中外製薬は7日、「HER2過剰発現が確認された乳癌」「HER2過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌」を効能・効果として販売を行っている抗悪性腫瘍剤トラスツズマブ（遺伝子組換え、販売名：ハーセプチン注射用60、同150）について、「HER2過剰発現が確認された乳癌における術後補助化学療法としての1週間間隔投与」の用法・用量追加の公知申請を同日付で厚生労働省に行ったことを発表した。　ハーセプチンは、2012年12月26日に開催された「第14回 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、本用法・用量について公知申請に該当と評価された。今回の公知申請は、2013年1月31日に開催された薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会において、本用法・用量の追加に対し、公知申請を行って差し支えないと決定されたことに基づくもの。　同社が販売しているハーセプチンは、すでにHER2過剰発現が確認された乳がんに対しては世界100ヵ国以上、HER2過剰発現が確認された胃がんに対しても32ヵ国以上で承認されている。詳細はプレスリリースへhttp://www.chugai-pharm.co.jp/hc/ss/news/detail/20130207150000.html

　危険・有害な飲酒（hazardous or harmful drinking）に対する簡易介入（brief intervention）の抑制効果は、その強度を高くしても改善されないことが、英国ニューカッスル大学のEileen Kaner氏らの検討で示された。WHOが行った国際試験では、プライマリ・ケアを日常的に受診する患者の約20～30％が危険・有害な飲酒者だという。アルコール摂取に対するプライマリ・ケア医による簡易介入（簡単な助言や心理カウンセリング）により、危険・有害な飲酒が有意に低減する可能性が指摘されているが、どの程度の介入が最適かは明らかにされていない。BMJ誌2013年1月26日号（オンライン版2013年1月9日号）掲載の報告。高強度の介入の有用性をクラスター無作為化試験で評価　SIPS（Screening and Intervention Programme for Sensible drinking）試験は、簡易介入の強度が高いほうが危険・有害な飲酒の低減効果は優れるとの仮説を検証するプラグマティックなクラスター無作為化対照比較。　2008年5月～2009年7月までに、イングランド北東部と南東部およびロンドン市のプライマリ・ケア施設を受診した18歳以上の3,562人のうち、2,991人（84.0％）が登録された。このうち900人（30.1％）が危険・有害な飲酒者と判定され、756人（84.0％）が簡易介入を受けた。　全体の平均年齢は44.5歳、男性が62.2％、白人が91.7％、喫煙者が34.2％だった。説明書（http://www.sips.iop.kcl.ac.uk/pil.php）のみの対照群、5分間の簡易な助言を受ける群、20分間のライフスタイルに関する簡易なカウンセリングを受ける群の3群に分けられた。　主要評価項目は、6ヵ月の介入後にアルコール使用障害特定テスト（alcohol use disorders identification test; AUDIT）で評価した自己申告による危険・有害な飲酒の状態とした。AUDITスコア＜8点の場合に陰性（非危険・非有害な飲酒）と判定された。書面による結果のフィードバックが最適な抑制戦略の可能性も　フォローアップ率は6ヵ月後が83％（644人）、12ヵ月後は79％（617例）であり、いずれの時点でもintention-to-treat（ITT）集団のAUDIT陰性率は3群間で同等であった。　6ヵ月後の対照群と比較したAUDIT陰性率のオッズ比は、5分簡易助言群が0.85［95％信頼区間（CI）：0.52～1.39］、20分ライフスタイル簡易カウンセリング群は0.78（同：0.48～1.25）であった。per-protocol集団の解析でも同様の結果が得られ、3群間に有意な差は認めなかった。　12ヵ月後の対照群と比較したAUDIT陰性率のオッズ比は、5分簡易助言群が0.91（95％CI：0.53～1.56）、20分ライフスタイル簡易カウンセリング群は0.99（95％CI：0.60～1.62）だった。　著者は、「参加者全員にアウトカムがフィードバックされたが、それでも説明書のみの対照群に比べ、5分簡易助言群、20分ライフスタイル簡易カウンセリング群ともに危険・有害な飲酒の抑制効果は認められなかった」とし、「プライマリ・ケアにおける最適な危険・有害な飲酒の抑制戦略は、患者への書面による結果のフィードバックである可能性がある」と指摘している。

