ホルモン受容体（HR）陽性局所進行または転移乳がんに対し、フルベストラント（商品名：フェソロデックス）500mg投与はアナストロゾール1mg投与に対し、無増悪生存（PFS）を有意に延長し、有効性について優越性を示したことが、英国・ノッティンガム大学のJohn F R Robertson氏らによる第III相の国際多施設共同無作為化二重盲検試験FALCONの結果、報告された。HR陽性局所進行または転移乳がんは、アロマターゼ阻害薬が標準治療とされている。研究グループは、ホルモン療法既往のない閉経後患者を対象に、選択的エストロゲン受容体抑制薬のフルベストラントが、標準治療のアロマターゼ阻害薬と比べてPFSを改善するかを検討した。Lancet誌オンライン版2016年11月28日号掲載の報告。20ヵ国113の大学病院から患者を集めて試験　試験は、20ヵ国113の大学病院で患者を集めて行われた。適格とされたのは、組織学的所見でエストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性が確認された、局所進行もしくは転移乳がん患者で、ホルモン療法既往なし、WHO分類で0～2、測定可能または測定不能病変が1つ以上あるとした。　患者を無作為に1対1の割合で、フルベストラント投与群（500mg筋注を0、14、28日に、その後は28日ごとに投与）またはアナストロゾール投与群（1mgを1日1回経口投与）に、コンピュータ無作為化法で割り付けた。　主要エンドポイントはPFSで、RECISTガイドラインver1.1で判定した増悪（disease deterioration）による手術もしくは放射線治療の介入、または全死因死亡をintention-to-treat集団で評価した。　安全性アウトカムは、少なくとも1回以上割付治療（プラセボを含む）を受けた全患者を対象に評価した。フルベストラント群のPFSがアナストロゾール群に比し有意に延長　2012年10月17日～2014年7月11日に、524例の患者が試験に登録された。このうち462例が無作為化を受けた（フルベストラント群230例、アナストロゾール群232例）。　結果、PFSはフルベストラント群がアナストロゾール群に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.797、95％信頼区間[CI]：0.637～0.999、p＝0.0486）。PFS中央値は、フルベストラント群16.6ヵ月（95％CI：13.83～20.99）に対し、アナストロゾール群は13.8ヵ月（同：11.99～16.59）であった。　頻度の高かった有害事象は、関節痛（フルベストラント群17％ vs.アナストロゾール群10％）、ホットフラッシュ（同11％ vs.10％）であった。なお、有害事象のため投与中断となった患者は、フルベストラント群16/228例（7％）、アナストロゾール群11/232例（5％）であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「フルベストラントは、ホルモン治療歴のないHR陽性局所進行または転移乳がんについて、これら患者の1次治療の標準療法とされる第3世代のアロマターゼ阻害薬と比較して、有効性に優れており、優先すべき治療選択肢である」とまとめている。

今日から家でできるインフルエンザや肺炎の予防高齢者にとってインフルエンザや肺炎などにかかりやすくなる冬季は、とくに注意が必要です●家では次の3つのことを実践し、予防しましょう1) 口の中、手指を清潔に（うがい、歯磨き、手洗いの励行）2) 栄養のあるものを食べる（肉や魚も積極的に食べる）3) 部屋を適温・適湿に保つ（暖房器具、加湿器を活用）インフルエンザと肺炎球菌ワクチンの予防接種も忘れずに！日本呼吸器学会「成人市中肺炎診療ガイドライン作成委員会」. 成人市中肺炎診療ガイドライン;2007.Copyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　セロトニンは行動調整の多くの部分に関与している。セロトニンの複数の役割を統合する理論的な試みにおいて、セロトニンが遅延や処罰などの行動選択に与える負担（行動コスト）を調整していることが提議されている。フランス・ピエール・エ・マリー・キュリー大学のFlorent Meyniel氏らは、セロトニンがそれらとは違うタイプの行動コスト、たとえば努力（effort）なども行動調整しているのかについて検討した。eLife誌2016年11月8日号の報告。　プラセボまたは選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるエスシタロプラムのいずれかを58人の健常者に8週間投与し、行動パフォーマンスを比較した。　主な結果は以下のとおり。・エスシタロプラム群は、より多くの努力を生み出し、より高い報酬を得た。・重要な点として、著者らの分析によると、この効果は金銭的インセンティブの変化によるものではなく、努力コスト（努力することの負担）の低減によるものであると示唆された。・本分析によるセロトニンの効果は、行動調整におけるセロトニンの生理学的役割やうつ病に対する薬剤の臨床効果に新たな焦点を当てることを示唆している。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状と関連する「努力コスト」の障害とは？ 統合失調症患者へのセロトニン作動薬のアドオン、臨床効果と認知機能を増大 仕事のストレスが大きいほど、うつ病発症リスクは高い：獨協医科大学

