は、尿閉や溢流性尿失禁を起こし、尿路感染症の誘因となります。しびれや有痛性神経障害はうつのリスクやQOLの低下だけでなく、死亡リスクにも影響します。自律神経障害が進行すると神経因性膀胱による排尿障害、便秘、下痢などが出現することがあります。さらには、無自覚低血糖、無痛性心筋虚血のリスクも高まります。無自覚低血糖がみられる場合には、血糖目標の緩和も考慮します。また、急激な血糖コントロールによりしびれや痛みが増悪する場合があり（治療後神経障害）、高血糖が長期に持続していた例などでは緩徐なコントロールを心がけています。中等度以上のしびれや痛みに対しては、デュロキセチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬が推奨されていますが、高齢者では副作用の点から三環系抗うつ薬は使用しづらく、デュロキセチンかプレガバリンを最小用量あるいはその半錠から開始し、少なくとも1週間以上の間隔をあけて漸増しています。両者とも効果にそう違いは感じませんが、共通して眠気やふらつきの副作用により転倒のリスクが高まることに注意が必要です。また、デュロキセチンでは高齢者で低Na血症のリスクが高くなることも報告されています。1）日本老年医学会・日本糖尿病学会編著. 高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂; 2017.2）Russo GT,et al. BMC Geriatr. 2018;18:38.3）日本高血圧学会.高血圧治療ガイドライン2019.ライフサイエンス出版;20194）日本腎臓学会. エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018. 東京医学社会; 20185）Huang ES, et al. Diabetes Care.2011; 34:1329-1336.6）Huang ES, et al. JAMA Intern Med. 2014; 174: 251-258.7）Araki A, et al. Geriatr Gerontol Int. 2004;4:27-36.8）Sakurai T, et al. Geriatr Gerontol Int. 2012;12:117-126.9）Schwartz AV, et al. Diabetes Care. 2008;31: 391-396.10）日本糖尿病学会・日本老年医学会編著. 高齢者糖尿病ガイド2018. 文光堂; 2018.

動画解説転倒による大腿骨折は高齢者やその家族にとって大きな痛手です。それがもし必要のない睡眠薬のせいで起こったものだとしたら？薬剤師は薬剤性の症状を適正に見分けることで、患者さんにとって不要な鉄剤、抗うつ薬、睡眠薬の是非を問うことができます。医療界では今、その薬剤師の専門性が求められていると狭間先生が熱弁します！

　気分安定薬の服薬アドヒアランスは、双極性障害の治療経過において悪影響を及ぼす重要な問題である。服薬アドヒアランスは、患者個々における複雑な問題行動であり、その遵守率は、時間とともに変化する。ドイツ・ドレスデン工科大学のM. Bauer氏らは、気分安定薬の服薬アドヒアランスに明確な違いは存在するかどうか、存在した場合の患者特性との関連性について検討を行った。International Journal of Bipolar Disorders誌2019年9月4日号の報告。　双極性I型障害または双極性II型障害の患者273例を対象に、12週間毎日の自己報告データに基づき、ChronoRecordのコンピューターソフトウェアを用いて分析を行った。すべての対象患者が、1剤以上の気分安定薬を使用していた。患者ごとの12週間のアドヒアランスデータポイントに基づいたアドヒアランスの軌跡を検出するため、潜在クラス混合モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・アドヒアランスは、良好群（210例、77％）および不良群（63例、23％）の2つの異なる軌跡が検出された。・アドヒアランス不良群と関連付けられた特性は、寛解期ではない時間がより長いこと（p＜0.001）、女性（p＝0.016）であった。・その他の人口統計学的特性との関連は認められなかった。　著者らは「毎日の自己報告アンケートを完了した双極性障害患者であっても、約4分の1はアドヒアランスが不良であった。こういった積極的にケアに参加している患者においてさえ、アドヒアランスが遵守されていない場合がある。個々のアドヒアランスを評価するうえで、人口統計学的特性は役立たない可能性がある。今後、双極性障害の縦断的なアドヒアランスのパターンに関する研究が望まれる」としている。

　ヘリコバクター・ピロリ菌（H. pylori：HP）が慢性特発性蕁麻疹（CSU）の発生および症状の持続と関連する可能性を示唆する知見が、韓国・高麗大学校医科大学のHyun Jung Kim氏らによるメタ解析の結果、示された。CSU症状を抑制するうえでHP除菌療法の影響が重要な意味を持つ一方、CSU寛解は除菌の成功とは関連しないことなどが明らかになったという。結果を踏まえて著者は「HPとCSUの関連メカニズムを評価するためには、さらなる研究が推奨される」とまとめている。これまでHP感染症がCSUの病因に関与していると考えられてはいたが、CSU症状改善に関するHP除菌療法の効果は明らかにされていなかった。Helicobacter誌オンライン版2019年9月15日号掲載の報告。　研究グループは、HP感染症とCSUの関連を明らかにし、HP除菌療法がCSU患者に有益であるかどうかを評価するため、メタ解析を行った。　2018年10月に、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、SCOPUS、Web of Scienceを検索し、CSU患者に対するHP除菌療法の効果を検討した研究を特定した。ランダム効果モデルを用い、プール解析でリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を求めた。　主な結果は以下のとおり。・22試験がメタ解析に包含された。CSU患者は計1,385例であった。・HP陽性患者とHP陰性患者の比較において、蕁麻疹様症状の自然寛解はHP陰性患者で有意に高率であった（RR：0.39、95％CI：0.19～0.81）。・HP陽性CSU患者において、HP除菌療法成功群は別として、HP除菌療法を受けた患者群では受けなかった患者群より、CSUの寛解が多い傾向があった（RR：2.10、95％CI：1.20～3.68）。・しかしながら、CSUの寛解に、抗菌薬によるHP除菌療法が成功したか否かにおいての有意な差はみられなかった（RR：1.00、95％CI：0.65～1.54）。

　2019年9月13日、Alnylam Japan（アルナイラム・ジャパン）株式会社は、9月9日にトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー治療薬「オンパットロ点滴静注 2mg/mL」（一般名：パチシランナトリウム）を発売したことに寄せ、都内でメディアセミナーを開催した。　パチシランナトリウムは、日本国内における初のRNAi（RNA interference：RNA干渉）治療薬*であり、同社が国内で上市・販売する最初の製品。*mRNAを分解し、特定のタンパク質の産生を阻害する薬剤。この働きを応用した治療薬製品化は本薬が世界で最初となる。パチシランナトリウムほかRNAi技術の応用でアンメット・メディカル・ニーズに応える　はじめに同社代表取締役社長の中邑 昌子氏が「RNAi技術の応用による医薬品開発の展望」をテーマに、同社の関わりと今後の治療薬開発を説明した。RNAi治療薬は、生体内にもともと備わっている遺伝子発現抑制を応用した新しい治療薬で、そのベースは2006年のノーベル生理学・医学賞を受賞した研究である。　「最初の製品であるパチシランナトリウムをはじめ、今後は、遺伝性疾患、感染症、中枢神経系疾患、悪性腫瘍などの領域をターゲットに、アンメット・メディカル・ニーズの高い疾患に焦点を当て開発していく」と中邑氏は展望を語った。パチシランナトリウムの標的疾患である家族性アミロイドポリニューロパチーの症状　続いて、「21世紀の疾患、アミロイドーシス～治す神経内科の実践～」をテーマに安東 由喜雄氏（長崎国際大学薬学部アミロイドーシス病態解析学分野 教授、熊本大学 名誉教授）を講師に迎え、講演会が行われた。　トランスサイレチン（TTR）は、主に肝臓、網膜で産生され、変異型TTRがアミロイドを形成すると家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）の原因となるほか、野生型（非遺伝性）ATTRがアミロイドを形成すると老人性全身性アミロイドーシス（SSA）の原因となることが知られている。今回はパチシランナトリウムの標的疾患であるFAPに的を絞り、説明を行った。　FAPは、先述のように遺伝性全身性アミロイドーシスの代表であり、従来わが国では熊本と長野（海外ではスウェーデンとポルトガル）で多くの患者が報告されてきた。しかし、疾患概念の拡大と検査技術の進歩により、現在では全国で患者が報告される疾患となった。　おもな臨床症状として浮腫、不整脈などの心症状、ドライアイ、緑内障などの眼症状、たちくらみ、下痢、悪心などの自律神経障害と消化器症状、たんぱく尿などの腎障害、手根管症候群などの整形外科的症状、下肢優位のしびれ、四肢の疼痛などの末梢神経障害、排尿障害などの泌尿器症状など全身に多彩な症状を呈する。とくに心症状は死亡につながるため、注意が必要だという。　診断では、一般的な診断のほか、遺伝子診断、血清診断が行われ、FAPでは細い神経から障害されていくため、アミロイド沈着の証明と小径線維障害と臓器障害をいかに早く証明するかが重要とされている。また、安東同氏が所属する熊本大学病院アミロイドーシス診療センターでは、国内外より依頼・相談された症例に対し、病理診断などを実施。累計で約3,400例の依頼を受け、FAPと診断された患者数は159例にのぼるとその成果を示した。パチシランナトリウムはアミロイドの発現を抑制する画期的なRNAi治療薬　FAPの治療では、1990年にスウェーデンで本疾患に対する肝移植療法が行われ、2000年代にはTTR四量体の安定化剤であるタファミジスが登場し、進行抑制に寄与している。しかし、一部の症例では肝移植後も眼や中枢で変異型TTRが産生され、重篤な症状を引き起こすこともある。また、タファミジスの効果は進行抑制であることから、次の一手となる治療薬が望まれてきたという。　RNAi治療薬のパチシランナトリウムは、肝臓でTTR mRNAを分解し、アミロイドの発現を抑制する効果をもつ、従来にない機序の治療薬であり、原因抑制という効果の点で画期的な治療薬であるという。安東氏は、「とくに肝臓移植ができない患者に治療を広げることができる」と期待をにじませた。また、「RNAi治療薬に代表されるアミロイドブレイカー候補薬も引き続き開発・研究されていて、アミロイドそのものを壊す治療法の研究も待たれる」と研究の現状を語った。　最後に安東氏は、「アミロイド研究のトレンドが、TTR アミロイドーシスに変わってきて、期待が膨らんでいる。今後は、病態解析学講座などを立ち上げ、さらにアミロイドーシスの解決に向けて研究を行っていきたい」と抱負を述べ、講演を終えた。

