中高時代の恋愛経験は結婚と有意に関連pixabayより使用SNSで少し話題になった論文を紹介しましょう。中高生時代の恋愛経験の有無が、その後生涯に渡って家族形成の可否に影響を与えることを明らかにしたものです。小林 盾.恋愛の壁、結婚の壁 : ソーシャル・キャピタルの役割成蹊大学文学部紀要 -(47), 157-164, 2012-03アンケートの回収ができた、東京都西東京市在住の35～60歳男性641人の調査です。恋愛行動について、以下のような質問をおこないました。あなたにはこれまで以下のような人が何人いましたか？ア.自分から恋愛感情を告白したイ.自分に恋愛感情を告白したウ.付き合ったさぁ、みなさんどうですか。私は、アが6人、イが……おっと、今のは修正！全部、妻1人だけです。はい。妻しか付き合っていません！はい！……。ええっと、アンケートに回答した641人の平均年齢は45.9歳で、既婚者80.2%、未婚者19.8%でした。平均世帯年収は727.0万円と、なかなか裕福な人が多そうです。恋愛経験については、平均3.6人と交際したことがあったそうです。そして、平均3.3人に告白したことがあり、平均3.1人から告白されたそうです。おいおい、結構みんなブイブイいわせてんじゃねーか！既婚者かどうかについては、 交際人数と告白された人数が有意に関連していた一方、告白した人数とは関連がなかったそうです。これはつまり、コクった人が多くてもダメで、付き合ったか、モテたか、そういう経験がないと結婚できねぇということを示唆しているような気もします。たぶん。私みたいなブサイクはダメということでしょうか。ううう。成人になるまでの活動について調査したところ、小中学時代に野球・サッカーをした人が87.3%、 虫捕り82.9%、フナ釣り36.1%、秘密基地づくり67.2%いました。秘密基地は私も作りましたねー！時効なので書きますけど、マツタケをこっそり収穫していたら、基地ごと自治体に潰されました。私のセピア色の思い出です。また、中学で部活動をした人は85.1%、中学のときカノジョがいた人は23.9%、高校のときカノジョがいた人は34.6%でした。高校時代、3人に1人もいたという集団なので、ちょっとバイアス高そうですね、ええバイアス高いですよ、コレ（悔し泣き）。平均交際人数がグループごとに異なるかを調べるために、交際人数を従属変数として分散分析を行っています。結果、既婚者ほど、小中で友人とよく遊んだ人ほど、中学で部活動をした人ほど、中高でカノジョがいた人ほど、多くの人と交際していたことがわかりました。社交性と恋愛経験に相関がみられたということです。また、既婚者比率を従属変数とした分散分析の結果、教育水準が高いほど、収入が多い人ほど、高校で恋人がいた人ほど、有意に結婚していたことも明らかになりました。つまりは、若者よ！恋愛しなさい！そういうことです。

終わりの見えない新型コロナウイルス感染症の蔓延。現在、われわれができる対策は、3密の回避、手洗いの励行、マスクの着用という極めてプリミティブなものばかりだ。これまで本連載で書いてきたように治療薬もまだ決定打と言えるものがなく、ワクチンも開発が進んできたとはいえ、先行きはまだ不透明である。医療従事者の中にも、またそれを見守る周囲の中にまだまだ閉塞感が充満しているだろうと思う。そんな最中、私はあるニュースに接し、勝手ながら個人的に光明を感じている。そのニュースとは世界で初めてHIVを克服したとされ「ベルリンの患者」と称されたティモシー・レイ・ブラウン氏の訃報である。他人の訃報を喜んでいるわけではない。今回ブラウン氏の訃報に接することで、「あのHIVも一部は克服ができていた」という忘却の彼方にあった事実を改めて思い出したからである。そしてこの訃報をきっかけに思い出したHIV克服にやや興奮してしまうのは、私がこの病気を長らく取材してきたからかもしれない。私が専門紙記者となったのは1994年である。そしてこの年、駆け出しの記者としていきなり国際学会の取材という重荷を負わされた。それが横浜市で開催された第10回国際エイズ会議である。当時はHIV感染症の治療は逆転写酵素阻害薬が3製品しかなく、薬剤耐性により治療選択肢は早々に尽き、最終的にはエイズを発症して亡くなる「死の病」の時代だった。また今でもHIV感染者に対する差別が根強いことは、昨年判決が下されたHIV感染者内定取り消し訴訟でも明らかだが、当時はそれ以上の偏見・差別が蔓延しており、感染者のプライバシーに配慮するとの観点から国際エイズ会議では感染者向けのセッションは報道関係者立ち入り禁止。当該セッション中の部屋に一歩でも立ち入った場合は記者証没収という厳しい措置が敷かれていた。これに加え日本の場合、当時のHIV感染者の多くが非加熱血液製剤を介して感染した、いわゆる「薬害エイズ」の被害者である血友病患者だったことも、この病気の負のイメージを増幅させていた。その結果、国内のHIV専門医は、一部の感染症専門医を除くと、もともとの感染原因を作った血友病専門医が多くを占めた。当時話を聞いたHIV感染血友病患者が「自分の住む地域では、そもそも血友病の専門医が限られているので、感染させた主治医であっても離れることはできず、同時に彼がHIVの主治医。正直言うと、主治医の前で顔では笑っていても腹の底には押し込めた恨みが充満しているよ」と語ったことが忘れられない。そして横浜での国際エイズ会議の翌年である1995年に、アメリカで新たな抗HIV薬としてプロテアーゼ阻害薬のサキナビルが上市。そこから後続の治療薬が相次いで登場すると、現在のHAART療法と呼ばれる多剤併用療法につながっていく。ちょうどこの頃、HIVの逆転写酵素阻害薬の開発者でもあり、当時は米・国立がん研究所内科療法部門レトロウイルス感染症部長だった満屋 裕明氏（後に熊本大学医学部第二内科教授）が日本感染症学会の講演で、「今やHIV感染症はコントロール可能な慢性感染症になりつつある」と語った時は、個人的にはややフライング的な発言ではと思ったものの、実際に今ではそのようになった。そして今回訃報が報じられたブラウン氏のように、血液がんの治療で行われる造血幹細胞移植によってHIVを克服した2例目が、昨年3月に科学誌ネイチャーで報告されている。HIV発見から10年強、医学は敗北を続けたものの、そこからは徐々に巻き返し、現在ではほぼコントロール下に置いたと言ってもいい状態まで達成している。現在、新型コロナの治療薬が抗ウイルス薬のレムデシビル、抗炎症薬のデキサメタゾンのみで、ここに前回紹介したようなアビガン、アクテムラが今後加わっていくことになるだろうが、まだ「いずれも決定打」とは言えない。ただ、この状況は2割打者同士の切磋琢磨から3割打者が登場する前夜の状況、過去のHIV治療で見れば逆転写酵素阻害薬3製品時代と同じなのかもしれないと、ふと思ったりもする。どうしても記者という性分は物事を悲観的に捉えすぎるきらいがある。しかし、あのHIVに苦戦していた当時から考えれば、医学も創薬技術も大きく進歩している。やや感傷的過ぎるかもしれないが、COVID-19もある臨界点を超えれば、思ったよりも早く共存可能なレベルに制御されてくるかもしれないとも考え始めている。まあ、逆にそう考えてしまうほど、自分も閉塞感に満ち満ちた状態で事態を眺めているからかもしれないが。

