2型糖尿病の患者に対する強化血糖コントロールを中央値5.6年間行い、合計で15年間追跡したところ、標準療法を受けて追跡を受けた参加者と比べて、主要心血管イベントリスクは、両群の糖化ヘモグロビン値曲線の分離が持続していた期間（オリジナル試験中の中央値約7.1年間）に限り有意な低下が認められ、強化血糖コントロールの遺産効果（legacy effect）や死亡率への有益性を示す知見は認められなかったことが明らかにされた。米国・フェニックス退役軍人（VA）ヘルスケアシステムのPeter D. Reaven氏らによる検討で、NEJM誌2019年6月6日号で発表された。同試験のオリジナルの介入・観察試験（合計10年間追跡）では、強化血糖コントロール群の同リスクが有意に17％低下したことが報告されていた。通算15年追跡し、主要心血管イベントリスクを比較　オリジナル試験では、2型糖尿病の退役軍人1,791例を対象に中央値5.6年間の強化血糖コントロール（介入群）vs.標準療法（対照群）で比較する試験を行い、合計10年間追跡した。試験終了後、登録被験者（完全コホート1,655例）について、中央データベースを用いて心血管イベント、入院、死亡を特定しながら観察を継続。さらに同意を得た被験者（調査コホート1,391例）について、調査とカルテレビューによる追加データの提供を受けて分析を行った。　事前規定の主要アウトカムは、主要心血管イベントの複合（非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、うっ血性心不全の新規発症または悪化、虚血性壊疽による切断、心血管死）だった。副次アウトカムは、全死因死亡とした。糖化ヘモグロビン値曲線の分離持続期間のみCVイベントリスクが有意に低下　オリジナル試験（1,791例を対象）の期間中、強化血糖コントロール群（892例）と標準療法群（899例）では、糖化ヘモグロビン値曲線に平均1.5ポイントの差が認められた。しかし、同差は試験終了後3年間で0.2～0.3ポイントまで縮小した。　合計15年の追跡期間において、強化血糖コントロール群の主要心血管イベントリスクの有意な低下は認められなかった（ハザード比[HR]：0.91、95％信頼区間[CI]：0.78～1.06、p＝0.23）。また、副次アウトカムの全死因死亡リスクについても、低下は認められなかった（同：1.02、0.88～1.18）。　ただし、糖化ヘモグロビン値曲線の分離が持続している間（オリジナル試験中の中央値約7.1年間）は、強化血糖コントロール群の主要心血管イベントリスクの低下が認められた（HR：0.83、95％CI：0.70～0.99）。しかし、そのベネフィットは持続せず、同値が等しくなった後は同リスクの低下は認められなかった（同：1.26、0.90～1.75）。

　転移を伴う去勢感受性前立腺がんの患者に対し、アンドロゲン除去療法（ADT）＋アパルタミド（商品名：アーリーダ）の併用は、ADT単独と比べて2年後の放射線学的無増悪生存率（PFS）および全生存率（OS）は、いずれも有意に改善したことが示された。副作用プロファイルは両群でほとんど異ならなかった。カナダ・BC Cancer and Vancouver Prostate CentreのKim N. Chi氏らが1,052例を対象に行った第III相プラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版5月31日号で発表された。被験者には、局所前立腺がん治療歴やドセタキセル投与歴のある人も含まれていたという。アパルタミドは、経口アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害薬で、本邦では5月30日に発売が開始された。ADT＋アパルタミドvs.ADT＋プラセボでPFSとOSを評価　研究グループは、転移を伴う去勢感受性前立腺がん患者を無作為に2群に分け、ADTに加え、一方にはアパルタミド（240mg/日）を、もう一方にはプラセボを投与した。局所前立腺がん治療歴やドセタキセル治療歴がある患者も許容した。　主要評価項目は、放射線学的PFSおよびOSとした。アパルタミド群は0.67倍　計525例がADT＋アパルタミド（アパルタミド群）に、527例がADT＋プラセボ（プラセボ群）に割り付けられた。被験者の年齢中央値は68歳。局所前立腺がんの治療として、前立腺摘除または放射線療法を受けていた被験者は16.4％、ドセタキセルの投与を受けていたのは10.7％だった。また、62.7％が高腫瘍量で、37.3％が低腫瘍量だった。　初回中間解析（追跡期間中央値22.7ヵ月）において、24ヵ月時の放射線学的PFSは、プラセボ群47.5％に対しアパルタミド群は68.2％と、有意に高率だった（放射線学的病勢進行または死亡に関するハザード比[HR]：0.48、95％信頼区間[CI]：0.39～0.60、p＜0.001）。　また、24ヵ月時のOSも、プラセボ群73.5％に対しアパルタミド群は82.4％と、有意に高率だった（死亡HR：0.67、95％CI：0.51～0.89、p＝0.005）。　Grade3または4の有害事象発生率は、アパルタミド群42.2％、プラセボ群40.8％だった。アパルタミド群で最も頻度が高かったのは発疹だった。

　METエクソン14スキッピング変異（METΔex14）は非小細胞肺がん（NSCLC）の3～4％にみられ、予後不良かつ標準治療に奏効しにくいとされる。capmatinibは最も強力なMET阻害薬である。第II相多施設マルチコホートGEOMETRY mono1試験の中間解析では、治療ラインにかかわらずMETΔex14変異を有する進行NSCLC患者に深い奏効を示した。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）にて発表された。・対象：StageIIIB/IVのMETΔex14（MET遺伝子増幅/遺伝子コピー数にかかわらない）NSCLC患者。［コホート4］1～2ラインの治療歴を有する患者（n＝69）［コホート5b］治療歴のない患者（n＝28）・介入：capmatinib（400mg×2/日）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立判定委員会（BIRC）評価による全奏効率（ORR）［副次評価項目］BIRCによる奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・BIRCによるORRは、コホート4では40.6％（28.9～53.1）、コホート5bでは67.9％（47.6～84.1）であった。・BIRCによるDORは、コホート4では9.72ヵ月（5.55～12.98）、コホート5bでは11.14ヵ月（5.55～NE）であった。・多くの患者（コホート4では82.1％、コホート5bでは68.4％）が投与7週間以内に効果を示した。・脳転移を有した患者13例のうち7例（54％）で奏効を示した。・capmatinibによる全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）発現率は84.4％、Grade3～4の発現率は35.4％であり、頻度の高いものは末梢浮腫、悪心、クレアチニン上昇などであった。・TRAEによる投与量調整は21.9％に、治療中止は11.1％にみられた。