　皮膚の特性が環境影響によって変化するかどうかを都市単位で比較した研究は多数存在する。しかし、都市間での皮膚特性の比較には、さまざまな環境要因を考慮しなければならない。　本研究では、高度に着目し、同民族、同性（インドネシア人女性）において、異なる高度が皮膚の特徴にどの程度影響を与えるかを検討した。Myeongryeol Lee氏らによる Journal of Cosmetic Dermatology誌オンライン版2016年9月11日号の報告。　本研究では、以前の研究で得られたデータを用い、再分析を行った。データの対象は、20～34歳の健康なインドネシア人（スンダ族）女性で、ジャカルタ（低地）在住者49例、およびバンドン（高地）在住者87例の合計136例。データには公表データである皮膚の水和、皮脂レベル、pH、弾力性、経表皮水分喪失量、また、未発表データである皮膚色L＊（明度）、a＊（色方向でa＊は赤、－a＊は緑を示す）、b＊（色方向でb＊は黄色、－b＊は青を示す）が含まれた。　皮膚パラメータの測定には、角質水分測定：コルネオメーター（Courage+Khazaka社）、皮脂分泌量測定：セブメーター（同）、皮膚粘弾性測定：pHメーター、キュートメーター（同）、水分蒸散測定：バポメーター（Delfin社）、分光光度測定：分光光度計（ミノルタ社）がそれぞれ用いられた。　主な結果は以下のとおり。・低地（ジャカルタ）在住女性のほうが、高地（バンドン）在住女性より、額の皮脂量が多く、赤み（a＊）が多かった。・対照的に、バンドン在住女性のほうが皮膚のpH値が高く、皮膚色も明るく、額の肌の弾力性も高かった。　皮膚の特性は、高度の違いに影響を受けることが示唆された。これは、高度の違いによって、気温、湿度、紫外線などの環境要因も異なるからである。今後、皮膚の特性に影響を与える要因をさらに調査する必要がある。

　国内でED（勃起不全）治療薬を製造・販売している製薬企業が合同で、インターネットから入手したED治療薬の調査を実施し、その結果を11月24日に都内で発表した。今回入手した医薬品を調査・分析した結果、4割が偽造医薬品であることが判明した。また、成分を分析した結果、有効成分の含量が150％含まれているものや、有効成分がほとんど含まれていないものがあった。また、正規品には存在しない規格の製品もみられたという。　佐々木 春明氏（昭和大学藤が丘病院 泌尿器科 教授）によると、日本におけるEDは中等度以上の患者だけで1,130万人いるとみられているものの、そのうち医療機関で治療を受けているのはわずか9％程度に留まっている。インターネットからED薬を購入する人の多くは「病院に行くのが恥ずかしい」「病院に行く時間がない」「診察に対する不安がある」「安く、手軽に手に入れたい」などの理由であり、これまでの購入者を対象にした調査では、97％がインターネット上に偽造医薬品が流通していることを認識しているものの、その大半が「自分が購入したものは正規品である」と信じているとの結果が出ているという。　これらの偽造医薬品服用による医学的懸念としては、承認用量以上の有効成分や不純物により予期せぬ副作用が起こる可能性であると佐々木氏は説明した。2011年には国内の医療機関において重篤な低血糖症状および意識障害を来した患者が、偽造のED薬を前日に服用していた事例が報告されている。このED薬には血糖降下薬であるグリベンクラミドが含まれていた。また、シンガポールでは2008年に同様の血糖降下薬を含むED薬服用により8例の死亡が報告されている。　また、偽造医薬品の専門家である木村和子氏（金沢大学 医薬保健研究域薬学系国際保健薬学 教授）は、世界および日本における偽造医薬品の実態について紹介し、昨今の国際会議などにおいても医薬品の国際的な取引や品質は重要課題として取り上げられており、偽造医薬品の問題は健康を根底から揺るがす重大な問題であると指摘した。また、「個人輸入により医薬品が安価に手に入る」というイメージがあるが、実際にインターネット上のED薬の価格を調査したところ、むしろ医療機関より高いものも存在することがわかっているという。　これらのことから、佐々木氏らはインターネットを通じたED薬の購入は、偽造医薬品を入手するリスクが非常に高く、健康被害が危惧されるため、患者には医療機関を受診するよう強く勧める、と訴えた。プレスリリースはこちら。＜偽造ED治療薬4社合同調査結果＞

