高リスクHR+/HER2-転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用が国際的ガイドラインで推奨されているが、化学療法単独との比較を前向きに実施した試験は報告されていない。今回、ドイツ・German Breast Groupが実施したPADMA試験で、パルボシクリブ＋内分泌療法の併用が化学療法単独に比べて、治療成功期間（TTF）と無増悪生存期間（PFS）の統計学的有意かつ臨床的に意義のある改善を示したことを、Sibylle Loibl氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　PADMA試験は、化学療法の適応のある高リスク転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬＋内分泌療法を化学療法単独（±維持療法としての内分泌療法）と比較した、初の前向き多施設無作為化非盲検第IV相試験である。・対象：化学療法の適応のある未治療のHR+/HER2-転移乳がん・試験群：パルボシクリブ＋内分泌療法（アロマターゼ阻害薬/フルベストラント±GnRHアゴニスト）・対照群：医師選択の化学療法（パクリタキセル/カペシタビン/エピルビシン/ビノレルビン）±維持療法として内分泌療法（タモキシフェン/アロマターゼ阻害薬/フルベストラント±GnRHアゴニスト）・評価項目：［主要評価項目］TTF（無作為化から病勢進行/治療毒性/患者希望/死亡による治療中止までの期間と定義）［副次評価項目］PFS、全生存期間（OS）、安全性、忍容性、コンプライアンスなど　主な結果は以下のとおり。・2018年4月～2023年12月にドイツの28施設で130例が登録され、うち120例（パルボシクリブ＋内分泌療法群 61例、化学療法群59例）が治療を開始し解析に組み入れられた。年齢中央値は62歳（範囲：31～85歳）であった。化学療法群における医師選択の化学療法はカペシタビンが69.0％、パクリタキセルが29.3％、ビノレルビンが1.7％で、22.4％が維持療法としての内分泌療法を受けた。・TTF中央値は、追跡期間中央値36.8（範囲：0～74.4）ヵ月において、パルボシクリブ＋内分泌療法群が17.2ヵ月と、化学療法群の6.1ヵ月より有意に長く（ハザード比[HR]：0.46、95％信頼区間[CI]： 0.31～0.69、p＜0.001）、どのサブグループにおいても一貫していた。・PFS中央値も、パルボシクリブ＋内分泌療法群が18.7ヵ月と、化学療法群の7.8ヵ月より有意に長かった（HR：0.45、95％CI：0.29～0.70、p＜0.001）。・OS中央値は、パルボシクリブ＋内分泌療法群が46.1ヵ月、化学療法群が36.8ヵ月と、パルボシクリブ＋内分泌療法群で数値的に改善傾向がみられた。・血液毒性の発現割合はパルボシクリブ＋内分泌療法群で有意に高く（全Grade：96.8％ vs.56.8％、 Grade3/4：54.8％ vs.6.9％）、非血液毒性は両群で同程度であった。・治療関連死亡はパルボシクリブ＋内分泌療法群で1例（敗血症性ショック）みられた。　Loibl氏は、「この結果は、HR+/HER2-転移乳がんの1次治療として、CDK4/6阻害薬＋内分泌療法を標準治療と提唱する既存の国際的ガイドラインを支持する」と述べた。

　最初の出産で重度の母体合併症（SMM）を発症した女性はその後の出産の可能性が低いことが、スウェーデン・カロリンスカ研究所のEleni Tsamantioti氏らによるコホート研究の結果において示された。SMMを経験した女性は健康問題が長く続く可能性があり、SMMと将来の妊娠の可能性との関連性は不明であった。著者は、「SMMの既往歴がある女性には、適切な生殖カウンセリングと出産前ケアの強化が非常に重要である」とまとめている。JAMA誌オンライン版2024年11月25日号掲載の報告。スウェーデンの初産女性約105万人を対象に解析　研究グループは、スウェーデンの出生登録（Medical Birth Register）および患者登録（National Patient Register）のデータを用い、コホート研究を実施した。　対象は、1999年1月1日～2021年12月31日の間の初産女性104万6,974例で、初産時の妊娠22週から出産後42日以内のSMMを特定するとともに、出産後43日目から2回目の出産に至った妊娠の最終月経初日まで、または死亡、移住あるいは2021年12月31日のいずれか早い時点まで追跡した。　SMMは、次の14種類からなる複合イベントと定義した。（1）重症妊娠高血圧腎症、HELLP（溶血、肝酵素上昇、血小板減少）症候群、子癇、（2）重症出血、（3）手術合併症、（4）子宮全摘、（5）敗血症、（6）肺塞栓症・産科的塞栓症、播種性血管内凝固症候群、ショック、（7）心合併症、（8）急性腎不全、透析、（9）重度の子宮破裂、（10）脳血管障害、（11）妊娠中・分娩時・産褥期の麻酔合併症、（12）重度の精神疾患、（13）人工呼吸、（14）その他（重症鎌状赤血球貧血症、急性および亜急性肝不全、急性呼吸促迫症候群、てんかん重積状態を含む）。　主要アウトカムは、2回目の出産（生児出産または在胎22週以降の胎児死亡と定義される死産）とし、多変量Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、初産時SMMと2回目出産率またはその期間との関連について解析した。初産時SMM発症女性は発症しなかった女性より2回目出産率が低い　解析対象104万6,974例中、初産時にSMMが認められた女性は3万6,790例（3.5％）であった。初産時SMMを発症した女性は発症しなかった女性と比較して、2回目出産率が低かった（1,000人年当たり136.6 vs.182.4）。　母体の特性を補正後も、初産時のSMMは調査期間中の2回目出産率の低下と関連しており（補正後ハザード比：0.88、95％信頼区間：0.87～0.89）、とくに初産時の重度子宮破裂（0.48、0.27～0.85）、心合併症（0.49、0.41～0.58）、脳血管障害（0.60、0.50～0.73）、および重度精神疾患（0.48、0.44～0.53）で顕著であった。　同胞分析の結果、これらの関連性は家族性交絡の影響を受けていないことが示された。

　男性およびジェンダーダイバースのHIV感染発生率は、レナカパビルの年2回皮下投与により、バックグラウンドおよびエムトリシタビン/テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩（F/TDF）投与と比較して89～96％有意に低下した。米国・エモリー大学のColleen F. Kelley氏らPURPOSE 2 Study Teamが、米国、ブラジル、タイ、南アフリカ、ペルー、アルゼンチンおよびメキシコの計92施設で実施した第III相無作為化二重盲検実薬対照比較試験「PURPOSE 2試験」において示された。年2回のレナカパビル皮下投与は、シスジェンダー女性におけるHIV曝露前予防（PrEP）に有効であることが示されているが、シスジェンダー男性、トランスジェンダー女性、トランスジェンダー男性およびジェンダーノンバイナリーにおけるレナカパビルPrEPの有効性は不明であった。NEJM誌オンライン版2024年11月27日号掲載の報告。16歳以上ジェンダーダイバース3,271例をレナカパビル群、F/TDF群に無作為化　PURPOSE 2試験の対象は、出生時の性別が男性とされたパートナーと性交渉をもつシスジェンダー・バイセクシュアル・その他の男性、トランスジェンダー女性、トランスジェンダー男性、およびノンバイナリージェンダーで、年齢が16歳以上、HIV感染状況が不明、スクリーニング前3ヵ月間にHIV検査またはPrEP使用歴がない人であった。　研究グループは、参加者をスクリーニングし、中央検査でHIV陰性が確認された人を、レナカパビル群（927mgを26週間ごとに2回皮下投与、プラセボ経口投与、ローディングとして1日目および2日目にレナカパビル300mg錠×2錠を経口投与）、またはF/TDF群（エムトリシタビン200mgとTDF 300mgを1日1回経口投与、プラセボを皮下投与およびローディングで経口投与）、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、HIV感染の発生であった。有効性の主要解析では、レナカパビル群のHIV感染発生率をバックグラウンドHIV感染発生率（スクリーニングでHIV陽性が確認された集団に基づくHIV感染発生率）と比較した。また副次解析として、レナカパビル群とF/TDF群のHIV感染発生率を比較した。　2021年6月28日～2023年12月12日に、4,807例がスクリーニングを受け、HIV検査の結果が得られた4,634例のうち378例（8.2％）がHIV感染と診断され、そのうち45例（11.9％）が最近の感染であった。バックグラウンドHIV感染発生率は、100人年当たり2.37（95％信頼区間[CI]：1.65～3.42）であった。　4,807例のうちHIV陰性で適格基準を満たした3,271例が、無作為化され試験薬を少なくとも1回投与された。このうち、1日目にHIV感染が判明した症例を除く3,265例が修正ITT集団として有効性の解析対象となった（レナカパビル群2,179例、F/TDF群1,086例）。HIV感染の発生率、レナカパビル群2例vs.F/TDF群9例　解析対象3,265例のうち、11例のHIV感染の発生が観察された。レナカパビル群は2例（発生率0.10/100人年［95％CI：0.01～0.37］）、F/TDF群は9例（0.93/100人年［0.43～1.77］）であった。　レナカパビル群におけるHIV感染発生率は、バックグラウンドより96％（発生率比：0.04、95％CI：0.01～0.18、p＜0.001）、F/TDF群より89％（0.11、0.02～0.51、p＝0.002）、いずれも有意に低かった。　安全性に関する懸念は認められなかった。レナカパビル群では2,183例中26例（1.2％）、F/TDF群では1,088例中3例（0.3％）が、注射部位反応により投与を中止した。　著者は研究の限界として、レナカパビルが、治療経験が豊富な多剤耐性HIV患者のみに使用することが承認されており、対象者は限られていたことなどを挙げている。

