生殖細胞系列BRCA1/2の病原性変異体（pathogenic variant：PV）を持つ男性のがん早期発見とリスク低減のために、イタリア・Sapienza University of RomeのValentina Silvestri氏らは、BRCA1とBRCA2のそれぞれのPVキャリアにおけるがんスペクトルと頻度を調査した。その結果、がん発症者（とくに乳がん、前立腺がん、膵がん）および複数の原発腫瘍発症者は、BRCA1 PVキャリアよりBRCA2 PVキャリアである可能性が高かった。JAMA Oncology誌オンライン版2020年7月2日号に掲載。がんを発症した人はBRCA1よりBRCA2 のPVキャリアである可能性が高い　本研究は後ろ向きコホート研究で、Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2（CIMBA）を通じて共同研究している世界33ヵ国53グループにより、1966～2017年にがん遺伝学クリニックで集めた18歳以上の6,902人（BRCA1 PVキャリア3,651人、BRCA2 PVキャリア3,251人）が対象。臨床データと病理学的特徴を収集した。オッズ比（OR）はすべて、年齢、出身国、初回面接の暦年で調整した。　BRCA1とBRCA2のPVキャリアにおけるがん発症の違いを調査した主な結果は以下のとおり。・対象の男性6,902人（年齢中央値：51.6歳、範囲：18～100歳）のうち、1,376人（19.9％）に1,634件のがんが診断され、1,376人中922人（67％）がBRCA2 PVキャリアであった。・何らかのがんを発症した人は、BRCA1 PVキャリアよりBRCA2 PVキャリアの可能性が高く（OR：3.23、95％信頼区間[CI]：2.81～3.70、p＜0.001）、原発腫瘍が2つ発症（OR：7.97、95％CI：5.47～11.60、p＜0.001）および3つ発症（OR：19.60、95％CI：4.64～82.89、p＜0.001）でも同様であった。・乳がん（OR：5.47、95％CI：4.06～7.37、p＜0.001）および前立腺がん（OR：1.39、95％CI：1.09～1.78、p＝0.008）の頻度は、BRCA2 PVキャリアである可能性と関連していた。・乳がん、前立腺がん以外では、膵がんがBRCA2 PVキャリアである可能性が高く（OR：3.00、95％CI：1.55～5.81、p＝0.001）、大腸がんはBRCA2 PVキャリアである可能性が低かった（OR：0.47、95％CI：0.29～0.78、p＝0.003）。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の無症状および軽症患者に対するファビピラビル（商品名：アビガン）のウイルス量低減効果を検討した多施設非盲検ランダム化臨床試験の最終結果の暫定的な解析から、通常投与群（1日目から投与）は遅延投与群（6日目から投与）に比べて6日までにウイルスの消失や解熱に至りやすい傾向が見られたが、統計学的に有意ではなかったことを、7月10日、藤田医科大学が発表した。本研究の詳細なデータを速やかに論文発表できるよう準備を進めるという。　本研究は、藤田医科大学を代表機関とし全国47医療機関で実施している「SARS-CoV2感染無症状・軽症患者におけるウイルス量低減効果の検討を目的としたファビピラビルの多施設非盲検ランダム化臨床試験」（研究責任医師：藤田医科大学医学部感染症科 教授 土井 洋平氏）。　3月上旬～5月中旬にCOVID-19患者89例が参加し、うち44例がファビピラビルの通常投与群、45例が遅延投与群に無作為割り付けされた。遅延投与群のうち1例が割り付け直後に不参加を希望したため、臨床的評価は通常投与群44例、遅延投与群44例を対象とした。またウイルス量に関する評価は、研究参加時に既にウイルスが消失していたことが後日判明した19例を除外し、通常投与群36例、遅延投与群33例を対象とした。研究参加中に重症化または死亡した患者はいなかった。　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目である「6日目まで（遅延投与群が内服を開始するまで）の累積ウイルス消失率」は、通常投与群66.7%、遅延投与群56.1%で、調整後ハザード比（HR）は1.42（95%信頼区間[CI]：0.76～2.62、p＝0.269）であった。・副次評価項目である「6日目までのウイルス量対数値50%減少割合」は、通常投与群94.4％、遅延投与群78.8％で、調整後オッズ比は4.75（95%CI：0.88～25.76、p＝0.071）であった。・探索的評価項目である「37.5℃未満への解熱までの平均時間」は、通常投与群2.1日、遅延投与群3.2日で、調整後HRは1.88（95%CI：0.81～4.35、p＝0.141）であった。・ファビピラビル投与に関連する有害事象については、血中尿酸値上昇が84.1%、血中トリグリセライド値上昇が11.0%、肝ALT上昇が8.5%、肝AST上昇が4.9%に見られた。これらの異常値は、内服終了後（16日目または28日目）に再度採血された患者（38例）のほぼ全員で平常値まで回復していた。また、痛風発症例はいなかった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。1年半ぶりに復活！　今回も少数精鋭の読者に向けてと何事もなかったかのように普通に冒頭を書き出してみましたが（正確に言うと前回の文章をコピペした）、実に1年半ぶりの再開です。この1年半、いろいろなことがありました…。「ピエール瀧の逮捕」、「沢尻エリカの逮捕」、そして「新型コロナウイルスの流行」…。ピエール瀧と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を並べて書いたのは私が世界初ではないでしょうか。そんなわけで、「新興再興感染症」という誰も興味のなさそうなテーマの連載でしたが、よく考えたら「今しか注目されるときはないんちゃうか」というタイミングであり（むしろ若干タイミングを逃した感あり）、「医療界の冨樫」がついに重い腰を上げたわけです。というわけで、冨樫義博先生（漫画家）を見習って10回くらいの予定で（打ち切られなければ）、新型コロナウイルスに関する話題を皆様にご提供したいと考えております。ときどき「Yahooの記事とほぼ同じやないか！」と思われる回が登場するかもしれませんが（予言）、それはご愛嬌ということでよろしくお願いします。でもね、Yahooの記事って「いつも読んでます！」とかめっちゃ言われるんですが、この連載でそんなこと言われたことほとんどないんですよ、悲しいことに。たぶん5人くらいしか読んでないんじゃないでしょうか。まあどっちにしても原稿料はもらえるし、別に5人でも構いません。少人数制で頑張っていきましょう。HIV治療薬とCOVID-19の治療薬？の関係それでは5人の読者の皆様、お待たせいたしました、新型コロナシリーズ第1回は「HIVとコロナ」です。HIV感染症と言えば世界3大感染症の1つであり、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染することでCD4陽性リンパ球が減少し、細胞性免疫不全が起こる疾患です。日本でも約3万人の感染者がおり、今もなお年間1,000人以上が新規患者として診断されています。CD4数が低下すると「日和見感染症」と呼ばれるニューモシスチス肺炎やサイトメガロウイルス網膜炎などの感染症に罹患しやすくなり、また、一般の感染症に罹患した際も重症化しやすいとされます。しかし、一般的にHIV感染症の患者さんも“ART（Antiretriviral Therapy）”と呼ばれる抗HIV薬を組み合わせた治療を行えば、CD4数は正常の範囲を保つことができることが多く、その場合は日和見感染症に罹るリスクはほとんどなくなります。では、HIV感染症の患者がCOVID-19に感染した場合、重症化するのでしょうか。「COVID-19の悪化にはサイトカインストームが関与しており、免疫反応が弱いHIV感染症患者では重症化しないのではないか」という仮説を唱えている人もいるようですが、この辺はまだ結論が出ていません。まだプレプリントですが、HIV感染症患者はHIV-negativeの人と比べて死亡リスクが高いという南アフリカの大規模コホート研究があります。その前に、そもそもHIV感染症の患者はCOVID-19に感染するのでしょうか？　答えはもちろんイエスであり、国内最初のHIV感染症患者のCOVID-19症例は我々が診断しています（てへん）1)。しかし、「HIV感染症の患者でART中の方はCOVID-19に罹患しにくいのではないか」という説がまことしやかに囁かれていました。正確には私自身が囁いていました。なぜならば、一部の抗HIV薬はin vitroでは新型コロナウイルスに活性があるためです。