　筑波大学の堀 大介氏らは、日本の公立学校教師における不眠症の有病率を明らかにするため、労働時間、通勤時間と不眠症との関連を調査した。また、不眠症の教師が仕事に費やした時間についても調査を行った。Sleep Medicine誌2020年11月号の報告。　日本の公立小学校または中学校の教師を対象とし、2016年実施の労働環境調査で得られたデータを用いて2次分析を行った。分析対象者数は1万1,390人（女性の割合：47.4％、平均年齢：42.2±11.3歳）であった。労働時間、通勤時間と不眠症との関連を評価するため、二項ロジスティック回帰分析を用いた。主要アウトカムは不眠症とし、その定義はアテネ不眠尺度6以上とした。説明変数は、1週間の労働時間、1日の通勤時間、職業性ストレスの6つのサブスケール、年齢層、子供の有無、仕事の種類、学校の種類、学校の都市性とした。　主な結果は以下のとおり。・不眠症の有病率は、男性で41.7％、女性で44.0％であった。・不眠症状が認められた教師は、授業の準備により多くの時間を費やしていた。また、不眠症と長時間労働、通勤時間の長さとの間に有意な関連が認められた。・多変量ロジスティック回帰分析では、長時間労働、通勤時間の長さ、学校の都市性が不眠症と統計学的に有意に関連していることが示唆された。　著者らは「日本の公立学校教師には、不眠症が蔓延している。教師の不眠症を予防するためには、仕事に費やす時間の減少が重要であることが示唆された」としている。

　新型コロナウイルス感染症流行の長期化に伴い、マスクを着けることが日常化している。マスク装着時に気になるのが自分の口臭の問題だ。乳酸菌食品メーカーであるオハヨーバイオテクノロジーズは「マスクの中の“臭い”気になりませんか？」と題したプレス資料の中で、口臭の原因と対策について解説している。マスク装着時の口臭対策は着用直前の口腔ケア　口臭の原因は、大きく分けて２つ。1つ目は「体」に原因がある場合で、消化不良や肝機能低下、糖尿病などが考えられる。2つ目は「口の中」に原因がある場合で、歯や舌の汚れや虫歯、歯周病などが要因となる。口臭のうち8割以上が口の中に原因があるとされ、とくに舌の上が白くなる舌苔の増加と歯周病菌による歯茎の炎症やメチルメルカプタンの発生による口臭が代表的な要因だ。　オハヨーバイオテクノロジーズの研究に協力する歯科医・日本大学客員教授の若林 健史氏は、「マスクの装着が常態化したことによって通常時よりも話す機会・時間が少なくなると口周りの動きが減る。それによって唾液の分泌が減少し、口内の循環が減ることで、悪玉菌が留まりやすくなって口内環境が悪化しやすくなる。マスクをしながらの会話は口呼吸になりやすいので口内に乾燥が起こることも考えられる」と述べる。　マスク着用時の口臭対策としては、「マスクを着用する直前に口腔ケアを徹底することが効果的。とくに舌苔を取り除き、増殖を抑制することが大切になる。舌ブラシで舌をきれいにし、歯ブラシ、歯間ブラシでブラッシングを徹底、さらに洗口液でうがいを行うとよい」（若林氏）。加えて、マスク着用の直前に匂いのきついものを食べないようにする、口内環境を整える良質な乳酸菌を食品などから摂り入れることも手軽にできるマスク着用時の口臭対策という。　医療者として、受診患者や入院患者の口臭に気づいた場合はどうすればよいか。「院内や関係医療機関の歯科衛生士を紹介して欲しい。入れ歯をしている方であれば、入れ歯の手入れを食事のすぐあとに徹底して行うことが効果的。口臭は原因によって対処方法が異なるので、専門家に相談することを薦めていただきたい」と若林氏はアドバイスする。　口臭対策品の広告等において、「日本人は欧米人に比べて口臭を持つ人が多い」とされることがあるが、「日本人の歯周疾患の保有率は上昇しているが1）、他国と比べて有意に多いというデータはない」（若林氏）という。多くの場合、口臭の原因は口内にあるため、ブレスケア製品でごまかすのではなく、しっかりとした歯磨きと舌ブラシでのケアがマスク着用時の口臭対策の基本になるという。