　脂溶性ビタミンであるビタミンDはカルシウムとともに骨代謝における重要な役割を担っているが、最近、動物実験において細胞増殖の抑制および細胞死の促進作用を示す成績が報告され、臨床研究においても国立がん研究センターによる住民コホート研究や欧米の観察研究の結果から血中ビタミンD濃度が高値を示す場合はがんの罹患リスクが低下することが報告されており、ビタミンDの補充療法によるがん予防や再発予防効果が期待されている。　今回、ビタミンDの補充に関する介入試験のRCT 2論文がJAMA誌に掲載された。1つは消化管がんの手術後患者を対象として日本で施行されたRCTの結果で、ビタミンDの補充はプラセボ群と比較して、術後の再発に関して統計学的に有意な有効性を示すことができなかった。他方、切除不能大腸がん患者を対象として標準化学療法へのビタミンDの上乗せ効果を検討する目的で米国において施行されたRCTの結果でも、高用量のビタミンDの補充療法は低用量群と比較して大腸がんの増悪抑制効果は認められなかった。すなわち、観察研究の結果からビタミンDの血中濃度とがんのリスクには関連性が疑われるものの、介入試験ではビタミンDの投与ががんの予防や再発抑制に明らかな効果を示すことができなかったといえる。　これら介入試験の結果から認識しなければならないことは、ビタミンDの血中濃度が高い患者はがんのリスクが低いことを示唆している疫学研究の結果は、がんの発症原因やがんの予防効果を証明するものでなく関連性を示すものであることである。観察研究を主体とする疫学研究の結果を解釈する際、病態の原因や疾患の予防効果を論ずることは困難であり、調査因子と疾患の関連性の有無が何に起因するものかを検討する材料とすべきである。一方、介入試験の結果を解釈する際には、研究対象と研究方法に注意すべきである。民族差、性差、年齢など限定された集団における研究成績であることを熟知した解釈が必要である。したがって、コホート研究などの観察研究と介入試験の結果が乖離している、がんに対するビタミンDの影響については、今後、報告された研究結果を慎重に分析したうえでの解釈が必要である。

株主優待をおトクに使いこなせ！「株主優待」をご存じでしょうか？株主優待とは、株式会社が自社の株券を権利確定日に保有していた株主に対して与える優待制度のことです。配当金とは別に支給されるためおトク感があり、株式投資をしている人の間では株主優待を目的とした投資が一定の支持を得ています。しかし、本当に株主優待はおトクな制度なのでしょうか？ 株主優待に目を奪われて株式投資自体で損失を計上してしまうと目も当てられません。今回は自験例を基にして株主優待を検証してみました。「株主優待投資＝もうからない」は思い込みだった私は2001年3月から株式投資を行っています。大の牛丼好きなので、株主優待目的で吉野家HD（9861）を18年間、松屋フーズHD（9887）を12年間保有しています。株主優待にハマった時期があったので、2019年5月15日現在も下記の銘柄を保有し、購入時からの株価変動は下記のとおりです。

最終回は「心肺停止」の症例です。文字通り、心臓と肺の機能が停止した（心停止・呼吸停止）状態です。病院の救急外来には心肺停止の患者さんが搬送されてくることがありますが、搬送される前の状態を思い浮かべてください。もしも人が倒れたその時、その場所にあなたが居合わせたら...。もしもその人があなたの大切な人だったら...。そんなことを想像しながら読んでみてくださいね。プロローグ「最近、私の行く先々で患者さんの具合が悪くなるわ...」そう思っていた薬剤師のあなたは先日、近隣の消防署で心肺蘇生法の講習会を受けてきました。さて、今日はお母さんと一緒にレストランに来ています。「ここのパスタ、おいしいのよ」　「へぇ！そうなの？」と、お母さんは喜んでくれています。「お母さん、最近調子はどう？」お母さんは数年前から高血圧で降圧薬を内服しています。さらに1年位前の血液検査で糖尿病と診断され、糖尿病治療薬が追加となり、真面目なお母さんは大好きなおまんじゅうやおせんべいをきっぱりやめて食事療法に取り組んでいます。「間食しないように気を付けているわよ。おじいちゃん（お母さんの父親）は心臓病で亡くなったから、私も気を付けないとね。でも、たまには外食もいいわね」患者さんIの場合◎経過──1ミートソースとカルボナーラを注文してトイレに行って戻ってきたあなたは、お母さんの具合が悪そうなのに気が付きました。顔色が悪く、ジトッと汗をかいています。「どうしたの？」　「ちょっと胸のあたりがね...」　「大丈夫？帰って休む？」そう尋ねると、「うぅぅ...」　「え？ちょっと...」お母さんは突然崩れ落ち、　椅子から横に倒れました。すると、「どうされました！？」すぐに店員さんが気付き、近寄ってきました。倒れたお母さんを見た店員さんは「大丈夫ですか！？」と叫びますが返事はありません。「え？え？」あなたの頭の中は真っ白になっています。◎経過──2「だれか！救急車呼んで！」 その若い店員さんは叫びました。近づいてきた他の店員さんには、「向かいにある駅にAED（自動体外式除細動器）が置いてあったと思う。借りてきて！」と言いました。レジ付近の店員さんは119番通報しているようです。「大丈夫ですか？」 お母さんに向かって再度そう言いますが反応がありません。右手はそっとお母さんの首を触れています。そしてあなたに、「ご家族の方ですか？」 あなたの頭は真っ白なままです。「え？ええ。...、今、急に倒れてしまって...」 うまく言葉が出ません。「救急車は呼んでもらいました。意識がないようですが...」目の前に倒れたお母さんは呼吸をしていないように見えました〈表1〉。「心臓マッサージ...、しなきゃ！」 そうつぶやくと、店員さんが心臓マッサージを開始しました。その時ハッとあなたの頭に先日の心肺蘇生法の講習会の光景が思い浮かびました。あなたは少しずつ周りの状況が見えるようになってきました。心肺停止、そして心肺蘇生と一次救命処置「心肺停止である」と判断されるのは、(1)意識がなく、(2)呼吸しておらず（または通常の呼吸をしていない状態、あえぎ呼吸とか死戦期呼吸と言われます）、(3)脈が触れない時です。どんな医療機器もいりません。私たちの五感で心肺停止であることを判断するのです。読者のみなさんは血圧計などの機器を用いてバイタルサインをチェックできるだけでなく、患者さんの状態を五感で感じとることができますね。心肺停止であると判断したら、大声で叫び応援を求め、救急車を呼んで、AEDを依頼して直ちに心肺蘇生を開始します。胸骨圧迫や人工呼吸を行うことを「心肺蘇生」と言い、心肺蘇生・AEDを用いた除細動・気道異物除去の3つをあわせて「一次救命処置」といいます〈図1〉。図2に主に市民が行う一次救命処置の手順を示します。

　デンマーク・オーフス大学のKatrine M. Andersen氏らは、てんかんおよび統合失調症患者の死亡率を、絶対的および相対的な尺度によって決定するための検討を行った。Epilepsia誌オンライン版2019年5月11日号の報告。　本研究は、1960～87年にデンマークで生まれ、25歳の誕生日時点でデンマークに居住していた住民を対象とした集団ベース全国規模コホート研究である。25歳以前にてんかんおよび統合失調症と診断された患者を特定し、死亡または移住について2012年までフォローアップを行った。主要アウトカムは、全死亡率とした。分析には、Cox回帰を用いた。てんかんと統合失調症の合併患者の死亡率は12.8倍　てんかんおよび統合失調症患者の死亡率について主な結果は以下のとおり。・2,416万7,573人年（中央値：15年）フォローアップを行った。・死亡率は、てんかんおよび統合失調症でなかった住民と比較し、てんかん患者で4.4倍（95％信頼区間[CI]：4.1～4.7）、統合失調症患者で6.6倍（95％CI：6.1～7.1）、てんかんと統合失調症の合併の患者で12.8倍（95％CI：9.1～18.1）であった。・50歳時点での推定累積死亡率は、てんかんおよび統合失調症でなかった住民で3.1％（95％CI：3.0～3.1）、てんかん患者で10.7％（95％CI：9.7～11.8）、統合失調症患者で17.4％（95％CI：16.0～18.8）、てんかんと統合失調症合併の患者で27.2％（95％CI：15.7～40.1）であった。　著者らは「てんかんおよび統合失調症の患者は、死亡率が非常に高い。とくに、両疾患を合併している患者では、25～50歳の間に4人に1人が死亡しており、臨床的に注意が必要である」としている。