　アイルランド・Royal Victoria HospitalのEllen Mawhinney氏らが、被験者670例を対象とした調査研究を行い、妊娠中のレベチラセタム単独療法は、重大先天奇形（MCM）に対するリスクは低いことを報告した。先行研究でも低リスクが示されていたが、小規模試験での報告であった。Neurology誌2013年1月22日号（オンライン版2013年1月9日号）の掲載報告。　調査は、英国とアイルランドで被験者が登録された前向き観察レジストリ追跡研究「UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers」のデータを解析して行われた。同研究は、妊娠中に服用したすべての抗てんかん薬の安全性について相対的な評価を行うことを目的としたものであった。研究グループは、2000年10月～2011年8月に、レベチラセタムを妊娠第1期に服用した被験者について検証した。　主な結果は以下のとおり。・アウトカムデータが入手できたのは671例であった。304例はレベチラセタム単独療法を、367例はその他1種類以上の抗てんかん薬との併用療法を受けていた。・MCMは、単独療法群では2例の報告であった（0.70％、95％CI：0.19～2.51）。・一方、併用療法群では19例が報告された（6.47％、95％CI：4.31～9.60）。・併用療法群のMCM発生は、抗てんかん薬の組み合わせによって異なった。＋ラモトリギン（1.77％、95％CI：0.49～6.22）が、＋バルプロ酸（6.90％、95％CI：1.91～21.96）や、＋カルバマゼピン（9.38％、95％CI：4.37～18.98）よりも低率であった。・以上の結果から、MCMのリスクは、レベチラセタムを併用療法で用いた場合に高まることが示唆された。・特定の組み合わせのリスクについてはさらなる検証が必要である。・MCMに関してレベチラセタムの単独療法は、てんかんを持つ妊娠可能年齢の女性にとって、バルプロ酸よりも安全な選択肢とみなすことができる。関連医療ニュース ・検証！抗てんかん薬の免疫グロブリン濃度に及ぼす影響 ・レベチラセタムは末梢性の鎮痛・抗浮腫作用を示す ・妊娠中のSSRI服用と死産、新生児・0歳時死亡には有意な関連みられず

　エンテロウイルス71（EV71）ワクチンについて、第2相無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、乳幼児に対する免疫原性と安全性を確認したことを中国・江蘇省疾病管理予防センターのFeng-Cai Zhu氏らが報告した。EV71は1969年に米国カリフォルニアで初めて報告された腸管ウイルスで、その後14ヵ国以上（日本も含む）から報告が寄せられている。とくに中国では過去に3度重大流行が発生し2009年には255人超が死亡したという。今回検討されたワクチンは、中国Beijing Vigoo Biologicalが開発したアラムアジュバンドワクチン製剤で、第1相試験で臨床的に認容性のある安全性プロファイルと免疫原性が示唆されたことを受けて本試験が行われた。Lancet誌オンライン版2013年1月24日号掲載報告より。生後6～36ヵ月の乳幼児を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験　EV71ワクチンの第2相試験は、江蘇省東海県の1施設で、生後6～36ヵ月の健康な男女児を適格被験者として行われた。　被験児を無作為に5群［アラムアジュバントEV71ワクチン160U、320U、640U群と、非アジュバントワクチン群、プラセボ（アラムアジュバントのみ含有）群］に、SAS9.1ブロックランダムリストを用いて割り付けた。無作為化情報は、被験児および試験担当者には知らされなかった。　主要エンドポイントは、56日時点での幾何平均抗体価（GMTs）で、プロトコルに基づき解析が行われた。320Uアラムアジュバント製剤が最適　無作為化された被験児は1,200例で、各接種群には240例ずつ（乳児：6～11ヵ月齢児120例、幼児：12～36ヵ月齢児120例）が割り付けられた。そのうち試験を完了したのは1,106例であった。被験児のドロップアウトは、同意が得られなかったことと血液サンプル提供の拒否が主な理由であった。　解析の結果、乳児640U接種群が56日時点のGMTsが最も高値であった（742.2、95％CI：577.3～954.3）。次いで乳児320U接種群が続いた（497.9、383.1～647.0）。　幼児では320U接種群が最も高値であった（1,383.2、1,037.3～1,844.5）。　全体では、ワクチン接種群が非接種群よりもGMTs値が有意に高値であった（p＜0.0001）。　ベースラインで血清陰性であった被験児のサブグループについて、640U接種を受けた乳児および幼児の両群が56日時点のGMTsが最も高値であった（乳児：522.8、403.9～676.6、幼児：708.4、524.1～957.6）。次いで320U接種群であった（乳児：358.2、280.5～457.5、幼児：498.0、383.4～646.9）。　安全性について、1,200例のうち549例（45.8％）が1つ以上の注射部位あるいは全身性の副反応を報告したが、副反応発生率は接種群間で有意な差はみられなかった（p＝0.36）。ただし硬結発生率について、640Uアジュバントワクチン接種群が非アジュバントと比較して有意に高率であった（p＝0.001）。　以上を踏まえて著者は、「EV71ワクチンの免疫原性、安全性、製剤の生産性が確認された。おそらく第3相試験には320Uアラムアジュバント製剤が最も適しているであろう」と結論している。