　未治療のALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）においてロルラチニブとクリゾチニブを比較する多施設非盲検無作為化第III相CROWN試験の中間解析が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）にて、オーストラリア・Peter MacCallumがんセンターのB. Solomon氏により発表された。・対象：StageIIIB/IVの未治療のALK陽性肺がん（無症状のCNS転移は許容）・試験群：ロルラチニブ（100mg/日）・対照群：クリゾチニブ（250mgx2/日）・評価項目：［主要評価項目］盲検化独立中央評価委員会（BICR）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］治験実施医によるPFS、BICR評価の奏効率（OR）、BICR評価の脳内奏効率（IC-OR）、BICR評価の奏効期間（DoR）、BICR評価の脳内奏効期間（IC-DR）、全生存期間（OS）、安全性CROWN試験の結果はALK陽性非小細胞肺がんでのロルラチニブ使用を支持するもの　CROWN試験の中間解析の主な結果は以下のとおり。・対象患者296例は、無作為にロルラチニブ群（n＝149）とクリゾチニブ群 （n＝147）に割り付けられた。・BICR評価のPFSは、ロルラチニブ群NE（推定不能）、クリゾチニブ群9.1ヵ月と、ロルラチニブ群で有意に延長された（HR：0.28、95％CI：0.19〜0.41、p＜0.001）。12ヵ月PFS率は80％対35％であった。・治験担当医によるPFSは、ロルラチニブ群NE（推定不能）、クリゾチニブ群9.3ヵ月と、ロルラチニブ群で有意に改善された（HR：0.21、95％CI：0.14〜0.31、p＜0.001）12ヵ月PFS率は80％対35％であった。・OSは両群とも中央値未達であった。・BICR評価のORは、ロルラチニブ群76％、クリゾチニブ群58％であった。・BICR評価のIC-ORは、ロルラチニブ群66％、クリゾチニブ群20％、測定可能病変だけ見るとロルラチニブ群71％、クリゾチニブ群8％と、その差はさらに大きかった。・Grade3/4の有害事象（AE）は、ロルラチニブ群では72％、クリゾチニブ群56％であった。そのうちロルラチニブ群で最も頻度の高かった項目は脂質異常であった。AEのため中止に至った割合はロルラチニブ群7％、クリゾチニブ群9％であった。　Solomon氏は、CROWN試験の結果は、ALK陽性非小細胞肺がん1次治療でのロルラチニブ使用を支持するものであると述べた。

　再発高リスクのホルモン受容体陽性HER2陰性（HR+/HER2−）乳がんに対する術後療法としての、アベマシクリブと内分泌療法薬の併用は、内分泌療法薬単独よりも、有意に無浸潤疾患生存期間（iDFS）を延長することが示された。日本も参加した、この国際共同のオープンラベル第III相monarchE試験の結果は、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で、英国・The Royal Marsden NHS Foundation TrustのStephen R. D. Johnson氏より発表され、Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年9月20日号に同時掲載された。追跡期間中央値15.5ヵ月でのアベマシクリブの2年間投与が終了している症例が12.5％で、70％以上が投与中という状況での中間解析。monarchE試験でアベマシクリブ群の優位性を確認・対象：HR+/HER2−の初発乳がん、遠隔転移なし腋窩リンパ節転移陽性の症例（閉経状況問わず）、術前/術後の化学療法は許容・試験群：標準的内分泌療法＋アベマシクリブ150mg×2/日投与。アベマシクリブは最長2年間投与（アベマシクリブ群：2,808例）・対照群：標準的な術後内分泌療法（タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬、LH-RHアゴニストなど。薬剤は主治医選択）を5年間以上施行（ET群：2,829例）・評価項目：［主要評価項目］iDFS［副次評価項目］遠隔無転移生存期間（DRFS）、全生存期間（OS）、安全性、患者報告アウトカム、薬物動態　アベマシクリブと内分泌療法薬の併用を内分泌療法薬単独と比較したmonarchE試験の主な結果は以下のとおり。・選択された内分泌療法薬は、タモキシフェンが30％程度（うちLH-RHアゴニスト併用が7～8％）、アロマターゼ阻害薬が68％程度（うちLH-RHアゴニスト併用が14～15％）であった。・iDFSのハザード比（HR）は0.747（95％信頼区間[CI]：0.598～0.932）、p＝0.0096でアベマシクリブ群が有意に予後を延長していた。2年iDFSは、アベマシクリブ群92.2％、ET群88.7％であった。事前に規定されたすべてのサブグループ解析でも、アベマシクリブ群で優位性が確認された。・DRFSのHRは0.717（95％CI：0.559～0.920）、p＝0.0085でアベマシクリブ群が有意に予後を改善していた。2年DRFSは、アベマシクリブ群93.6％、ET群90.3％であった。・アベマシクリブ群では有害事象のため16.6％がアベマシクリブの投与を中止し、ET群での薬剤投与中止は0.8％だった（アベマシクリブ群での下痢による投与中止は4.8％）。・アベマシクリブ群で倦怠感、下痢、好中球減少、悪心などが多く発現し、関節痛やほてりはアベマシクリブ群で少なかったが、その安全性プロファイルは既報のものと齟齬はなかった。・間質性肺炎はアベマシクリブ群で2.7％、ET群で1.2％、発熱性好中球減少症はそれぞれ0.3％と0.1％未満に発現した。