　切除不能肝細胞がん（HCC）に対する1次治療として、抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法は、レンバチニブまたはソラフェニブ単剤療法と比較して全生存期間（OS）を有意に改善したことが、国際共同無作為化非盲検第III相CheckMate-9DW試験の結果示されている。今回、同試験のアジア人サブグループ解析結果を、香港・Queen Mary HospitalのThomas Yau氏が欧州臨床腫瘍学会アジア大会（ESMO Asia2024）で報告した。　全体集団において、追跡期間中央値35.2ヵ月におけるOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群23.7ヵ月vs.対照群20.6ヵ月で、ニボルマブ＋イピリムマブ群における統計学的に有意な改善が認められた（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.65～0.96、p＝0.018）。・対象：全身治療歴のない切除不能HCC患者（RECIST v1.1に基づく測定可能病変1つ以上、Child-Pughスコア5または6、ECOG PS 0または1、Vp4の高度な門脈侵襲なし）　・試験群（ニボルマブ＋イピリムマブ群）：ニボルマブ（1mg/kg）＋イピリムマブ（3mg/kg）3週間隔で4サイクル→ニボルマブ（480mg）4週間隔　133例・対照群（治験責任医師による選択）：レンバチニブ（8mg）1日1回またはソラフェニブ（400mg）1日2回　147例・評価項目：［主要評価項目］OS［副次評価項目］RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央判定（BICR）による奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）［その他の重要な探索的評価項目］RECIST v1.1に基づくBICRによる無増悪生存期間（PFS）、安全性・層別化因子：病因（HBV vs.HCV vs.非感染）、肉眼的血管浸潤（MVI）/肝外転移（EHS）の有無、α-フェトプロテイン（AFP、＜400ng/mL vs.≧400ng/mL）　主な結果は以下のとおり。・対照群では94％がレンバチニブによる治療を受けていた。・ベースライン時点の患者背景は、年齢中央値がニボルマブ＋イピリムマブ群64（範囲：37～85）歳vs.対照群66（32～89）歳、男性が79％ vs.84％を占め、日本人は19％ vs.21％含まれていた。HBVに起因する肝がんが62％ vs.59％、HCVに起因する肝がんが18％ vs.21％、AFP≧400ng/mLが38％ vs.36％、局所治療歴ありが57％ vs.60％であった。・追跡期間中央値35.7ヵ月におけるOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群34.0ヵ月vs.対照群22.5ヵ月で、全体集団と同様にニボルマブ＋イピリムマブ群における臨床的に意味のある改善が認められた（HR：0.75、95％CI：0.54～1.03）。・OSベネフィットはすべてのサブグループでおおむね一貫していた。・ORRはニボルマブ＋イピリムマブ群37％（完全奏効［CR］：10％、部分奏効［PR］：27％） vs.対照群14％（CR：＜1％、PR：13％）であった。・病因別のORRは、HBVに起因する肝がんでニボルマブ＋イピリムマブ群28％ vs.対照群16％、HCVに起因する肝がんで63％ vs.16％、非感染者で38％ vs.3％であった。・PFS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群9.8ヵ月vs.対照群9.0ヵ月（HR：0.72、95％CI：0.52～0.99）で、18ヵ月PFS率は44％ vs.20％、24ヵ月PFS率は40％ vs.11％であった。・何らかの後治療を受けていたのはニボルマブ＋イピリムマブ群56％（74例） vs.対照群63％（93例）で、全身療法として多かったのはニボルマブ＋イピリムマブ群ではレンバチニブ（36例）、対照群ではアテゾリズマブ＋ベバシズマブ（41例）であった。・治療期間中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群4.6ヵ月vs.対照群7.3ヵ月であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）はニボルマブ＋イピリムマブ群43％ vs.対照群45％で発現し、ニボルマブ＋イピリムマブ群ではALT上昇（6％）、AST上昇（5％）、リパーゼ増加（5％）、対照群では高血圧（16％）、蛋白尿（10％）が多く認められた。・TRAEによる死亡はニボルマブ＋イピリムマブ群で2例（自己免疫性肝炎、肝不全が1例ずつ）、対照群で1例（肝腎症候群）確認された。・何らかの免疫介在性有害事象がニボルマブ＋イピリムマブ群の55％で発現し、甲状腺機能低下症（20％）、皮疹（17％）、肝炎（16％）が多く認められた。治療中止に至った免疫介在性有害事象は10％であった。　Yau氏はこれらの結果について、アジアにおける切除不能肝細胞がん患者に対するファーストラインの新たな標準治療として、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が有望であることを裏付けるものとコメントしている。

　新たに心不全を発症し、不整脈の一種である心房細動も有する患者の10人に4人は予後不良となる可能性のあることが、新たな研究で示唆された。米インターマウンテン・ヘルスの心臓血管疫学者であるHeidi May氏らによるこの研究結果は、米国心臓協会年次学術集会（AHA 2024、11月16〜18日、米シカゴ）で発表されるとともに、要旨が「Circulation」に11月11日掲載された。May氏は、「心房細動は、心不全をさらに厄介で治療が複雑な疾患にする可能性がある」と話している。　心房細動と心不全は、ともに有害事象のリスク増加と関連しているが、両方の診断を受けている患者は少なくない。今回の研究では、心不全の新規診断を受けた患者における心房細動の影響を、駆出率が40％未満に低下した心不全（HFrEF）と駆出率が40％以上に保持されている心不全（HFpEF）に分けて検討し、両群間でリスクに差があるかどうかが調査された。対象は、2000年から2019年の間に心不全を発症し、診断から30日以内に駆出率を測定され、1年間追跡されていた2万1,925人であった。心不全の内訳は、HFrEF患者7,931人（36.2％）、HFpEF患者1万3,994人（63.8％）であった。対象者の40.5％（8,879人）は、心房細動を併発しており、その罹患率はHFpEF患者の方がHFrEF患者よりも高かった（65.2％対34.8％）。心房細動併発患者の中では、HFpEF患者の方がHFrEF患者よりも高齢で（76歳対72歳）、女性が占める割合が高かった（52.7％対30.8％）。　解析の結果、心房細動を有する患者では、心房細動のない患者に比べて、HFpEFのリスクが有意に高いことが明らかになった（オッズ比1.11、P＝0.001）。また、心房細動を有する患者では心房細動のない患者に比べて、1年後および3年後の死亡リスクと心不全による入院リスクも有意に高かった。心房細動を有するHFpEF患者とHFrEF患者を比較すると、1年後および3年後の死亡リスクに有意な差は認められなかったが、心不全による入院リスクはHFpEF患者の方がHFrEF患者よりも有意に高かった（1年後：ハザード比0.64、P＜0.001、3年後：同0.73、P＜0.001）。　このような結果を受けて研究グループは、新たに心不全と診断された患者に対し、心房細動の検査を行うよう医師に促している。May氏は、「心不全と心房細動を併発した患者に対しては、生活の質（QOL）を保つために、より積極的な治療計画が必要になる可能性があるため、医師は特に注意を払う必要がある」と述べている。　研究グループは、心不全と心房細動を併発した患者に対する最善の治療法を見出すために臨床試験の実施を計画していると話している。なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　肥満でありながら筋力が低下した状態を指す「ダイナペニック肥満」が、心血管疾患（CVD）発症の独立したリスク因子であることが、久山町研究から明らかになった。九州大学大学院医学研究院衛生・公衆衛生学分野の瀬戸山優氏、本田貴紀氏、二宮利治氏らの研究によるもので、「Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle」に論文が10月8日掲載された。　筋肉量の多寡にかかわらず筋力が低下した状態を「ダイナペニア」といい、筋肉量と筋力がともに低下した状態である「サルコペニア」と並び、死亡リスク上昇を含む予後不良のハイリスク状態とされている。さらに、その状態に肥満が加わったサルコペニア肥満やダイナペニック肥満では、CVDのリスクも高まる可能性が示されている。しかしダイナペニック肥満に関してはCVDとの関連の知見がまだ少なく、海外からの報告がわずかにあるのみであり、かつ結果に一貫性がない。これを背景として本研究グループは、1961年に国内疫学研究の嚆矢として福岡県糟屋郡久山町でスタートし、現在も住民の約7割が参加している「久山町研究」のデータを用いた検討を行った。　解析対象は、1988～2012年に毎年健康診断を受けていて、ベースライン時にCVD既往のなかった40～79歳の日本人2,490人（平均年齢57.7±10.6歳、男性42.5％）。握力が年齢・性別の第1三分位群（握力が弱い方から3分の1）に該当し、かつ肥満（BMI25以上）に該当する場合を「ダイナペニック肥満」と定義すると、全体の5.4％がこれに該当した。　中央値24年（四分位範囲15～24）の追跡で482人にCVDイベント（脳卒中324件、冠動脈性心疾患〔CHD〕209件）が発生した。交絡因子（年齢、性別、喫煙・飲酒・運動習慣、高血圧、糖尿病、脂質異常症、心電図異常など）を調整後に、握力の最高三分位群かつ普通体重（BMI18.5～24.9）の群（全体の23.9％）を基準として、ほかの群のCVDリスクを比較した。　その結果、ダイナペニック肥満群でのみ、CVD（ハザード比〔HR〕1.49〔95％信頼区間1.03～2.17〕）および脳卒中（HR1.65〔同1.06～2.57〕）の有意なリスク上昇が認められた。肥満でも握力低下のない群（第2～3三分位群）のCVDリスクは基準群と有意差がなく、また、やせ（BMI18.5未満）や普通体重の場合は握力にかかわらずCVDリスクに有意差がなかった。なお、CHDについてはダイナペニック肥満群のリスクも、基準群と有意差がなかった（HR1.19〔0.65～2.20〕）。　65歳未満/以上で層別化した解析では、65歳未満でダイナペニック肥満によるCVDリスクがより高いことが示された（HR1.66〔1.04～2.65〕）。一方、65歳以上では有意な関連を認めなかった（HR1.18〔0.61～2.27〕）。　続いて行った媒介分析からは、ダイナペニック肥満とCVDリスク上昇との関連の14.6％を炎症（高感度C反応性蛋白〔hs-CRP〕）、9.7％をインスリン抵抗性（HOMA-IR）で説明可能であり、特に65歳未満ではhs-CRPが13.8％、HOMA-IRが12.2％を説明していて、インスリン抵抗性の関与が強いことが示唆された。　著者らは、「握力とBMIで定義したダイナペニック肥満は、日本の地域住民におけるCVD発症のリスク因子であることが明らかになった。この関連性は、65歳未満でより顕著であり、炎症とインスリン抵抗性の上昇がこの関連性を部分的に媒介している」と総括。また、「われわれの研究結果は、CVD予防における中年期の筋力の低下抑止と、適切な体重管理の重要性を示唆するものと言える」と付け加えている。