　てんかん患者における健康関連QOL（HRQoL）の改善は、さまざまな治療プログラムおよび行動介入において着目すべき課題となっている。マレーシア・Sultan Zainal Abidin大学のPei Lin Lua氏らは、SMS（Short Message Service）を活用した教育プログラムのてんかん患者のHRQoLに及ぼす影響の検討、ならびに良好なHRQoLの予測因子を明らかにすることを試みた。Quality of Life Research誌オンライン版2013年1月18日号の掲載報告。　マレーシア半島東海岸にある3つの公立病院のてんかん外来患者を適格症例とし、印刷物による教育資材のみが提供された群（対照群）と、印刷物に加えてモバイルてんかん教育システム（Mobile Epilepsy Educational System：MEES）によりSMSを受信した群（介入群）に無作為化した。HRQoLはThe Malay Quality of Life in Epilepsy Inventory-30（QOLIE-30のマレー語版）を用いて評価した。統計解析ソフトSPSS 16を使用し、記述統計、ペアt検定、共分散分析および多重ロジスティック回帰分析などによりデータを解析した。　主な結果は以下のとおり。・登録されたのは、てんかん患者144例であった。・患者背景は、年齢が30.5±11.8歳、未婚者が60.4％、教育レベルはマレーシア教育検定〔Sijil Pelajaran Malaysia：SPM、ケンブリッジシステムのOレベル（中等課程）〕以下が76.4％、罹病期間5年を超える例が51.1％であった。・想定される交絡因子調整後、介入群は対照群と比べて「発作への不安」「全般的QOL」「情緒的健康」「社会的役割」「総スコア」をはじめ、HRQoLプロファイルの改善が認められた（p＜0.05）。・共変量調整後、SMSを追加したてんかん教育プログラムは、てんかん患者における良好なHRQoLの有意な予測因子であることが示された。・著者は、「SMSによる継続的な情報提供は、てんかん患者のHRQoLに好影響を及ぼすようである」と結論するとともに、「本研究は将来的なイノベーションの礎となるものであり、てんかん患者・家族がウェルフェアおよびHRQoLを確保するための努力を後押しするものである」と成果を強調した。関連医療ニュース ・てんかん患者のうつ病有病率は高い ・側頭葉てんかんでの海馬内メカニズムの一端が明らかに ・抗てんかん薬、神経膠腫術後患者の言語記憶を改善

　フランス国立保健医学研究所（INSERM）のCarmen Lefaucheur氏らの研究グループは、腎同種移植片の拒絶反応の未知の表現型として、「抗体関連型血管性拒絶反応（antibody-mediated vascular rejection：ABMR/V＋）」を同定したことを、Lancet誌2013年1月26日号（オンライン版2012年11月23日号）で報告した。このタイプの拒絶反応は全体の約2割を占め、移植片喪失リスクが既知のタイプの拒絶反応に比べて高いこともわかった。現在の国際分類では2つの急性拒絶反応の表現型（T細胞関連型拒絶反応、抗体関連型急性拒絶反応）が示されているが、表現型とアウトカムの臨床的関連は複雑なため、その同定は困難であり、見逃されている表現型が治療に直接悪影響を及ぼしている可能性があるという。拒絶反応のパターンを地域住民ベースの調査で評価　研究グループは、腎同種移植片拒絶反応の表現型の特性を評価して抗HLA抗体との関連を同定し、予後を正確に予測することを目的に、地域住民ベースの調査を行った。　1998年1月1日～2008年12月31日までに、パリ市のNecker病院およびSaint-Louis病院でABO適合型腎移植を受けた患者を対象とした。フォローアップは2010年3月31日まで行われた。急性拒絶反応をきたした患者の生検標本を調べ、移植片の機能低下と病変の病理組織学的な特性の関連に基づいて定義づけを行った。　主要評価項目は腎同種移植片喪失（再透析）とした。さらに、拒絶反応のパターンを検討するために、移植片の組織像、生検標本のC4d沈着、ドナー特異的抗HLA抗体を調べることで、拒絶反応エピソードのレトロスペクティブな評価を行った新たな治療法の開発につながる可能性も　2,079例が主解析の対象となり、そのうち302例（15％）が生検で急性拒絶反応を証明された。拒絶反応例の平均年齢は45歳（非拒絶反応例49歳、p＜0.0001）、男性が49％（同：69％、p＜0.0001）、再移植例は40％（同：12％、p＜0.0001）であった。　以下の4つの腎同種移植片拒絶反応パターンが同定された。1）T細胞関連型血管性拒絶反応（TCMR/V＋、26例、9％）、2）抗体関連型血管性拒絶反応（ABMR/V＋、64例、21％）、3）T細胞関連型非血管炎性拒絶反応（TCMR/V－、139例、46％）、4）抗体関連型非血管炎性拒絶反応（ABMR/V－、73例、24％）。　このうちABMR/V＋は、これまで認識されていない表現型であり、循環血中のドナー特異的抗HLA抗体による動脈内膜炎で特徴づけられた。　TCMR/V－と比べた場合の移植片喪失のリスクは、ABMR/V－が2.93倍（p＝0.0237）で、ABMR/V＋は9.07倍（p＜0.0001）に達していたが、TCMR/V＋ではハザード比が1.5であったものの有意差は認めなかった（p＝0.60）。　著者は、「現在の腎移植片拒絶反応の分類にはないタイプの拒絶反応――抗体関連型血管性拒絶反応（ABMR/V＋）――を同定した。この移植片喪失リスクが高い拒絶反応が広く知られるようになれば、抗HLA抗体を標的とした戦略など新たな治療法の開発につながり、多くの腎同種移植片が救済される可能性がある」と結論している。なお、これらの知見は、マウスモデルで確立されている動脈硬化の免疫学的な進展の概念がヒトでも支持されることを示唆するという。