　局所進行または転移のある尿路上皮がんへの1次化学療法の維持療法において、アベルマブ＋支持療法（BSC）はBSCのみの場合と比較し、全生存（OS）を有意に延長することが明らかにされた。英国・Queen Mary University of LondonのThomas Powles氏らが、進行尿路上皮がん患者を対象とした国際共同無作為化非盲検第III相試験「JAVELIN Bladder 100試験」の結果を報告した。プラチナ併用化学療法は進行尿路上皮がんに対する標準的な1次治療であるが、多くの場合、化学療法耐性のため無増悪生存（PFS）やOSは限られていた。NEJM誌2020年9月24日号掲載の報告。1次化学療法後の進行尿路上皮がん患者700例でアベルマブ＋BSC vs.BSC　研究グループは、2016年5月11日～2019年6月4日の期間に、29ヵ国197施設で被験者を募り試験を行った。　対象は、1次化学療法（ゲムシタビン＋シスプラチンまたはカルボプラチンの4～6サイクル）後に病勢進行が認められなかった、切除不能の局所進行または転移がある尿路上皮がん患者700例。維持療法としてアベルマブ10mg/kgを2週間ごと＋BSCを行うアベルマブ群とBSCのみの対照群のいずれかに無作為に割り付けた。　主要評価項目はOSで、無作為化された全患者集団およびPD-L1陽性集団にてそれぞれ評価した。副次評価項目はPFSと安全性であった。アベルマブ＋BSCでOS期間が有意に延長　データカットオフ2019年10月21日時点で、全患者集団においてOSは、対照群と比較してアベルマブ群で有意に延長した（OS中央値：14.3ヵ月vs.21.4ヵ月、ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.56～0.86、p＝0.001）。1年OS率は、アベルマブ群71.3％、対照群58.4％であった。　PD-L1陽性患者においても、アベルマブ群でOSの有意な延長が認められ（HR：0.56、95％CI：0.40～0.79、p＜0.001）、1年OS率はアベルマブ群79.1％、対照群60.4％であった。　PFS期間中央値は、全患者集団においてアベルマブ群3.7ヵ月、対照群2.0ヵ月（HR：0.62、95％CI：0.52～0.75）、PD-L1陽性患者においてそれぞれ5.7ヵ月、2.1ヵ月であった（0.56、0.43～0.73）。　有害事象の発現率はアベルマブ群98.0％、対照群77.7％、Grade3以上の有害事象の発現率はそれぞれ47.4％、25.2％であった。

　大規模なリアルワールド観察試験において、2型糖尿病患者への短期のSGLT2阻害薬投与はDPP-4阻害薬投与と比べて、重篤な心血管イベントリスクを低減することが示された。カナダ・Jewish General HospitalのKristian B. Filion氏らが複数のデータベースを基に行った後ろ向きコホート研究の結果で、著者は「多種のSGLT2阻害薬にわたる結果であり、SGLT2阻害薬のクラス効果としての心血管効果を示すものであった」と述べている。2型糖尿病へのSGLT2阻害薬投与は増えており、無作為化試験でプラセボ投与と比べて主要有害心血管イベント（MACE）や心不全のリスクを抑制することが示されていた。BMJ誌2020年9月23日号掲載の報告。MACE発生を主要アウトカムに、DPP-4阻害薬と比較　研究グループは2013～18年の、カナダ7州の医療管理データベースと英国の臨床診療研究データリンク（Clinical Practice Research Datalink：CPRD）を基に、リアルワールドの臨床設定での2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬とDPP-4阻害薬の心血管イベントリスクを比較するCanadian Network for Observational Drug Effect Studies（CNODES）を実施した。　対象となった被験者は、SGLT2阻害薬の新規服用者20万9,867例と、期間条件付き傾向スコアでマッチングした同数のDPP-4阻害薬服用者で、平均追跡期間は0.9年だった。　主要アウトカムは、MACE（心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管死の複合）だった。副次アウトカムは、MACEの個々のイベント発生と、心不全、全死因死亡だった。　Cox比例ハザードモデルを用いて、アプローチどおりのSGLT2阻害薬服用者とDPP-4阻害薬服用者を比較した、試験地域特異的な補正後ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推算して評価した。試験地域特異的結果は、ランダム効果メタ解析にて統合した。MACE発生リスク24％低下、SGLT2阻害薬のクラス効果を確認　MACE発生率比は、DPP-4群16.5/1,000患者年に対し、SGLT2群11.4/1,000患者年で、SGLT2阻害薬はMACE発生リスクを抑制したことが認められた（HR：0.76、95％CI：0.69～0.84）。　個別に見ても、心筋梗塞（SGLT2群5.1 vs.DPP-4群6.4/1,000患者年、HR：0.82［95％CI：0.70～0.96］）、心血管死（3.9 vs.7.7、0.60［0.54～0.67］）、心不全（3.1 vs.7.7、0.43［0.37～0.51］）、全死因死亡（8.7 vs.17.3、0.60［0.54～0.67］）で、同様にリスクの抑制がみられた。虚血性脳卒中についても抑制効果はみられたが、やや控えめだった（2.6 vs.3.5、0.85［0.72～1.01］）。　個々のSGLT2阻害薬についてみるとMACEへの効果は類似しており、DPP-4阻害薬とのHRは、カナグリフロジン0.79（95％CI：0.66～0.94）、ダパグリフロジン0.73（0.63～0.85）、エンパグリフロジン0.77（0.68～0.87）だった。