　生殖細胞系列のBRCA遺伝子（gBRCA）変異のあるHER2陰性進行乳がんに対して、カルボプラチン＋パクリタキセルへのPARP1/2阻害薬であるveliparibの上乗せ効果を検討した第III相BROCADE3試験の結果、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善したことが示された。veliparibの追加による毒性プロファイルの変化はみられなかった。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、フランス・Centre Eugene MarquisのVeronique C. Dieras氏が発表した。　gBRCA遺伝子変異のある進行乳がんを対象とした第II相試験では、カルボプラチン＋パクリタキセルにveliparibを上乗せすることにより、PFS中央値および全生存期間（OS）中央値がより大きく、毒性の上乗せは軽度であることが示されていた。・対象：gBRCA1/2変異陽性のHER2陰性進行乳がん（転移に対する細胞傷害性の抗がん剤治療が2レジメン以下、プラチナ製剤は1レジメン以下、投与終了から12ヵ月以内に進行なし）・試験群：veliparib（120mg1日2回、Day －2～5）＋カルボプラチン（AUC 6、Day 1）/パクリタキセル（80mg/m2、Day 1、8、15）21日ごと　337例・対照群：プラセボ＋カルボプラチン/パクリタキセル　172例・評価項目： ［主要評価項目］PFS ［副次評価項目］OS、クリニカルベネフィット率（CBR）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、PFS2　主な結果は以下のとおり。・主治医評価によるPFS中央値は、veliparib群14.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：12.5～17.7）、プラセボ群12.6ヵ月（95％信頼区間：10.6～14.4）で、ハザード比は0.705（95％CI：0.566～0.877、p＝0.002）と有意に改善した。3年時のPFSはveliparib群26％、プラセボ群11％だった。・独立中央委員会判定によるPFS中央値は、veliparib群19.3ヵ月（95％CI：16.5～23.3）、プラセボ群13.5ヵ月（95％CI：12.5～16.3）で、ハザード比は0.695（95％CI：0.537～0.899、p＝0.005）と有意に改善した。3年時のPFSはveliparib群37％、プラセボ群20％だった。・OS中央値はveliparib群33.5ヵ月（95％CI：27.6～37.9）、プラセボ群28.2ヵ月（95％CI：24.7～35.2）で、ハザード比は0.945（95％CI：0.729～1.225、p＝0.666）だった。なお、プラセボ群の44％の患者がクロスオーバーしていた。・24週時のCBRはveliparib群90.7％、プラセボ群93.2％、ORRはveliparib群75.8％、プラセボ群74.1％だった。・DOR中央値はveliparib群14.7ヵ月、プラセボ群11.0ヵ月だった。・PFS2中央値はveliparib群21.3ヵ月（95％CI：19.8～25.1）、プラセボ群17.4ヵ月（95％CI：16.0～20.0）で、ハザード比は0.760（95％CI：0.603～0.959、p＝0.020）だった。・とくに注目すべき有害事象のGrade3以上の発現率は、veliparib群、プラセボ群の順に、好中球減少症が81％、84％、血小板減少症は40％、28％、貧血は42％、40％、嘔気は6％、4.1％だった。

　ペムブロリズマブ＋プラチナベース化学療法は組織型、PD-L1発現の有無にかかわらず、転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）に生存ベネフィットをもたらす。また、腫瘍変異負荷はNSCLCを含む固形がんの潜在的バイオマーカーとして興味を持たれている。スペイン・Hospital Universitario Doce de OctubreのLuis Paz-Ares氏らは、KEYNOTE-021（コホートCおよびG）、-189、-407のNSCLC患者における組織腫瘍変異負荷（tTMB）とペムブロリズマブ+化学療法の効果との関係を評価する探索的研究を行い、その結果を欧州臨床学会（ESMO2019）で発表した。　主要評価項目は、KEYNOTE-021のORR、KEYNOTE-189および-407のORR、PFS、OSであった。tTMBは全エクソンシーケンスにより決定され、事前に設定したカットポイントは175mut/exonである。　主な結果は以下のとおり。・tTMBが評価可能な症例は、KEYNOTE-021では145例中70例、-189では616例中293例、扁平上皮がんを対象にした407では559例中312例であった。・tTMBとペムブロリズマブ+化学療法との効果の関係を全奏効率（ORR）のp値、無増悪期間（PFS）のp値、全生存期間（OS）のp値でみると、KEYNOTE-021、-189、-407いずれの研究でもtTMBとペムブロリズマブ+化学療法の効果の有意な関係は示されなかった。・KEYNOTE-021におけるtTMB175mut/exon以上のOORはペムブロリズマブ＋化学療法群71％対化学療法単独群30％、一方、175mut未満では61％対44％であった。KEYNOTE-189におけるtMTB175mut/exon以上のORRはペムブロリズマブ＋化学療法群50％対化学療法単独群12％、一方、175mut未満では40％対19％であった。KEYNOTE-407におけるtMTB175mut/exon以上のORRはペムブロリズマブ＋化学療法群59％対化学療法単独群45％、一方、175mut未満では64％対39％であった。・KEYNOTE-189におけるtTMB175mut/exon以上のPFSはペムブロリズマブ＋化学療法群9.2ヵ月対化学療法単独群4.7ヵ月（HR：0.32）、一方、175mut未満では9.0ヵ月対4.8ヵ月であった（HR：0.51）。KEYNOTE-407におけるtMTB175mut/exon以上のPFSはペムブロリズマブ＋化学療法群8.3ヵ月対化学療法単独群4.4ヵ月（HR：0.57）、一方、175mut未満では6.3ヵ月対4.9ヵ月であった（HR：0.68）。・KEYNOTE-189におけるtTMB175mut/exon以上のOSはペムブロリズマブ＋化学療法群23.5ヵ月対化学療法単独群13.5ヵ月（HR：0.64）、一方、175mut未満では20.2ヵ月対9.9ヵ月であった（HR：0.64）。KEYNOTE-407におけるtMTB175mut/exon以上のOSはペムブロリズマブ＋化学療法群17.1ヵ月対化学療法単独群11.6ヵ月（HR：0.74）、一方、175mut未満では15.0ヵ月対10.4ヵ月であった（HR：0.86）。　同日に発表されたRoy S. Herbs氏らによる探索的研究では、ペムブロリズマブ単剤の効果とtTMBに関係が示された。しかし、Paz-Ares氏らによるこの探索的分析では、ペムブロリズマブ＋化学療法の効果とtTMBに有意な関係は組織型、tTMBの高低にかかわりなく、示されなかった。