一時期、国内でもCOVID-19症例の治療にカレトラが使用されていましたが、これはリトナビルというプロテアーゼ阻害薬がSARSコロナウイルスやMERSコロナウイルスにin vitroで活性があるためでした2)。しかし、リトナビル/ロピナビルの合剤であるカレトラはRCTで有効性を示せず3)、現在カレトラはCOVID-19の治療では積極的に使用されなくなっています。しかし、今度は核酸系逆転写酵素阻害剤（NRTIs）が新型コロナウイルスに動物実験系では有効性を示したという報告も出てきており4)、「何だやっぱりARTはCOVID-19に効くんじゃないか」という揺り戻しが起こっていました。最新の臨床研究からみてみたさて、そんな中、ついに「実際にARTを受けているHIV感染症患者はCOVID-19に罹っているのか」という命題に応える臨床研究が出ました5)。概要としては、スペインでARTを受けている77,590人のコホート研究で、このうち236人がCOVID-19と診断され、151人が入院し、15人がICUに入院し、20人が死亡した。COVID-19の診断および入院のリスクは、男性および70歳以上の高齢者で高かった。1万人あたりのCOVID-19の入院リスクはテノホビル アラフェナミド/エムトリシタビン（TAF/FTC）投与群で20.3（95％CI、15.2～26.7）、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩//エムトリシタビン（TDF/FTC）投与群で10.5（CI、5.6～17.9）、アバカビル／ラミブジン（ABC/3TC）投与群で23.4（CI、17.2～31.1）、その他のレジメン投与群で20.0（CI、14.2～27.3）であった。1万人あたりのCOVID-19罹患（診断）リスクは、それぞれTAF/FTC投与群で39.1（CI、31.8～47.6）、TDF/FTC投与群で16.9（CI、10.5～25.9）、ABC/3TC投与群で28.3（CI、21.5～36.7）、その他のレジメン投与群で29.7（CI、22.6～38.4）であった。TDF/FTCを受けた患者でICUに入院した患者や死亡した患者はいなかった。比較対象として、同期間のスペインの20～79歳の一般集団では、COVID-19の診断リスクは1万人あたり41.7人（医療従事者を除くと1万人あたり33.0人）であり、死亡リスクは1万人あたり2.1人であった。というものであり、このコホート研究からはやはり「ART中、特にTDF/FTCを飲んでいるHIV感染症患者ではリスクが多少低くなるかもしんまい！」ということが言えそうです。現在、TDF/FTCを内服していた患者は腎臓や骨への副作用が少ないTAF/FTCへの切り替えが行われていることが多いと思いますが、思いがけずTDF/FTCの方が優れた結果になっていますが、これはTDFの方がTAFよりも血漿中および細胞外濃度が高いためではないかと考えられます（もともとTAFはTDFよりも効率的にリンパ球などの標的細胞に取り込まれるというのがTAFのメリットだったわけですが）。ARTを受けていない患者では、非HIV感染者と比較してどうかはこの研究からはわかりません。結論はまだ出ていないこうなってくると、HIV感染症じゃない人もCOVID-19予防効果を期待してTDF/FTCを内服したいという人が出てきそうですが、これはあくまでコホート研究ですので、一時期のトランプ大統領のように結果的に「ヒドロキシクロロキン、やっぱ効果ありませんでした」みたいな結果にならないとも限りませんし、スペインの単施設の研究ではテノホビルを内服していた方がCOVID-19に罹患しやすかったという真逆の結果の報告も出ています6)ので、とりあえず今行われているRCTの結果を待ちましょう。ちょっと1年半ぶりで気合が入りすぎてしまったかもしれません。次回からはもう少し適当に書きたいと思います。それでは（たぶん）また2週間後にお会いしましょう！1）Nakamoto T, et al. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.26102. doi: 10.1002/jmv.26102.2）de WildeAH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:4875-4884.3）Cao B, et al. N Engl J Med. 2020;382:1787-1799. 4）Park SJ, et al. mBio. 2020;11:e01114-20.5）Del Amo J, et al. Ann Intern Med. 2020. doi: 10.7326/M20-3689.6）Vizcarra P, et al. Lancet HIV. 2020;S2352-3018(20)30164-30168.

2020年7月1日より、プラスチック製買い物袋（いわゆるレジ袋）の有料化が義務付けられました。薬局では薬を交付する際に、領収証やその他の商品などもまとめてレジ袋に入れてお渡しすることが多いのではないかと思いますが、このレジ袋の有料化はスーパーやコンビニ同様に薬局でも義務なのでしょうか。まず、レジ袋が有料化の対象となる事業者ですが、経済産業省のサイトにある制度概要を確認してみると、「プラスチック製買物袋を扱う小売業を営むすべての事業者」とあり、その例として医薬品・化粧品小売業も明記されているため、薬局やドラッグストアも対象であることがわかります。「え、もしかして薬袋も有料!?」と思ったのは私だけではないはずです。どういった袋が対象になるのでしょうか。薬局によっては、紙の薬袋に薬を入れている薬局や、チャック付きのポリ袋に用法用量などを記載した紙を薬と一緒に入れている薬局など、さまざまな対応があります。紙の薬袋はそもそも対象外ですが、薬袋として使用しているチャック付きのポリ袋は、「薬剤師法・獣医師法に基づき、調剤された薬剤の被包（薬袋）」に該当することがガイドラインに明記されており、今回の有料化の対象からは除外されています。おおむね有料化は避けられないが例外ありその薬袋やその他の医療材料などを入れるレジ袋についての規制を見ていきましょう。今回の有料化の対象となるレジ袋は、「購入した商品を持ち運ぶために用いる、持ち手のついたプラスチック製買物袋」です。ただし、この規制は環境へ配慮することが目的であるため、以下3点のように環境性能が認められ、その旨の表示があるレジ袋は対象外となっています。（1）プラスチックのフィルムの厚さが50μm以上のもの（繰り返し使用が可能であるため）（2）海洋生分解性プラスチックの配合率が100％のもの（海洋環境下で自然界へ循環するため）（3）バイオマス素材の配合率が25％以上のもの（CO2総量を変えない素材の割合が多いため）薬局で使用するレジ袋は、おおむね有料化が義務付けられることになりそうですが、普段何げなくもらっているものなので、「薬局も!?」「薬をそのまま持って帰るの？」と思われる患者さんもいるかと思います。上記の有料化対象外の素材のレジ袋は、従来の素材のレジ袋よりも高価ですので薬局の負担は大きくなりますし、在庫の問題からもすぐに切り替えは難しいかもしれませんが、大きい・重い製剤の場合だけでも有料化対象外のレジ袋にしたり、紙袋に変更したりするという選択肢もアリかもしれません。また、薬局などへ向けて、2020年6月30日付で厚生労働省保険局医療課から疑義解釈が出されています。「療養の給付とは直接関係のないサービスなどについて患者から実費を徴収することは、保険薬局及び保険薬剤師療養担当規則（いわゆる薬担）に抵触しないのか？」という疑問に対して、レジ袋代は、「療養の給付と直接関係ないサービスなどの費用に該当するため抵触しない」とされています。コロナ禍のどさくさに紛れてスタートした感が否めないレジ袋有料化ですが、現時点で薬局でのトラブルは耳にしておらず、ホッとしています。せっかくの機会ですので、目の前のことだけでなく、先のことを考えて患者さんに寄り添うサービスを少し広い視野で見直してみてはいかがでしょうか。参考1）プラスチック製買物袋有料化実施ガイドライン（経済産業省、環境省）2）事務連絡　疑義解釈資料の送付について（その20）（厚生労働省保険局医療課）