　日本腎臓学会は透析患者・保存期腎不全患者用の経口腎性貧血治療薬について「HIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendation」を9月29日に学会ホームページ上に公開した。　HIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendationは3つに章立てられており、1.総論、2.推奨（どのような患者に使用することが望ましいか、鉄補充をどうすることが望ましいか）、3.注意点（悪性腫瘍、糖尿病網膜症・加齢黄斑変性症、肝機能異常、高血圧、高カリウム血症、血栓塞栓症、血管石灰化、肺高血圧症/心不全、嚢胞の増大、脂質代謝への影響）が記載されている。HIF-PH阻害薬の適応患者と注意点　2019年、世界に先駆け日本で発売されたHIF-PH（低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素）阻害薬は、既存の注射薬のエリスロポエチン製剤（ESA： erythropoiesis stimulating agents）とは異なる作用機序を有し、経口薬で全身性の作用を伴う可能性のある腎性貧血治療薬である。保存期患者では注射からの切り替えにより身体への負担が軽減されること、 ESA効果不十分例では切り替えによる効果が期待されている。　一方で、がんや網膜疾患など血管新生が疾患の増悪に働くような病態では、HIFによる防御機構の発動に起因する副作用の可能性も懸念されている。そのような併存疾患を有する患者には、HIF-PH阻害薬投与前の精査、HIF-PH阻害薬投与中の体調変化に十分留意する必要があることから、腎臓内科医のみならず多くの臨床医にこのHIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendationを一読いただきたい。　なお、HIF-PH阻害薬は2019年から現在までにロキサデュスタット（商品名：エベレンゾ、アステラス製薬）、バダデュスタット（同：バフセオ、田辺三菱製薬）、ダプロデュスタット（同：ダーブロック、グラクソ・スミスクライン）の3剤が発売され、今後更に2剤が上市される予定である。

　ONO-4538-52/TASUKI-52試験は、非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療治療において、プラチナ化学療法とベバシズマブの併用にニボルマブを上乗せした初の無作為化二重盲検第III相試験である。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）では、その初回解析の結果を韓国・ソウル国立大学ブンダン病院のJong Seok Lee氏が発表した。・対象：未治療のStage IIIB/IVの非扁平上皮NSCLC患者（PD-L1発現問わず）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（3週間ごと6サイクル）→ニボルマブ＋ベバシズマブ（ニボルマブ群）・対象群：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ→プラセボ＋ベバシズマブ（プラセボ群）　ニボルマブ/プラセボ＋ベバシズマブは、疾患進行または許容できない毒性発現まで継続・評価項目：［主要評価項目］独立放射線審査委員会（IRRC）評価の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目 ］全生存期間（OS）、全奏効率（ORR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・日本、韓国、台湾の患者550例が1：1で無作為にニボルマブとプラセボに割り付けられた。 ・データカットオフ（2020年2月10日）での最低追跡期間は7.4ヵ月であった。・PFS中央値は二ボルマブ群12.1ヵ月に対しプラセボ群8.1ヵ月と、ニボルマブ群で有意に長かった（HR：0.56、96.37％CI：0.43〜0.71、p＜0.0001）。12ヵ月PFS率は二ボルマブ群50.1％、プラセボ群30.2％であった。・PD-L1発現別のPFS HRは、PD-L1＜1％で0.55、PD-L1 1〜49％で0.63、PD-L1≧50％で0.55であった。・ OSは評価に達していないが、ニボルマブ群の中央値は25.4ヵ月、プラセボ群24.7ヵ月であった（HR：0.85、95％CI：0.63〜1.14）。・ ORRは、ニボルマブ群61.5％、プラセボ群50.5％であった。・Grade3/4の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ群で73.6％、プラセボ群で72.0％、治療中止につながるTRAEは二ボルマブ群16.5％、プラセボ群4.4％と、二ボルマブ群で多く観察されたが、治療関連死は二ボルマブ群1.8％、プラセボ群1.5％と同程度であった。　カルボプラチン・パクリタキセルとベバシズマブへのニボルマブの併用はPFSを有意に延長し、その効果はPD-L1発現に関係なく認められた。非扁平上皮NSCLCの1次治療となる可能性が示唆されると、Lee氏は述べた。

　ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）が非小細胞肺がん（NSCLC）の脳転移に有効である可能性が示された。米国・イェール大学医学大学院のSarah B. Goldberg氏らは、NSCLCまたは悪性黒色腫の患者を対象としたペムブロリズマブの非盲検第II相試験において、脳転移病変に対する抗PD-1抗体の効果を検討しており、これまでに中間解析結果を報告している。今回、同試験のNSCLCコホートを対象とした最新の解析を行い、ペムブロリズマブは、PD-L1発現が1％以上のIV期NSCLC患者における脳転移病変に対して有効であり、安全性も確認されたことを報告した。著者は、「NSCLCによる中枢神経系（CNS）疾患に対する免疫療法のさらなる検討が必要である」とまとめている。Lancet Oncology誌2020年5月号掲載の報告。ペムブロリズマブで脳転移病変の奏効が得られた患者は37例中11例　研究グループは、18歳以上のIV期NSCLCで、1つ以上の脳転移（5～20mm大）を有し、脳転移巣未治療または放射線療法後に増悪した患者を対象に、ペムブロリズマブ10mg/kgを2週間間隔で静脈内投与した。　CNS疾患の評価には、mRECISTを用いた。また、患者をPD-L1発現が1％以上（コホート1）、PD-L1発現が1％未満または評価不能（コホート2）の2つのコホートに分けた。　主要評価項目は、脳転移病変の奏効率（部分奏効または完全奏効を達成した患者の割合）であった。治療を受けたすべての患者を有効性および安全性の解析対象とした。　NSCLC患者を対象としたペムブロリズマブの脳転移病変に対する効果を検討した主な結果は以下のとおり。・2014年3月31日～2018年5月21日までの間に42例が治療を受けた。・追跡期間中央値8.3ヵ月において、ペムブロリズマブで脳転移病変の奏効が得られた患者は、コホート1で37例中11例（奏効率29.7％、95％信頼区間[CI]：15.9～47.0）、コホート2では0例であった。・ペムブロリズマブ投与によるGrade3～4の治療関連有害事象は、肺臓炎が2例、全身症状、大腸炎、副腎機能障害、高血糖および低カリウム血症が各1例であった。・重篤な治療関連有害事象は42例中6例（14％）に発現し、肺臓炎が2例、急性腎障害、大腸炎、低カリウム血症および副腎機能障害が各1例であった。・治療に関連した死亡は認められなかった。