　超加工食品を1日4サービング以上摂取すると、死亡のハザードが相対的に62％増加し、1日1サービング増えるごとに死亡リスクが18％増加することが、スペイン・ナバラ大学のAnais Rico-Campa氏らの調査で示された。研究の成果はBMJ誌2019年5月29日号に掲載された。既報の成人を対象とした前向きコホート研究により、超加工食品の摂取は、がん、過敏性腸症候群、肥満、高血圧のハザードの上昇と関連することが知られている。約2万例を2年ごとに観察　研究グループは、超加工食品の摂取と全死因死亡の関連を評価する目的で、前向きコホート研究を行った（Instituto de Salud Carlos IIIなどの助成による）。　解析には、スペインの大学卒業生が登録されたSeguimiento Universidad de Navarra（SUN）の1999～2018年のデータを用いた。1999～2014年の期間に、20～91歳の1万9,899例を2年ごとにフォローアップした。食品と飲料の摂取状況を、NOVA分類による加工の程度で分類し、妥当性が確認された136項目の食品頻度質問票を用いて評価した。　主要アウトカムは、4段階の超加工食品の1日摂取量（低［＜2サービング/日］、低～中［2～＜3サービング/日］、中～高［3～≦4サービング/日］、高［＞4サービング/日］）で調整したエネルギー消費量と全死因死亡の関連とし、多変量Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。加工肉と砂糖入り飲料が最も多い　1万9,899例のうち、女性が1万2,113例、男性は7,786例で、ベースラインの全体の平均年齢は37.6（SD 12.3）歳、フォローアップ期間中央値は10.4年であった。観察人年20万432人年に、335例が死亡した（がん死164例、心血管死71例）。　超加工食品の平均1日摂取量は、低摂取群（4,975例）が1.4（SD 0.8）サービング、低～中摂取群（4,975例）が2.7（0.2）サービング、中～高摂取群（4,975例）が3.5（0.3）サービング、高摂取群（4,974例）は5.3（1.4）サービングであった。　高摂取群は平均BMI（23.8）が高かった。また、高摂取群は低摂取群と比較して、現喫煙者が多く、大学教育レベルが高く（大学院、博士号取得者が多い）、心血管疾患・がん・糖尿病・高血圧・高コレステロール血症・うつ病の家族歴を持つ者が多かった。　高摂取群は低摂取群に比べ、間食や1日3時間以上のテレビ視聴の割合が高く、1日のコンピュータ使用時間や昼寝の時間が長く（座位行動が多い傾向）、総脂肪摂取が多く、タンパク質や炭水化物の摂取は少なかった。高摂取群は他の群に比し、ファストフード、揚げ物、加工肉、砂糖入り飲料の摂取量が多く、野菜、果物、オリーブ油、アルコール飲料、総食物繊維の摂取量が少なかった。超加工食品の摂取量が多くなるほど、地中海食のアドヒアランス・スコア（0～9点、点数が高いほど伝統的地中海食へのアドヒアランスが高い）が低下した。　超加工食品のうち、最も多かったのは加工肉（15％、ハム、ソーセージ、チョリソ、サラミ、モルタデッラ、ハンバーガーを含む）と砂糖入り飲料（15％）で、次いで乳製品（12％、カスタード、アイスクリーム、ミルクシェイク、プチスイスを含む）、フレンチフライ（11％）、ペストリー（10％、マフィン、ドーナツ、クロワッサンや他の非手作りペストリー、菓子類を含む）、クッキー（8％、ビスケット、チョコレートクッキーを含む）の順であった。　超加工食品の高摂取群は低摂取群に比べ、全死因死亡のハザードが62％有意に高く（多変量で補正後のハザード比[HR]：1.62、95％信頼区間[CI]：1.13～2.33）、有意な用量反応関係が認められた（線形傾向のp＝0.005）。がん死（1.22、0.70～2.12、p＝0.42）および心血管死（2.16、0.92～5.06、p＝0.11）には有意差はなかった。また、超加工食品が1サービング増えるごとに、全死因死亡が相対的に18％有意に増加した（補正後HR：1.18、95％CI：1.05～1.33）。　著者は、「超加工食品の摂取を抑制し、製品への課税や売買制限を目標とし、新鮮な最小限の加工食品（地中海食の重要な側面）の摂取を促進することは、世界の公衆衛生の改善において重要な健康施策の一環と考えるべきである」としている。

　非小細胞肺がん（NCSLC）の術後アジュバントのプラチナベース化学療法においては、どの組み合わせが最も効果的かは明らかではない。静岡県立静岡がんセンターの釼持 広知氏らは、完全切除非扁平上皮NSCLCの術後補助療法において、ペメトレキセド＋シスプラチン（CDDP）とビノレルビン（VNR）＋CDDPを比較する無作為化第III相JIPANG Studyを実施。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）のOral Sessionにおいて、その結果を発表した。・対象：StageII～IIIAの完全切除非扁平上皮NSCLC患者・試験薬：ペメトレキセド＋CDDP　3週ごと4サイクルまで・対照群：VNR＋CDDP　3週ごと4サイクルまで・評価項目：［主要評価項目］無再発生存期間（RFS）、目標HRは0.775［副次評価項目］全生存期間（OS）、治療完遂率、毒性ペメトレキセド＋CDDPによる非扁平上皮NSCLCの術後補助療法について検討した主な結果は以下のとおり。・2012年3月～2016年8月に812例が登録され、804例がVNR＋CDDP群（402例）とペメトレキセド＋CDDP群（402例）に無作為に割り付けられた。・RFS中央値はVNR＋CDDPが37.3ヵ月、ペメトレキセド＋CDDP群が38.9ヵ月。36ヵ月RFSはVNR群50.2％に対しペメトレキセド+CDDP群51.1％で、生存曲線はほぼ同様であった（HR：0.98、95％CI：0.81～1.20、片側p＝0.474）。HRは目標に届かず、ペメトレキセド＋CDDP群は主要評価項目を達成しなかった。・EGFR遺伝子変異有無別のRFSをみると、EGFR野生型ではVNR＋CDDP群39.9ヵ月に対しペメトレキセド＋CDDP群65.2ヵ月と、統計学的に有意ではないがペメトレキセド+CDDP群で良好な傾向であった（HR：087）、一方、EGFR変異型ではVNR＋CDDP群30.4ヵ月に対しペメトレキセド+CDDP群24.1ヵ月と、統計学的に有意ではないがVNR＋CDDP群が良好な傾向であった（HR：1.38）。・OSは未達であるが、24ヵ月OSはVNR＋CDDP群91.8％、ペメトレキセド+CDDP群92.5％、36ヵ月OSはVNR＋CDDP群83.5％、ペメトレキセド＋CDDP群87.2％であった。・治療完遂率（4サイクル）はVNR＋CDDP群72.7％、ペメトレキセド＋CDDP群87.9％と、ペメトレキセド＋CDDP群で有意に良好であった（p＜0.001）。・Grade3以上の血液学的毒性発現はVNR＋CDDP群89.4％に対し、ペメトレキセド＋CDDP群47.4％と、ペメトレキセド＋CDDP群で少なかった。　結語として、ペメトレキセド＋CDDP群の優越性は証明されなかったが、その効果はVNR＋CDDPと同程度であり、安全性プロファイルも良好なことから、今後ペメトレキセド＋CDDPが非扁平上皮NSCLCの術後補助療法の選択肢になり得ることを示唆するとしている。発表者静岡県立静岡がんセンター釼持氏との1問1答この試験を行った背景は？　ペメトレキセド+CDDPは進行肺がんでは実績のあるレジメンですが、ペメトレキセドは日本においては術後補助療法としての適応はありません。一方、CDDP＋VNRは術後補助療法のスタンダードですが、副作用への配慮が必要です。経験も多く、医師として使いやすいペメトレキセド+CDDPを術後補助療法の選択肢に加えられないかと考えました。非扁平上皮NSCLCのアジュバントでペメトレキセド＋CDDPを使うメリットは？　血液毒性が軽いということだと思います。結果はネガティブでしたが、今後は適応拡大の可能性について検討していこうと考えています。EGFR変異の有無で両レジメンの効果の違いが出ていますが、どのようにお考えですか？　まだ違いがあるとも言えない状態です。なぜ違いが出たのかバックグラウンドが明らかではありません。現在バイオマーカー研究が進行中であり、その結果が待たれます。※ペメトレキセドは当該術後補助療法として効能・効果の適応がなく、保険診療として適用されないのでご注意ください。