　術後痛など急性痛に対応するAcute Pain Service（APS）を受けない、すなわち局所麻酔法や患者自己管理鎮痛法を受けることができない患者は、激しい術後疼痛に苦しむ。こうした患者に対しては経口オピオイド療法が有効であり、治療アルゴリズムは外科病棟で実行可能であることがドイツ・ミュンスター大学病院のE.M. Pogatzki-Zahn氏らによる前向き観察研究で示された。Der Schmerz誌オンライン版2013年1月17日号の掲載報告。　耳鼻咽喉科、外傷外科および一般外科で手術を受ける患者を対象に、徐放性（CR）オキシコドン、速放性（IR）ヒドロモルフォンを含む経口オピオイド、および非オピオイド性鎮痛薬からなる経口療法を実施した。　手術当日術前および手術後12時間毎に最高4日間、CRオキシコドンを投与した。疼痛スケール（0～10）が安静時3または体動時5を上回り患者の希望があった場合、IRヒドロモルフォンで治療した。　手術当日および手術後4日間の計5日間アンケートを用いて評価した。また、同様の調査を手術後6ヵ月および12ヵ月に行った。　主な結果は以下のとおり。・計275例が登録された（耳鼻咽喉科163例、外傷外科82例、一般外科30例）。・疼痛スケール中央値は、安静時3以下および体動時5以下であった。・外傷外科手術を受けた患者は、耳鼻咽喉科手術および一般外科手術を受けた患者と比較してより多くのCRオキシコドンを必要とした（p＜0.001）。・一般外科および外傷外科手術を受けた患者は、耳鼻咽喉科手術を受けた患者より便秘の頻度が高かった。・嘔吐は手術の種類に関係なく、手術当日20～30％からその後は10％以下まで減少した。・重篤な有害事象は観察されなかった。・手術前のうつ病スコアが高かった患者はそうでない患者に比べ、手術直後により大きな痛みを報告した。・手術後6ヵ月および12ヵ月に持続性の術後痛を訴えた患者は、それぞれ11例（15.7％）および7例（14.9％）であった。これらの患者は、手術後1日目の急性痛が大きかった。

　乳がんのマンモグラフィ検診の過剰診断について知る一般女性は少なく、高い過剰診断率に関する情報は検診の受診動向に影響を及ぼす可能性があることが、オーストラリア・シドニー大学のJolyn Hersch氏らの検討で示された。マンモグラフィ検診では、生存中には臨床的に発現しない病変を検出する過剰診断のリスクがあるが、このリスクの程度には大きな幅がある。乳がんの過剰診断の社会的認知度は低く、一般の女性が過剰診断にどう対応するか、検診の選択の際にこれらの情報をどう活用するかに関するエビデンスはほとんどないという。BMJ誌2013年1月26号（オンライン版2013年1月23日号）掲載の報告。過剰診断の認識が、検診に対する考え方に及ぼす影響を評価　研究グループは、マンモグラフィ検診における過剰診断（生存中には臨床的に発現しない病変の検出）の実態に関する情報への女性の反応を調査し、過剰診断の認識が検診に対する考え方や意向に及ぼす影響を評価する質的研究を行った。　対象は、乳がんの既往歴のない40～79歳の女性50人で、教育歴や検診への参加歴はさまざまであった。　これらの女性が、過剰診断に関する説明を受け、過剰診断率がそれぞれ1～10％、30％、50％とする論文データと、検診がもたらすベネフィットに関するエビデンスに基づく情報を提供された。その後、グループでディスカッションを行った。慎重な情報伝達の必要性を強調すべき　50人の女性のうち、40～49歳が19人、50～69歳が16人、70～79歳は15人であった。マンモグラフィ検診歴のある女性は31人（62％）だった。　乳がんの過剰診断について事前に知っていた女性は少なかった。過剰診断の事実を知って多くの女性が驚きの反応を示したが、ほとんどが問題を理解した。　過剰診断への反応やその程度はさまざまであった。最も高い過剰診断率（50％）の場合、受診の意志決定の際はより慎重な態度が必要と考える女性がいたのに対し、過剰診断率が低～中（1～10％、30％）の場合は、女性の考え方や意向に及ぼす影響は少なく、多くの女性が検診への姿勢に変化を示さなかった。　過剰診断の情報を得ることで、別の検診法への関心や、検診でみつかったがんを治療するか、別のアプローチ［経過観察（watchful waiting）など］を考慮するかという問題への関心を示した女性もいた。　情報の受け止め方もさまざまであった。多くの女性は、過剰診断について自分で考えることが重要であり、受診の可否の選択に情報を活かそうと考えたが、誰かに検診を受けるよう強く薦めてもらいたいと考える女性も多かった。　著者は、「さまざまな社会経済的背景を持つ女性たちは、マンモグラフィ検診の過剰診断の問題を理解し、関連情報の価値を判断した。検診の受診への意思には、過剰診断率の情報が大きな影響を及ぼした」とまとめ、「過剰診断は多くの人びとにとって初耳で、思いがけないものである。それゆえ、十分に考えずに検診や治療の可否の決定をしている可能性があるため、慎重な情報伝達の必要性を強調すべきである」と指摘している。

　これまでの研究では、境界性パーソナリティ障害（BPD）、パニック発作（PA）、パニック障害（PD）といった個々の疾患と自殺企図との関係は明らかされている。しかし、併発した際の自殺企図との関係はよくわかっていない。カナダ・マニトバ大学のDanielle L Turnbull氏らはこれらの疾患の併存による影響を検討した。The Journal of nervous and mental disease誌2013年2月号の報告。　対象患者は、アルコールおよび関連疾患に関する全国疫学調査（NESARC）のWEVE2のデータより抽出した34,653例を用いた。BPD（562例）、PA（253例）、PD（255例）、BPD+PD（146例）、BPD+PA（119例）と自殺企図との関係についてロジスティック回帰分析を用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・BPD、PD、PAは自殺企図と関連していた。・BPD+PD またはBPD+PAでは、BPD単独と比較し、自殺企図との関連がわずかではあるが増加した。・自殺企図との関連は、感情調整不全をコントロールしたのち大幅に減少した。・境界性パーソナリティ障害では、自殺予防を見据え、感情調節不全のコントロールが重要であると考えられる。関連医療ニュース ・日本人統合失調症患者における自殺企図の特徴は？ ・空中浮遊微粒子濃度は自殺企図・統合失調症増悪に影響を及ぼす ・境界性パーソナリティ障害患者の症状把握に期待！「BPDSI-IV」は有用か？