　腎機能が低下した2型糖尿病患者の薬物療法では、メトホルミンはSU薬に比べ、主要有害心血管イベント（MACE）のリスクが低いことが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのChristianne L. Roumie氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年9月24日号に掲載された。従来、安全性に関する懸念から、腎臓病を有する糖尿病患者ではメトホルミンの使用が制限されていたが、2016年4月、米国食品医薬品局（FDA）は軽症～中等症の腎臓病患者におけるメトホルミンの安全性のエビデンスに基づいてガイダンスを変更し、軽度腎機能障害（eGFR：45～60mL/分/1.73m2）および中等度腎機能障害の一部（30～45mL/分/1.73m2）では安全に使用可能としている。一方、腎機能が低下した糖尿病患者の臨床転帰に及ぼすメトホルミンの効果は明らかにされていないという。MACE発生を比較する後ろ向きコホート研究　本研究では、米国の国立退役軍人保健局（VHA）の施設で治療を受けた退役軍人の後ろ向きコホート研究であり、2001～16年のメディケア、メディケイド、National Death Indexと関連付けて補足したデータが用いられた（米国VA Clinical Science Research and Developmentなどの助成による）。　年齢18歳以上で、定期的にVHAのケアを受けている退役軍人の中から、メトホルミンまたはSU薬（glipizide、glyburide［グリベンクラミド］、グリメピリド）の新規使用者を選出することで2型糖尿病患者を特定した。これらの患者を長期的に追跡し、腎機能が低下した患者（eGFR＜60mL/分/1.73m2または血清クレアチニン値が女性は≧1.4mg/dL、男性は≧1.5mg/dL）を選出した。　以降は、MACE、治療変更、追跡不能、死亡、試験終了（2016年12月31日）まで追跡を継続した。腎機能低下以降も血糖降下治療を継続したメトホルミンまたはSU薬の新規使用者を解析の対象とした。　主要アウトカムは、MACE（急性心筋梗塞・脳卒中・一過性脳虚血発作による入院、心血管死）とした。傾向スコアで重み付けをして治療群間でMACEの原因別ハザードを比較し、治療変更および心血管系以外の原因による死亡の競合リスクを考慮して累積リスクを推算した。MACEが1,000人年当たり5.8件減少　メトホルミンまたはSU薬の単剤治療を継続した患者は、それぞれ6万7,749例および2万8,976例であった。重み付けコホートは、メトホルミン群が2万4,679例、SU薬群は2万4,799例であり、全体の登録時の年齢中央値は70歳（IQR：62.8～77.8）、4万8,497例（98％）が男性、4万476例（82％）が白人で、eGFR中央値は55.8mL/分/1.73m2（51.6～58.2）、HbA1c中央値は6.6％（6.1～7.2）であった。追跡期間中央値は、メトホルミン群が1.0年、SU薬群は1.2年だった。　追跡期間中における傾向スコア重み付け後のMACE発生率は、メトホルミン群が23.0/1,000人年、SU薬群は29.2/1,000人年であった。共変量で補正後のメトホルミン群のSU薬群に対するMACE原因別補正ハザード比（HR）は、0.80（95％信頼区間[CI]：0.75～0.86）であり、メトホルミン群はSU薬群に比べMACEイベントが1,000人年当たり5.8件（95％CI：4.1～7.3）減少した。　1年後の累積MACE発生率は、メトホルミン群が1.9％、SU薬群は2.5％であり、3年後はそれぞれ3.4％および4.4％、4年後は3.8％および4.9％であった。　MACEの構成要素である急性心筋梗塞・脳卒中・一過性脳虚血発作による入院（補正後HR：0.87［95％CI：0.80～0.95］、補正後群間発生率差：－2.4［95％CI：－3.7～－0.9］）および心血管死（0.70［0.63～0.78］、－3.8［－4.7～－2.8］）についても、同様の結果であった。また、主要アウトカムから一過性脳虚血発作を除外した副次アウトカムの結果（0.78［0.72～0.84］、－5.9［－7.6～－4.3］）も一致していた。　著者は、「FDAは、腎機能の評価はクレアチニンではなくeGFRで行うことを推奨している。eGFRが低下した患者では、頻回のモニタリングと減量により、メトホルミンの使用は可能と考えられるが、30mL/分/1.73m2未満の患者では禁忌である」としている。

　BRCA1/2やATM遺伝子（相同組換え修復遺伝子：HRR遺伝子）に変異があり、かつ転移も有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対する、PARP阻害薬のオラパリブと標準的なホルモン剤との比較試験の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Northwestern University Feinberg School of MedicineのMaha Hussain氏により発表された。　本試験は国際共同オープンラベル第III相試験である。・対象：1次治療のホルモン剤（エンザルタミドまたはアビラテロン）投与後に病勢進行となったmCRPC患者で、HRR遺伝子のBRCA1/2、ATM、CDK12、CHEK2など15遺伝子のうち1つでも変異の有る患者387例。・試験群： ［コホートA］HRR遺伝子のうちBRCA1、BRCA2、ATMに変異を有する患者 ［コホートB］他のHRR遺伝子の変異を有する患者両コホートともオラパリブ300mgｘ2/日投与。（Ola群）・対照群： ［コホートA、Bとも］主治医選択によるホルモン剤（エンザルタミドまたはアビラテロン）を投与。（EA群）・評価項目： ［主要評価項目］コホートAの画像評価による無増悪生存期間（rPFS）判定。 ［副次評価項目］コホートA＋BのrPFS、コホートAにおける奏効率、疼痛が増悪するまでの期間（TTPP）、全生存期間（OS）であった。EA群からOla群へのクロスオーバーが認められていた。各遺伝子の変異は、NGSによる中央測定で決定した。　主な結果は以下のとおり。・2017年4月～2018年11月までの登録期間で、コホートAとコホートBに2対1の割合（245例と142例）で割り付けられた。・コホートAのrPFS中央値はOla群で7.39ヵ月、EA群で3.55ヵ月（ハザード比［HR］：0.34、95％信頼区間［CI］：0.25～0.47、p＜0.0001）と有意にOla群が良好であった。・コホートAの奏効率は、Ola群が33.3％、EA群が2.3％でOR20.86（95％CI：4.18～379.18）、p＜0.0001と有意にOla群が高かった。・同様にコホートAのTTPP中央値は、Ola群が未到達、EA群が9.92ヵ月で、HR0.44（95％CI：0.22～0.91）、p＝0.0192とOla群で有意に延長していた。・さらにコホートAのOS中央値は、中間解析でOla群が18.50ヵ月、EA群が15.11ヵ月、HR0.64（95％CI：0.43～0.97）、p＝0.0173だった。中間解析用の事前設定のp値の閾値は0.01であったたため、この時点では有意性は検証できなかった。・コホートAで病勢進行の見られた患者の80.6％でオラパリブへのクロスオーバーが行われていた。・コホートA＋BのrPFS中央値は、Ola群で5.82ヵ月、EA群で3.52ヵ月、HR0.49（95％CI：0.38～0.63）、p＜0.0001とOla群で有意に延長していた。・Ola群の安全性プロファイルは、他がん種の報告と同様で、新たな事象はみられなかった。