　現在なお固形がんの中では最も5年生存率が低いのが膵臓がんであり、また治療薬の選択肢が少ないという厳しい現実が横たわっている。しかし、近年、PARP阻害薬が一部の膵臓がんに有効との報告が相次いでいる。　そうしたPARP阻害薬の1つオラパリブが生殖細胞系BRCA（gBRCA）変異を持つ転移のある膵臓がんの1次治療後の維持療法として無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが明らかになった。米シカゴ大学のHedy L. Kindler 氏らが、gBRCA変異陽性進行膵臓がんの1次治療のプラチナ製剤で増悪しなかった患者での維持療法としてのオラパリブの有効性を検討したプラセボ対照二重盲検無作為化比較第III相POLO試験の結果として米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。　同試験の対象は、転移のあるgBRCA変異陽性膵臓がん患者で、1次治療としてプラチナ製剤ベースの化学療法を16週間以上受け、病勢安定（SD）以上だった患者154例。登録患者は1日2回オラパリブ300mg投与群とプラセボ群に3対2で無作為に割り付けられた結果、オラパリブ群が92例、プラセボ群が62例となった。主要評価項目はPFS。副次評価項目は、2次治療までの無増悪生存期間（PFS2）、客観的奏効率（ORR）、健康関連QOL、安全性と忍容性、全生存期間（OS）など。　PFS中央値はオラパリブ群7.4ヵ月、プラセボ群3.8ヵ月で、オラパリブ群で有意な延長が認められた（HR：0.53、95％CI：0.35～0.82、p＝0.0038）。データカットオフ日（2019年1月15日）時点でのPFS率はオラパリブ群が32.6％、プラセボ群が19.4％であった。　無作為化からの経過期間とPFS率は、6ヵ月時点でオラパリブ群53％、プラセボ群23％、12ヵ月時点ではそれぞれ34％、15％、18ヵ月時点ではそれぞれ28％、10％、24ヵ月時点ではそれぞれ22％、10％と、オラパリブ群のPFS率は常にプラセボ群の倍以上だった。また、サブグループ解析では1次治療でのSDあるいは奏効にかかわらず、オラパリブ群で良好な傾向だった。　データ成熟度46％時点の中間解析でのOSはオラパリブ群18.9ヵ月、プラセボ群18.1ヵ月（HR：0.91、95％CI：0.56～1.46、p＝0.68）。PFS２はオラパリブ群が13.2ヵ月、プラセボ群で9.2ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.46～1.23、p＝0.26）。　腫瘍径が計測可能だった患者での盲検独立中央評価委員会によるORRはオラパリブ群23.1％、プラセボ群11.5％であった。奏効期間（DOR）中央値はオラパリブ群24.9ヵ月、プラセボ群3.7ヵ月と、オラパリブ群では2年以上継続していた。　有害事象発現頻度は全有害事象でオラパリブ群95.6％、プラセボ群93.3％、Grade3以上はそれぞれ39.6％、23.3％であった。オラパリブ群で目立った副作用は、疲労感、悪心、下痢で、Grade3以上で頻度が多かったのは貧血と疲労感だった。　Kindler氏は今回の結果から「BRCA変異を持つ転移のある膵臓がんの1次治療後の維持療法として、オラパリブは新たな標準治療となるだろう」との見解で締めくくった。

　オシメルチニブはEGFR変異非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において重要な選択肢である。しかし、同薬の耐性機構に対する報告は少ない。近畿中央呼吸器センターの田宮 朗裕氏らは、日本人NSCLC患者におけるオシメルチニブ1次治療の耐性機構を明らかにするため前向き観察研究を開始する。試験の概要を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）にて発表した。　対象は1次治療としてオシメルチニブ投与を予定している非扁平上皮NSCLC患者で、予定症例数は180例。被験者からはオシメルチニブ投与前に血液、組織サンプルを採取する。血中循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いた超高感度次世代シークエンス（NGS）を、治療前、治療3ヵ月後、12ヵ月後、PD後に実施してオシメルチニブ耐性関連遺伝子変異を分析する。主要評価項目・オシメルチニブ治療前とPD時のオシメルチニブ耐性関連遺伝子変異の発現および発現率（ctDNAを用いた超高感度NGSによる）副次評価項目・組織DNAを用いたNGSによるオシメルチニブ耐性遺伝子の発現および発現率（組織サンプルがある場合）・超高感度NGSによるctDNA中のオシメルチニブ耐性関連遺伝子の量を検知する方法の分析・超高感度NGSによる、オシメルチニブ投与3ヵ月後と12ヵ月後の耐性関連遺伝子の発現および発現率・ctDNAを用いた超高感度NGSおよび組織DNAを用いたNGSの感度と特異度・オシメルチニブ治療後3ヵ月、12ヵ月における耐性関連遺伝子の背景、疾患増悪に影響する因子の分析筆頭著者 近畿中央呼吸器センター 田宮 朗裕氏へのインタビューこの試験の背景と概要について教えていただけますか。　オシメルチニブはEGFR変異陽性NSCLCの1次治療のスタンダードですが、その耐性についての知見は少なく、昨年のESMO2018でのFLAURA試験の結果くらいしか報告がないと思います。われわれは、日本国立病院機構の前向き観察研究としてこの研究を開始しました。前向き研究として結果がでるようにサンプルサイズを180例に設定し、本年（2019年）5月から登録を開始しています。　遺伝子解析はEGFR、ALK、BRAFといったメジャーな変異に加え、180のマイナー変異についても行います。また、組織DNAを採取しているケースではctDNAとのconcordanceも検証します。さらに、可能であれば治療後3ヵ月、12ヵ月、PD後のデータから、早期に起こる耐性と後から起こる耐性の違いも調べてみたいと思っています。