COVID-19食い止めにT細胞が貢献か？抗体検査のみでは感染者数過小評価の恐れ新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）への抗体は検出されずともT細胞は検出される場合があり、抗体検査だけではその感染（COVID-19）者数を少なく見積もってしまう恐れがあります1）。また、SARS-CoV-2への曝露があっても軽症か発症しないケースではT細胞が貢献しているかもしれません2）。フランスの7家族を調べた試験の結果1）、SARS-CoV-2感染者と密に接したその家族8人のうち6人からはSARS-CoV-2へのT細胞が検出されましたが抗体は見つかりませんでした。スウェーデンの約200例を調べた試験では無症状か軽症のSARS-CoV-2感染者のほとんどから強いメモリーT細胞反応が検出され、それらのT細胞反応獲得者に抗体反応が欠如していることは稀ではありませんでした3）。SARS-CoV-2に曝露か感染すれば抗体がどうあれ重度COVID-19を防げるようになる可能性があるようです。また、メモリーT細胞反応は抗体反応より2倍多く認められ、抗体検査頼りだとSARS-CoV-2に対抗する免疫がどれだけ広まっているかを少なく見積もってしまうようです。SARS-CoV-2へのT細胞反応は風邪症状を引き起こす別のコロナウイルスへの感染によって備わるらしいことも示されています4）。目下のCOVID-19流行からだいぶ前の2015～18年に採取されて保管されていた血液検体を調べたところ約半数にSARS-CoV-2を認識するヘルパーT細胞が備わっていました。風邪を引き起こす4つのヒトコロナウイルスのいずれかに感染したことでSARS-CoV-2も認識しうるT細胞が発生したのだろうとLa Jolla Instituteの研究チームは考えています。そのチームはCOVID-19から回復した10人の全員からSARS-CoV-2スパイクタンパク質を認識するヘルパーT細胞が検出されたことも併せて報告しています。また、スパイクタンパク質以外のタンパク質に反応するヘルパーT細胞も検出されました。現在開発中のワクチンのほとんどはスパイクタンパク質への免疫反応を誘発することを目指しています。しかしもっと欲張った方が良さそうです。他のタンパク質に反応するヘルパーT細胞が今回確認されたことから察するに、それらのタンパク質へも免疫系を駆り立てるワクチンはいっそう有効かもしれません。1つのタンパク質だけにぞっこんにならない方が良いと米国ノースカロライナ大学の分子微生物学者Rachel Graham氏はScience誌に話しています5）。ジャーナル購読の莫大な費用をソフトウェア解析で節約可能に？今年2020年4月にニューヨーク州立大学（SUNY）はオランダの巨大出版会社Elsevier（エルゼビア）との値が張る一括購読契約を打ち切り、248雑誌の購読を中心とするこじんまりとした契約に切り替えました6）。SUNYはその絞り込みで年間購読料を500～700万ドルも減らせる見込みです。Science誌のニュースによるとUnsubというソフトウェアがその絞り込みを手伝いました7）。SUNYがそれまで年間およそ900万ドルを払っていた2,200ものElsevier発行雑誌の10分の1ほどの248雑誌を年間200万ドル払って購読すればSUNYの64施設の研究者は今後5年間に読むであろうElsevier出版論文の約7割を制限なく入手できるとUnsubは推定しました。UnsubはSUNYのそれぞれの図書館の雑誌利用データを解析し、SUNYの施設や学生がすでに無料で利用できるネット上の論文を考慮してそう推定しました。SUNYは支払いを続ける必要がある雑誌を独自に見繕い、その一覧はUnsubが打ち出した一覧と一致していました。Unsubは一大技術であり、おかげで大学の図書館がもはや大金を注ぎ込まずとも機能を保ってやっていけると分かったとSUNY図書館の運営戦略リーダーMark McBride氏は言っています。Unsubは2017年に誕生したUnpaywallというツールを発展させて去年2019年11月に発売されました。Unsubの前身のUnpaywallはネットから無料の論文を探し出し、合法的に支払いを回避して目当ての論文を読めるようにするものです。Unpaywallの欠点を解消して出来上がったUnsubの年間使用料は1,000ドルであり、Unsubを販売する学術支援企業Impactstoryの設立者の1人・Jason Priem氏によるとすでに300の図書館がUnsub使用を決めています。SUNYが踏み切ったような巨額契約打ち切りがこの夏には増え、図書館は交渉力を取り戻すことになるだろうとPriem氏は言っています。SUNYが新たな契約の下で手に入れうる論文のうちおよそ30％はオープンアクセスなのですでに無料で読むことができ、25％はSUNYが何年か契約を続けたことで入手可能です。新たな契約の下で入手不可能な論文はどうするかというと、SUNYのそれぞれの施設ごとに必要な雑誌を個別購読したり他の図書館から一時的な閲覧権を購入して読めるようにします。また、論文の単品購入もあります。それらの追加出費を含めても新たな契約は余りある節約をもたらすと前述のMcBride氏は言っています。顧客の好みがどうあれ高品質な出版物をお値打ち価格で公平にいらつかせず提供することに変わりはないとElsevierの広報担当者はScience誌に話しており、Unsubが台頭したところで同社は特に何か手を打つつもりはないようです。ところでUnsubと似た目的の1figrというソフトがあったのですが、その販売会社1Scienceとその親会社Science-MetrixがElsevierに取得された後に残念ながら姿を消しました。参考1）Intrafamilial Exposure to SARS-CoV-2 Induces Cellular Immune Response without Seroconversion. medRxiv. June 22, 20202）Scientists focus on how immune system T cells fight coronavirus in absence of antibodies / Reuters 3）Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. bioRxiv. June 29, 2020 4）Grifoni A, et al. Cell. 2020 Jun 25. [Epub ahead of print]5）T cells found in COVID-19 patients ‘bode well’ for long-term immunity / Science 6）State University of New York Steps Away From the “Big Deal” with Elsevier　7）This tool is saving universities millions of dollars in journal subscriptions / Science

　薬物使用障害や不眠症は、成人の注意欠如多動症（ADHD）患者でよくみられる。ノルウェー・ベルゲン大学のAstri J. Lundervold氏らは、不眠症やアルコール摂取とADHD症状との関係を調査した。Frontiers in Psychology誌2020年5月27日号の報告。　成人ADHD患者235例（男性の割合：41.3％）と対照群184例（男性の割合：38％）を対象に、不眠症、アルコール摂取、ADHD症状をアンケートで収集した。不眠症はBergen Insomnia Scale（BIS）、アルコール摂取は飲酒習慣スクリーニングテスト（AUDIT）、ADHD症状は成人ADHD自己記入式症状チェックリストを用いて評価した。対象の大部分（95％）より、小児期のADHD症状はWender Utah Rating Scaleを用いて追加情報として収集し、内在化障害の生涯発生に関する情報は、背景情報の一部に含めた。　主な結果は以下のとおり。・ADHD患者は対照群と比較し、不眠症の頻度が高く、アルコール摂取量が多く、内在化障害の頻度が高かった。・不眠症を有する患者は、不眠症を有さない患者と比較し、現在および小児期のADHD症状がより重度であった。・ADHD症状のスコアは、不眠症や内在化障害の影響を受けていたが、アルコール摂取からは対照群に限定的であった。　著者らは「不眠症、アルコール摂取、内在化障害は、機能的影響が大きいことが知られている。本研究では、ADHD症状との関係に焦点を当てたことにより、機能的影響との強い関連は、ADHDの臨床診断を受けた成人に限定されないことがわかった。このことから、ADHD症状と併発する問題の測定基準を含む、さらなる研究が求められる」としている。