第1回　小球性貧血を診る第2回　大球性貧血を診る第3回　高齢者／思春期の貧血第4回　多血症を診る第5回　白血球の異常を診る第6回　血小板の異常を診る 血液学に苦手意識を持っていませんか？医師国家試験で暗記したような血液疾患に日常診療で出合うことはまれ。血液学の醍醐味は、街場―そう毎日向き合う、ありふれた血液検査値異常を読みこなすことにあるんです。高齢者の貧血、若年者の貧血、健診で見つかるような検査値異常など、ありふれた血液疾患も、年齢や症状に応じた確認すべき項目を押さえると、驚くほど簡単に原因を突き止め治療のルートにのせることができるようになります。日々の診療に活きる血液学の使い方を学びましょう！第1回　小球性貧血を診る小球性貧血は最もよくみる血液疾患。なかでも鉄欠乏性貧血は頻繁に出合うからこそ、気を付けたい落とし穴があります。MCV低値だけで判断していませんか？鉄剤が効かないときどうしますか？貧血を正しく診断・治療するためのエッセンスをお伝えします。第2回　大球性貧血を診る国試でよく出題される悪性貧血、臨床で遭遇することはまれ。日常診療で必要なのは、MCVの数値ごとに疑う疾患を理解すること。MCV101～110、110～120、そしてMCV130以上と分けて、簡潔に疑うべき疾患とすべき検査や治療をコンパクトに解説します。第3回　高齢者／思春期の貧血高齢者の貧血、原因は3つに分けられれます。原因ごとにその鑑別と対応を解説します。思春期の患者、女子ならば月経の開始とともに鉄欠乏性貧血を疑いますが、実は男子でも貧血の可能性があるんです。どんな場合に気を付けるべきか伝授します。第4回　多血症を診る多血症、Ｈｔ値の上昇をみたとき、真っ先に確認すべきは喫煙の有無。喫煙者と非喫煙者では検査前確率が大きく異なります。喫煙、非喫煙ごとに気を付けるべき項目を解説します。第5回　白血球の異常を診る健診で見つかるような白血球の増加減少。増加・減少のどちらでも、白血球の分画を確認すると原因を鑑別することができます。経過観察でよい例、すぐに専門医に紹介すべき場合を実例を提示して、注目すべきポイントをさくっと解説します。第6回　血小板の異常を診る血小板の減少や増加は健診で発見されるケースが多い異常値ですが、実は疾患でない場合も多いもの。クローナルな異常を疑う前に、疾患に起因しない異常を除外する方法を学びます。よくある2つの事例を押さえれば、あとは通常の診療とすこしの血液学の知識で対応可能です。緊急に専門医に紹介すべき例もあるので、番組で取り上げる異常値は必ず押さえておきましょう。

甲状腺機能低下症は頻度が高い疾患　甲状腺機能低下症は、日常の診療の中できわめて高頻度に遭遇する内分泌疾患である。日本においては臨床症状を伴う顕性甲状腺機能低下症の頻度は0.50～0.69％、TSHのみが上昇する潜在性甲状腺機能低下症の頻度は3.3～6.1％であり、女性に多い疾患である（志村浩巳. 日本臨床. 2012;70:1851-1856.）。TSHは加齢に伴い上昇することが知られており、潜在性甲状腺機能低下症の頻度は加齢とともに増加する。甲状腺機能低下症の原因としては、慢性甲状腺炎による原発性甲状腺機能低下症が大部分を占める。しかし、最近ではアミオダロン、炭酸リチウムなどの薬剤に加えて、免疫チェックポイント阻害薬によって発症することも、まれならず経験される。　甲状腺機能低下症には、合成T4製剤（レボチロキシンNa、商品名：チラーヂンS）が経口投与される。T4製剤は小腸から吸収され、吸収率は70～80％、空腹時（朝食前や就寝時）に服薬すると吸収が良いことが知られている。T4製剤の維持量は、TSHを正常に保つように調節することが推奨されている。臨床症状を伴う顕性甲状腺機能低下症患者にT4製剤を投与することにはなんら異論はないが、潜在性甲状腺機能低下症の場合、妊婦を除いて、治療についてはエビデンスが少なく、慎重に対応すべきであると考えられている。顕性甲状腺機能低下症の患者に補充療法を行った際のTSHの値と予後の関連　英国における1,500万人の患者を対象としたプライマリケアの大規模データベース（The Health Improvement Network）を用いて、1995年1月～2017年12月までに甲状腺機能低下症と診断されTSHを複数回測定された16万439人（平均年齢58.4歳、男性23％、女性77％）を平均6年間にわたって追跡し、T4製剤の補充を行い、TSH値を基準範囲（正常範囲）内に調節した際の、TSH値とさまざまなヘルスアウトカムの関連を検討した後ろ向き解析の論文がBMJ誌に掲載された（Thayakaran R, et al. BMJ. 2019;366:l4892.）。　アウトカムとして、全死亡、心房細動、虚血性心疾患、心不全、脳卒中・一過性脳虚血発作、骨折を取り上げており、それぞれのアウトカムはTSH値が基準範囲内（2～2.5mIU/L）であった場合には、有意な差はなかった。しかし、TSH値が10mIU/Lを超える場合に、虚血性心疾患のハザード比（HR）が1.18（95％信頼区間：1.02～1.38）、心不全ではHRが1.42（95％信頼区間：1.21～1.67）となり、有意なリスク増加が確認された。一方、TSH値が0.1mIU/L未満の場合には心不全に対するリスクが減少し、HRは0.79（95％信頼区間：0.64～0.99）、TSH値が0.1～0.4mIU/LではHRが0.76（95％信頼区間：0.62～0.92）であった。また死亡率に関しては、TSH値が0.1mIU/L未満でHRが1.18、TSH値が4～10mIU/LではHRが1.29と、基準範囲を下回った場合も超えた場合もリスクの増加が確認された。すべての骨折とTSH値との関連はなかったが、脆弱性骨折に関してはTSH値が10mIU/Lを超えた際のHRは1.15（95％信頼区間：1.01～1.31）であったと報告されている。臨床現場での対応を追認　顕性甲状腺機能低下症患者に補充療法を行い、TSH値が基準値の範囲内（2～2.5mIU/L）であれば死亡や心不全などのリスクに影響はないものの、全死亡、虚血性心疾患、脆弱性骨折のリスクは、TSH値が10mIU/Lを超えると1.1～1.4倍増加し、死亡に関してはTSH値が0.1mIU/L未満でもリスクが増加するという。　中高年の臨床症状を伴う顕性甲状腺機能低下症患者にT4製剤を投与する際には、TSH値を基準範囲内になるように補充すべきであろうということが再認識された臨床試験といえる。