五百五十九の段　定年後の毎日12月になって、ようやく年賀状の発注をすることができました。葉書の料金が63円から一気に85円に上がってしまい、そろそろやめ時かとも思うのですが、今年も何となく続けてしまっています。さて、今年3月末に定年退職をしてから、多くの方に現在の生活について尋ねられるようになりました。来年や再来年に定年になる先生方は、自分自身の身の振り方の参考にしたいのだとか。私が「週2回だけ外来をやっています」と答えると、それ以外の5日間は暇そうに見えるようです。しかし、結構忙しくしているのが実際のところ。週2回の外来といっても、診ている患者さんは400人以上になります。診断書や意見書の作成が減るわけではありません。以前は5日間に分散して行っていた診断書作成業務が、今は2日間に集中するので、意外に帰宅時間が遅くなったりします。さらに、たまに頼まれる研修会の講師、医師会の仕事、看護学校での授業、そして自分の歯科通院など。こうして考えてみると、何も予定がない日は珍しく、午前中に家事をして午後には何かしらの用事が入ることがほとんどです。看護学校の授業準備には、1回で数時間かかることもあります。それだけでなく終講試験も作成しなくてはなりません。私としては、ジャパン・コーマ・スケールや対光反射など、出題する項目を授業中に明示し、これ以上ないというほど易しい問題を出すのですが、それでも必ず何人かは落ちてしまいます。そうすると追試をしなくてはなりません。再試験問題を作成するのが面倒だから、易しいものを作っているというのに……自分が学生だった時の医学部の教官たちの気持ちが、今になってわかりました。自宅では、英語や医学の勉強に励んでいます。脳外科外来に加えて総合診療科外来も担当しているため、勉強の終わりは見えません。学ぶほどに、内科の先生方への尊敬の念が深まります。また、小説投稿サイトの「カクヨム」でhekiseiというペンネームでの執筆活動も続けています。先月からは「ヒッキー荷物預かり所 ～異世界で花咲くニートのスキル～」というタイトルで異世界ものを連載し始めました。ニートの主人公が異世界に飛ばされ、そこで「1日中ゴロゴロしている」「床ドン」「『働け！』と言われるとキレる」というニートの必殺技を使っていろいろな問題を解決していく、というものです。自分では感動の超大作と思っているのですが、見事に誰にも読まれていません。世間様から何の反応もないというのは、悪口を言われるよりも辛いことです。来年2月が締切の小説コンテストにも応募しているのですが、現時点では「異世界ライフ」部門で200位前後！情けない……とはいえ、やはり週休5日の威力は絶大です。現役時代は平均して1日1,000字程度しか書けなかったのが、今では1日3,000～4,000字も普通。そのほか、家事全般も女房の手伝いをしています。やってみてわかったのが、主婦の仕事の際限のなさ。ボタンは取れるし、電球は切れるし、台所洗剤は空っぽになるし。これら1つ1つは大したことなくても、モグラ叩きみたいにやるべきことが発生します。とはいえ、時間があるので買い物やクリーニングの引き取り、役所に行くことも可能。なので、女房には有能な手伝いと思われているのではないでしょうか。また、家事全般においては、省エネや時短を心がけています。たとえば、ピザトーストを作る際には、アンチョビペーストやスライスチーズを使うことで手間を大幅に減らしました。こうした工夫は、女性の患者さんとの雑談の良い話題にもなります。周囲からは「そんな生活、すぐに飽きるぞ」と言われていますが、今のところは定年後の生活をエンジョイする毎日。読者の皆さまの参考になれば幸いです。雑談で　省エネ披露の　師走かな