　アストラゼネカ株式会社は、セルメチニブ硫酸塩（以下「セルメチニブ」という）が希少遺伝性疾患の神経線維腫症1型（以下「NF1」という）の治療薬として、わが国で希少疾病用医薬品指定＊を取得したと発表した。＊希少疾病用医薬品指定とは、患者数が5万人未満で、アンメットメディカルニーズが高い疾病の治療を目的とした医薬品に対して行われている指定。通常の保険適用とは異なる。幼児期から始まり、平均余命も削る希少疾病　NF1は3,000～4,000人に1人が罹患する遺伝性疾患。NF1遺伝子の自発的あるいは遺伝的変異により発症し、皮膚あるいは皮下の柔らかい塊（皮膚の神経線維腫）、皮膚色素沈着（カフェ・オ・レ斑）、および患者の30～50％にみられる叢状神経線維腫（以下「PN」という）を含む多くの症状を伴う。これらのPNは、外見の変化、運動機能障害、疼痛、気道機能不全、視覚障害、腸や膀胱の機能不全および変形などの病的状態を引き起こす可能性がある。PNは幼児期に始まり、重症度は多岐にわたる。また、この疾患により、平均余命が8～15年短縮する可能性もある。がんの活性化を抑えるセルメチニブの特徴　治療薬として期待されるセルメチニブは、同社とMSDが共同開発、商業化を進めている薬剤で、2020年4月に「症候性かつ手術不能なPNを有する2歳以上のNF1小児患者に対する治療薬」として米国では承認されている。また、PNを有するNF1を適応症とする承認申請が欧州医薬品庁によって受理・審査中であり、その他の地域でも承認申請を検討している。なお本剤はわが国では現在未承認。　同薬剤は分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（MEK1/2阻害剤）である。MEK1/2タンパクは、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）経路の上流調節因子で、MEKとERKはともに、RASによって調節されるRAF-MEK-ERK経路の重要な構成要素であり、さまざまな種類のがんで活性化されることが多い。単剤投与で66％の客観的奏効率　米国国立がん研究所の米国癌治療評価プログラムによるSPRINT試験（手術不能なPNを有するNF1小児患者を対象にセルメチニブ単剤療法を行い、客観的奏効率や患者報告アウトカムおよび機能転機への影響を評価するもの）の第I相および第II相のStratum1における客観的奏効率（ORR）は、セルメチニブ単剤を経口投与（1日2回）したPNを有するNF1の小児患者において66％（50例中33例、部分奏効を含む）を示した。ORRは、完全奏効または20％以上の腫瘍縮小を評価基準とする部分奏効が確認された患者数から算出している。　同社では、「NF1は、ほとんどの国でその治療選択肢は限られており、今回の指定は、NF1に対する初の治療薬を日本の小児患者に提供できる重要な一歩となる」と今後の発展に期待を寄せている。■関連記事コロナワクチン接種率の違いで死亡率に大きな差／JAMA

　近年、GLP-1受容体作動薬が痩身やダイエットなどの目的で使用される目的外使用が問題となり、一般報道などでも取り上げられている。その多くは、個人輸入や一部のクリニックでなされているものであるが、こうした事態に対し日本糖尿病学会（理事長：植木 浩二郎）は、「GLP-1受容体作動薬適応外使用に関する日本糖尿病学会の見解」を7月9日に公表した。　本見解では、現時点で「一部のGLP-1受容体作動薬については、健康障害リスクの高い肥満症患者に対する臨床試験が実施されているが､その結果はまだ出ていない。したがって、2型糖尿病治療以外を適応症として承認されたGLP-1受容体作動薬は存在せず、美容・痩身･ダイエットなどを目的とする適応外使用に関して、2型糖尿病を有さない日本人における安全性と有効性は確認されていない」と述べるとともに、「医師とくに本学会員においては、不適切な薬物療法によって患者の健康を脅かす危険を常に念頭に置き、誤解を招きかねない不適切な広告表示を厳に戒め、国内承認状況を踏まえた薬剤の適正な処方を行っていただきたい」と強く適正な使用を要望している。

　在胎期間は、早産児における新生児死亡（生後28日以内の死亡）の主要な決定因子だが、在胎期間とApgarスコアの組み合わせの新生児死亡リスクへの影響は明確でないという。スウェーデン・カロリンスカ研究所のSven Cnattingius氏らは、新生児死亡率は在胎期間が短くなるに従って実質的に増加することから、Apgarスコアに関連する新生児死亡率の絶対値の差（新生児の超過死亡数）は、早産児の在胎期間が短いほど増加するとの仮説を立て、検証を行った。その結果、出生5分後と10分後のApgarスコア、および5～10分後のスコアの変化は、5つに分けた在胎期間のすべての早産児で、新生児死亡率と関連することが示された。NEJM誌2020年7月2日号掲載の報告。早産児の在胎期間別に、Apgarスコアと新生児死亡の関連を評価　研究グループは、スウェーデンの医療出生登録のデータを用いて、1992～2016年に出生した11万3,300例の早産児（在胎期間22週0日～36週6日）を同定し、解析を行った（スウェーデン保健・労働生活・福祉研究評議会などの助成による）。　これらの早産児は、在胎期間によって5つの群（22～24週、25～27週、28～31週、32～34週、35～36週）に層別化された。出生5分後と10分後のApgarスコア、および5～10分後までのApgarスコアの変化に基づき、新生児死亡の補正後の相対リスクと、新生児死亡率の絶対値の差（出生100人当たりの新生児の超過死亡数）を推算した。　Apgarスコアは、5つの要素（心拍数、呼吸、筋緊張、反射、皮膚色）から成り、それぞれ0～2点で評価する。最高点は10点で、点数が高いほど、新生児の身体の状態が良好であることを示す。　アウトカムは新生児死亡であり、出生から27日が終了するまでの死亡と定義された。すべての在胎期間の早産児の健康評価に有用　新生児死亡は、11万3,300例中1,986例（1.8％）で発生した。新生児死亡率は、在胎期間が短いほど増加し、0.2％（在胎期間36週）～76.5％（在胎期間22週）の幅が認められた。また、新生児死亡率は、Apgarスコアが正常（7～10点）の範囲内であっても、5分後と10分後のApgarスコアが低下するに従って増加した。さらに、新生児死亡の補正後相対リスクは、在胎期間が短縮するに従って、また5分後、10分後のApgarスコアが低下するに従って実質的に増加した。　5つの在胎期間のすべてにおいて、低いApgarスコアは、新生児死亡の相対リスクが高いこと、および新生児死亡率の絶対値の差が大きいことと関連した。たとえば、在胎期間28～31週の出生児では、5分後のApgarスコアによる補正後の絶対値の差は、9～10点の出生児を参照群とした場合、0～1点で51.7（95％信頼区間[CI]：38.1～65.4）、2～3点で25.5（18.3～32.8）、4～6点で7.1（5.1～9.1）、7～8点で1.2（0.5～1.9）であった。　5分後から10分後までのApgarスコアの上昇は、この間のスコアに変動がない場合に比べ、新生児死亡率が低く、新生児死亡率の絶対値の差が小さかった。　著者は、「Apgarスコアは、すべての在胎期間の早産児において、新生児死亡のリスクに関して重要な情報をもたらすことが明らかとなった。これらの知見は、すべての在胎期間の早産児の健康の評価において、Apgarスコアは有用であるとの仮説を支持するものである」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）では、回復後もなお、しつこく残るだるさや息苦しさを訴えるケースが多くみられるが、その実態は不明である。イタリア・ローマの大学病院Agostino Gemelli University PoliclinicのAngelo Carfi氏ら研究グループは、COVID-19回復後に退院した患者の持続的な症状について追跡調査を行った。その結果、COVID-19発症から約2ヵ月の時点においても87.4％の患者が何らかの症状があることがわかった。COVID-19を巡っては、これまでもっぱら急性期に焦点を当てて研究や分析が進められてきたが、著者らは、退院後も継続的なモニタリングを行い、長期に渡る影響についてさらなる検証を進める必要があるとしている。JAMA誌2020年7月9日号リサーチレターでの報告。　本研究では、2020年4月21日～5月29日までの間に、COVID-19から回復し、退院した患者179例が対象となった。このうち、研究への参加を拒否した14例およびPCR検査陽性の22例を除く143例の患者について追跡調査を実施した。COVID-19の急性期における症状の有無を遡及的に再評価し、各症状が調査時も持続しているか尋ねた。また、患者自身にCOVID-19の前および調査時のQOLを0（最低）～100（最高）のスコアで評価してもらった。 　主な結果は以下のとおり。・患者143例の平均年齢は56.5（SD 14.6）歳（範囲：19～84歳）、男性90例（63％）で女性53例（37％）だった。・COVID-19症状発現から平均60.3（SD 13.6）日後に患者を評価したところ、評価時点で無症状だったのは18例（12.6％）で、患者の32％は1～2つの症状があり、55％は3つ以上の症状が見られた。・患者の44.1％でQOLの低下が見られ、とくに倦怠感（53.1％）、呼吸困難（43.4％）、関節痛（27.3％）、胸痛（21.7％）を訴える人の割合が高かった。このほか、咳、臭覚の異常、ドライマウス/ドライアイ、鼻炎、目の充血、味覚の異常、頭痛、喀痰、食欲不振、咽頭痛、めまい、筋肉痛、下痢といった症状を訴える患者もいた。・本研究では、COVID-19から回復した患者の87.4％が何らかの症状を有していた。　著者らは、143例という比較的少数の患者による単一施設の研究であること、ほかの理由で退院した患者の対照群がないことなど研究の限界として挙げ、これらの所見が必ずしもCOVID-19によるものとは限らない可能性があるとしている。