解説

対象ケアネット会員の医師 呼吸器科162名、内科738名方法インターネット調査実施期間2013年1月24日～1月31日Q1呼吸機能を測定するスパイロメーターをお持ちですか？Q2(Q1.で「はい」と回答した先生にお聞きします)COPDスクリーニングの目的でスパイロメーターはどのくらいの頻度で使用されていますか？Q3COPDの診断・治療を行う際に、日本呼吸器学会による「COPD診断と治療のためのガイドライン」を参考にしていますか？Q4COPDの診断・治療を行う際に「GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）」を参考にしていますか？2013年1月ケアネット調べ

　貧血を伴う血液透析患者に対し、赤血球造血刺激因子製剤（ESA製剤）のペギネサチド（本邦未承認）の月1回投与が、エポエチン週1～3回の投与と同程度の効果であることが明らかにされた。米国・Hofstra North Shore–LIJ School of MedicineのSteven Fishbaneらが第3相オープンラベル無作為化試験「EMERAL1、2」を行った結果、報告した。NEJM誌2013年1月24日号掲載より。ペギネサチド月1回投与とエポエチン週1～3回投与を比較　研究グループは、血液透析患者1,418例を対象にした、2つのオープンラベル無作為化試験（EMERAL 1：693例、EMERAL 2：725例）を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはペギネサチドを月1回投与し、もう一方の群には継続してエポエチンを週1～3回投与した。投与量は、ヘモグロビン値を10.0～12.0g/dLに維持するように調節し、52週以上継続した。　主要エンドポイントは、試験開始時のヘモグロビン値から評価期間（29～36週）の平均ヘモグロビン値への変化量の平均値とした。　また、心血管イベントに関する安全性について、EMERAL 1、2と、血液透析をしていない患者を対象にした別の2つの試験を併せて評価した（被験者総数2,591例）。同安全性評価に関するエンドポイントは、総死亡、心筋梗塞と、うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈による重度有害事象の複合とした。安全性に関する複合イベント発生リスクも、有害事象リスクも同等　その結果、ペギネサチドはエポエチンと比較してヘモグロビン値の維持について、事前に規定した基準により非劣性であることが認められた。主要エンドポイントのヘモグロビン値の平均群間差は、EMERAL 1が－0.15g/dL（95％信頼区間：－0.30～－0.01）、EMERAL 2が0.10g/dL（同：－0.05～0.26）だった。　また安全性に関する複合エンドポイント発生率も、非透析患者も合わせた4試験の結果では、ペギネサチド群22.3％に対し、エポエチン群21.6％と、ハザード比は1.06（同：0.89～1.26）だった。EMERAL1、2の結果では、同ハザード比は0.95（同：0.77～1.17）だった。　有害事象、重度有害事象の発生率も、EMERAL試験の各治療群で同程度だった。プールコホート解析でも、心血管安全性についてペギネサチドと対照ESAは同程度であった。

　アルツハイマー病（AD）において、メマンチンとコリンエステラーゼ阻害薬との併用はどの程度のベネフィットが期待できるのか。米国・マサチューセッツ総合病院のAlireza Atri 氏らは、AD患者におけるドネペジルとメマンチンの併用療法の有効性と安全性について検討を行った。その結果、両薬剤の併用は統計学的有意かつ臨床的に意義のある効果をもたらし、忍容性も良好であることを報告した。Alzheimer's Research & Therapy誌オンライン版2013年1月21日号の掲載報告。　本研究では、中等度から高度のAD患者および中等度のAD患者において、固定用量のドネペジルにメマンチンを追加した併用療法の有効性と安全性を評価するためPost hocメタアナリシスを行った。固定用量のコリンエステラーゼ阻害薬にメマンチン20mg/日またはプラセボを追加して比較検討した24週間無作為化二重盲検プラセボ対照試験2件の解析を行った。解析対象はMini-Mental State Examination（MMSE）スコア20点未満で、ドネペジル10mg/日による治療を受けている510例。内訳は、中等度から高度のAD患者（MMSE：5～19点、MOD-SEVサブグループ）と中等度AD患者（MMSE：10～19点、MODサブグループ、367例）であった。有効性については、認知、機能および全身状態に関する各尺度を用いて評価した。さらに、有効性に関する3つのドメインと安全性（治療関連有害事象）のベースラインからの低下が同時に認められた場合、これを「顕著な臨床的悪化」として評価した。　主な結果は以下のとおり。・24週時点のMOD-SEVサブグループにおける成績：ドネペジルにメマンチンを追加投与した患者は、プラセボを追加投与した患者と比べて認知（p＜0.0001）、機能（p＝0.02）、全身状態（p＝0.010）が有意に良好で、標準化平均差（SMDs）はそれぞれ0.36、0.21、0.23であった（途中で脱落した症例も解析対象から除外せずに評価）。・24週時点のMODサブグループにおける成績：MOD-SEV サブグループと同様、メマンチンを追加投与した患者は、プラセボを追加投与した患者と比べて認知（p＝0.008）、機能（p＝0.04）、全身状態（p＝0.008）が有意に良好で、SMDs はそれぞれ0.28、0.21、0.28であった。・両サブグループともドネペジルにメマンチンを追加した患者は、プラセボを追加投与した患者と比べて「顕著な臨床的悪化」を認めた患者が有意に少なかった（MOD-SEV：8.7％対20.4％、p＝0.0002／MOD：5.9％対15.0％、p＝0.006）。・有害事象の発現頻度は両群間で同程度であった。関連医療ニュース ・認知症患者における「せん妄診断」有用な診断ツールは… ・認知症患者に対する抗精神病薬処方の現状は？ ・認知症ケアでプライマリケア・リエゾンに求められる3つのポイント