　成人気管支喘息の治療は重症度による差異はあるものの、大まかには、吸入ステロイド薬を維持療法の基本薬とし、発作時には短時間作用型β2刺激薬（SABA）を用いている。本論文は成人軽症喘息の増悪予防療法について3群を比較検討し、ブデソニド＋ホルモテロール合剤の頓用が吸入ステロイド維持療法に劣らないとしたものである。　これまで維持療法が導入されていない軽症症例を、発作時のみSABA吸入頓用群、吸入ステロイド維持療法＋発作時SABA頓用、発作時にブデソニド＋ホルモテロール合剤の頓用、の3群化している。初めの2群は一般的な治療であり、3つ目の群を評価することが本試験の目的となっている。なお、喘息発作時に合剤を追加吸入する治療としてSMART（single maintenance and reliever therapy）療法が報告されているが、この療法は維持療法として合剤を使用したうえにさらに上乗せする治療で、本試験の第3群とは別個の概念である。　本試験の結論として、「軽症」成人喘息においては、喘息発作時の合剤頓用が吸入ステロイド維持療法と同等以上に増悪発生と重症増悪を管理できるとしている。結論に大きな異論はないように感ずる。また、患者は毎日の定期吸入療法よりも必要時のみの合剤頓用に簡便性を感じるかもしれない。それでは、日常の治療選択肢として合剤頓用が望ましいであろうか。今後、合剤頓用が喘息治療のガイドラインに組み込まれる可能性はあろうが、筆者は当面は積極的な導入は見合わせるつもりである。本結論を支持する追加論文の必要性もある。そして患者本人の判断に重きを置く治療法への不安が残る。SABAも合剤も、本人判断による頓用が過剰吸入や喘息の過小評価につながった経験は決して少なくない。頓用療法では自覚症状のみではなくピークフロー測定の導入がより重要になると感じる。30年近く前にSABA頓用の有害性が報告された歴史も踏まえ、もうしばらくはデータの蓄積を待ってもよいのではないだろうか。

1 疾患概要■ 概念・定義意識障害には脳機能障害以外に多くの原因があるが、肝機能低下に伴う意識障害が肝性脳症とされている。肝性脳症は多くの場合、肝硬変や劇症肝炎患者などの肝障害が進行した状況において発生する。傾眠傾向といった軽度のものから、重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す合併症で、肝不全の特徴的徴候の1つである。顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態を「ミニマル脳症」と呼ぶ。■ 疫学わが国では数十万人の肝硬変患者が存在するとされており、病状の悪化に伴い、いずれの患者においても肝性脳症を発症しうる。ミニマル脳症については、肝硬変患者の1/3が有しているとの報告もあり、ミニマル脳症患者のうち約20％が半年以内に顕性脳症に移行するとされている。急性型の劇症肝炎の発症数は減少しているものの、肝硬変を基礎疾患として急性増悪を来す“Acute-on chronic liver failure（ACLF）”がアルコールを原因とするものとして近年増加している。■ 病因急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。最近では肝硬変などの慢性肝疾患が急性増悪して、急激に肝不全症状を呈した場合を“Acute on chronic”と呼ぶことが提唱されている。慢性型では肝硬変によるものが臨床的に最も多い。肝硬変では、門脈大循環短絡路を形成していることが多く、その程度により治療反応性と予後が異なることから、短絡路の評価を行ったうえで治療法を決定する。頻度は高くないものの、先天性尿素サイクル異常症も、念頭において診療に当たることが必要である。アンモニア高値のみを示す成人では、オルニチントランスカルバミラーゼ （OTC）欠損症とシトルリン血症などの可能性が考えられる。■ 症状肝性脳症は、傾眠傾向といった軽度のものから重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す。わが国で広く使用されている犬山シンポジウムの分類を表1に示す。先に述べたミニマル脳症は、臨床的には診断できないためナンバーコネクション（数字追跡）試験などの精神神経学的テストで判断する。なお、このテストはiPadなどにダウンロードして使用でき、日本肝臓学会のホームページから無料でダウンロードできるようになっている。表1　肝性脳症の犬山分類画像を拡大する■ 分類顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態をミニマル脳症と呼ぶ（表2）。欧米での肝性脳症の分類を表3に示す。表2　臨床病型分類画像を拡大する表3　欧米における肝性脳症の分類画像を拡大する表3に示したように、肝性脳症は大きく（A）急性型、（B）バイパス型、（C）肝硬変型に分けられる。型別頻度は、急性型28％、慢性型のうち再発型54％、末期昏睡型18％といわれており、初回脳症時の生存率は慢性再発型で76％であるのに対し、末期昏睡型では23％と報告されている。救急外来を受診した意識障害患者において、肝性脳症の頻度は約2％とされており、頻度が高いものではないが常に念頭に置くべき疾患の1つである。急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。■ 予後肝性脳症が出現した患者の予後は悪いことが知られている。海外の報告では脳症出現後の1年生存率は約35％、2年で30％、3年で20％、5年で15％とされている。慢性型では肝硬変によるものが最も多いが、脳症の出現は予後を悪化させる合併症であり、脳症の出現した肝硬変患者の生存率は30～40％と考えられる。また、ACLFに関しても、脳症出現が重症度分類に加えられていることから、脳症の出現は肝疾患全体に関する予後決定因子の1つと考えられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床症状に加えて検体検査、画像検査、精神神経機能検査などを行って総合的に診断する。身体所見としては肝不全に伴う皮膚黄染（黄疸）、浮腫、腹部膨隆（腹水貯留）を認める場合が多い。羽ばたき振戦や、肝性口臭などは急性型、慢性型のいずれにもみられるが、手掌紅斑、くも状血管腫、腹壁静脈怒張などは慢性型を疑う所見となる。ミニマル脳症は臨床的所見による診断が困難である。わが国では顕性脳症の昏睡度分類として主に表1の犬山分類が用いられる。脳症の昏睡度I度は臨床的には判定困難なことが多く、振り返って初めて診断できることも少なくない。II度になると、羽ばたき振戦など診断は比較的容易であるが、羽ばたき振戦は尿毒症や低血糖症でも出現することがあるので鑑別が必要である。1）検体検査肝不全を判定するため、一般肝機能検査、肝予備能（アルブミン、プロトロンビン時間、コリンエステラーゼなど）とともにアンモニア値を測定する。シトルリン血症などの尿素サイクル異常症では、アンモニア以外の肝機能は正常であることが多い。BCAA/AAAモル比（フィッシャー比）の低下を認めるが、最近では簡便な指標としてBCAA/チロシン比であるBTRが用いられることが多い。また、脱水や消化管出血が誘因となっている場合は、BUN（血液尿素窒素）/Cr（血中クレアチニン）比の上昇がみられ、利尿剤使用による低カリウム血症などの電解質異常を認める場合も多い。2）画像検査腹部超音波、CT検査などで慢性肝疾患や脾腫、短絡路の有無などを検索する。また、頭部MRI検査などで中枢神経系の疾患を除外する。深昏睡では脳浮腫の有無も評価する。慢性再発型ではMRI T1強調検査で淡蒼球の高信号が特徴的とされている。3）精神神経機能検査症状に乏しいミニマル脳症を疑う患者に対しては数字追跡試験、WAIS（Wechsler Adult Intelligence Scale）式成人知能検査などによる評価を行う。脳波は三相波が出現し、進行とともに低振幅徐波となっていく。意識障害を伴っている患者の場合、頭部CT、MRI検査や髄液検査などの検査を行い、中枢神経系の疾患を除外することが大切である。さらに、糖尿病性ケトアシドーシスや低血糖症など代謝性疾患の除外のため、血糖、尿中ケトン体、血液ガス検査なども行う。肝性脳症初期の症状は、睡眠パターン変化、人格変化、被刺激性、精神反応の鈍化など軽微で非特異的な症状であり、臨床的診断は困難である。必要に応じて、定量的精神神経機能検査（数字追跡試験、WAIS式成人知能検査など）や電気生理学的神経検査（脳波[三相波がみられる]、大脳誘発電位など）を組み合わせて診断を試みる。アンモニア値が低いからといって肝性昏睡を否定できないことに注意が必要である。逆にアンモニア値が高くても意識障害を認めない症例も多数あるため、肝性脳症の診断には家人を含めた詳細な問診が必要となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）肝性脳症の治療は、誘因の除去および食事療法による一般療法と薬物療法に分けられる。1）誘因の除去タンパク質の過剰摂取、便秘、下痢などの便通異常、脱水、感染症、利尿剤や睡眠剤、安定剤の過剰投与などは、非代償性肝硬変患者において容易に肝性脳症を誘発するため、普段より生活指導を行うことが重要である。2）食事療法肝性脳症時の食事療法は、低タンパク食（0.4～0.6kg/標準体重）が基本であるが、長期間のタンパク制限は栄養不良を助長し、予後に悪影響を及ぼすことが懸念されるため、漫然と継続しないことに注意する。3）薬物療法アンモニアの生成および吸収抑制のため（1）合成二糖類、（2）難吸収性抗生物質を用いる。（2）に関して、これまではカナマイシンや硫酸ポリミキシンBが使われてきたが、いずれも保険適用外であり、長期投与による聴力障害や腎機能障害を生じるなどの問題があった。2016年に、海外では30年以上前から使用されていたリファキシミン（商品名：リフキシマ）が、肝性脳症に対してわが国でも使用が認可された。海外のガイドラインでは難吸収性抗生物質は、合成二糖類に併用投与が推奨されている。リファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類や分岐鎖アミノ酸（BCAA）製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの報告がある。亜鉛補充は、これまで各施設で硫酸亜鉛などを調剤していたが、ウイルソン病治療薬である酢酸亜鉛（同：ノベルジン）が肝疾患の低亜鉛血症に対して適応拡大となった。4 今後の展望最新の認知症ガイドラインにおいて、早期認知症との鑑別すべき疾患の1つとして肝性脳症が挙げられている。最近問題となっている車の運転における逆走などは、ミニマル脳症の患者も同様のハイリスクを有していることから、ミニマル脳症を含めた早期治療介入の重要性が今後注目されると思われる。さらにリファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから、第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類やBCAA製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの複数の報告もなされている。肝性脳症を含めて肝硬変領域においては、この数年間で多くの新薬が上市された。2019年には非代償期のC型肝硬変患者に対する直接的抗ウイルス治療薬（DAA）製剤も認可されており、今後肝硬変診療は新たなパラダイムシフトに向かっていくと思われる。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本消化器病学会ガイドライン閲覧サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本肝臓学会肝性脳症診断ツールダウンロード（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2019年6月11日