　EGFR-TKIに耐性となりT790M陽性が確認された進行肺腺がんに対して、オシメルチニブとベバシズマブの併用は、オシメルチニブ単独に比し、無増悪生存期間（PFS）の延長を示せなかった。日本のWest Japan Oncology Group（WJOG）の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Virtual Congress 2020）で仙台厚生病院の戸井 之裕氏から発表された。　このWJOG8715L試験は、日本国内で実施されたオープンラベルの無作為化第II相試験である。・対象：EGFR-TKIで進行後T790M変異陽性が確認されたEGFR変異陽性進行肺腺がん81例・試験群：オシメルチニブ＋ベバシズマブ（OB群）・対照群：オシメルチニブ（O群）・評価項目［主要評価項目］主治医判定によるPFS［副次評価項目］奏効率（ORR）、治療成功期間（TTF）、全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値16ヵ月時点でのPFS中央値は、O群13.5ヵ月、OB群9.4ヵ月、HR1.44（95％CI：1.00～2.08）、p＝0.20とOB群のほうが短かった。・ORRはO群55.0％、OB群71.8％と、OB群のほうが高かった。・抗VEGF薬投与歴のないO群のPFS中央値は13.7ヵ月、OB群のPFS中央値は11.1ヵ月であったが、抗VEGF薬の投与歴があったO群のPFS中央値は15.1ヵ月で、OB群のPFS中央値は4.6ヵ月と短かった。・TTF中央値はO群11.2ヵ月、OB群8.4ヵ月、HR1.54、p＝0.12であった。・OS中央値は、O群22.1ヵ月で、OB群は未到達、HR1.02、p＝0.96であった。・有害事象としての蛋白尿と高血圧は、有意にOB群で頻度が高く、貧血は有意にO群で高率であった。OB群に重篤な塞栓症や出血は認められなかった。

　一般的に心房細動の存在は脳梗塞や一過性脳虚血発作のリスクとなることは周知のことであるが、非心臓手術の際に生じた新規心房細動が脳梗塞・一過性脳虚血発作のリスクとなるか否かについては必ずしも明らかではない。本研究は、米国ミネソタ州のオルムステッド郡において2000～13年の間に非心臓手術を施行した際に術後30日以内に新規に心房細動を発症した550例を対象に行われた。そのうち452例については年齢、性別および外科手術日、手術内容が一致したコントロール群を設定し、主要臨床転帰は脳梗塞または一過性脳虚血発作発症、副次的臨床転帰はそれに引き続く心房細動発作、死亡、心臓血管死としている。中央値75歳、男性が51.8％の904例間の比較において心房細動を生じた患者では有意にCHA2DS2-VAScスコアが高く（中央値4［IQR：2～5］ vs.3［IQR：2～5］、p＜0.001）、中央値5.4年の追跡期間において71例が脳梗塞または一過性脳虚血発作を認め（ハザード比2.69［1.35～5.37］）、266例で心房細動のエピソードを認めた（ハザード比7.94）。571例が死亡（ハザード比1.66）したが、172例が心臓関連死であった。　周術期の新規発症心房細動は外科的侵襲に伴う交感神経活性化、体循環血液量・心負荷の急激な変化に伴いもたらされる。非心臓手術時においても心臓手術、たとえば冠動脈バイパス手術においてもβ遮断薬を適宜投与し、輸液バランスに細心の注意を払いながら管理する。β遮断薬はハイリスク例においては心筋虚血の回避、不整脈イベントの減少により予後改善が得られるとの論文が過去複数報告されており、日本では必ずしも一般化されていないが、欧米では周術期管理においてβ遮断薬が多く使用される。日常診療下における心房細動発症あるいはその持続が脳血管障害のリスクになることは周知の事実であるが、侵襲によって誘発された心房細動がはたしてどの程度、脳血管障害や死亡へのインパクトがあるか必ずしも統計学的に明らかにされてこなかった。今回の研究ではこの非心臓血管外科周術期の新規発症心房細動が脳梗塞・一過性脳虚血発作の相当のリスクになることが示されたが、いかにそれを防ぐべきか、また術後の止血・再出血の観点から周術期にいかに抗凝固療法を行うべきかについては本研究からは回答を得ることができない。本研究に類似したものが今年POISE研究（Conen D, et al. Eur Heart J. 2020;41:645-651.）においても示されている。今後、抗凝固療法を含めた心房細動を周術期管理について新たな臨床試験・研究で検証する必要性がある。

第56回　湿潤療法で「痛くなく・早く・キレイに」傷を治す1）Field FK, et al. Am J Surg. 1994;167:2S-6S.