　難治性小児アトピー性皮膚炎に対する経口アザチオプリン（商品名：アザニンほか、アトピー性皮膚炎には適応外）は、ベネフィットがある可能性を、米国・ジョージタウン大学医学部のMaura Caufield氏らが無作為化試験の結果、報告した。欧米ではアザチオプリンは、難治性アトピー性皮膚炎などでステロイドを節減する薬物として処方されるが、小児アトピー性皮膚炎での適正使用とモニタリングについては、前向きデータが限られており、Caufield氏らは、アザチオプリンの治療反応とモニタリングのあり方について検討した。Journal of the American Academy of Dermatology誌2013年1月号（オンライン版2012年8月11日号）の掲載報告。　研究グループは、アザチオプリンの治療反応を評価し、治療中にTPMT（thiopurine methyltransferase）活性を繰り返し測定することの必要性、および6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）ならびに6-メルカプトプリン（6-MP）の代謝レベルの測定が有用であるかについて調べた。　重症難治性アトピー性皮膚炎の小児を対象に、経口アザチオプリンを投与し、前向きに追跡。疾患重症度は、SCORing AD指数によって判定した。　TPMTはベースラインで測定した後、症状の改善や十分な効果が得られない場合、あるいは治療反応が認められた場合に、6-TGNや6-MPとともに繰り返し測定した。　主な内容は以下のとおり。・被験児は12例であった。・アザチオプリン治療は、1例を除いた全患者の臨床的改善と関連していた。・有害事象はほとんどみられなかった。・3例では、治療中のTPMT活性に有意な変化がみられた。そのうち2例は軽度な低下を示し、1例は中間値から標準値へと増大する酵素誘導性を示した。・一方、こうした変化（臨床的効果と逆相関を示すような変化）は、6-TGNあるいは6-MP値ではみられなかった。・著者は、本試験が小規模であり限界があるとした上で、「難治性小児アトピー性皮膚炎治療において、アザチオプリンはベネフィットがある可能性が示された」と結論。また、「TPMT活性の反復評価が治療未反応あるいは反応の評価に有用であり、さらなる試験の根拠となりうる。対照的に、治療期間中のチオプリン代謝活性の測定は臨床的に役立たなかった」と報告した。

　標準治療で病勢が進行した切除不能または転移性消化管間質腫瘍（GIST）の治療において、レゴラフェニブ（承認申請中）はプラセボに比し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長することが、米国ダナファーバーがん研究所のGeorge D Demetri氏らの検討で示された。これまでに、GISTに対する有効性が証明された薬剤としてイマチニブとスニチニブがあるが、転移性GISTのほとんどは最終的にこれらの薬剤に抵抗性となり、致死的な病勢の進行をきたす。レゴラフェニブは新規の経口マルチキナーゼ阻害薬で、腫瘍の血管新生（VEGFR1-3、TEK）、発がん（KIT、RET、RAF1、BRAF、BRAFV600E）、腫瘍の微小環境（PDGFR、FGFR）の調整に関与するプロテインキナーゼの活性を遮断するという。Lancet誌2013年1月26日号（オンライン版2012年11月22日号）掲載の報告。標準治療抵抗性例に対する有用性をプラセボ対照無作為化試験で検討　GRID（GIST—regorafenib in progressive disease）試験は、イマチニブとスニチニブを含む治療後に病勢が進行した切除不能または転移性のGIST患者におけるレゴラフェニブの有効性と安全性を評価する国際的な多施設共同プラセボ対照無作為化第III相試験。　日本を含む17ヵ国57施設から、組織学的にGISTが確証され、イマチニブとスニチニブを含む治療後に病勢が進行した切除不能または転移性の病変を有し、PS（ECOG）0～1の症例が登録された。これらの患者が、レゴラフェニブ160mg/日（経口投与）と最善の対症療法（BSC）を施行する群またはプラセボとBSCを行う群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。治療は、3週投与1週休薬の4週を1コースとして、病勢進行、許容できない毒性、患者の希望による中止となるまで継続することとした。　主要評価項目はPFSであった。治療割り付け情報は、試験資金出資者、患者、担当医にはマスクされたが、プラセボ群の患者が病勢進行した場合は、非盲検下にレゴラフェニブにクロスオーバーすることとした。PFSが有意に73％改善　2011年1月4日～8月18日までに199例が登録され、レゴラフェニブ群に133例（年齢中央値：60歳、男性：64％、PS0：55％、3ライン以上の全身治療歴：44％、18ヵ月以上のイマチニブ治療歴：67％）が、プラセボ群には66例（同：61歳、64％、56％、41％、83％）が割り付けられた。　データのカットオフは2012年1月26日。プラセボ群の56例（85％）が病勢進行によりレゴラフェニブ群にクロスオーバーされた。　独立中央審査委員会判定によるPFS中央値は、レゴラフェニブ群が4.8ヵ月と、プラセボ群の0.9ヵ月に比べ有意に改善した［ハザード比（HR）：0.27、95％信頼区間（CI）：0.19～0.39、p＜0.0001］。担当医判定によるPFS中央値もレゴラフェニブ群7.4ヵ月、プラセボ群1.7ヵ月（HR：0.22、95％CI：0.14～0.35、p＜0.0001）と有意差を認め、プラセボからレゴラフェニブにクロスオーバーされた56例のPFS中央値は5.0ヵ月だった。　全生存期間（OS）中央値は両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.77、95％CI：0.42～1.41、p＝0.199）。　治療関連有害事象は、レゴラフェニブ群の98％（130/132例）、プラセボ群の68％（45/66例）に認められた。最も高頻度にみられたGrade 3以上のレゴラフェニブ関連有害事象は、高血圧23％（31/132例）、手足症候群20％（26/132例）、下痢5％（7/132例）であった。　著者は、「標準治療で病勢が進行した転移性GIST患者の治療において、レゴラフェニブの経口投与はプラセボに比べPFSを有意に改善した」とまとめ、「われわれの知る限り、本試験は高度に難治性のGIST患者の治療においてキナーゼ阻害薬のベネフィットを確認した初めての臨床試験である」と報告している。