1 疾患概要限局した領域の皮膚およびその下床の組織（皮下脂肪、筋、腱、骨など）の免疫学的異常を基盤とした損傷とそれに続発する線維化を特徴とする疾患である。血管障害と内臓病変を欠く点で全身性強皮症とは明確に区別される。■ 疫学わが国における有病率、性差、好発年齢などは現時点では不明だが、2020～2022年にかけて厚生労働省強皮症研究班により小児期発症例を対象とした全国調査が行われた。今後疫学データが明らかとなることが期待される。■ 病因体細胞モザイクによる変異遺伝子を有する細胞が、何らかの誘因で非自己として認識されるようになり、自己免疫による組織傷害が生じると考えられている。事実、外傷やワクチン接種など、免疫の賦活化が誘因となる場合があり、自己抗体は高頻度に陽性となる。病変の分布はブラシュコ線（図1）に沿うなど、体細胞モザイクで生じる皮疹の分布（図2）に合致する。頭頸部の限局性強皮症（剣創状強皮症［後述］を含む）は皮膚、皮下組織、末梢神経（視覚、聴覚を含む）、骨格筋、骨、軟骨、脳実質を系統的に侵す疾患だが、頭頸部ではさまざまな組織形成に神経堤細胞が深く関与しているためと考えられている（図3）。図1　ブラシュコ線1つのブラシュコ線は、外胚葉原基の隆起である原始線条に沿って分布する1つの前駆細胞に由来する。前駆細胞にDNAの軽微な体細胞突然変異が生じた場合、その前駆細胞に由来するブラシュコ線は、他のブラシュコ線と遺伝子レベルで異なることになり、モザイクが生じる。我々の体はブラシュコ線によって区分される体細胞モザイクの状態となっているが、通常はその発現型の差異は非常に軽微であり、免疫担当細胞によって異物とは認識されない。一方、外傷などを契機にその軽微な差異が異物として認識されると、ブラシュコ線を単位として組織傷害が生じ、萎縮や線維化に至る。（Kouzak SS, et al. An Bras Dermatol. 2013;88:507-517.より引用）図2　体細胞モザイクによる皮疹の分布のパターンType 1alines of Blaschko, narrow bandsType 1blines of Blaschko, broad bandsType 2checkerboard patternType 3leaf-like patternType 4patchy pattern without midline separationType 5lateralization pattern.（Kouzak SS, et al. An Bras Dermatol. 2013;88:507-517.より引用）図3　神経堤細胞と剣創状強皮症の病態メカニズム画像を拡大する神経堤は、脊椎動物の発生初期に表皮外胚葉と神経板の間に一時的に形成される構造であり、さまざまな組織に移動して、その形成に重要な役割を果たす。体幹部神経堤は、主に神経細胞と色素細胞に分化するが、頭部神経堤は顔面域や鰓弓に集まり、頭頸部の骨、軟骨、末梢神経、骨格筋、結合組織などに分化する。頭部神経堤が多様な組織の形成に関与している点に鑑みると、神経堤前駆細胞に遺伝子変異が生じた場合、その異常は脳神経細胞やブラシュコ線に沿った多様な組織に分布することになる。この仮説に基づけば、剣創状強皮症は皮膚、皮下組織、末梢神経、骨格筋、骨、軟骨、脳実質に系統的に影響を及ぼし、症例によって多様な症状の組み合わせが出現すると考えられる。たとえば、皮膚病変のみの症例、骨格筋の萎縮や骨の変形を伴う症例、脳実質病変を伴う症例などが存在する。なお、これらの組織に共通する遺伝子変異の存在は現時点では確認されていない。■ 症状個々の皮疹の形状は類円形や線状など多様性があり、広がりや深達度もさまざまである。典型例では「境界明瞭な皮膚硬化」を特徴とするが、色素沈着や色素脱失あるいは萎縮のみで硬化がはっきりしない病変、皮膚の変化はないが脂肪の萎縮のみを認める病変や下床の筋・骨の炎症や破壊のみを認める病変など、極めて多彩な臨床像を呈する。病変が深部に及ぶ場合、患肢の萎縮・拘縮、骨髄炎、顔面の変形、筋痙攣、小児では患肢の発育障害、頭部では永久脱毛斑・脳波異常・てんかん・眼合併症（ぶどう膜炎など）・聴覚障害・歯牙異常などが生じうる。しばしば他の自己免疫疾患を合併し、リウマチ因子陽性の場合や“generalized morphea”［後述］では関節炎・関節痛を伴う頻度が高い。抗リン脂質抗体が約30％で陽性となり、血栓症を合併しうる。■ 分類現在、欧州小児リウマチ学会が提案した“Padua consensus classification”が世界的に最も汎用されている。“circumscribed morphea” （斑状強皮症）、“linear scleroderma” （線状強皮症）、“generalized morphea”（汎発型限局性強皮症）、“pansclerotic morphea”、“mixed morphea”の5病型に分類される。Circumscribed morpheaでは、通常は1～数個の境界明瞭な局面が躯幹・四肢に散在性に生じる。Linear sclerodermaでは、ブラシュコ線に沿った線状あるいは帯状の硬化局面を呈し、しばしば下床の筋肉や骨にも病変が及ぶ。剣傷状強皮症は、前額部から頭部のブラシュコ線に沿って生じた亜型で、瘢痕性脱毛を伴う。Generalized morpheaでは、これらのすべてのタイプの皮疹が全身に多発する。一般に「直径3cm以上の皮疹が4つ以上あり（皮疹のタイプは斑状型でも線状型のどちらでもよい）、かつ体を7つの領域（頭頸部・右上肢・左上肢・右下肢・左下肢・体幹前面・体幹後面）に分類したとき、皮疹が2つ以上の領域に分布している」と定義される。Pansclerotic morpheaでは、躯幹・四肢に皮膚硬化が出現し、進行性に頭頸部も含めた全身の皮膚が侵され、関節の拘縮、変形、潰瘍、石灰化を来す。既述の4病型のうち2つ以上の病型が共存するものがmixed morpheaである。■ 予後内臓病変を伴わないため生命予後は良好である。一方、整容面の問題や機能障害を伴う場合は、QOLやADLが障害される。一般に3～5年で約50％の症例では、疾患活動性がなくなるが、長期間寛解を維持した後に再燃する場合もあり、とくに小児期発症のlinear sclerodermaでは再燃率が高く、長期間にわたり注意深く経過をフォローする必要がある。数十年間にわたり改善・再燃を繰り返しながら、断続的に組織傷害が蓄積し、全経過を俯瞰すると階段状に症状が悪化していく症例もある。疾患活動性がなくなると皮疹の拡大は止まり、皮膚硬化は自然に改善するが、皮膚およびその下床の組織の萎縮や機能障害（関節変形や拘縮）は残存する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診療ガイドライン1）に記載されている診断基準は以下の通りである。（1）境界明瞭な皮膚硬化局面がある（2）病理組織学的に真皮の膠原線維の膨化・増生がある（3）全身性強皮症、好酸球性筋膜炎、硬化性萎縮性苔癬、ケロイド、（肥厚性）瘢痕、硬化性脂肪織炎を除外できる（ただし、合併している場合を除く）の3項目をすべて満たす場合に本症と診断する。なお、この診断基準は典型例を抽出する目的で作成されており、非典型例や早期例の診断では無力である。診断のために皮膚生検を行うが、典型的な病理組織像が得られないからといって本症を否定してはならない。診断の際に最も重要な点は、「体細胞モザイクを標的とした自己免疫」という本症の本質的な病態を臨床像から想定できるかどうか、という点である。抗核抗体は陽性例が多く、抗一本鎖DNA抗体が陽性の場合は、多くの症例で抗体価が疾患活動性および関節拘縮と筋病変の重症度と相関し、治療効果を反映して抗体価が下がる。病変の深達度を評価するため、頭部ではCT、MRI、脳波検査、四肢や関節周囲では造影MRIなどの画像検査を行う。頭頸部に病変がある場合は、眼科的・顎歯科的診察が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療の一般方針は以下の通りである1）。（1）活動性の高い皮疹に対しては、局所療法として副腎皮質ステロイド外用薬・タクロリムス外用薬・光線療法などを行う。（2）皮疹の活動性が関節周囲・小児の四肢・顔面にある場合で、関節拘縮・成長障害・顔面の変形がすでにあるか将来生じる可能性がある場合は、副腎皮質ステロイド薬の内服（成人でプレドニゾロン換算20mg/日、必要に応じてパルス療法や免疫抑制薬を併用）を行う。（3）顔面の変形・四肢の拘縮や変形に対して、皮疹の活動性が消失している場合には形成外科的・整形外科的手術を考慮する。なお、2019年にSHARE（Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe）から小児期発症例のマネージメントに関する16の提言と治療に関する6の提言が発表されている2）。全身療法に関連した重要な4つの提言は以下の通りである。（1）活動性がある炎症期には、ステロイド全身療法が有用である可能性があり、ステロイド開始時にメトトレキサート（MTX）あるいは他の抗リウマチ薬（DMARD）を開始すべきである。（2）活動性があり、変形や機能障害を来す可能性のあるすべての患者はMTX15mg/m2/週（経口あるいは皮下注射）による治療を受けるべきである。（3）許容できる臨床的改善が得られたら、MTXは少なくとも12ヵ月間は減量せずに継続すべきである。（4）重症例、MTX抵抗性、MTXに忍容性のない患者に対して、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）の投与は許容される。わが国の診療ガイドラインにおいても基本的な治療の考え方は同様であり、疾患活動性を抑えるための治療はステロイドおよび免疫抑制薬（外用と内服）が軸となり、活動性のない完成した病変による機能障害や整容的問題に対しては理学療法や美容外科的治療が軸となる。4 今後の展望トシリズマブとアバタセプトについてはpansclerotic morpheaやlinear scleroderma、脳病変やぶどう膜炎を伴う剣創状強皮症など、重症例を中心に症例報告や症例集積研究が蓄積されてきており、有力な新規治療として注目されている3）。ヒドロキシクロロキンについては、メイヨークリニックから1996～2013年に6ヵ月以上投与を受けたLSc患者84例を対象とした後方視的研究の結果が報告されているが、完全寛解が36例（42.9％）、50％以上の部分寛解が32例（38.1％）と良好な結果が得られたとされている（治療効果発現までに要した時間：中央値4.0ヵ月（範囲：1～14ヵ月）、治療効果最大までに要した時間：中央値12.0ヵ月（範囲：3～36ヵ月）、HCQ中止後あるいは減量後の再発率：30.6％）。JAK阻害薬については、トファチニブとバリシチニブが有効であった症例が数例報告されている。いずれも現時点では高いエビデンスはなく、今後質の高いエビデンスが蓄積されることが期待されている。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター 限局性強皮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）浅野 善英、ほか. 限局性強皮症診断基準・重症度分類・診療ガイドライン委員会. 限局性強皮症診断基準・重症度分類・診療ガイドライン. 日皮会誌. 2016;126:2039-2067.2）Zulian F, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1019-1024.3）Ulc E, et al. J Clin Med. 2021;10:4517.4）Kouzak SS, et al. An Bras Dermatol. 2013;88:507-517.公開履歴初回2024年12月12日