店舗数が増加の一途にあるドラッグストア業界で大型再編のニュースが飛び込んできました。ドラッグストア大手のスギホールディングス（HD、愛知県大府市）とココカラファイン（横浜市）は6月1日、経営統合に向けた協議を始めた、と発表した。実現すれば、売上高は9千億円に迫り、業界トップのイオン系のウエルシアHD（東京都）を抜く。ココカラは4月にも、業界大手マツモトキヨシHDと資本業務提携の検討を始めると公表。6月1日の発表によると、マツモトキヨシとの協議も継続するとしており、巨大な企業連合が誕生することも見込まれる。（2019年6月1日　朝日新聞デジタル）これがどのくらいの規模の話なのか整理したいと思います。まず、業界6位のスギHDの売上は4,884億円（2019年3月期）、業界7位のココカラファインの売上は4,005億円（2019年3月期）です。業界1位のウエルシアHDの売上が7,791億円（2019年2月期）ですから、単純に合計すると業界1位に躍り出ることになります。店舗数に関しても、2社を合計すると約2,500店舗となり、こちらも業界1位となります。なお、ココカラファインはマツモトキヨシHDと資本業務提携の協議・検討を開始することを4月に発表しています。その協議・検討も続けるとのことで、スギHDとマツモトキヨシHDがココカラファインを取り合っている、とも報じられています。成長率鈍化傾向のドラッグストア業界で再編は進むか？なぜこのような大型の統合や提携の協議が立て続けに起こっているのでしょうか。近年では訪日外国人のいわゆる「爆買い」によるインバウンド消費の影響もありますが、食品や化粧品、プライベートブランド（PB）商品の販売を強化することで、何期も連続して最高益を更新する企業が多くありました。業界全体としても好調で、日本チェーンドラッグストア協会が2019年3月に発表した2018年度「ドラッグストア実態調査」によると、業界の全国総売上高は前年比6.2％増の7兆2,744億円であり、2017年度の5.5％増を上回る増収率でした。しかし、成長率という視点で見ると、2017年度の実績では2桁の増収増益が目立ちましたが、2018年度は既存店の売上の鈍化や販管費比率の上昇で営業減益を見込むチェーン店が増加しており、成長に減速感が見られるようになってきています。すでに大規模な再編を経験したコンビニエンスストアなどの他の小売業と同様に、都市部店舗の飽和による競争激化や人件費の上昇といった最重要課題の解決は、単独のチェーンでは難しくなってきているのでしょう。薬局という視点から見ると、調剤報酬や薬価の引き下げの方向性など、今後の調剤での利益縮小が予想されていることも影響しているかもしれません。ココカラファインとスギHDもしくはマツモトキヨシHDの統合・提携によりドラッグストア業界の勢力図が変わり、今後より一層再編が進む可能性があります。日用品や物販の効率化だけでなく、医療サービスの拡充がどのようになるのか注目していきたいと思います。

　いくつかの研究で、居住地の標高が高くなるとうつ病や自殺のリスクが増加すると示唆されているが、標高の変化によるこれらのリスクの変動を評価した研究は多くない。米国・ユタ大学のBrent M. Kious氏らは、医学生を対象に、うつ病や不安と居住地の標高との関連について検討を行った。International Review of Psychiatry誌オンライン版2019年5月14日号の報告。　本研究では、医学部卒業から研修期間1年目までをフォローしたインターン健康調査のデータを用いた。うつ病の評価にはPHQ-9、不安症状の評価にはGAD-7を用いて、これらの症状に対する複数のリスク因子を評価した。精神症状に対する標高の影響を示すオッズ比（OR）は、一般化線形モデルを用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・46の学校と282の居住地を代表する医学生3,764例のデータが利用可能であった。標高に関するデータが不十分な医学生を除外し、3,731例について分析を行った。・高地居住（標高900m超）は、PHQ-9合計スコア（OR：1.32、95％CI：1.001～1.75、p＜0.05）およびPHQ-9自殺念慮スコア（OR：1.79、95％CI：1.08～0.02、p＝0.02）と有意な関連が認められた。・低地から高地への移住は、PHQ-9合計スコア（OR：1.47、95％CI：1.087～1.98、p＝0.01）、GAD-7合計スコア（OR：1.40、95％CI：1.0040～1.95、p＜0.05）、PHQ-9自殺念慮スコア（OR：1.10、95％CI：1.01～1.19、p＝0.02）と有意な関連が認められた。　著者らは「低地から高地への居住地の移動は、うつ病、不安、自殺念慮の増加と関連していることが示唆された」としている。