三百四十三の段　試験の待つ外来ついこないだまで暑かったのに彼岸を過ぎたらめっきり涼しくなりました。風の中にもほのかに金木犀の匂いが……。さて、ある日の事、某病院から脳梗塞の患者さんが紹介されてきました。70代の男性で、循環器内科は当院にかかっておられます。心房細動で服用していた抗凝固薬を自己中断したら、途端に脳梗塞発症！それで某病院に搬入されたのです。そこの病院は良くなかったと患者さんは不満たらたら。丁寧な紹介状を見るかぎり、某病院ではキチンと診ておられたように思います。とはいえ、脳と心臓を別の医療機関で診るのも非効率なので私が対応しました。もちろん脳梗塞は脳卒中内科ですが、それを高齢者に言っても通じないのは皆さんご存じのとおり。中島「ところで、〇〇さん。脳梗塞が起こった原因はどのように聞いておられますか？」患者「それが何も聞いてませんねん」中島「前の病院で説明があったでしょう」患者「何にも教えてくれへんのですわ」普通は説明しますよね、しつこいくらい。紹介状にも「抗凝固薬の必要性を強調したのですが服用していただけませんでした」とあります。中島「じゃあ〇〇さんの理解でいいですから、私に説明してくれますか」患者「脳に血が溜まって。ほんで、なんやわからんけど、脳梗塞になったんや」中島「説明になっているとは言い難いですねえ」患者「すんまへん」御本人に説明してもらうと理解度がよくわかります。中島「じゃあ、私が説明しましょうか？」患者「お願いします」一生懸命説明したとて、また他所で「何も教えてくれへんかった」と言われても困るし。中島「後で試験しますから、真剣に聞いてくださいよ」患者「試験があるんでっか」中島「ありますよ。真面目に聞いてもらったかどうか、すぐにわかりますからね」患者「ちょっと待っておくんなはれ」何やらカバンからノートが出てきました。中島「おっ、なかなかいいですね」患者「ではお願いします」中島「まず〇〇さんの心臓には不整脈があるので」患者「はい」中島「血が淀んで心臓の中で固まってしまうんですよ」患者「血が淀んで固まる」大きな字でノートに書き始めます。中島「その血の塊が血液に乗って脳まで流れていって」患者「脳まで流れて」中島「脳の血管に詰まって、脳梗塞が起こったわけです」患者「脳に血が溜まる」中島「いやいや、血が溜まるのじゃなくて血管が詰まるんですよ」患者「血管が詰まる」中島「血管が詰まると脳が壊死するので脳梗塞になる…わけです」患者「脳梗塞になる」ノートには大きな字の文章が数行並びました。中島「じゃあ試験です。今、私が言ったことを説明してくれますか」患者「へっ、説明でっか」中島「ノートを見ながらでいいですよ」〇〇さん、そこまで狼狽しなくても。患者「脳に血が溜まって」中島「それ、全然違いますがな。まず心臓からいかないと」患者「心臓の血管が」中島「いやいや、心臓に不整脈があるから」患者「不整脈があるから」中島「血液が淀んで固まって」患者「血が固まって」中島「血の塊が血流に乗って、心臓から脳に流れていって」患者「流れていって脳に血が溜まって」中島「溜まらん、溜まらん。血の塊が脳の血管に詰まるんですよ」患者「そうか！」中島「脳の血管が詰まったら、脳が壊死して、脳梗塞になるわけです」患者「脳梗塞ね」中島「ほな、もう1回最初からいきましょか。まず心臓です」患者「心臓からいったらええわけでんな」ということで繰り返し練習あるのみ。誘導尋問だらけですが、何とか心臓から脳までたどり着けるようになりました。中島「じゃあ、次の外来でも試験しますからね」患者「とにかく心臓から始める、と」中島「そうそう。合格目指して頑張りましょう」患者「厳しいなあ」中島「当たり前ですよ。命がかかってるんだから」患者「先生が命をかけてくれるんやから、こっちも頑張らんと」中島「僕じゃなくて、命がかかっているのは〇〇さんのほうですがな」患者「そうなんですか！」どう言えば当事者意識を持ってもらえるのでしょうか？とはいえ、患者さんのほうも少しは達成感があったようです。誰の命がかかっているのかは、最後まで曖昧なままでしたが。ともあれ「試験しますよ」というと真剣になる人が多いようです。詳細な病状説明より、よっぽど実用的かもしれませんね。今後も活用したいと思います。最後に1句秋彼岸　脳外科外来　試験待つ

2020年9 月18 ～21日に開催されたESMO Virtual Congress2020の肺がんトピックを、国立がん研究センター東病院の野崎 要氏が速報レビュー。レポーター紹介

出演：愛知県がんセンター副院長兼乳腺科部長　岩田 広治氏2020年10月9日より、第28回日本乳癌学会学術総会がバーチャル開催される。総会の主題は「We Can Do ～making better future～」である。 会長の愛知県がんセンター副院長兼乳腺科部長 岩田 広治氏に総会の趣旨と見どころについて聞いた。参考第28回日本乳癌学会学術総会ホームページ9日から開催の日本乳癌学会学術総会、注目トピック