アラサー内科医のこん野かつ美です☆さあ、「婚活カルテ」連載第3回です。前回は、マッチングアプリと結婚相談所（以下、相談所）を比較しながら、私が相談所での婚活を選んだ理由について述べました。今回は、相談所の仕組みや、驚きの独特な“ルール”についてご紹介しますよ。相談所の仕組み…「連盟」って何？全国津々浦々、何千もの相談所がありますが、昔ながらの「仲人さん」とは異なり、それぞれの相談所が独立して結婚相手を紹介しているわけではありません。数千の相談所が集まって、相互に結婚相手候補を紹介し合うための、全国的なネットワークを形成しています。これが「連盟」です。全国にいくつかの連盟があり、「どの連盟に所属しているか」は結婚相談所ごとに異なっています。複数の連盟に所属している相談所も多く、その場合は、その相談所の会員は複数の連盟を「掛け持ち」することが可能です。大手の連盟である「IBJ」や「TMS」、「コネクトシップ」はそれぞれ約9万人、4万5,000人、3万人（それぞれ公式サイト参照）の会員数をうたっていますが、重複している会員も多いはずです。（なお、相談所の中でも「ツヴァイ」や「オーネット」は自社会員だけでの運営で、ちょっと特殊な位置付けです。私自身はこれらを利用しなかったので、詳細は割愛します）相談所婚活の流れ…仮交際、真剣交際の驚きのスピード感！相談所での婚活の大まかな流れをご説明します。まずWeb上でお相手のプロフィール画面を見ます。これは、昔ながらのお見合いでいう「釣書」のようなもので、写真や自己紹介文（あるいは相談所担当者による他己紹介文）に加え、家族構成や学歴（具体的な学校名は伏せている方が多いですが、「高卒」「大卒」「大学院卒」など）、職業、年収などが記載されています。当然ながら、同性の会員は表示されません（女性会員の画面では男性会員のみが表示される仕組みとなっています）。良さそうなお相手がいたらお見合いを申し込み、マッチングが成立したら、「お見合い」へと進みます。もちろん、自分が相手から申し込まれることもあります。お見合い後、双方がまた会いたいと思えば晴れて「仮交際」が成立し、お互いの電話番号が開示されます（連盟によって多少の差異あり）。この段階で、電話でコンタクトを取り、初デートの約束をします（これを「ファーストコール」と呼びます。詳細後述）。一般的な恋愛と違うのは、「仮交際」では「複数人との並行交際が可能である」ということです（もちろん、大っぴらに「あなた以外にも仮交際相手がいます」と示すのはマナー違反ですが……）。「交際」とは名ばかりで、実際は「お友達」程度の距離感でデートを重ねます。お互いに、「この方1人に絞りたい」と思ったら、「真剣交際」へと進みます。ここでは並行交際はできず、真剣交際のお相手以外との仮交際はすべて終了となります。1対1でしっかり向き合って、結婚に向けた擦り合わせができたら、いよいよプロポーズ、そして「成婚退会」となります。相談所によってやや違いはありますが、「仮交際」の期間は1～2ヵ月、「真剣交際」の期間は1～3ヵ月程度が目安のようです。つまり、順調に進めば、出会ってから成婚退会まで、半年にも満たない（！）ということになります。一般的な恋愛結婚では、なかなかないスピード感ですよね。お見合いはホテルのラウンジで！相談所独特のルールとは相談所には、いくつか独特な「ルール」があります。連盟によって異なりますが、私が利用していた連盟では、お見合い場所は「ホテルのラウンジ」、お見合いの飲食代は「男性側の負担」というルールでした（少々、昭和感は否めませんが……）。婚活を始めるまでは、休日の昼下がりにおめかしして、ホテルのラウンジで1杯1,000円以上もするコーヒーを楽しむカップルを見ては、「わぁ～、ハイソ（←死語？）だなぁ」と思っていたものですが、婚活を経験した今なら、こう断言できます。……ホテルのラウンジでお茶しているカップルのほとんどが、お見合いに臨む初対面の男女です！また、仮交際成立時の「ファーストコール」も、相談所ならではの文化といえるでしょう。規定の時刻（私の所属していた連盟では21時でした）に男性が女性に電話を掛け、初デートの日程を決めるのですが、LINEでの手軽な連絡に慣れた身には、直電はなかなかハードルが高いですよね……。ファーストコールは、たいていお見合いの翌日でしたが、その日が当直だと、電話に出ることができません。そのような場合、相談所の担当者を通じてお相手に連絡し、時間をずらしてもらうようお願いするのですが、ちょうど相談所の休業日だった場合は、連絡のしようがなく、困ったものでした。さらに、こんなルールもあります。一般的な大人同士の恋愛では、恋人ができると、手をつないで……ハグやキスをして……そしてその先へ……という流れになるかと思います。しかし、相談所では、真剣交際の相手であっても、成婚退会までは性交渉NG！なのです。「身体目的」の相手から身を守れる点では良い制度ですが、最初に説明を受けた際には驚いたものです。いかがでしたか？外の世界からはなかなか見えない、相談所内の独特な仕組みやルールについてご紹介しました。次回は、いよいよ私、こん野かつ美が、相談所での婚活をスタートした際の体験談をお届けします。お楽しみに☆

韓国の医療崩壊韓国の医療崩壊は深刻な危機に陥っています。その発端となったのは、2024年2月に韓国政府が発表した医学部定員の急増案でした。この政策は、OECD加盟国の中で最低水準にある医師数を増加させることを目的としていました。しかし、その内容が医療現場の現状を十分に考慮していないとして、医師や医学生から強い反発を招きました。約1万人もの研修医が一斉に辞職したことは、韓国の医療体制に壊滅的な打撃を与えました。首都ソウルを含む大都市圏では救急患者の受け入れが困難になり、搬送中の死亡事例まで発生する事態に陥っています。この危機は医療現場だけでなく、国民生活全体に大きな影響を及ぼしています。さらに、全国の医学部生約1万9,000人のほとんどが授業ボイコットを続けており、2025年1月に予定されている医師国家試験の受験者数は例年の10分の1以下に減少すると見込まれています。これにより、新たな医師の供給が大幅に滞り、医療体制の回復がさらに難しくなることは明白です。また、勤務環境の過酷さから医師たちが海外へ流出する動きも加速しており、問題は複雑化の一途をたどっています。来年も韓国の医療は厳しさを増しそうです。こうした状況を受けて、韓国政府は2026年度以降の医学部定員について医療界と協議し再検討する方針を示しましたが、医療界と政府の信頼関係は既に大きく損なわれています。解決には時間がかかるとみられており、医療現場や国民への影響が長期化する可能性があります。尹 錫悦大統領の今後医療問題だけでなく、韓国国内では政治的不安定さも拡大しています。研修医の集団辞職や医学生の授業ボイコットが続く中、尹 錫悦（ユン・ソンニョル）大統領は厳しい立場に追い込まれています。全国各地で退陣要求デモが発生し、与党内部でも離党を求める声が高まっています。さらに、閣僚の辞意表明が相次ぎ、政権の求心力は著しく低下しています。国会では弾劾訴追案が審議されるも、与党議員が採決直前に退場したため否決されるという混乱も見られました。韓国の医療崩壊は医療界と政府との対立、そして政治的不安定さが複雑に絡み合い、悪化の一途をたどっています。すでに多くの問題が顕在化しているため、たとえ政権が交代しても即座に状況を改善するのは困難です。研修医や医学生の反発、海外流出などの課題解決には時間を要するでしょう。韓国の医療体制は、2025年以降さらに厳しい局面を迎える可能性があります。