　2019年6月4日、日本医師会の江澤 和彦氏（常任理事）が、『超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（3）糖尿病』の完成を記者会見で発表した。高齢者糖尿病の現状をふまえたかかりつけ医のための手引きの作成　厚生労働省から発表された平成28年国民健康・栄養調査結果の概要によれば「糖尿病が強く疑われる者」は約1,000万人と推定され、その中で、65歳以上の高齢者が占める割合は約60％以上となっている。今後も高齢化に伴い65歳以上の糖尿病患者の増加が予想される。　高齢者糖尿病では、一般的に老化の特徴としての身体機能、認知機能などの個人差が大きくなる。また、75歳以上の高齢糖尿病患者ではとくに認知機能障害、ADL低下などの老年症候群や重症低血糖、脳卒中の合併症などを起こしやすいと言われている。　『超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（3）糖尿病』では、75歳以上の高齢者と老年症候群を合併した65歳から74歳の前期高齢者を「高齢者糖尿病」と想定し、日本老年医学会の協力により作成された。　今回のかかりつけ医のための適正処方の手引きは、2017年『（1）安全な薬物療法』、2018年『（2）認知症』に続く第3弾としての発刊。いずれも日本医師会のサイトに全ページがpdfで掲載されており、ダウンロード可能。超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（3）糖尿病《目次》1．糖尿病の現状と治療総論2．高齢者糖尿病における認知機能障害と身体機能障害（ADL低下、サルコペニア、フレイル）3．高齢者糖尿病の血糖コントロール目標設定4．高齢者糖尿病の治療　1）総論　2）高齢者糖尿病の食事療法　3）高齢者糖尿病の運動療法　4）シックデイの対策5．高齢者糖尿病の薬物療法（総論）6．高齢者糖尿病の薬剤使用の注意点7．高齢者糖尿病の低血糖　1）低血糖の特徴 　2）低血糖の対策 8．糖尿病における高齢者総合機能評価（CGA）

　自家造血幹細胞移植の適応がない新規診断の多発性骨髄腫患者の治療において、標準治療であるレナリドミド＋デキサメタゾンにダラツムマブを併用すると、標準治療単独に比べ病勢進行または死亡のリスクが有意に低減することが、フランス・リール大学のThierry Facon氏らが行ったMAIA試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌2019年5月30日号に掲載された。ダラツムマブは、CD38を標的とするヒトIgGκモノクローナル抗体であり、直接的な抗腫瘍活性と免疫調節活性を有する。多くの治療歴のある患者への単剤による有効性や、新規診断および再発・難治例への標準治療との併用による有効性が報告されている。多発性骨髄腫で年齢や副作用リスクで移植が適応外の患者が対象　本研究は、北米、欧州、中東、アジア太平洋地域の14ヵ国176施設が参加する非盲検無作為化第III相試験であり、2015年3月～2017年1月に患者登録が行われた（Janssen Research and Developmentの助成による）。　対象は、全身状態（ECOG PS）が0～2の新規に診断された多発性骨髄腫で、年齢（≧65歳）または許容できない副作用が発現する可能性が高い病態の併存により、大量化学療法＋自家造血幹細胞移植が適応とならない患者であった。　被験者は、ダラツムマブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（ダラツムマブ群）またはレナリドミド＋デキサメタゾン（対照群）を投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、病勢進行または許容できない副作用が発現するまで継続することとした。　主要評価項目は、無増悪生存（無作為化から病勢進行または死亡までの期間）であった。ダラツムマブ群は無増悪生存が44％改善、CR以上が約2倍、MRD陰性が約3倍に　737例が登録され、ダラツムマブ群に368例、対照群には369例が割り付けられた。全体の年齢中央値は73歳（範囲：45～90）で、65歳未満は8例（両群4例［1.1％］ずつ）のみで、75歳以上が321例（160例［43.5％］、161例［43.6％］）含まれた。診断からの経過期間中央値は0.9ヵ月（範囲：0～14.5）だった。　追跡期間中央値28.0ヵ月の時点で、240例が病勢進行または死亡した（ダラツムマブ群97/368例［26.4％］、対照群143/369例［38.8％］）。30ヵ月時の無増悪生存率は、ダラツムマブ群が70.6％（95％信頼区間[CI]：65.0～75.4）、対照群は55.6％（49.5～61.3）であり、無増悪生存期間中央値はそれぞれ未到達、31.9ヵ月（28.9～未到達）であった。病勢進行または死亡のハザード比（HR）は0.56（0.43～0.73）であり、ダラツムマブ群で有意に優れた（p＜0.001）。　完全奏効（CR）以上（CR＋厳格な完全奏効［sCR］）の割合は、ダラツムマブ群が47.6％と、対照群の24.9％に比べ有意に良好であった（p＜0.001）。また、微小残存病変（MRD）が閾値（白血球105個当たり腫瘍細胞1個）を下回った患者の割合は、ダラツムマブ群が24.2％であり、対照群の7.3％に比し有意に高かった（p＜0.001）。　最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、好中球減少（ダラツムマブ群50.0％ vs.対照群35.3％）、貧血（11.8％ vs.19.7％）、リンパ球減少（15.1％ vs.10.7％）、肺炎（13.7％ vs.7.9％）であった。　著者は、「これらの知見は、多発性骨髄腫の患者集団全体におけるダラツムマブベースのレジメンの使用を支持する臨床試験のリストに加えられる可能性がある」としている。「ダラツムマブ」関連記事ダラツムマブ併用で、多発性骨髄腫の厳格な完全奏効が改善／Lancet

　進行または転移を有する腎細胞がん（mRCC）の1次治療における、抗PD-1抗体ペムブロリズマブとチロシンキナーゼ阻害薬アキシチニブの併用療法を評価した第III相試験KEYNOTE-426のサブグループ解析から、IMDC分類によらず、また予後不良とされる肉腫様変化を有する患者においても、併用療法のベネフィットが示された。米国・クリーブランドクリニックのBrian I. Rini氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。なお、本併用療法は同試験の結果に基づき、2019年4月にFDAから承認を受けている。　KEYNOTE-426は、治療歴のないmRCC患者に対するペムブロリズマブとアキシチニブの併用療法の有効性と安全性を評価した、非盲検多施設共同無作為化試験。KPS（Karnofsky Performance Status）≧70、未治療のIV期淡明細胞型RCC患者が、腫瘍のPD-L1発現状況にかかわらず登録された。層別化因子は、IMDC分類（低 vs.中vs.高）と地域（北米 vs.西欧 vs.その他の地域）であった。登録患者は、ペムブロリズマブ（200mg）を3週ごとに静脈内投与（最大35サイクルまで）＋1日2回アキシチニブ（5mg）の経口投与を受ける併用群、またはスニチニブ（50mg）を1日1回4週間経口投与後に2週間休薬するスニチニブ群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、独立中央評価委員会（BICR）がRECIST v1.1に準拠して評価したintention-to-treat（ITT）集団における全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は奏効率（ORR）であった。事前に規定された中間解析において、併用群はスニチニブ群と比較して、OS（ハザード比[HR]：0.53、p＜0.0001）、PFS（HR：0.69、p＜0.001）、およびORR（59.3％ vs.35.7％、p＜0.001）を有意に改善し、管理可能な安全性プロファイルを示している。　主な結果は以下のとおり。・全体で861例の患者が登録され、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ併用群に432例、スニチニブ群に429例が割り付けられた。・ITT集団における標的病変のベースライン時点からの腫瘍縮小率は、スニチニブ群と比較して併用群で優れていた（≧60％の縮小：併用群42％ vs.スニチニブ群16％、≧80％の縮小：17％ vs.6％、完全奏功[CR]：9％ vs.3％）。・IMDC低リスクの患者は269例（併用群：138例、スニチニブ群：131例）、中/高リスクの患者は592例（併用群：294例、スニチニブ群：298例）であった。・IMDC低リスクの患者において、OS中央値は両群ともに未到達、HR：0.64、95%信頼区間[CI]：0.24～1.68、12ヵ月OS率：95％ vs.94％。PFS中央値は17.7ヵ月vs.12.7ヵ月、HR：0.81、95%CI：0.53～1.24、12ヵ月PFS率：68％ vs.60％。ORRは66.7％ vs.49.6％。・IMDC中/高リスクの患者において、OS中央値は両群ともに未到達、HR：0.52、95%CI：0.37～0.74、12ヵ月OS率：87％ vs.71％。PFS中央値は12.6ヵ月vs.8.2ヵ月、HR：0.67、95%CI：0.53～0.85、12ヵ月PFS率：56％ vs.40％。ORRは55.8％ vs.29.5％。・肉腫様変化を有する患者は105例（併用群：51例、スニチニブ群：54例）含まれた。ベースライン時、年齢中央値は58.0歳 vs.58.5歳。IMDC低リスクが13.7％ vs.18.5％、中リスクが66.7％ vs.70.4％、高リスクが19.6％ vs.11.1％。PD-L1 CPS≧1は74.5％ vs. 79.6％であった。・肉腫様変化を有する患者において、OS中央値は両群ともに未到達、HR：0.58、95%CI：0.21～1.59、12ヵ月OS率：83％ vs.80％。PFS中央値は併用群で未到達、スニチニブ群で8.4ヵ月、HR：0.54、95%CI：0.29～1.00、12ヵ月PFS率：57％ vs.26％。ORRは58.8％ vs.31.5％、標的病変におけるCRは13％ vs.2％であった。