12月8日（土）慶應義塾大学・信濃町キャンパスにおいて山本雄士氏（株式会社ミナケア 代表取締役）主催による「山本雄士ゼミ」の第8回（後期第3回）が開催された。今回はケーススタディに「Pitney Bowes: Employer Health Strategy」(ピッツニーボウズの健康戦略)を取り上げ、ディスカッションを行った。山本雄士ゼミは、ハーバード・ビジネススクールでMBA（経営学修士）を取得した山本氏をファシリテーターに迎え、ケーススタディを題材に医療の問題点や今後の取り組みをディスカッションによって学んでいく毎月1回開催のゼミである。アメリカに本社をおく「ピッツニーボウズ」（以下、PBと略す）は、郵便・書類の管理サービス会社として130カ国で事業を展開。従業員は全世界で36,000人、年間売上高は60億ドルの大企業である。うちアメリカ国内の従業員（26,000人）は、4つのグループ（本社勤務、外勤社員等）に分類されて、会社が負担する医療保険等で区分けがなされている。従業員の医療関連での負担支出をみると、医療費1億5千万ドル以上を負担、これを減らすべくさまざまな健康プログラムを用意し、従業員の健康確保と支出削減を考えている。今回は、この取り組みをメインテーマとしてゼミを行った。従業員の病気がもたらす企業への影響はじめにPBの概要を確認したうえで、山本氏より「なぜPBは健康への取り組みを始めたのか？」という問いが発せられた。これに対しゼミ生より、「業務パフォーマンス向上のため」や「コストスコア圧縮のため」、「組織の人的資産の維持」などの回答が寄せられた。これらを受けて、アメリカの企業の一般的な医療保険の概要が説明され、日本と異なり、企業はかなり自由に医療保険の契約交渉ができること、従業員にとって医療保険は非常に大きな福利厚生で労働のインセンティブとなっていることが解説された。PBは、実際に過去、疾病リスクの高い集団を特定し、これに対応するため保険商品を再契約したりするなどしてコスト削減を行ったことが紹介された。続いて山本氏から「あなたが、PBのCEOだとして会社の健康戦略をコスト削減も含めてどう推進するか？」とアイデアを募って話しが進められ、PBが実践した従業員への健康管理の取り組みについてふれた。最後に山本氏より、「アメリカでは医療保険の契約内容により受ける医療に差がでる仕組みで、きちんとアウトカム評価をしているためにこうしたことができる。日本でも企業が医療保険の費用を負担している以上、こうした何か評価できる指標が必要ではないか！」と問題を提起し、今回のゼミを終えた。