　成人うつ病に対する第1選択介入は、抗うつ薬治療と対人関係療法であるが、長期的および抑うつ症状以外に対するアウトカムにおける相対的な有効性は、不明である。個別被験者データ（IPD）を用いたメタ解析は、従来のメタ解析よりも、より正確な効果推定値を算出可能である。米国・アリゾナ大学のZachary D. Cohen氏らは、対人関係療法と抗うつ薬治療における治療後およびフォローアップ期間中のさまざまなアウトカムを比較するため、IPDメタ解析を実施した。Psychological Medicine誌オンライン版2024年11月4日号の報告。　2023年5月1日にシステマティックな文献検索を行い、成人うつ病患者を対象に対人関係療法と抗うつ薬治療を比較したランダム化試験を特定した。匿名化されたIPDをリクエストし、混合効果モデルを用いて分析した。事前に指定した主要アウトカムは、治療後の抑うつ症状の重症度とした。副次的アウトカムは、2つ以上の研究で評価された治療後およびフォローアップ期間中の指標とした。　主な結果は以下のとおり。・特定された15件の研究のうち、9件よりIPDが収集された（1,948例中1,536例、78.9％）。・治療後の抑うつ症状（d＝0.088、p＝0.103、1,530例）および社会的機能（d＝0.026、p＝0.624、1,213例）の指標では、有意な差が認められなかった。・より小規模なサンプルでは、抗うつ薬治療は、対人関係療法よりも、治療後の一般精神病理（d＝0.276、p＝0.023、307例）、機能不全（d＝0.249、p＝0.029、231例）の指標で、わずかに優れていたが、その他の副次的およびフォローアップ期間中のアウトカムでは、違いが認められなかった。　著者らは「対人関係療法と抗うつ薬治療の急性期および長期的な有効性を幅広く評価した初めてのメタ解析である本試験において、対人関係療法と抗うつ薬治療との間に有意な差は認められなかった」と報告し「うつ病治療に関する試験では、複数のアウトカム測定およびフォローアップ評価を含める必要がある」としている。

　ジョンソン・エンド・ジョンソン（法人名：ヤンセンファーマ）は、「EGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」の適応で2024年9月に本邦での製造販売承認を取得したアミバンタマブ（商品名：ライブリバント）を、同年11月20日に発売した。これを受け、11月29日にライブリバント発売記者発表会が開催され、後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 副院長・呼吸器内科長）が講演を行った。EGFRエクソン20挿入変異の特徴　アミバンタマブの対象となる「EGFRエクソン20挿入変異」はEGFR遺伝子変異の中で3番目に多いことが知られており1）、LC-SCRUM-Asiaの報告では、登録者のおよそ1.7％（189/11,397例）に検出されていた2）。また、同報告においては、エクソン19欠失変異やL858R変異と比較して、男性や喫煙者にも検出される割合がやや高かった。　EGFR遺伝子の変異は、リガンド非依存的なATP結合と細胞増殖シグナル伝達を引き起こすが、エクソン20挿入変異があると、ATP結合部位が狭くなり、ATPと競合拮抗するチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の結合が妨げられることが報告されている3,4）。従来のTKIへの感受性は乏しく、アンメット・メディカル・ニーズの高い領域とされている。そこに新たに登場したのが、EGFRとMETを標的とする二重特異性抗体のアミバンタマブである。2024年版ガイドラインにおけるアミバンタマブの位置付け　アミバンタマブは、未治療のEGFRエクソン20挿入変異陽性のNSCLC患者を対象とした国際共同非盲検無作為化比較第III相試験「PAPILLON試験」の結果に基づいて承認された。本試験では、アミバンタマブと化学療法の併用群が、化学療法群と比較し、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある無増悪生存期間の改善を示したことが報告されている5）。　これを受けて、2024年10月に公開された『肺癌診療ガイドライン2024年版』6）では、EGFRエクソン20挿入変異の一次治療に関するCQが新設され、アミバンタマブと化学療法の併用療法の推奨が明記された。【肺癌診療ガイドライン2024年版　CQ50】CQ50.　エクソン20の挿入変異に対して、一次治療で標的療法が勧められるか？a. エクソン20の挿入変異にはカルボプラチン＋ペメトレキセド＋アミバンタマブ併用療法を行うよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：B）b. エクソン20の挿入変異にはEGFR-TKI単剤療法を行わないよう強く推奨する。（推奨の強さ：1、エビデンスの強さ：C）【製品概要】商品名：ライブリバント点滴静注350mg一般名：アミバンタマブ（遺伝子組換え）製造販売承認日：2024年9月24日薬価基準収載日：2024年11月20日発売日：2024年11月20日薬価：350mg 7mL 1瓶 160,014円製造販売元（輸入）：ヤンセンファーマ株式会社■参考文献・参考サイト1）Arcila ME, et al. Mol Cancer Ther. 2013;12:220-229.2）Okahisa M, et al. Lung Cancer. 2024;191:107798.3）Yasuda H, et al. Sci Transl Med. 2013;5:216ra177.4）Robichaux JP, et al. Nat Med. 2018;24:638-646.5）Zhou C, et al. N Engl J Med. 2023;389:2039-2051.6）日本肺癌学会 編. 肺癌診療ガイドライン―悪性胸膜中皮腫・胸腺腫瘍含む―2024年版【Web版】

　ダークチョコレートの摂取量増加は2型糖尿病リスク低下と関連したが、ミルクチョコレートではそのような関連はみられなかった。ミルクチョコレートの摂取量増加は長期的な体重増加と関連したが、ダークチョコレートではそのような関連はみられなかった。米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のBinkai Liu氏らが、米国の看護師および医療従事者を対象とした大規模前向きコホート研究のデータを用いて行った解析の結果を報告した。チョコレートにはフラバノールが多く含まれ、無作為化試験で心代謝へのベネフィットや2型糖尿病のリスクを軽減することが示されている。ただしチョコレートの摂取と2型糖尿病のリスクとの関連性は観察試験では一貫した結果が示されておらず、なお議論の的となっていた。研究グループは、ダークチョコレートとミルクチョコレートでは、カカオ含有量や砂糖、ミルクといった成分割合が異なり、2型糖尿病リスクとの関連性が異なる可能性があるとして、これまで行われていなかったチョコレートの種類（ダークチョコレート、ミルクチョコレート）との関連を調べた。BMJ誌2024年12月4日号掲載の報告。米国NHS、NHSII、HPFS被験者のデータを解析　研究グループは、米国で行われた3つの前向きコホート研究（Nurses' Health Study［NHS、1986～2018年］、Nurses' Health Study II［NHSII、1991～2021年］、Health Professionals Follow-Up Study［HPFS、1986～2020年］）のデータを用いて、ダークチョコレート、ミルクチョコレート、およびチョコレート全体の摂取量と2型糖尿病リスクとの関連を調べた。　チョコレート全体の解析のベースライン（NHSおよびHPFSは1986年、NHSIIは1991年の時点）には、2型糖尿病、心血管疾患、がんに罹患していない19万2,208例が対象に含まれた。内訳は、NHSの女性6万3,798例（平均年齢52.3歳）、NHSIIの女性8万8,383例（36.1歳）、HPFSの男性4万27例（53.1歳）。　チョコレートの種類別の解析のベースライン（NHSおよびHPFSは2006年、NHSIIは2007年の時点）には、11万1,654例が対象に含まれた。内訳は、NHSの女性3万9,400例（平均年齢70.4歳）、NHSIIの女性5万8,187例（52.3歳）、HPFSの男性1万4,067例（68.3歳）。　主要アウトカムは2型糖尿病の発症で、2年ごとのフォローアップ時の質問票における自己報告で特定し、研究担当医が検証済みの補足質問票で診断を確定した。　主要解析ではCox比例ハザードモデルを用いて、チョコレートの摂取量（区分）ごとに2型糖尿病のリスクを評価した。ダークチョコ摂取群は1サービング/週摂取につきリスクが3％低下　チョコレート全体の主要解析では、追跡期間482万9,175人年の間に1万8,862例の2型糖尿病発症が確認された。被験者個々の生活習慣、食事リスク因子で補正後、あらゆるチョコレートを5サービング/週以上摂取する被験者の2型糖尿病リスクは、まったくまたはまれにしか摂取しない被験者と比較して10％（95％信頼区間[CI]：2～17）低かった（傾向のp＝0.07）。　チョコレートの種類別の解析では、追跡期間127万348人年の間に4,771例の2型糖尿病発症が確認された。被験者個々の生活習慣、食事リスク因子で補正後、ダークチョコレートを5サービング/週以上摂取する被験者の2型糖尿病リスクは、まったくまたはまれにしか摂取しない被験者と比較して21％（95％CI：5～34）低かった（傾向のp＝0.006）。　スプライン回帰分析により、ダークチョコレート摂取と2型糖尿病のリスクとの間には線形の用量反応関係があり（線形性のp＝0.003）、1サービング/週のダークチョコレート摂取増加につきリスクが3％（95％CI：1～5）低下することが観察された。ミルクチョコ摂取群は有意なリスク低下みられず、体重増加と正の相関　一方、ミルクチョコレートの摂取と2型糖尿病リスクとの間には有意な関連性はなかった。最低摂取群を対照とした場合の最高摂取群の多変量補正後ハザード比は0.94（95％CI：0.79～1.12、傾向のp＝0.75）であった。　また、ミルクチョコレートの摂取は、体重増加と正の相関関係があった。4年間の体重増加が、摂取量に変化がなかった人と比較して摂取量が増えた人のほうが0.35kg（95％CI：0.27～0.43）多かった。ダークチョコレートの摂取では、そのような体重変化との関連性はなかった（－0.06kg、－0.13～0.02）。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる無作為化試験を行い、今回の結果の再現性と、ダークチョコレートとミルクチョコレートに生じた結果の違いのメカニズムについて調べる必要がある。検証では中年者を対象とした、より長期の研究が望まれる」とまとめている。