　超高齢時代を迎え冠動脈疾患、弁膜症、末梢動脈疾患、脳血管疾患などによる心血管イベントは、悪性腫瘍と並んで非常に多い死亡原因となっている。またそれらの疾患の終末像である心不全は、パンデミックといわれるほどの国民病となっており、冬期は救急医療機関が満床となる原因となっている。経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）は高齢者心不全の原因の1つとなっている大動脈弁狭窄症（AS）に対する根本的介入を行うもので、手術ハイリスク、超高齢者に対する治療としては第1選択となった。海外ではPARTNER 2試験など中等度リスク患者に対するTAVIは死亡、後遺症の残る脳卒中などの重大なイベントにおいて外科手術に対し優れることが示され、ガイドライン上でも中等度リスクまで適応が拡大されていた。　今回発表されたPopmaらによるNew England Journal of Medicine誌（2019年3月16日号）の論文は、手術低リスクの患者に対する自己拡張型生体弁を用いたTAVIと外科手術の無作為化比較試験結果で、同時にバルーン拡張型を用いたPARTNER 3試験とともに発表された。1,486人の重症ASが無作為化され、そのうち1,403人が実際にTAVIまたは外科手術を施行された。選択基準としては一般に重症のASと診断される症候性、あるいは無症候でも超重症と判定されるASの患者が対象で、30日死亡率が3％未満と予測される患者が対象となった。これは近年心臓外科手術のリスク評価で標準的に使用されているSTSスコアに相当するものであるが、今回の判定基準はローカルのハートチームの評価とスクリーニングコミッティーでの評価となっており、若干の曖昧さがあった。　プライマリーエンドポイントは死亡および後遺障害の残る脳卒中で、2年までフォローされた。TAVIの人工弁はメドトロニック社の現在も使用されているEvolut Rを中心に、その逆流防止スカート付きであるEvolut PRO、サイズによってわずかではあるが一世代前のCoreValveが使用されたこともあった。結果、プライマリーエンドポイントである2年の死亡、脳卒中はTAVI群が5.3％、外科手術が6.7％と非劣性を示すことができ、重篤な出血、腎障害、心房細動の発生、残存圧較差、QOLをはじめとして、多くのセカンダリーエンドポイントでTAVIの優越性が示された。TAVIにおいて外科手術よりも頻度が有意に多くなったのがペースメーカー植え込みで、これは外科手術の6.1％に比べ17.4％にもなった。　この低リスク治験は、参加が遅くなったため症例数としては少ないが日本も含まれており、日本での承認治験の役割も担っている。同時に発表されたPARTNER 3試験もSTSスコア4％未満がエントリーということ以外ほぼ同様のデザインで行われ、プライマリーエンドポイントに再入院も含めたため、非劣性のみならず優越性も示すことに成功している。　これら2つのランダマイズトライアルを総合すると、ASに対する手術低リスク患者のTAVIは、外科手術よりも30日の段階で明らかに安全であり、2年の段階でTAVIのほうが死亡、後遺症を残す脳卒中が少ないというメッセージを示している。日本も治験の形で参加した臨床試験であり、TAVIのメリットが明らかになったことで、今後低リスク患者への適応拡大が認められると考えられ、機械弁を選択する若年患者を除けばTAVIが第1選択となる時代が迫っているといえる。今まで課題とされてきたTAVIの生体弁の耐久性についても10年程度までは外科手術の生体弁と変わりがないことも示されてきており、残された課題はペースメーカー植え込み率の高さを含めて高いコストであろう。

第14回　Cox比例ハザードモデルってどんなモデル？Cox比例ハザードモデル（Cox Proportional Hazards model）は、Cox回帰分析（Cox Regression Analysis）とも呼ばれます。つまり、「Cox 回帰」とは、Cox の比例ハザードモデルを用いた回帰分析のことです。まず、回帰分析から説明しましょう。■回帰分析一例として筋力トレーニング量と骨格筋増分量の相関図（図1）を作成し、散布図の真ん中を通る直線を引いてみました。図1において、筋力トレーニング量と骨格筋増加量との間には何らかの関係が見られるので、適当な直線を当てはめれば、筋力トレーニング量と骨格筋増加量の関係を推測することができます。図1では、直線を当てはめましたが、図2のように曲線の当てはまりが良い場合もあります。このように直線や曲線を当てはめることは「関係式の当てはめ」といいます。そして、関数式を当てはめる統計手法を「回帰分析」といいます。図1のように直線を当てはめる手法を「単回帰分析（直線回帰分析）」といいます。そして、図1の場合の関係式は「y=ax＋b（単回帰式）」となります。図2のように曲線を表す関係式は、いろいろありますが、この場合の関係式は「y＝ax2＋bx＋c」となり、データに最も合うようなa、b、cを推定します（曲線回帰分析）。これが回帰分析と呼ばれる手法です。このときの「y＝ax＋b」や「y＝ax2＋bx＋c」のような関係式のことを「モデル」と呼びます。「モデル」とは、データを当てはめるグラフの関係式のことです。■Cox比例ハザードモデル（Cox回帰モデル）とは、どのようなモデルかCox比例ハザードモデルは、死亡/打ち切りのデータから生存率を求め、生存率の時間的な要素を考慮し、生存率に影響を及ぼす変数との関係式（モデル）を作成する方法です。関係式の目的変数（アウトカム）は1、0の2値データです。1、0データは「死亡/打ち切り」にとどまらず「死亡/生存」「再発する/再発しない」「寛解する/寛解しない」など、いろいろな場面が想定されます。説明変数は、生存率に影響を及ぼす治療方法や性別、年齢、BMIなどの背景因子が用いられます。Cox比例ハザードモデルは、各説明変数のハザード比を算出します。ハザードは危険を意味するので、生存でなく死亡に対するリスクを示す尺度です。また、ハザードは、ある時点の瞬間における死亡率であり、時間とともに変化します。単位は「人/単位時間」となります。このように、Cox比例ハザードモデルは、「ハザードをデータとしたモデル」であるといえます。つまり、ハザードをプロットして、グラフへ当てはめる（関係式への当てはめ）ときの、そのグラフ（関係式）のことを「Cox比例ハザードモデル」と呼びます。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！一問一答質問8　Cox比例ハザードモデルとは？（その1）質問8（続き）　Cox比例ハザードモデルとは？（その2）