ムコ多糖症I型のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis：MPS）は細胞内小器官のリソゾーム内でムコ多糖の一種であるグリコサミノグリカン（GAG）を加水分解する酵素の異常により、リソゾーム内にGAGが蓄積し、種々の臨床症状を引き起こす先天代謝異常症である。ムコ多糖症I型（MPS I型）は、1919年にGertrud Hurlerにより報告されHurler症候群と呼ばれていたが、1962年にHarold Scheieが軽症型を報告し、1970年代に欠損酵素がα-L-イズロニダーゼ（α-L-iduronidase）であることが明らかとなり、両者ともにMPS I型に分類されるようになった。現在では、重症型はHurler症候群（MPS I H）、中間型はHurler-Scheie症候群（MPS I H-S）、軽症型はScheie症候群（MPS I S）に分類されている。MPS I型は、リソゾーム酵素の1つであるα-L-イズロニダーゼの異常によりリソゾーム内にGAGの一種であるデルマタン硫酸とヘパラン硫酸が異常に蓄積するため、慢性で進行性の多様な臨床症状を呈する。MPS I型は常染色体劣性遺伝形式をとるためII型と異なり男女共に認められる。■ 疫学MPSの頻度は人種により異なり、欧米では2万4千人に1人と多いが、わが国では5～6万人に1人とされ、MPS I型の頻度はその約15％程度である。■ 病因リソゾーム酵素の1つである、α-L-イズロニダーゼをコードする遺伝子の変異に基づく遺伝性の疾患で、この酵素の欠損はリソゾーム内にGAGの一種であるデルマタン硫酸とヘパラン硫酸が異常に蓄積するため、MPS I型では慢性で進行性の多様な臨床症状を呈する。デルマタン硫酸の蓄積は、骨の変形に関与し、ヘパラン硫酸の蓄積は精神運動発達遅滞の原因となる。■ 症状リソゾームはほとんどすべての細胞に存在するため、障害も多臓器に及ぶ。新生児期からヘルニアや蒙古斑の多発が認められる。その後、ガルゴイ様と呼ばれる粗野な顔貌、関節拘縮、骨変形、肝脾腫、心弁膜症、精神運動発達遅滞、角膜混濁、網膜変性、滲出性中耳炎、難聴、閉塞性呼吸障害、低身長などが出現する。重症型のMPS I Hではこれらの症状が6ヵ月頃から出現するのに対して、軽症型のMPS I Sでは出現が遅く、軽度の関節拘縮や心臓弁膜症を認めても、ガルゴイ顔貌、低身長や精神発達遅滞などを示さず、成人まで診断されない場合もある（表）。画像を拡大する■ 分類（表）重症型はHurler症候群（MPS I H）、中間型はHurler-Scheie症候群（MPS I H-S）、軽症型はScheie症候群（MPS I S）に分類される。■ 予後無治療の場合、重症型では小児期に死亡することが多いが、治療法の進歩により生命予後はかなり改善している。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断ヘルニアや蒙古斑のほか、粗野な顔貌や関節拘縮を認めた場合、全身骨のX線撮影、頭部CT、眼科、耳鼻科の受診を行う。1）胸部X線正面画像：肋骨のオール状変形が認められる。2）腰部X線側面画像：上部腰椎の卵状変形、下部腰椎椎体の下部が前方に突出する所見が認められる。3）手のX線画像：指の骨の弾丸状変形が認められる。4）頭部CT：水頭症5）眼科診断：角膜混濁6）耳鼻科診断：滲出性中耳炎■ 生化学診断：尿中ムコ多糖分析1）尿中ウロン酸定量値が高値である。2）ウロン酸分画：デルマタン硫酸とヘパラン硫酸の増加が認められる。■ 酵素診断：イズロニダーゼ活性の測定白血球のイズロニダーゼ活性の低下を認める。■ 遺伝子診断確定診断に必須の検査ではないが、保因者診断や出生前診断には有用である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 対症療法1）中耳炎・難聴：鼓膜チューブ挿入や補聴器など耳鼻科的処置を行う。2）角膜混濁：角膜移植など眼科的手術を行う。3）骨変形：整形外科的手術を行う。4）睡眠時無呼吸症候群：耳鼻咽喉科的手術や経鼻的持続陽圧呼吸療法（CPAP）を行う。5）心弁膜症：弁置換術など心臓外科的手術を行う。6）水頭症：シャント術など脳外科的手術を行う。■ 造血幹細胞移植1）現在は移植によるリスクがかなり軽減しているため、最も勧められる治療法である。2）肝脾腫の縮小、関節拘縮の軽度改善、心弁膜症の進行抑制、粘膜の肥厚の改善などが認められるが、骨変形や精神発達の退行を防ぐことは難しい。3）2歳未満でIQが70以上の患児には、かなりの効果が期待される。■ 酵素補充療法1）人工的に合成されたイズロニダーゼ酵素（一般名：ラロニダーゼ、商品名:アウドラザイム）を毎週点滴静注により補充する治療法である。2）診断後すぐに治療が開始できるため、造血幹細胞移植を施行するまでのつなぎの治療として有効である。3）血流が豊富な組織：粘膜の肥厚の改善による呼吸状態の改善、肝臓や脾臓の縮小、皮膚・関節拘縮の軽減などの効果が認められる。4）血流が豊富でない組織：角膜・骨の改善は困難である。5）血液脳関門が存在する中枢神経への効果は期待できない。4 今後の展望リソゾーム酵素は、作られた細胞からいったん分泌され血流により全身の臓器に運ばれた後、各臓器組織に取り込まれ、リソゾームに移行し作用する性質がある。このため、移植された細胞から分泌された正常の酵素か、あるいは人工的に作られた酵素を点滴で血液中に注入すると、各臓器組織に取り込まれて症状の改善が認められる。しかしながら、この治療法は、各臓器組織における血流に依存するため、血流の豊富でない骨や血液脳関門の存在する脳などの重要な臓器での症状の改善が認められないという問題点がある。今後これらの臓器組織への移行を改善した酵素補充療法の開発が期待される。5 主たる診療科先天代謝異常症であるため主たる診療科は小児科であるが、全身の臓器に異常が生じるため、該当するいくつかの診療科と並行して受診と治療が必要となる。また、20歳を超えた成人症例には小児科の入院は難しいため、必要となる診療科に入院し、小児科が共同で観察することが重要である。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　ムコ多糖症I型（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本ムコ多糖症患者家族の会（患者とその家族の会）ムコ多糖症支援ネットワーク（患者とその家族の会）1）Neufeld EF, Muenzer J. et al. The Mucopolysaccharidoses. In. Scriver CR, Beaudet AL et al editors. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease vol. III 8th Edition. New York: McGraw-Hill; 2001. p.3421-3452.2）Neufeld EF, Muenzer J. The Mucopolysaccharidoses. In Valle D, et al edts. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. DOI: 10.1036/ommbid.165.3）遠藤文雄総編集 奥山虎之ほか専門編集.先天代謝異常ハンドブック. 中山書店; 2013. p.190-191.4）奥山虎之. 小児疾患の診断治療基準 第4版. 小児内科 2012; 44（増刊号）: 168-169.公開履歴初回2013年10月03日更新2019年10月08日

市販薬の中でも、風邪薬はよく売れる商品カテゴリーの1つではないでしょうか。それらの市販薬に関して、憂慮すべき事態が起こっています。2018年に薬物依存などで全国の精神科で治療を受けた10代患者の4割以上が、せき止め薬や風邪薬などの市販薬を乱用していたことが厚生労働省研究班の実態調査で分かった。（中略）「消えたい」「死にたい」などと考え、生きづらさを抱えた若者が、一時的に意欲を高めるために市販薬を乱用するケースが多いという。せき止め薬は安価で簡単に入手できる上、中枢神経興奮薬と抑制薬の両方の成分が含まれている。（2019年9月16日付　日本経済新聞）この報道は、厚生労働省の研究事業の一環である「全国の精神科医療施設における薬物関連精神疾患の実態調査」という、精神科医を中心として行われた研究結果を基にしています。本研究は、全国の入院設備のある精神科1,566施設を対象に、2018年9月～10月に薬物関連の治療を受けた患者のうち、同意が得られた2,609例を分析対象として実施されました。「10代の薬物依存患者の4割が市販薬を乱用」というかなりショッキングな内容のため、テレビや一般紙などでもこの結果が取り上げられました。情報番組『めざましテレビ』の取材では、実際に市販薬を風邪や咳止めなどの本来の目的以外で使用した経験がある10代の若者たちに直接その現状や理由を聞いており、以下のような回答が紹介されました（一部改変）。「学校の周りとかで結構います。1回でやめるつもりだったみたいだけど、どんどんハマっちゃって、どんどん飲んじゃうみたい」（友人が市販薬を過剰摂取していた10代）「追い詰められたときに薬に頼った。クラクラが気持ちいい。現実から逃げられる」（以前、市販薬を過剰摂取していた10代）このテレビ番組の街頭アンケートによると、街にいた10代～20代の107人のうち14％で本人あるいは身近な人物が市販薬を過剰摂取していたそうです。市販薬は身近な場所でいつでも購入できるというメリットがありますが、一方で購入のハードルが低く、乱用によって健康被害や依存が容易に生じうる危険もあると改めて感じます。乱用されている薬剤の第1位はブロン錠・液実際にどのような市販薬が乱用されているのでしょうか。これらも冒頭の研究結果で明らかになっています。第1位がブロン錠/ブロン液で158件と圧倒的な多さでした。第2位はパブロン/パブロンゴールド（34件）、第3位以下はウット（32件）、ナロン/ナロンエース（16件）、と続きます。これは2年前の調査から変わっていません。ブロン錠、パブロンゴールドA錠の成分を見てみると、以下のようになっています。ブロン錠：ジヒドロコデインリン酸塩、dl-メチルエフェドリン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、無水カフェインパブロンゴールドA 錠：グアイフェネシン、ジヒドロコデインリン酸塩、dl-メチルエフェドリン塩酸塩、アセトアミノフェン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、無水カフェイン、リボフラビン咳止めを目的として配合されている「ジヒドロコデインリン酸塩」は、医療用医薬品としても使用される中枢性麻薬性鎮咳薬で、モルヒネと同様の基本構造を有します。用法用量を守って服用してもせん妄や呼吸抑制などが起こることがあり、依存性があることでも知られています。なお、コデイン類含有製剤は呼吸抑制の恐れがあることから、2019年以降は12歳未満の小児への使用が禁忌となりました。販売に関しても、「原則1回1包装単位」と決められています。セルフメディケーションが推進されている中、どうやって市販薬の乱用を止められるのか、と考えましたが、現実的にはなかなか難しいと言わざるを得ません。購入時に薬剤師から質問などがあるとは思いますが、風邪のときに使用すると言って複数の薬局やドラッグストアを回れば、誰だって大量購入ができてしまいます。また、これらの医薬品はインターネット購入も可能な商品であり、薬剤師と顔を合わせることなく購入することもできます。個々の薬剤師にできることは多くはないかもしれませんが、このような市販薬の乱用が社会問題になっていることを肝に銘じて、販売品目や方法を考える必要がありそうです。