　重症三尖弁逆流症患者において、至適薬物療法（OMT）に加えた三尖弁経カテーテルedge-to-edge修復術（T-TEER）の施行はOMT単独と比較して、三尖弁逆流症の重症度、および患者報告に基づく複合アウトカム（NYHA心機能分類クラス、患者全般評価［PGA］）の改善が認められたことが、フランス・レンヌ大学のErwan Donal氏らTri-Fr Investigatorsによる無作為化試験「Tri.Fr試験」で示された。JAMA誌オンライン版2024年11月27日号掲載の報告。1年時点の複合臨床アウトカムを評価　Tri.Fr試験は、重症の症候性三尖弁逆流症患者におけるT-TEER＋OMTとOMT単独の有効性を評価した研究者主導の前向き無作為化試験で、2021年3月18日～2023年3月13日に、フランスおよびベルギーの24施設で行われた。最終フォローアップは2024年4月。　心不全に対するOMTが30日以上行われているにもかかわらず、重症の症候性三尖弁逆流症を呈し、介入を要する他の心血管症状がないすべての患者が適格と見なされ、T-TEER＋OMT群またはOMT単独群に1対1の割合で無作為化された。　主要アウトカムは、1年時点の複合臨床アウトカムで、NYHA心機能分類クラスの変化、PGAの変化、または主要心血管イベントの発生で構成された。副次アウトカムは、閉検定手順を用いて階層的に検定された。1つ目は三尖弁逆流の重症度で、独立した心エコーラボで評価が行われた。その他の副次アウトカムは、カンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）スコアで評価したQOL、PGA、無作為化後12ヵ月時点の階層的複合アウトカム（全死因死亡、三尖弁手術、KCCQスコアの改善、または心不全による入院までの時間）などであった。複合臨床アウトカムの改善、T-TEER＋OMT群74.1％、OMT単独群40.6％　患者計300例（平均年齢78［SD 6］歳、女性63.7％）が登録され、152例がT-TEER＋OMT群に、148例がOMT単独群に無作為化された。　1年時点で複合臨床アウトカムが改善したのは、T-TEER＋OMT群109例（74.1％）、OMT単独群58例（40.6％）であった。　三尖弁逆流症の重症度がmassive（4＋）またはtorrential（5＋）の患者の割合は、T-TEER＋OMT群6.8％に対して、OMT単独群は53.5％であった（p＜0.001）。　1年後の平均KCCQ臨床サマリースコアは、T-TEER＋OMT群69.9（SD 25.5）、OMT単独群55.4（28.8）であった（p＜0.001）。無作為化後12ヵ月時点の階層的複合アウトカムのwin ratioは、2.06（95％信頼区間：1.38～3.08）であった（p＜0.001）。

　高リスクのHR+/HER2-早期乳がん患者の術前療法として、HER3-DXd単独、HER3-DXdとレトロゾール併用、化学療法を比較した第II相SOLTI VALENTINE試験の結果、HER3-DXdによる治療はレトロゾールの有無にかかわらず化学療法と同程度の病理学的完全奏効（pCR）を示し、Grade3以上の有害事象の発現は少なかったことを、スペイン・Vall d’Hebron University HospitalのMafalda Oliveira氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2024、12月10～13日）で発表した。　高リスクのHR+/HER2-早期乳がんでは、化学療法と内分泌療法の両方が有効であるにもかかわらず、再発リスクが長期にわたって持続するため、転帰を改善するための新たな戦略が必要とされている。HER3-DXdは、HER3を標的とするファーストインクラスの抗体薬物複合体で、複数の乳がんサブタイプに活性を示す可能性がある。そこで研究グループは、術前療法としてのHER3-DXd（±レトロゾール）の有効性と安全性を評価することを目的として研究を実施した。　なお、2022年の欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2022）で発表されたSOLTI TOT-HER3試験において、HR+/HER2-早期乳がん患者に対するHER3-DXdの術前単回投与が、pCRの予測スコアとして開発されたCelTILスコアの有意な増加および臨床的奏効と関連していたことが報告されている。＜SOLTI VALENTINE試験＞・試験デザイン：並行群間非盲検無作為化非比較試験・対象：手術可能なStageII/IIIで高リスク（Ki67≧20％および/または高ゲノムリスク［遺伝子シグネチャーで定義］）のHR+/HER2-早期乳がん患者・試験群1（HER3-DXd群）：HER3-DXd 5.6mg/kgを21日ごとに6サイクル・試験群2（HER3-DXd＋LET群）：HER3-DXd（同上）とレトロゾール2.5mgを1日1回（±LH-RHアゴニスト）・比較群（化学療法群）：ECまたはAC療法（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2＋シクロホスファミド600mg/m2を14日または21日ごと）を4サイクル→パクリタキセル80mg/m2の毎週投与を12週間・評価項目：［主要評価項目］手術時のpCR（ypT0/is ypN0）率［副次評価項目］全奏効率（ORR）、CelTILスコアの変化、Ki-67値の変化、PAM50サブタイプの変化、再発リスクスコア（ROR）、安全性、無浸潤疾患生存期間・データカットオフ：2024年4月22日　主な結果は以下のとおり。・2022年11月～2023年9月に122例の患者が2：2：1にHER3-DXd群（50例）、HER3-DXd＋LET群（48群）、化学療法群（24群）に無作為に割り付けられた。・全体の年齢中央値は51（29～82）歳、女性が99.2％、閉経前が52.9％であった。cT3/4はHER3-DXd群が42.0％、HER3-DXd＋LET群が39.6％、化学療法群が29.2％、リンパ節転移陽性が76.0/77.1/75.0％、StageIIIが36.0/39.6/29.2％、Ki67中央値が35/37/35、HER3-highが80.6/83.8/88.2％、PAM50によるLuminal Bが54.0/60.4/47.8％であった。・主要評価項目である手術時のpCR率は、HER3-DXd群4.0％（95％信頼区間[CI]：0.5～13.7）、HER3-DXd＋LET群2.1％（0.1～11.1）、化学療法群4.2％（0.1～21.1）であった。・ORRはHER3-DXd群70.0％（95％CI：55.4～82.1）、HER3-DXd＋LET群81.3％（67.4～91.1）、化学療法群70.8％（48.9～87.4）であった。・Ki67中央値の低下は、HER3-DXd＋LET群で最も顕著であった。・PAM50によるLuminal BからLuminal A/Normal-likeサブタイプへの変化は3群ともに2サイクル目の1日目に観察され、手術時にはさらに増強した。・CelTILスコアの有意な増加はHER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群では認められたが、化学療法群では有意ではなかった。・ROR-high/mediumからROR-lowへの変化は3群ともに認められた。・治療有害事象（TEAEs）はHER3-DXd群96.0％、HER3-DXd＋LET群97.9％、化学療法群95.8％に発現し、うちGrade3以上は14.0/14.6/45.8％であった。減量や治療中断・中止に至るTEAEsはHER3-DXd群で少なかった。間質性肺疾患や治療に関連する死亡は報告されなかった。・HER3-DXd群およびHER3-DXd＋LET群で多く報告されたTEAEsは、悪心、脱毛、疲労、下痢などであった。　これらの結果より、Oliveira氏は「SOLTI VALENTINE試験は、HER3-DXdの早期乳がんにおける有効性および高リスクのHR+/HER2-乳がんにおける可能性を支持するものである」とまとめた。