　米国メディケア患者は治療移行の間に、不必要な再入院など害悪をもたらす過失に見舞われているという。Colorado Foundation for Medical CareのJane Brock氏らケア移行プロジェクトチームは、ケア移行改善の介入によってメディケア診療報酬支払対象患者の再入院や入院が低減するのかを検証した。JAMA誌2013年1月23日号の掲載報告。14介入地域と50対照地域の比較で、ケア移行改善介入の効果を検討　研究グループは、14の介入地域と50の対照地域について、ケア移行改善実施前（2006～2008年）と実施以降（2009～2010）について、メディケア受給者1,000人当たりの全要因30日再入院率を主要アウトカムとして検討を行った。副次評価項目は、同30日入院率と、全要因30日再入院率/退院率などを含んだ。　14介入地域群のメディケア受給者は、地域により2万2,070人～9万843人にわたった。　介入は、質改善委員会（QIO）が地域組織によるエビデンスベースの改善策が実行しやすいよう技術協力を行い、参加者、実行力、有効性と有害反応のモニタリングを行った。全要因30日再入院率、同入院率は介入により減少　結果、全要因30日再入院率（1,000受給者当たり）は、介入地域群では介入前は15.21であったが介入後は14.34に、対照地域群ではそれぞれ15.03、14.72であった。両群の介入前後の変化の差は0.56/1,000/1地域（95％信頼区間：0.05～1.07、p＝0.03）で、介入地域群のほうが再入院率が大きく減っていた。　入院率については、介入地域群では介入前82.27、介入後77.54であり、対照地域群では82.09、79.48であった。両群の介入前後の変化の差は2.12/1,000/1地域（95％信頼区間：0.47～3.77、p＝0.01）で、介入地域群の入院率のほうが大きく減っていた。　退院率に対する再入院率の平均値は、介入地域群では介入前18.97％、介入後18.91％であった。対照地域群は18.76％、18.91％で、両群の介入前後の変化に有意差は認められなかった（0.22％、95％信頼区間：－0.08～0.51、p＝0.14）。　プロセスコントロールチャートにより、改善は介入直後に始まったことが確認できた。

　がんの治療中や治療後の運動が安全で忍容性があることは、ランダム化試験により報告されている。しかし、大腸がんにおけるレクリエーション的な身体活動（ウオーキング、ジョギング、テニス、サイクリングなど）と生存率の関連は明らかではない。米国のPeter T Campbell氏らは、大腸がん患者の身体活動時間と余暇を座って過ごす時間について、死亡率との関連を調査した。その結果、身体活動時間が長いと死亡率が低く、座って過ごす余暇時間が長いと死亡のリスクが高くなることを報告した。Journal of clinical oncology誌オンライン版2013年1月22日号に掲載。　著者らは、1992～1993年のベースライン時に大腸がんではなかった成人の集団から、2007年半ばまでに侵襲的非転移性大腸がんと診断された2,293例を同定した。彼らに、がん診断前（ベースライン時）とがん診断後に、レクリエーション的な身体活動時間と座って過ごす余暇時間を含む詳細なアンケートを行った。　主な結果は以下のとおり。・大腸がん診断後の追跡期間中（最長16.1年）、846例が死亡し、うち大腸がんによる死亡は379例であった。・レクリエーション的な身体活動が8.75 MET（metabolic equivalent）時間/週以上（ウオーキングに換算して約2.5時間/週以上）の群では、3.5MET時間/週以下の群に比べて、すべての原因による死亡率が低かった（診断前の身体活動：相対リスク[RR] 0.72、95％CI 0.58～0.89、診断後の身体活動：RR 0.58、95％CI 0.47〜0.71）。・座って過ごす余暇時間が6時間/日以上の群では、3時間/日未満の群と比較して、すべての原因による死亡率が高かった（診断前の座っていた時間：RR 1.36、95％CI 1.10～1.68、診断後の座っていた時間：RR 1.27、95％CI 0.99～1.64）。

　慢性尋常性乾癬患者の治療において、ウステキヌマブ（商品名：ステラーラ）投与を受けた患者は、インフリキシマブ（同：レミケード）治療を受けた患者と比べてBMI値が上昇しなかったことが、イタリア・ヴェローナ大学のP. Gisondi氏らによる前向きコホート研究の結果、示された。同疾患患者では、肥満症など代謝障害がみられる頻度が高い。体重増加は、抗TNF-α治療が引き起こしている可能性が指摘されていたが、一方でIL-12/23阻害薬であるウステキヌマブについて体重への影響は明らかではなかった。British Journal of Dermatology誌オンライン版2013年1月16日号の掲載報告。　本研究は、ウステキヌマブが慢性尋常性乾癬患者のBMI値の変化と関連するかを調べることを目的とした前向き多施設共同研究である。　ウステキヌマブ治療を受ける群とインフリキシマブ治療を受ける群の、7ヵ月間のBMI値の変化について比較した。　主な内容は以下のとおり。・ウステキヌマブ治療群は79例、インフリキシマブ治療群は83例であった。・インフリキシマブ治療群はウステキヌマブ群と比較して7ヵ月後に、BMI値（平均±SD：2.1％±4.5 vs. 0.1％±3.3）、体重（同：2.5kg±3.3 vs. 0.6kg±1.1）の有意な上昇が認められた（いずれもp＜0.001）。・2％以上BMI値が上昇した被験者は、インフリキシマブ治療群は45％であった。これに対してウステキヌマブ群は11％であった（p＝0.01）。・多変量解析において、インフリキシマブの使用を除いたその他の臨床的指標はいずれもBMI値上昇の予測因子であった。・7ヵ月時点で、ベースラインからの改善50％達成（PASI 50）の割合は、インフリキシマブ治療群96％、ウステキヌマブ治療群82％であった。同75％達成（PASI 75）は、それぞれ69％、58％であった。両群間においてPASI 50とPASI 75の達成率に差は認められなかった。・著者は上記の結果を踏まえて、「両治療群のBMI値上昇の差は、両治療のバイオロジックの違いによる可能性がある」と結論している。