第3回　皮膚科の手技今回の皮膚科編では、ダーモスコピーによる診療をメインに、手掌や足底のメラノーマと色素性母斑（ほくろ）や疣贅、色素斑との鑑別、最新のダーモスコープを使用した診療法、皮膚科でよく行われる陥入爪の手技などを学習します。初回では、見逃してはいけないメラノーマについて、その特徴を症例とともに解説していきます。ダーモスコピーではどのように見えるのか、診断する際のポイントなど丁寧かつ詳細に説明していきます。第二弾は、実際にダーモスコープで母斑（ほくろ）を診察します。一般的な光学ダーモスコープではどうみるのか、最新式のカメラ付きダーモスコープではどのようにみえるのか、診断の手順とともに説明します。解説は外川 八英氏（千葉大学大学院医学研究院皮膚科学）、監修はへき地・離島医療の助っ人ゲネプロ。【皮膚科編 2】実際のダーモスコピー診断

　スボレキサントは、不眠症治療に用いられるデュアルオレキシン受容体拮抗薬である。MSD株式会社の佐野 秀樹氏らは、日常でみられるさまざまな初期治療下におけるスボレキサントによる不眠症治療の安全性プロファイルと臨床経過を明らかにするため、検討を行った。Expert Opinion on Drug Safety誌オンライン版2019年9月3日号の報告。　市販後調査（PMS；2015～17）より、スボレキサントによる初期治療時の患者の状態に基づき、睡眠薬未治療群（N群）、これまでの睡眠薬からの切り替え群（S群）、追加投与群（A群）、その他（O群）に分類し、サブグループ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・PMSより抽出された患者3,248例の内訳は、N群1,946例（59.9％）、S群703例（21.6％）、A群536例（16.5％）、O群63例（1.9％）であった。・不眠症関連薬剤性副作用の発現率は、S群では5.3％であり、N群（0.46％）およびA群（1.5％）よりも高い傾向が認められた。・6ヵ月時点における効果不十分による中止率は、S群では14.9％であり、N群（9.6％）およびA群（10.4％）よりも高い傾向が認められた。　著者らは「他の不眠症治療薬から切り替えてスボレキサントによる治療を開始する際には、不眠症関連薬剤性副作用を注意深くモニタリングする必要がある。このことは、切り替え前の不眠症治療薬を突然中断したことが原因である可能性が示唆された」としている。

　ホルモン受容体（HR）陽性/HER2陽性（HR＋/HER2＋）の進行乳がんに対する、アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラントの3剤併用療法の結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Dana-Farber Cancer InstituteのSara M. Tolaney氏から発表された。　本試験はオープンラベル3群比較の国際共同第II相試験であり、HR＋/HER2＋進行乳がんを対象として、CDK4/6阻害薬＋抗HER2薬＋ホルモン剤の併用療法と、標準的な化学療法＋トラスツズマブ併用療法を比較した初めての臨床試験である。・対象：HR＋/HER2＋進行乳がんで、抗HER2療法を2ライン以上受けており（T-DM1とタキサン系抗がん剤の治療歴は必須）、さらにCDK4/6阻害薬とフルベストラントは未投与である患者237例・試験群：アベマシクリブ＋トラスツズマブ＋フルベストラント（ATF群）またはアベマシクリブ＋トラスツズマブ（AT群）・対照群：トラスツズマブ＋主治医選択の化学療法（TC群）・評価項目： ［主要評価項目］ATF群とTC群における主治医評価による無増悪生存期間（PFS）の比較 （ATF群とTC群の比較で有意差が認められた場合、次にAT群とTC群の比較をする段階的な設定） ［副次評価項目］3群すべての奏効率（ORR）、安全性、全生存期間（OS）、患者報告アウトカム、体内薬物動態　主な試験結果は以下のとおり。・237例が登録され、ATF群、AT群、TC群に無作為に1：1：1で割り付けられた。・主治医選択の化学療法剤の種類はビノレルビン38%、カペシタビン26%、エリブリン17%、ゲムシタビン11%などであった。・PFS中央値はATF群で8.32ヵ月、TC群で5.69ヵ月、ハザード比（HR）0.673、p＝0.0506と統計学的な有意差をもってATF群が良好であった。・設定どおりに行われたAT群とTC群の比較では、AT群のPFS中央値は5.65ヵ月、HR0.943、p=0.7695と、ここでは有意差は見いだせなかった。・登録患者全体（ITT集団）を対象としたORRはATF群が32.9％、AT群は13.9％、TC群は13.9％で、ATF群とTC群の間にはp＝0.0042と有意な差があった。また、奏効期間中央値はそれぞれ12.5ヵ月、9.5ヵ月、未到達であった。・解析に必要なイベント数がまだ少ないため、探索的解析として実施されたOSの解析は、ATF群のOS中央値が24.33ヵ月、AT群は24.07ヵ月、TC群は21.50ヵ月で、ATF群のTC群に対するHRは0.751だった。また、AT群のTC群に対するHRは0.729であった。・Grade3以上の治療関連の有害事象はATF群56.4％、AT群37.7％、TC群33.3％だった。本試験における新たな毒性の報告はなく、全般的に忍容可能な安全性プロファイルだった。

　PD-L1阻害薬単独およびCTLA-4阻害薬との併用において、組織腫瘍変異負荷（tTMB）がバイオマーカーとして活用できる可能性が示唆されている。しかし、高TMBレベルと生存の関係は前向きに検討されていない。米国・イェール大学のRoy S. Herbst氏らは、KEYNOTE-010およびKEYNOTE-042試験のTMB評価可能患者のサブセットにおける、tTMBと臨床アウトカムの関係を評価する探索的研究を行い、その結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で発表した。tTMBは全エクソンシーケンスにより決定され、事前に設定したカットポイントは175mut/exonである。　主な結果は以下のとおり。・tTMBが評価可能な症例は、KEYNOTE-010では1,034例中254例、KEYNOTE-042では1,275例中793例であった。これらの患者の背景因子、アウトカムはいずれも全体集団と変わらなかった・tTMBとペムブロリズマブ単剤との効果の関係みると、KEYNOTE-010での全生存期間（OS）のp値は0.006、無増悪生存期間（PFS）は0.001、全奏効率（ORR）が0.009、KEYNOTE-042でのOSのpは＜0.001、PFSは＜0.001、ORRが＜0.001と、tTMBとペムブロリズマブ単剤との効果は相関した。一方、化学療法ではtTMBと効果との相関は見られなかった。・KEYNOTE-010におけるtTMB175mut/exon以上のOSはペムブロリズマブ単剤群14.1ヵ月対化学療法群7.6ヵ月（HR：0.56）、一方、175mut未満では9.3ヵ月対7.2ヵ月（HR：0.85）であった。KEYNOTE-042におけるtTMB175mut/exon以上のOSはペムブロリズマブ単剤群21.9ヵ月対化学療法群11.6ヵ月（HR：0.62）、一方、175mut未満では12.0ヵ月対12.3ヵ月（HR：1.09）であった。・KEYNOTE-010におけるtTMB175mut/exon以上のPFSはペムブロリズマブ単剤群4.2ヵ月対化学療法群2.4ヵ月（HR：0.59）、一方、175mut未満では3.7ヵ月対3.4ヵ月（HR：1.09）であった。KEYNOTE-042におけるtTMB175mut/exon以上のPFSはペムブロリズマブ単剤群6.3ヵ月対化学療法群6.5ヵ月（HR：0.62）一方、175mut未満では4.1ヵ月対6.3ヵ月（HR：1.27）であった。・KEYNOTE-010におけるtTMB175mut/exon以上のORRはペムブロリズマブ群23.5％対化学療法群9.8％、175mut未満では16.9％対21.1％であった。KEYNOTE-042におけるtTMB175mut/exon以上のORRはペムブロリズマブ群34.4％対化学療法群30.9％、175mut未満では18.8％対22.4％であった。　この探索的研究では、高tTMBレベルは、PD-L1陽性NSCLCにおける、ペムブロリズマブ単剤治療の臨床結果の改善と相関した。Herbst氏は、この結果から、tTMBはPD-L1陽性進行NSCLCに対するペムブロリズマブ単剤治療に追加の情報を提供する可能性が示唆されると述べた。