＜先週の動き＞1.医師過労死の長崎みなとメディカル、控訴から一転和解へ2.日本医師会、「骨太の方針2020」（原案）に対する3つの懸念3.情報ギャップを解消し、信頼できる医療情報へのアクセスを支援／Google4.コロナに直面する医療機関の経営支援を！超党派議連が発足5.がん疑い3例、診断遅れによる死亡を旭川医科大学病院が公表1.医師過労死の長崎みなとメディカル、控訴から一転和解へ長崎市立病院機構・長崎みなとメディカルセンターに勤務して過労死した医師の遺族が損害賠償を求めていた裁判で、病院側に1億7,000万円の支払いを命じた1審判決に対し、控訴を取り下げ、和解することとなった。今回、過労死を認めないとの方針を大きく変えたのは、理事長、病院長の交代を機にメンバーが一新された理事会において、当時、過労死水準をはるかに超える異常な長時間労働に当該医師が従事していたことを大学側が認め、遺族との和解に至った。医師の働き方改革により、2024年4月以降は医師の時間外労働の上限規制が強化される。病院の勤務医に限らず、労働者の働き方改革については大きな関心が寄せられており、今回の動きはほかの医療機関にも大きく影響を与えると考えられる。（参考）当院の医師の過労死事案について（長崎みなとメディカルセンター）医師の働き方改革について（厚生労働省医政局 医療経営支援課）2.日本医師会、「骨太の方針2020」（原案）に対する3つの懸念日本医師会の中川会長は、政府が現在取りまとめに動いている「骨太方針2020」の原案について、「薬価調査・薬価改定」、「医療機関経営」、「オンライン診療」の主に3点に関する見解を10日に取りまとめた。薬価調査・薬価改定については、新型コロナで予断を許さない状況下、製薬企業や医薬品卸の営業が医療機関にほとんど訪問できていないため、薬価調査を実施できる環境ではないとしている。また、医療機関の経営状態については、コロナ感染拡大に伴い、受診抑制など深刻な影響が出ており、新型コロナウイルス感染症重点医療機関などを支えるための支援も不可欠とし、追加支援を求めている。最後に、オンライン診療についても、原文に「診察から薬剤の受け取りまでオンラインで完結する仕組みを構築する」とあることに対し、ただちに現状と平時の対面診療とを比較できるわけでないため、合意形成しながらの仕組み構築を要望した。（参考）「経済財政運営と改革の基本方針2020（仮称）」（原案）について（日本医師会）3.情報ギャップを解消し、信頼できる医療情報へのアクセスを支援／Google検索エンジン大手Googleは、信頼できる医療情報へのアクセスを支援するために、新たなツール「Question Hub （クエスチョンハブ）」を設け、7日から運用を開始した。これは、ユーザーが適切な情報にたどり着けていないと考えられる検索キーワードを自動的に収集し、表示するもの。今回はβ版として、新型コロナウイルス感染症に関する未回答のキーワードを集め、医療従事者および専門家、メディカルノート、メドレーのプロジェクトチームと協力することで、情報ギャップの解消を目指す。（参考）より信頼できる医療情報へのアクセスを（Google Japan Blog）4.コロナに直面する医療機関の経営支援を！超党派議連が発足7日、有志の国会議員による「コロナと闘う病院を支援する議員連盟」の設立総会が開かれた。新型コロナウイルス感染拡大により、経営が悪化している医療機関への財政的な支援を求める目的で設立された。当日は会場に100名以上の国会議員、秘書などが集まった様子が、参加した議員などから報告されている。今後は日本医師会、日本病院協会からヒアリング、病院の視察など実施し、具体的には省庁予算概算要求の前の8月までに提言の形で政府に申し入れをする見込み。メンバーは自民党、公明党、立憲民主党、国民民主党、日本維新の会以外にも超党派のメンバーにより形成され、共同代表に中谷 元氏（自民党）、富田 茂之氏（公明党）、羽田 雄一郎氏（国民民主党）が選ばれ、幹事長には増子 輝彦氏（国民民主党）が就いた。（参考）超党派「コロナと闘う病院を支援する議員連盟」（仮称）の設立趣意書（案）5.がん疑い3例、診断遅れによる死亡を旭川医科大学病院が公表10日に、旭川医科大学病院が開催した記者会見において、がんが疑われた8人の患者のうち、診断が遅れて3人が死亡していたことが発表された。大学側によると「がん疑い」の画像診断報告書がありながら、主治医に共有されていなかったことが原因であったとし、今後は医師の確認漏れを防ぐために、未読の報告書があれば、自動的に通知が届く新たなシステムを導入するなど再発防止に努めるという。日本医療機能評価機構によれば、医師が画像診断の報告書などを確認しないまま、病気を見逃して治療が遅れたケースは、2012年から8年間で125件報告されている。厚労省は、2019年12月に「画像診断報告書等の確認不足に対する医療安全対策の取組について」として、「医療安全に資する病院情報システムの機能を普及させるための施策に関する研究」の事務連絡を医政局総務課医療安全推進室より発出している。（参考）旭川医大病院 診断遅れで陳謝（NHK）「画像診断報告書の確認不足（第2報）」（医療安全情報No.138）（日本医療機能評価機構）「医療安全に資する病院情報システムの機能を普及させるための施策に関する研究」報告書資料（厚労省）

●今回のPoint1）前失神か否かをcheck！ 2）持続時間を意識し良性発作性頭位めまい症（BPPV）か否かをcheck！
3）安静時に眼振があったらBPPVではない！
【症例】68歳女性。来院当日の起床時からめまいを自覚した。しばらく横になり、その後トイレにいこうと歩き始めたところ、再度症状が出現し、嘔気・嘔吐も伴い救急車を要請した。病院到着時、嘔気の訴えはあるがめまい症状は消失していた。しかし、病院のストレッチャーへ移動すると再びめまいが。。。●受診時のバイタルサイン意識清明血圧158/85mmHg脈拍95回/分（整）呼吸18回/分SpO298％（RA）体温36.1℃瞳孔開眼困難で評価できず既往歴高血圧、脂質異常症、虫垂炎めまいという言葉が含むもの「めまい」は研修医を始め若手の医師の誰もが苦手とする症候の1つでしょう。実際に私が全国の研修医の先生へ「苦手な症候は？」と聞くと、必ずといっていいほど「めまい」と返答があります。それはなぜでしょうか？医学生時代、必ず見るのがめまいを「末梢性」と「中枢性」に分類した表です。回転性めまいならば末梢性、浮動性めまいならば中枢性と習い、それぞれ代表的な疾患がBPPV・前庭神経炎、そして脳梗塞です。しかし、この分類は実際の臨床現場では役に立たないどころかエラーの原因となっていることは、誰もが感じていることでしょう。患者さんが「ぐるぐる回る」と訴えるから回転性と思ったら…、「フラフラ、地に足がついていない感じがする」と訴えるから浮動性と思ったら…、なんてことがよくありますよね。さらに、重症度が潜んでいる可能性のある前失神をめまいと訴えることもあります。患者さんがめまいを訴えて来院した場合には、めまいという言葉を使わないで症状を表現してもらいましょう。血の気が引くような症状であれば前失神、寝返りを打つだけで目の前がグラッと揺れるような症状であればBPPVに代表される回転性めまい、まっすぐ歩けず傾いてしまうのであれば小脳梗塞など中枢性病変が考えられるでしょう。もちろん、これ単独で判断はできませんが、前失神を見逃さないことはできるはずです。ちなみに、完全に意識を失ってしまう失神と比べると、前失神は重篤でないと考えがちですが、そんなことはなくリスクは同等です。前失神であっても、失神と同様の対応が必要となります（失神は第14回の項を確認してください）。めまい患者のアプローチめまいを訴える患者さんを診る場合には、前述の通りめまい以外の言葉で表現してもらい、原因疾患のらしさを見積もりますが、具体的にどのようにアプローチするべきでしょうか。STEP（1）：中枢性めまい、前失神を除外頻度が高いのはBPPVなどの末梢性めまいですが、早期に拾い上げたいのはこれらの疾患です。最終診断は検査結果などを確認しなければ判断が難しいことが多いですが、前失神を示唆する病歴に加えて吐下血/血便を認める、貧血を示唆する所見を認める場合や、頭痛や麻痺、注視眼振や垂直性眼振など中枢性病変を示唆する所見を認める場合には、その時点でめまいのフローチャートではなく、消化管出血や脳卒中疑いとして対応する必要があります。STEP（2）：BPPVか否かを判断頻度の高い疾患を確実に診断することができれば、前失神や中枢性めまいを過度に心配する必要はありません。BPPVの特徴を理解しズバッと診断、治療してしまいましょう。詳細は後述します。STEP（3）：末梢性めまいの鑑別BPPV以外の末梢性めまいで頻度が高いのは、前庭神経炎です。持続するめまいの代表である脳梗塞とともに急性前庭症候群と分類されますが、HINTSやHINTS plusを用いて鑑別を進めましょう。STEP（4）：帰宅or入院の判断末梢性めまいであれば帰宅可能と考えがちですが、症状が持続している場合には慎重に対応する必要があります。