今回は、ワクチンで予防できる疾患、VPD（vaccine preventable disease）の第3回として、「日本脳炎」を取り上げる。日本脳炎とは1）日本脳炎とは日本脳炎は、宿主であるブタから蚊（主にコガタアカイエカ）が媒介する日本脳炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染症である。日本脳炎ウイルスに感染したヒトのうち、症候を来す日本脳炎の発症は100～1,000人に1人程度とまれである。しかし、重症化することが多く、致命率は20～40％であり、小児や高齢者ではその危険性がさらに高くなる。生存した場合でも45～70％に神経学的後遺症が残るとされている1）。日本脳炎は発症しても有効な治療方法がなく重症化のリスクも高いため、蚊に刺されないための対策とともにワクチン接種による予防が重要となる。2）疫学日本脳炎ウイルスはアジアの多くの国におけるウイルス性脳炎の主要な原因であり、毎年約68,000人が発症し、約13,600～20,400人が死亡していると推計されている。東南アジアから西太平洋地域にかけての流行地域では、30億人以上が感染リスクにさらされている（図1）2）。図1　日本脳炎感染リスク地域2）画像を拡大するわが国でも以前は小児や高齢者に多くみられていたが、定期接種化を含めたワクチン接種の推進や蚊に刺される機会が減少したことなどから、患者数が減少傾向となり近年では年間数例程度にとどまっている（図2）3）。しかし、日本脳炎ウイルスを保有するブタは西日本を中心に広い地域で確認されており（図3）4）、感染リスクは依然として無くなっていないことから、予防接種の徹底が重要である。図2　日本脳炎患者報告数の推移（報告年別）3）画像を拡大する図3　ブタの日本脳炎ウイルス感染状況（2018）4）画像を拡大するワクチンの概要日本脳炎ワクチンの概要を表に示す5）。日本脳炎ワクチンは、日本脳炎感染リスクを75～95％減少することができる非常に効果の高いワクチンである。わが国では1954年より接種が始まり、1995年より定期接種として実施されるようになった。従来、マウス脳由来のワクチンが用いられていたが、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）発症との因果関係が危惧されるとの理由から、2005年5月より定期接種の積極性勧奨差し控えという対応がなされることとなった。2009年6月より乾燥細胞培養日本脳炎ワクチンが用いられるようになり、2010年4月より積極的勧奨が再開されている。また、2016年4月からは、それまで定期接種として実施されていなかった北海道においても、定期接種が行われるようになった。表　日本脳炎ワクチン5）画像を拡大する接種スケジュール1）定期接種日本脳炎ワクチンの定期接種として、標準的には第1期初回を3歳以上4歳未満、第1期追加を4歳以上5歳未満、第2期を9歳以上10歳未満に接種することとされている。定期接種1期としては、6ヵ月～90ヵ月未満の期間に接種が可能である。2015年には千葉県で10ヵ月児の日本脳炎患者発生も認められるなど、小児発症例も散見されることから、日本脳炎流行地域に渡航・滞在する小児、最近日本脳炎患者が発生した地域・ブタの日本脳炎抗体保有率が高い地域に居住する小児に対しては、生後6ヵ月からの接種開始が推奨されている6）。なお、3歳未満ではワクチン接種量が0.25mLであり3歳以上の接種量と異なることから注意が必要である。2）特例対象者2005年5月～2009年度にかけて行われた日本脳炎ワクチンの積極的勧奨の差し控えにより、接種機会を逸した対象者には、特例対象者として公費での接種が可能となっている。◆1995年4月2日～2007年4月1日の間に生まれた方20歳未満であれば4回のうち不足回数分を定期接種として受けることが可能である。＜4回の接種が完了していない場合＞6日以上の間隔をおいて残り回数を接種する。＜接種をまったく受けていない場合＞6日以上の間隔をおいて2回、2回目接種から6ヵ月以上あけて（おおむね1年）3回目、3回目接種から6日以上の間隔をおいて4回目を接種する。◆2007年4月2日～2009年10月1日の間に生まれた方生後6ヵ月～90ヵ月未満、9～13歳未満の間に、第1期の不足分を定期接種として受けることが可能である。9～13歳未満に第1期不足分を接種した場合は、第2期との接種間隔は6日以上あけるようにする。3）任意接種特例対象者以外でも、日本脳炎流行地域に渡航・滞在する場合、ブタの日本脳炎抗体保有率が高い地域に居住している場合には任意接種を検討する。添付文書の用法および用量に従い、初回免疫として0.5mLを1〜4週間隔で2回、追加免疫として初回免疫後おおむね1年を経過した時期に0.5mLを1回接種する。日常診療で役立つポイント1）誰に接種を勧めるか？定期接種対象者はもちろんであるが、特例対象者についても接種漏れがないように対応すべきである。特例対象者は受診機会が少ない年齢層であるため、パンフレットなどを掲示したり、感染症など他の理由で受診した際に接種状況について確認するなどの工夫をしたい。また、定期接種・特例対象者には含まれないが、30歳以降では抗体保有率が低いこと（図4）、ワクチン接種済でも20歳以上では抗体価が低い場合があること（図5）から、流行地域への渡航時や地域における流行状況によっては5～10年毎の追加接種を検討する7）。図4　年齢/年齢群別の日本脳炎抗体保有状況（2019）4）画像を拡大する図5　日本脳炎ワクチン接種歴別の年齢/年齢群別日本脳炎抗体保有状況（2018）4）画像を拡大する2）いつ接種すべきか？日本脳炎ウイルスは蚊が媒介するため、夏になる前に初回免疫（2回）を終了させておくことが望ましい。3）副作用の不安への対応は？患者・家族のなかにはワクチン接種によるADEM発症を心配して接種を控えているケースがある。乾燥細胞培養日本脳炎ワクチンでは、マウス脳混入によるADEM発症の可能性は排除されており、他のワクチン接種と同程度の発症リスクにとどまる。まずは、患者・家族の気持ちを受け入れ、ワクチン接種によるメリットと副作用の可能性を十分説明したうえで接種を推奨すると良い。今後の課題・展望日本脳炎は、まれではあるが重症脳炎を起こし、有効な治療法がないという点からも、ワクチン接種による予防が重要なVPDの1つである。世界的にみても感染リスクが高いわが国においては、現在の定期接種、特例対象者へのワクチン接種を確実に行うことだけでなく、流行地域における6ヵ月からの定期接種開始、海外渡航時や定期接種未完遂者のキャッチアップなど、積極的な対応が求められる。参考となるサイト1）日本脳炎とは（国立感染症研究所）2）Japanese encephalitis. WHO fast sheets.3）日本脳炎Q&A第5版（国立感染症研究所）4）感染症流行予測調査「日本脳炎」（国立感染症研究所）5）こどもとおとなのワクチンサイト.6）日本脳炎罹患リスクの高い者に対する生後6か月からの日本脳炎ワクチンの推奨について（日本小児科学会）7）予防接種に関するQ&A集（日本ワクチン産業協会）講師紹介