　新薬の登場やエビデンスの蓄積を受けて、約10年ぶりに「夜間頻尿診療ガイドライン」が改訂される。40代で約4割、80歳以上では9割以上でみられる夜間頻尿について、専門医だけでなく一般医に対する診療アルゴリズムを新たに作成し、クリニカルクエスチョン（CQ）を充実させる見通し。第26回日本排尿機能学会（9月12～14日、東京）で、「新・夜間頻尿診療ガイドライン：改定に向けての注目点」と題したセミナーが開催され、作成委員長を務める国立長寿医療研究センター泌尿器科の吉田 正貴氏らが解説した。　本稿では同セミナーのほか、鹿児島大学心臓血管・高血圧内科学の大石 充氏による「循環器疾患と夜間頻尿・多尿」と題した講演の内容を紹介する。改訂版は今後パブコメを含む最終調整を経て、2020年春の発行が予定されている。新・夜間頻尿診療ガイドラインでは29のCQを初めて設定　夜間頻尿は、夜間に排尿のために1回以上起きなければならないという訴えと定義される。年齢とともに回数は急上昇し、回数が増えるごとにQOLは明らかに低下する1）。本邦では、頻度2回以上の夜間頻尿は70代の男性の約6割（女性では約5割）、80歳以上では約8割（約7割）と報告されている2）。夜間頻尿のリスク因子には糖尿病、高血圧、肥満などがあり、逆に夜間頻尿がうつ、転倒骨折、睡眠障害などのリスク因子となる。　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは、排尿日誌を使用しない場合（主に一般医向け）と使用する場合（主に専門医向け）に分けて、フロー図の形で診療アルゴリズムを整理。新たに29個のCQを設定して、診断、行動療法、薬物療法についてそれぞれ推奨度が明記され、エビデンスが整理される。夜間頻尿診療ガイドラインに弾性ストッキング使用の生活指導　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは診断に関して、夜間頻尿患者に対する排尿記録やQOL評価、残尿測定、尿流動態検査、睡眠障害の検査についてそれぞれCQが設定され、推奨度のほか評価時期や評価手法が解説される。また、泌尿器科、循環器科、睡眠障害専門医への紹介のタイミングや保険診療上の注意点についてもCQが設けられ、アルゴリズムと組み合わせて診断・鑑別が進められるよう構成される。　行動療法に関しては、生活指導（飲水に関する指導、運動療法、禁煙、弾性ストッキング使用、夕方の足の挙上など）と行動療法（生活指導以外）を区別する形でCQを設定。エビデンスは十分ではないものの、非侵襲的であり、生活指導が夜間頻尿治療の第一選択であることは従来どおり。一方の行動療法（生活指導以外）については、過活動膀胱（OAB）の場合は膀胱訓練や定時排尿などの計画療法や、骨盤底筋訓練などの理学療法の有用性が報告され、OABのガイドラインでも推奨されているが3）、睡眠障害を伴った夜間頻尿では有用性のエビデンスは明確でない。新・夜間頻尿診療ガイドラインでのデスモプレシンの位置付けは？　新・夜間頻尿診療ガイドラインでは薬物療法に関して、夜間多尿（夜間多尿指数[夜間尿量/24時間尿量]が高齢者：0.33以上、若年者：0.20以上）の有無、原因疾患（OAB、前立腺肥大症）に応じて選択される。2019年9月19日、「男性における夜間多尿による夜間頻尿」の適応症でV2受容体作動薬デスモプレシンが発売された。エビデンスが充実しており、男性では生活指導および行動療法による効果が得られない患者への第一選択薬として、推奨グレードAとされる見通し。　ただし、同薬の本邦での適応は「夜間多尿指数0.33以上、かつ夜間排尿回数が2回以上」に限定され（排尿日誌の記録が必須）、低ナトリウム血症や心不全の患者、中等度以上の腎機能障害の患者、利尿薬の併用などは禁忌とされる。また、65歳以上で低ナトリウム血症や頭痛などの有害事象が報告されており、年齢・体重・血清ナトリウム値に応じた少量開始、定期的な検査や観察が推奨されるなど、適正使用への留意が必要となっている。OABや前立腺肥大症に伴う夜間頻尿にも、10年間で新薬やエビデンス蓄積　この10年で、OABに対して抗コリン薬のオキソブチニン貼付剤とフェソテロジン、β3受容体作動薬（ミラベグロン、ビベグロン）が新たに処方可能となっている。各薬剤での夜間頻尿に関するエビデンスも蓄積し、抗コリン薬では前回エビデンスが不十分であったイミダフェナシンで前向き臨床試験が最も多く報告され、夜間排尿回数の減少と夜間1回排尿量の増加、睡眠の質の向上などが確認されている。しかし、OABに関係する夜間頻尿には有効であるが、夜間多尿群では十分な効果が得られない薬剤もある。　ミラベグロンはOABに対するエビデンスが多く蓄積しているものの、夜間頻尿患者に対する第III相試験のpost-hoc解析は行われていない。2018年発売のビベグロンについては本邦で行われた第III相試験から、夜間頻尿患者での回数の減少と夜間1回排尿量の増加が確認されている4）。　前立腺肥大症に伴う症例に対しては、PDE5阻害薬タダラフィルが新たに承認され、前回評価不能だったα1遮断薬シロドシンなどについてエビデンスが蓄積。また、本邦発のGood-Night Studyで、α1遮断薬単独で改善のない夜間排尿2回以上の患者に対する、抗コリン薬（イミダフェナシン）併用の有効性が示されており5）、新たなエビデンスとして加わっている。利尿薬は併存する循環器疾患によって使い分けが必要？　夜間多尿に伴う夜間頻尿、とくにデスモプレシンが使えない女性では、利尿薬が選択肢となる。大石氏は、夜間頻尿診療ガイドライン改訂にあたって実施したシステマティックレビューの結果などから、高血圧と心不全の併存患者における利尿薬の使い方について講演した。　利尿薬×夜間頻尿というキーワードで論文検索を行うと、ループ利尿薬についてはとくにhANP高値例6）や就寝6時間前投与7-9）が有効、サイアザイド系利尿薬についてはα遮断薬抵抗性例に朝投与が有効10）といった報告が確認された。一方で、ループ利尿薬が夜間頻尿を悪化させる11）、高齢者での夜間頻尿を惹起する12）といった報告や、サイアザイド系が排尿症状を悪化させる11）という報告もある。　これらを受け大石氏は、併存する循環器疾患ごとに、夜間頻尿となるメカニズムが異なる可能性を指摘。食塩感受性高血圧患者では、日中の食塩摂取量が過多になると、夜間高血圧となり、塩分排泄のキャリーオーバーで夜間多尿や夜間頻尿につながると考えられる。ループ利尿薬は近位部で作用（水抜き）することから、このような症例で多量に使うとNa+貯留が起こる可能性があり、遠位尿細管で作用（塩抜き）するサイアザイド系が適しているのではないかとした。　一方、うっ血性心不全患者の夜間頻尿は、心臓の機能が落ちることで静脈還流が増加し、臥位になった夜間に水を抜かなければならないことから引き起こされる。すなわち、ループ利尿薬で体液調整をすることでコントロール可能となると考えられるという。会場からは、「女性の食塩感受性高血圧患者の夜間頻尿ではサイアザイド系と考えてよいか」といった質問があがり、同氏は「女性では浮腫がある症例も多い。そういった場合はもちろん水分を抜くことも必要で、必要な薬剤の量を見極めながら、病態に応じて選択・併用していく形が望ましく、循環器医と積極的に連携してほしい」と話した。■「食塩感受性高血圧」関連記事塩分摂取によって血圧が上昇しやすい人と、そうでない人が存在するのはなぜか？―東大 藤田氏らが解明―■参考1）Coyne KS, et al. BJU Int. 2003 Dec;92:948-54.2）Homma Y, et al. Urology. 2006 Aug;68:318-23.3）日本排尿機能学会過活動膀胱診療ガイドライン作成委員会編. 過活動膀胱診療ガイドライン　第2版.リッチヒルメディカル.2015.4）Yoshida, et al. Int J Urol. 2019 Mar;26:369-375.5）Yokoyama O, et al. World J Urol. 2015 May;33:659-67.6）Fujikawa K, et al. Scand J Urol Nephrol. 2001 Sep;35:310-3.7）Pedersen PA, et al. Br J Urol. 1988 Aug;62:145-7.8）Reynard JM, et al. Br J Urol. 1998 Feb;81:215-8.9）Fu FG, et al. Neurourol Urodyn. 2011 Mar;30(3):312-6.10）Cho MC, et al. Urology. 2009 Mar;73(3):549-53.11）Hall SA, et al. BJU Int. 2012 Jun;109:1676-84.12）Johnson TM 2nd, et al. J Am Geriatr Soc. 2005 Jun;53:1011-6.