嘔気・嘔吐を伴うことも多く、食事が摂れない場合には要注意です。また、歩行が難しい場合にも末梢性のように思っても中枢性である場合や、転倒のリスクとなるため入院管理が適切といえるでしょう。BPPVの最大の特徴めまい患者の約50％はBPPVです。BPPVの特徴をきちんと理解しなければ、めまい診療は非常に難しくなります。頭部CTやMRI検査が必要なときもありますが、急性期の脳梗塞は必ずしも画像で陽性所見が認められるわけではなく、画像に依存しすぎるとエラーが生じます。「BPPVの最大の特徴は何か？」。このように研修医に質問すると、「頭を動かしたときに増悪するめまい」と返答があることが多いですが、これは違います！　BPPVの正式名称が「良性発作性頭位めまい症」ですから、頭位が最大の特徴と思いがちですがそうではありません。前庭神経炎によるめまい、脳梗塞によるめまい、薬剤に伴うめまいも頭位を変換させれば症状は増悪するでしょう。最大の特徴、それは「持続時間」です。BPPVによるめまいは、安静にしていれば1分以内に治まります。耳石がぐわんぐわんと動いているのが原因ですから、その動きが横になるなど一定の姿勢をとり、止まることで症状も治まります。前庭神経炎や脳梗塞によるめまいは、症状の増悪はあってもゼロになることはありません。最も楽な姿勢をとってもめまいが持続していれば、その時点でBPPVではないのです。持続時間の確認の仕方持続時間はどのように確認するべきでしょうか？　患者さんに「症状はどれぐらい続きますか」と聞いてはいませんか？　このように聞くと、たとえBPPVの患者さんであっても、「ずっと続いています」と答えることがあります。なぜだかわかりますか？　BPPVは、安静にするとすぐに治まる、しかし動くと潜時を伴って、また、めまいが生じるという経過を辿ります。症状が治まり大丈夫かと思い動いたにも関わらず、再度症状を認めるため、患者さんは症状が続いていると訴えるのです。そのため、1回1回のめまいの持続時間に注目して聞くようにしましょう。「1回1回のめまいは横になるなど一定の姿勢をとると1分以内に治まりますか？　そして、動くとまた始まる、そんな感じでしょうか？」と聞くと、BPPVの患者さん達は「そうそう」とよくぞわかってくれたといった反応を示すことが多いでしょう。安静時の所見に注目BPPVは安静時には耳石が動かないため症状も治まっています。眼振も認めません。救急外来でしばしば経験するのは、ストレッチャー上で右側臥位や座位で安静にしているときには、けろっとしている、そんな感じです。たとえ症状が軽そうで、安静にしているにも関わらず症状が持続している場合には、その時点でBPPVではありません。前庭神経炎を事前の感染徴候の有無で判断している場面に時々遭遇しますが、存在するのは50％程度と言われています。前庭神経炎かBPPVかは、めまいが持続しているか否か、特徴的な眼振の存在で判断しなければなりません。次回後編では、めまいの実践的なアプローチに関してお話します。1）坂本壮. 救急外来ただいま診断中. 中外医学社;2015.2）坂本壮. プライマリ・ケア. 2020;5:21-27.

第27回　ANOVA（Analysis of Variance）とは？　その1前回第26回では、多重比較法の1つとしてボンフェローニを解説しました。多重比較では、いくつかの手法の組み合わせを行いますが、最初に行われるのが「分散分析」（Analysis of Variance：ANOVA）です。分散分析は3群以上の集団の平均値に違いがあるかどうかを、データを変動させる要因、つまり「分散（バラツキ）」の大きさの違いで調べます。今回は文献でもなじみ深い「ANOVA」について紹介・解説します。■t検定とANOVAの違いt検定とANOVAの違いは「扱う群の違い」です。t検定は2群間の比較の検定ですが、ANOVAは3群以上の比較に使う検定です（図1）。図1　多群比較で使われる検定画像を拡大するANOVAとは「分散分析法」のことです。分散分析には、一元配置法、二元配置法などいくつかの手法があります。では、2つのテーマを示します。（1）薬剤の違いが薬剤の効果に影響するか（2）薬剤の違いと被験者の年齢の2つの要素が薬剤の効果に影響するか要素は、（1）では「薬剤」の1つ、（2）では「薬剤」と「年齢」の2つです。（1）の分析を一元配置法、（2）の分析を二元配置法といいます。一元配置分散分析法のことを、“One-way Factorial Analysis of Variance”と言います。■分散分析：比べるのはそれぞれの群の平均値分散分析は、分散を分析するのではありません。分散を用いて3つ以上の群（3つの薬剤別）の効果の平均値を解析し、3つの薬剤による効果が母集団においてもあるか否かを把握します（図2）。図2　分散分析の事例なぜ、各群の平均の比較なのに分散分析と言うのか。その理由は「分散（＝データのバラツキ）を2つに切り分けて評価する分析」なので「分散分析」と呼称されます。■2つのバラツキとはデータ全体のバラツキの中には次の2つがあります。（1）薬剤X、Y、Zの違いによるバラツキ（群間のバラツキ）（2）同じ薬剤の中での効果の違いによるバラツキ（群内のバラツキ）（1）の群間のバラツキ（群間変動）と（2）の群内のバラツキ（群内変動）の大きさを比較します。（1）の群間変動が大で、（2）の群内変動が小なら「3つの薬剤の効果に違いがある」、（1）の群間変動が小で、（2）の群内変動が大なら「3つの薬剤の効果に違いがあるかどうかわからない」という結論を出します。図3　群間のバラツキの事例画像を拡大するこのように分散分析法は、データの持っている全体のバラツキ（変動）を、群間のバラツキ（群間変動）と群内のバラツキ（群内変動）に分けて、3つの薬剤別の効果を調べることです。データの全体変動を群間変動や群内変動に分けることを「変動の分解」といいます。第28回では、どのような方法で変動を分解するのかを解説します。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第4回　ギモンを解決！一問一答質問6　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その1）質問6（続き）　比較する群が3つ以上ある場合の母平均の差の検定方法は？（その2）質問25　F検定とは？

東京でのオリンピック、パラリンピック、延期になっちゃいました…。今回は「空手」が初の競技種目に選ばれて、期待していただけに今後の動向が気がかりです。タイトルでガッツリアピールしていますが、私も学生時代から空手をやっています。大学6回生のときに、フランスの世界大会と台湾のアジア大会の代表に選出され、大学に休学届を出したことがあります。どうしても１年、「本気で空手で勝負してみたい」と突っ走った結果です。ですが、休学の意向を学生課に伝えた、まさにその日の午後に、当時アジアを中心に流行していた重症急性呼吸器症候群（SARS）のために、上記の大会が中止になったと連絡を受けました。慌てて学生課に休学の撤回を申し出たら、まだ書類は学生課で止まっていて、何とか差し止めることができました。まあ、結局は学外病院実習先などに多大な迷惑をかけることになりましたが。今思い出しても、申し訳なさと恥ずかしさで布団の中に潜り込みたくなるような思い出です。当時の私はいろんな意味でギリギリであり大学に戻り、（たくさんの人にコッテリ絞られましたが…）留年することなく無事医師になることができました。しかし、もう引き返せないところまで追い込まれた状態でオリンピックが延期になって、その開催すら危ぶまれている中、モチベーションを切らさずに準備をしている選手たちのことを思うと胸が苦しい気持ちになります。ヨーロッパのアスリートも魅了される空手空手は日本の沖縄が発祥とされています。ですが、今や空手は世界中に広がり、「空手母国日本」と言えど、世界で勝つことは簡単ではなくなっています。実はヨーロッパでも空手は盛んで、ここドイツでも至る所に空手道場があり、たくさんの愛好者が汗を流しています。その他もフランスやスペイン、イタリアなども強く、いつもメダル争いに絡んできます。現在の空手競技はヨーロッパが中心と言っても過言ではありません。下の画像はミュンヘンで通っていた道場です。現役ヨーロッパチャンピオンも在籍していました。そんなドイツの空手界で長く君臨し続けている一人の空手家が“Ilja Smorguner”です。マイナー競技の空手なので、知っている人は極めて少ないと思いますが…。もう10年以上、世界大会の上位常連として空手雑誌でもしょっちゅう写真で登場する選手です。下のツーショット、左が私で、右がIljaです。念のため。ず～っと世界のトップ選手でやってきた彼も今年で36歳。引退しないの？　の質問に、「やっぱオリンピック出たいしね。無理してでも」とのことでした。一流アスリート達が人生を懸けて挑むオリンピック…ですが、今年はそれどころじゃないかな～。せめて来年、オリンピックが開催できるようになっていることを、心から願っています。