　血糖降下薬であり近年では減量目的でも使用されているGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）が、飲酒量を減らすことを示唆する新たな論文が報告された。特に肥満者において、この作用が高い可能性があるという。英ノッティンガム大学のMohsan Subhani氏らによるシステマティックレビューの結果であり、詳細は「eClinicalMedicine」に11月14日掲載された。なお、本研究で言及されているエキセナチド等、GLP-1RAの禁酒・節酒目的での使用は日本を含めて承認されていない。一方で同薬が作用するGLP-1受容体は脳内にも分布しており、同薬が飲酒量を抑制するという前臨床試験のデータがある。　この研究では、Ovid Medline、EMBASE、PsycINFOなどのデータベースを用いて、2024年3月末までに報告された研究結果を検索、同年8月7日に新たに追加された報告の有無を確認した。主要評価項目は、GLP-1RAの使用と飲酒量の関連の評価であり、副次的に、GLP-1RAと飲酒関連イベントや機能的磁気共鳴画像法（fMRI）のデータなどとの関連を評価した。　解析対象研究として、6件の報告が特定された。このうち2件はランダム化比較試験（RCT）、3件は後ろ向き観察研究、1件はケースシリーズ（複数の症例報告）であり、3件は欧州、2件は米国、1件はインドで行われていた。研究参加者数は合計8万8,190人で、このうち3万8,740人（43.9％）にGLP-1RAが投与されていた。ただし、エビデンスレベルが高いと評価されるRCTとして実施されていた研究の参加者は286人だった。平均年齢は49.6±10.5歳で、男性が56.9％だった。　RCTとして実施されていた研究では、GLP-1RAのエキセナチドによる24週間の治療後30日間での飲酒量は、プラセボと差がなかった（大量飲酒の日数の群間差がP＝0.37）。ただし、サブグループ解析では、肥満者（BMI30超）では肯定的な影響が認められ、fMRIで脳内の報酬中枢の反応に差が認められた。また、RCTの二次解析では、GLP-1RAのデュラグルチド群はプラセボ群と比較して、飲酒量が減少する可能性が有意に高かった（相対効果量0.71〔95％信頼区間0.52～0.97〕、P＝0.04）。　観察研究では、DPP-4阻害薬が処方されていた患者や無治療の患者に比べて、GLP-1RAによる治療が行われていた患者では飲酒量が有意に少なく、飲酒関連イベントの発生も少なかった。　Subhani氏は、「GLP-1RAが将来的には過度の飲酒を抑制するための潜在的な治療選択肢となり、結果的に飲酒関連の死亡者数の減少につながる可能性があるのではないか」と述べている。なお、論文には、「GLP-1RAは一部の人の飲酒量を減らす可能性があることが示唆された。ただし、研究の結果に一貫性がなく、飲酒量を抑える目的でのGLP-1RAの有効性と安全性を確立するため、さらなる研究が求められる」と付記されている。

　認知症リスクが高い遺伝子を持つ人は、定期的な運動により心肺フィットネス（cardiorespiratory fitness；CRF、心肺持久力とも呼ばれる）を向上させることで、認知症リスクを軽減できる可能性のあることが、新たな研究で明らかにされた。カロリンスカ研究所（スウェーデン）老化研究センターのWeili Xu氏らによるこの研究の詳細は、「British Journal of Sports Medicine」に11月19日掲載された。　CRFとは、運動中の筋肉に酸素を供給する体の循環器系と呼吸器系の能力のことを指す。この能力は、20代から筋肉量の減少に伴い低下し始め、その後、加速度的に低下する。70代になると、CRFは10年当たり20％以上低下する。低CRFは、あらゆる原因による死亡や、脳卒中や心筋梗塞などの心臓関連イベントの強力な予測因子である。　この研究でXu氏らは、UKバイオバンク参加者から抽出した、認知症のない39〜70歳の成人6万1,214人を対象に、最長12年間追跡して、CRFと認知機能および認知症リスクの関連を、認知症の遺伝的なリスクを考慮して検討した。参加者のCRFは、エアロバイクを用いた6分間の最大下負荷での運動テストにより測定し、低・中・高に分類した。また、認知症の遺伝的リスクは、アルツハイマー病の多遺伝子リスクスコア（PRSAD）を用いて評価し、低・中・高に分類した。　追跡期間中に553人の参加者（0.9％）が認知症の診断を受けていた。解析の結果、CRFが高い人ではCRFが低い人に比べて、認知症の発症リスクが40％低く（発症率比0.60、95％信頼区間0.48〜0.76）、認知症の発症が1.48年（95％信頼区間0.58〜2.39）遅れることが示された。また、PRSADが中程度から高い人の間では、CRFが高い人はCRFが低い人に比べて、あらゆる認知症のリスクが35％低いことが明らかになった。　Xu氏らは、「われわれの研究は、CRFが高いほど認知機能が向上し、認知症リスクが低いことを示している」と結論付けている。ただし、研究グループは、「この研究は因果関係を証明するものではなく、両者の間に関連があることを示したに過ぎない」と強調している。また、UKバイオバンク参加者は、人口全体に比べると健康状態が良好であるため、認知症の症例数が過小評価されている可能性があることや、特定の健康状態にある人は運動テストを受けていないことなどの限界点もあるとしている。それでも研究グループは、「CRFを強化することは、アルツハイマー病の遺伝的リスクが高い人にとって、認知症予防の戦略となる可能性がある」と述べている。　研究グループは、「CRFと脳の健康の関係、さらに、それが遺伝的リスクと認知症の関連にどのような影響を与えるかについては、さらなる研究が必要だ」と述べている。

　心不全の薬物治療におけるFantastic fourの1つとしてミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の使用が推奨されている。現在、心不全に対して使用可能なMRAは、スピロノラクトンやエプレレノン（ステロイド系）とフィネレノン（非ステロイド系）がある。　本研究は下記の4つの研究の患者個人データを統合して行ったメタ解析である。RALESでは、heart failure and reduced left ventricular ejection fraction（HFrEF）に対するスピロノラクトン、EMPHASIS-HFではHFrEFに対するエプレレノン、TOPCATではheart failure and preserved left ventricular ejection fraction（HFpEF）に対するスピロノラクトン、FINEARTS-HFではHFpEFに対するフィネレノンの効果が検証された。各研究結果において、RALES、EMPHASIS-HF、FINEARTS-HFでは有意差が示されたが、TOPCATでは心不全の再入院の抑制効果に有意差が認められたものの、心血管死亡の抑制効果には有意差が認められなかったことが報告されている。このメタ解析において、MRAは心血管死亡や心不全入院のリスクを22％減少させていた。ステロイド系MRAはHFrEFにおける心血管死亡や心不全の入院を減少させ、非ステロイド系MRAはheart failure and mildly reduced left ventricular ejection fraction（HFmrEF）やHFpEFのリスクを減少させたとの結果であった。　メタ解析の結果を解釈するうえで下記の2つのパターンがあり、注意が必要であると筆者は考えている。（1）各研究結果がほぼ同じで、全体としてどの程度の臨床的インパクトがあるのかを示したメタ解析である。たとえば降圧薬の心血管イベント抑制効果を評価した研究において、降圧薬の種類とは関係なく、降圧度によってどの程度の心血管イベント低下が認められたかを示したメタ解析がそれに当たると思われる。（2）その逆に結果が一貫性のない（不均一な）研究を統合して、症例数や有意差が大きい研究の結果が、大きく反映してしまうメタ解析もある。　本研究は（2）のパターンで、HFrEFに対するMRAのイベント抑制効果の大きさ（RALES、EMPHASIS-HF）が、HFpEFにおけるMRAの心血管死亡の抑制効果に有意差が得られなかったこと（TOPCAT）を帳消しにしたような結果に思える。本来メタ解析は（1）のパターンにおいてなされるべきであり、その場合はエビデンスの最上位となると思われる。しかし、（2）のパターンは各研究における対象者や薬剤間の間で結果に違いがあると判断し、メタ解析ではなく次の研究デザインで疑問を解決すべきものではなかろうか？本論文の結論も、全体としては統計学的有意差が大きい研究が小さい研究を淘汰し、各研究の結果の不均一さをサブグループ解析で再現した報告となっているように思われた。

日本人の主な死因、10年間の変化350悪性新生物（腫瘍）300死亡率（人口10万対）250心疾患（高血圧性を除く）200老衰150100脳血管疾患肺炎誤嚥性肺炎新型コロナ腎不全不慮の事故5002014201520162017201820192020アルツハイマー病202120222023 ［年］厚生労働省「人口動態統計」2023年（確定数）保管統計表 死亡（年次）「第5表-11 死因順位別にみた年次別死亡率（人口10万対）」「第5表-13 死因（死因簡単分類）別にみた性・年次別死亡数及び死亡率（人口10万対）」より集計Copyright © 2024 CareNet,Inc. All rights reserved.

【12月11日　胃腸の日】〔由来〕「いに（12）いい（11）」（胃にいい）の語呂合わせから日本大衆薬工業協会（現：日本OTC医薬品協会）が2002年に制定。師走に1年間を振り返り、大切な胃腸に負担をかけてきたことを思い、胃腸へのいたわりの気持ちを持ってもらうのが目的。胃腸薬の正しい使い方や、胃腸の健康管理の大切さなどをアピールしている。関連コンテンツ慢性下痢症診療の最新知識【診療よろず相談TV】便通異常症 慢性便秘（1）便秘の定義【一目でわかる診療ビフォーアフター】食欲不振には六君子湯？【漢方カンファレンス】糞便中ヘリコバクター・ピロリ抗原検査、胃がん予防に有効か／JAMAベンラリズマブ、好酸球性食道炎に有効か？／NEJM