　心血管リスクが高い比較的早期の2型糖尿病患者の治療において、DPP-4阻害薬リナグリプチンはSU薬グリメピリドに対し、心血管死、非致死的な心筋梗塞・脳卒中の複合のリスクが非劣性であることが、米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが行ったCAROLINA試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年9月24日号に掲載された。2型糖尿病は心血管リスクを増加させる。リナグリプチンの心血管安全性を評価したプラセボ対照比較試験では非劣性が示されているが、実対照薬との比較試験は実施されていなかった。43ヵ国607施設が参加した実薬対照非劣性試験　本研究は、43ヵ国607施設が参加した二重盲検無作為化実薬対照非劣性試験であり、2010年11月～2012年12月の期間に患者登録が行われた（Boehringer IngelheimとEli Lilly and Companyの助成による）。　対象は、HbA1c 6.5～8.5％の2型糖尿病で、心血管リスク因子として、（1）アテローム動脈硬化性心血管疾患（虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患）、（2）2つ以上のリスク因子（2型糖尿病罹患期間＞10年、収縮期血圧＞140mmHg、喫煙など）、（3）年齢70歳以上、（4）細小血管合併症（腎機能障害、増殖網膜症など）を満たす患者であった。　被験者は、通常治療に加えて、リナグリプチン（5mg、1日1回）を投与する群またはグリメピリド（1～4mg、1日1回）を投与する群に無作為に割り付けられた。担当医には、臨床的必要性に応じて、主にメトホルミン、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン系薬、インスリンを追加または用量を調整することで、血糖降下治療を強化することが奨励された。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合とし、リナグリプチンのグリメピリドに対する非劣性の評価が行われた。両側検定で、ハザード比（HR）の95.47％信頼区間（CI）の上限値＜1.3を満たす場合に非劣性と判定した。体重が1.54kg低く、低血糖が少ない　6,033例（平均年齢64.0歳、2,414例［39.9％］が女性、平均HbA1c値7.2％、罹患期間中央値6.3年、大血管疾患42％、メトホルミン単剤療法59％）が解析の対象となった。フォローアップ期間中央値は6.3年だった。　主要アウトカムは、リナグリプチン群が3,023例中356例（11.8％、2.1/100人年）、グリメピリド群は3,010例中362（12.0％、2.1/100人年）で発生し、非劣性の判定基準を満たした（HR：0.98、95.47％CI：0.84～1.14、非劣性のp＜0.001）。一方、優越性は認められなかった（p＝0.76）。　主な副次アウトカムとして、主要アウトカムに不安定狭心症による入院を加えて解析を行ったところ、リナグリプチン群が3,023例中398例（13.2％、2.3/100人年）、グリメピリド群は3,010例中401例（13.3％、2.4/100人年）で発生していた（HR：0.99、95％CI：0.86～1.14）。　全死因死亡（HR：0.91、95％CI：0.78～1.06、p＝0.23）、心血管死（1.00、0.81～1.24、p＝0.99）、心血管系以外の原因による死亡（0.82、0.66～1.03、p＝0.08）には有意な差はみられなかった。　HbA1c値の平均変化は、当初、リナグリプチン群よりもグリメピリド群で良好であったが、全体では両群間に有意な差はなかった（256週までの補正後平均重み付け平均差：0％、95％CI：－0.05～0.05）。また、グリメピリド群で早期にわずかな体重増加が認められ、その後は増加せずに維持されたが、全体ではリナグリプチン群のほうが体重が低かった（－1.54kg、－1.80～－1.28）。　有害事象は、リナグリプチン群が2,822例（93.4％）、グリメピリド群は2,856例（94.9％）で発現した。重篤な有害事象は、それぞれ46.4％および48.1％にみられた。　審査によって確定された急性膵炎は、リナグリプチン群15例（0.5％）、グリメピリド群16例（0.5％）に認められ、慢性膵炎は3例（0.1％）および0例（0.0％）、膵がんは16例（0.5％）および24例（0.8％）にみられた。また、1回以上の低血糖エピソードは、それぞれ320例（10.6％）および1,132例（37.7％）で発現し（HR：0.23、95％CI：0.21～0.26）、重症低血糖は10例（0.3％）および65例（2.2％）、入院を要する低血糖は2例（0.1％）および27例（0.9％）に認められた。　著者は「心血管へのベネフィットが証明されているメトホルミン治療後に、さらなる血糖降下治療を要する場合は、リナグリプチンなどのDPP-4阻害薬は低血糖や体重増加のリスクが少ない選択肢となる」としている。

　骨髄腫に対する新規治療薬の開発が進み、今では、プロテアソーム阻害剤（PIs）、免疫調節薬（iMIDs）、そして抗体薬をそれぞれ複数手にしている。そのうえで、より深い寛解を目指して自家移植を中心に、これら薬剤を組み合わせて、あるいは使い分けて、患者QOLを保ちながらOSを延ばすことに苦心している。その“How to”自体が1つの重要なclinical questionとなっている。さらには、シクロホスファミドをはじめ、CHOP療法のようなリンパ腫に準じた抗がん剤治療なども日常診療では選択する場合もあり、骨髄腫治療は本当に多岐にわたり、10年単位で骨髄腫患者さんとお付き合いできるようになった。一方でこの現実は、これら複数の薬剤に抵抗性（triple-class refractory）となった骨髄腫に対する治療法の開発を必要とする状況を生んだ。そうした患者群に対する新薬としてnuclear transporter exportin1（別名：chromosome region maintenance 1［CRM1］）阻害剤selinexorが検討され（STORM試験）、デキサメタゾンとの併用で期待できる結果が得られたとして、New England Journal of Medicine誌に、この8月報告された（試験の詳細は他稿で紹介されているので、そちらをお読みいただきたい）。　この試験の対象患者には、CAR-T細胞治療後再発2例も含まれ、正に“今”を反映している。本文中にもあるが、病勢進行が速いtriple-class refractory症例を対象とすることから用量を高く設定したことに加えて、その作用機序からも、出血傾向は伴わないとしても高度の血小板減少を含む血球減少が強く出ている。日常診療において、たとえばiMIDsを長く使用してt-MDSを背景に汎血球減少を伴う症例も少なからず経験する。実臨床の場では、selinexorの用量・用法をもっと現実に合わせて高度の血球減少を避けることになるのだろうが、そのときの抗腫瘍効果は？ と、気になるところではある。一方で、基礎検討において、selinexorはPIsとは相乗的に、iMIDsとは相加的に、さらには骨髄腫細胞の抗体薬への感受性を上げるとのメリットが報告されており、将来的には、併用薬としてフロントラインに出てくることもあるのだろう。“あらゆる手を打ち尽くして”治療抵抗性となったB-ALLに対するCD19 CAR-Tが、進行期固形がんに対するチェックポイント阻害剤が患者のみならず社会全体の希望となったように、多剤抵抗性となった骨髄腫患者にとって、“まだ治療選択肢がある”と示された事実は、重要な意義がある。