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社は、心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのある、アジアの早期成人2型糖尿病患者を対象としたCAROLINA試験のサブグループ解析の結果を発表した。　発表によれば、本解析においてグリメピリドと比較し、リナグリプチン（商品名：トラゼンタ）は心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのあるアジアの早期成人2型糖尿病患者において心血管リスクを増加させないことが明らかになった1)。　また、心血管や腎イベント、またはその両方のリスクが高い成人2型糖尿病患者を対象としたCARMELINA試験とともに、アジアの幅広い2型糖尿病患者におけるリナグリプチンの心血管および腎の安全性のプロファイルが示された2)。CAROLINA試験でリナグリプチンの安全性を評価　世界に糖尿病患者は約4億6,300万人おり、うち半数以上の2億5,100万人が東南アジアと西太平洋地域の患者と推定されている。糖尿病治療の目標は、合併症を予防し、健康人と変わらないQOLの維持、寿命の維持とされている中で合併症の進展防止は大きな課題となっている。　今回発表されたCAROLINA試験は、成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンとグリメピリドを比較する心血管アウトカム試験で、43ヵ国600以上の施設から6,033人が参加し、中央値6年以上にわたり観察を行う多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験。心血管疾患の既往もしくは心血管イベントリスクのある、成人2型糖尿病患者に対するリナグリプチン（5mgの1日1回投与）の心血管安全性への影響について、SU薬のグリメピリドを対照として評価することを目的として計画されている。　この試験のサブグループ解析では、全参加者の15.5％にあたるアジアの成人2型糖尿病患者933人が解析対象とされた。その結果、リナグリプチン投与群では、グリメピリド投与群と比較して、低血糖の発現率が低値だった。すべての重症度分類の低血糖の発現率は、グリメピリド投与群の42.1％に対し、リナグリプチン投与群では13.1％。リナグリプチン投与群では、グリメピリド投与群と比較して、体重の増加は認められず、グリメピリド投与群との体重差の平均値は-1.82kgだった。　また、リナグリプチンは長期安全性に関する包括的な臨床データとして、本試験とCARMELINA試験の2つの心血管アウトカム試験のエビデンスを有している。　CARMELINA試験は、心血管イベントあるいは腎イベント、またはその両方のリスクが高い成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンの心血管および腎アウトカムへの影響を評価する試験で、27ヵ国600以上の施設から成人2型糖尿病患者6,979人が参加し、中央値2.2年にわたり観察を行う多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験。この試験でも心血管イベントあるいは腎イベント、またはその両方のリスクが高いアジアの成人2型糖尿病患者において、リナグリプチンがプラセボに対して心血管および腎イベントのリスクを増加させないことが示された。そして、これらの結果は、CARMELINA試験の全体集団の結果と一貫していた。リナグリプチンの特徴　成人2型糖尿病患者での血糖降下作用をもつ、1日1回投与のDPP-4阻害薬。年齢、罹病期間、人種、BMI、肝機能および腎機能に関係なく、同一用量で成人2型糖尿病患者に処方ができる。本剤は、すべてのDPP-4阻害薬の中で最も低い腎排泄率を示している。なお、本剤は、ベーリンガーインゲルハイムとイーライリリー・アンド・カンパニーのアライアンスによって開発・販売されている。

　これまでの研究では、抗うつ作用に対するセロトニン2B（5-HT2B）受容体の関与が示唆されている。アリピプラゾールは、治療抵抗性うつ病に対し選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）との併用で有効性が認められており、すべての受容体のうち5-HT2B受容体への親和性が最も高い薬剤である。しかし、治療抵抗性うつ病の補助療法において5-HT2B受容体拮抗作用の潜在的な影響はあまり知られていなかった。カナダ・オタワ大学のRami Hamati氏らは、SSRI存在下における5-HT2B受容体拮抗作用の神経ニューロンに対する影響を検討した。Neuropsychopharmacology誌オンライン版2020年5月30日号の報告。　麻酔後のSprague-Dawleyラットに5-HT2B受容体リガンドを単独またはSSRI（エスシタロプラム）との組み合わせで投与し、腹側被蓋野（VTA）のドパミンニューロン、背側縫線核（DRN）のセロトニンニューロン、内側前頭前野（mPFC）および海馬の錐体ニューロンのin vivo電気生理学的記録を行った。　主な結果は以下のとおり。・5-HT2B受容体の発火活性ではなく、SSRI誘発のドパミン減少は、選択的5-HT2B受容体拮抗薬（LY266097）の2日間併用投与により回復した。・mPFCにおいて、SSRIの14日間単独投与では錐体ニューロンの発火やバースト活性に影響を及ぼさなかったが、アリピプラゾールを単独またはSSRIとの組み合わせで14日間投与すると、錐体ニューロンの発火やバースト活性の増加が認められた。・LY266097の14日間単独投与または14日間のうち最後の3日間にSSRI追加投与では、錐体ニューロンの発火やバースト活性の増加が認められた。・これらの結果は、5-HT2B受容体が少なくとも部分的に、この増強に関与していることを示唆している。・海馬では、BW723c86による5-HT2B受容体の活性化が、SSRIによるセロトニン再取り込み阻害を減少させたが、5-HT2B受容体拮抗薬により回復した。　著者らは「5-HT2B受容体拮抗作用は、SSRIで治療中のうつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法の治療効果に寄与すると考えられる」としている。

　外科的人工弁置換術ではリスクが高く、臨床的に経カテーテル大動脈弁置換術が適応の重症大動脈弁狭窄症患者の治療において、弁輪内自己拡張型Portico弁（Abbott製）は市販の弁輪内バルーン拡張型弁または弁輪上自己拡張型弁と比較して、安全性および有効性の複合エンドポイントはそれぞれ非劣性であるが、30日時の死亡や重度血管合併症の頻度が高い傾向がみられることが、米国・シダーズ・サイナイ医療センターのRaj R. Makkar氏らが行ったPORTICO IDE試験で示された。この結果には、試験期間の前半における新規デバイスへの習熟度が関連している可能性があるという。Portico経カテーテル大動脈弁システムは、ウシ心膜組織の弁尖を有する自己拡張型経カテーテル心臓弁で、植込み部位での完全なリシース（弁を送達カテーテルに戻す）とリポジション（弁の再留置）が可能であるため、留置の正確性が改善されるという。Lancet誌オンライン版2020年6月25日号掲載の報告。市販の弁に対する非劣性を検証する無作為試験　本研究は、外科的人工弁置換術ではリスクが高く、臨床的に経カテーテル大動脈弁置換術が適応の重症大動脈弁狭窄症患者において、Portico弁と市販（FDA承認済み）の経カテーテル心臓弁システムの安全性と有効性を前向きに比較する無作為化対照比較非劣性試験である（Abbottの助成による）。　対象は、年齢21歳以上、NYHA心機能分類クラスII以上で、各施設の集学的ハートチームによって、外科的人工弁置換術では術後の死亡や重篤な合併症のリスクが高い、またはきわめて高いと判定された重症大動脈弁狭窄症患者であった。　被験者は、第1世代のPortico弁とその送達システム、または既存の市販弁（弁輪内バルーン拡張型のEdwards-SAPIEN、SAPIEN XT、SAPIEN 3弁［Edwards LifeSciences製］、または弁輪上自己拡張型のCoreValve、Evolut R、Evolut PRO弁［Medtronic製］）を用いた経カテーテル大動脈弁置換術を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　安全性の主要エンドポイントは、30日以内の全死因死亡、後遺障害を伴う脳卒中、輸血を要する重篤な出血、透析を要する急性腎障害、重度血管合併症の複合とした。また、有効性の主要エンドポイントは、1年以内の全死因死亡または後遺障害を伴う脳卒中であった。最長2年までの臨床アウトカムなどの評価も行った。非劣性マージンは、安全性の主要エンドポイントが8.5％、有効性の主要エンドポイントは8.0％だった。次世代Portico弁の臨床試験が進行中　登録の中断を挟み、2014年5月30日～9月12日と、2015年8月21日～2017年10月10日の期間に、米国とオーストラリアの52施設で750例が登録され、Portico弁群に381例、市販弁群には369例が割り付けられた。全体の平均年齢は83（SD 7）歳、女性が395例（52.7％）であった。　30日時の安全性の主要エンドポイント（intention to treat［ITT］解析）の発生率は、Portico弁群が52例（13.8％）と、市販弁群の35例（9.6％）より高く、非劣性の基準を満たしたが、優越性は認められなかった（群間差：4.2％、95％信頼区間[CI]：－0.4～8.8［信頼区間上限値：8.1］、非劣性のp＝0.034、優越性のp＝0.071）。30日時の全死因死亡（3.5％ vs.1.9％）、後遺障害を伴う脳卒中（1.6％ vs.1.1％）、重篤な出血（5.9％ vs.3.8％）、急性腎障害（1.1％ vs.0.8％）、重度血管合併症（9.6％ vs.6.3％）は、Portico弁群で高い傾向がみられたが、有意な差はなかった。　1年時の有効性の主要エンドポイント（ITT解析）の発生は、Portico弁群が55例（14.8％）、市販弁群は48例（13.4％）であり、Portico弁群は非劣性の基準を満たしたが、優越性は示されなかった（群間差：1.5％、95％CI：－3.6～6.5［信頼区間上限値：5.7］、非劣性のp＝0.0058、優越性のp＝0.503）。　2年時の全死因死亡（Portico弁群80例［22.3％］vs.市販弁群70例［20.2％］、p＝0.40）および後遺障害を伴う脳卒中（10例［3.1％］vs.16例［5.0％］、p＝0.23）の発生率は、両群で類似していた。また、事後解析では、Portico弁群の2年死亡率は、SAPIEN 3弁より高く（18例［22.7％］vs.30例［15.6％］、p＝0.03）、Evolut RやEvolut PRO弁と類似していた（28例［26.1％］、p＝0.54）。　1年時の中等度以上の弁周囲逆流（21例［7.8％］vs.4例［1.5％］、群間差：6.3％、95％CI：3.0～10.3［信頼区間上限値：9.2％］、非劣性のp＝0.571、優越性のp＝0.0005）や、30日時の恒久的ペースメーカー植込み術（88例［27.7％］vs.35例［11.6％］、16.1％、10.0～22.2、p＜0.001）の発生率は、Portico弁群で高かった。　著者は、「今回の試験では、第1世代Portico弁と送達システムの、他の市販の人工弁を超える利点は示されなかった。一方、第1世代Portico弁と新たなFlexNav送達システムの単群試験では、安全性アウトカムの向上が確認されており、現在、次世代Portico弁と送達システムの臨床試験が進められている」としている。

　5歳未満の非重症肺炎小児の治療において、治療失敗の頻度はアモキシシリンよりもプラセボのほうが高く、この差はプラセボの非劣性マージンを満たさないことから、現在の世界保健機関（WHO）の推奨は有効であることが、パキスタン・アガカーン大学のFyezah Jehan氏らが実施した「RETAPP試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年7月2日号に掲載された。WHOは、頻呼吸を伴う肺炎患者に経口アモキシシリンを推奨している。一方、この病態の治療にアモキシシリンを使用しなくても、使用した場合に対して非劣性である可能性を示唆するデータがあるという。プラセボを試験レジメンとする無作為化非劣性試験　研究グループは、パキスタン・カラチ市のHIV感染がなく、マラリアの発生率が低い低所得地域の1次医療施設を受診した小児を対象に、頻呼吸を伴う肺炎の管理におけるプラセボのアモキシシリンに対する非劣性を検証する目的で、二重盲検無作為化対照比較試験を行った（英国国際開発省、英国医学研究評議会［MRC］、ウェルカム・トラストの共同グローバルヘルス試験計画［JGHT］などの助成による）。　対象は、頻呼吸を伴う非重症肺炎がみられ、WHOの基準を満たす生後2～59ヵ月の患児であった。被験者は、アモキシシリンシロップ（実薬対照）またはプラセボ（試験レジメン）を投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　アモキシシリンは、WHOの総合的小児疾患管理（WHO-IMCI）の体重別の用量に従って、3日間投与された（体重4～＜10kg：500mgを12時間ごと、10～＜14kg：1,000mgを12時間ごと、14～＜20kg：1,500mgを12時間ごと）。14日間のフォローアップが行われた。　主要アウトカムは、3日間の投与期間中の治療失敗とした。治療失敗は、患者が死亡またはWHOの定義による危険な徴候や下部胸壁の陥凹が発生した場合、患者が入院した場合、新規感染症や重篤な有害事象のため担当医が試験薬を変更した場合とされた。事前に規定された非劣性マージンは1.75ポイントだった。PP解析とITT解析で、ほぼ同様の結果　2014年11月9日～2017年11月30日の期間に、4,002例が無作為化され、プラセボ群に1,999例（平均年齢16.5±13.9ヵ月、男児53.9％）、アモキシシリン群には2,003例（16.4±14.0ヵ月、51.1％）が割り付けられた（intention-to-treat［ITT］集団）。このうち、プラセボ群の1,927例（96.4％）およびアモキシシリン群の1,929例（96.3％）がper-protocol（PP）解析に含まれた。　PP解析では、治療失敗はプラセボ群が1,927例中95例（4.9％）、アモキシシリン群は1,929例中51例（2.6％）で発生した（群間差：2.3ポイント、95％信頼区間[CI]：0.9～3.7）。非劣性マージンを超えていることから、プラセボ群のアモキシシリン群に対する非劣性は示されなかった。この95％CIは、アモキシシリン群の優越性を示唆するものであった。ITT解析でも、同様の結果だった（4.8％ vs.2.5％、群間差2.3ポイント、95％CI：0.9～3.6）。　探索的解析では、アモキシシリン群はプラセボ群に比べ治療失敗のリスクが低かった（オッズ比[OR]：0.52、95％CI：0.37～0.74）。治療失敗の他の独立の予測因子として、呼吸数（45回/分以上）、喘鳴、発熱、発熱の既往歴、下痢の既往歴、室内空気の質の悪さが挙げられた。　14日目までに、再発はプラセボ群40例（2.2％）、アモキシシリン群58例（3.1％）で認められた（平均群間差：0.9ポイント、95％CI：－2.1～0.3）。3日目までに、有害事象はプラセボ群63例（3.3％）、アモキシシリン群43例（2.2％）で発現した（1.0ポイント、－0.2～2.2）。両群1例（＜0.1％）ずつが死亡した。また、1件の治療失敗の予防に必要な治療数は44例（95％CI：31～80）だった。　著者は、「これらの知見は、現行のWHOの推奨が妥当であることを示唆する」とまとめ、「1件の治療失敗を防ぐのに必要な治療数（44例）は比較的高く、この数値は多くの小児は抗菌薬の投与が不要である可能性を示唆するが、その一方で抗菌薬治療を必要とする重症のサブグループも存在する。これらを判別して標的治療を行うことで、不必要な抗菌薬使用を抑制できると考えられる」と指摘している。

　マルホ株式会社（大阪市、代表取締役社長：高木 幸一）は7月9日、中等度～重度のアトピー性皮膚炎に伴うそう痒を対象に、国内で実施したnemolizumabの第III相臨床試験の結果、主要評価項目である投与開始16週後のそう痒VAS変化率が、プラセボ群と比べ有意に低下させたことを発表した。本結果はThe New England Journal of Medicine誌オンライン版2020年7月9日号に掲載された。　nemolizumabは、中外製薬が創薬した抗IL-31レセプターAヒト化モノクローナル抗体。IL-31は、そう痒誘発性サイトカインで、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹および透析患者におけるそう痒発生に関与していることが報告されているほか、アトピー性皮膚炎の炎症惹起および皮膚バリア機能の破綻についても関与が示唆されている。同薬は、IL-31とそのレセプターの結合を競合的に阻害することで、IL-31の生物学的作用を抑制する。2016年9月、マルホ株式会社が皮膚科疾患領域における国内ライセンス契約を締結している。　本試験について、論文の筆頭著者である椛島 健治氏（京都大学大学院医学研究科 皮膚科学教室教授）は、「アトピー性皮膚炎の患者さんは、かゆみによる仕事や学業における集中力の低下や睡眠障害などのQOL低下に苦しんでいる。本試験は、アトピー性皮膚炎の患者さんとその家族の苦しみ、そしてアトピー性皮膚炎がもたらす社会的損失の軽減につながる可能性がある」と述べている。