　前糖尿病状態（耐糖能異常、空腹時血糖異常、HbA1c高値）は心血管疾患のリスク増加と関連しており、空腹時血糖値5.6mmol/L（＝100.8mg/dL）以上またはHbA1c 39mmol/mol（NGSP 5.7％）以上で健康リスクが高まる可能性があることを、中国・第一人民病院のYuli Huang氏らが、前向きコホート研究のシステマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。前糖尿病状態の患者は世界的に増えているが、前糖尿病状態を定義する空腹時血糖異常やHbA1cのカットオフ値はガイドラインで異なっている。また、全死因死亡および心血管イベントとの関連性に関する報告も一貫していなかった。BMJ誌2016年11月23日号掲載の報告。前向きコホート研究53件、計約160万人のメタ解析を実施　研究グループは、電子データベース（PubMed、Embase、Google Schoar）を用い、複合心血管イベント（冠動脈疾患、脳卒中、その他の心血管疾患）、冠動脈疾患、脳卒中および全死因死亡と、前糖尿病状態との関連について、補正後相対リスクおよび95％信頼区間（CI）が報告されている、一般集団での前向きコホート研究を特定し、メタ解析を行った。　適格研究の選択と評価は、研究者2人が独立して実施。前向きコホート研究53件、合計161万1,339例が解析に組み込まれた。　前糖尿病状態は、空腹時血糖異常（空腹時血糖値が米国糖尿病学会基準［IFG-ADA］で5.6～6.9mmol/L、WHO基準［IFG-WHO］で6.1～6.9mmol/L）、耐糖能異常（経口ブドウ糖負荷試験2時間値が7.8～11.0mmol/L）、またはHbA1c高値（ADA基準で39～47mmol/mol［5.7～6.4％］、英国立臨床評価研究所［NICE］ガイドラインで42～47mmol/mol［6.0～6.4％］）と定義した。　主要評価項目は、全死因死亡および心血管イベントの相対リスク（95％CI）を算出して評価した。耐糖能異常、空腹時血糖異常で心血管イベントおよび全死因死亡のリスクが増加　追跡期間中央値は9.5年であった。正常血糖と比較すると、前糖尿病状態は複合心血管イベント（相対リスクはIFG-ADA基準の場合1.13、IFG-WHO基準の場合1.26、耐糖能異常1.30）、冠動脈疾患（同様にそれぞれ1.10、1.18、1.20）、脳卒中（1.06、1.17、1.20）、全死因死亡（1.13、1.13、1.32）のリスク増加と関連していた。　HbA1c高値（ADAの39～47mmol/mol、またはNICEの42～47mmol/mol）は、どちらの基準も複合心血管イベント（相対リスクはそれぞれ1.21、1.25）および冠動脈疾患（同様に1.15、1.28）のリスク増加と関連していたが、脳卒中や全死因死亡のリスクとの関連は認められなかった。　なお、著者は研究の限界として、研究のほとんどが糖尿病の発症について調整しておらず、約半数は空腹時血糖値のみを測定したものであったことなどを挙げている。

　性別と治療効果との統計学的に有意な相互作用というのは、思っていた予想よりもわずかに多く認められるだけで、また臨床的なエビデンスはほとんどないことを、米国・Meta-Research Innovation Center at Stanford（METRICS）のJoshua D Wallach氏らが、コクランメタ解析のシステマティックレビューを行い報告した。著者は、「執筆者、読者、ならびに学術誌のレビュワーと編集者は、サブグループ解析の信頼性を慎重に精査しなければならない。これまでに報告されている統計学的に有意な治療効果の男女差は、概して生物学的信頼性や臨床的重要性が乏しい」とまとめている。BMJ誌2016年11月24日号掲載の報告。コクランメタ解析41報で示されたサブグループ解析を評価　臨床試験では、サブグループ解析がしばしば実施され、そのサブグループ間での治療効果の違いが主張されることがある。とくに、男性と女性では生理学的、薬物動態学的および薬力学的に差がみられる可能性があるため、治療効果の男女差への関心は高い。しかし、サブグループ解析は、個別化治療を最適化する可能性がある一方で、不適切な方法を提供する可能性もあることが指摘されてもいる。　研究グループは、Cochrane Database of Systematic Reviews（CDSR）とPubMedを用い、無作為化比較試験（RCT）のみを組み込んだメタ解析で、かつフォレストプロットにて少なくとも1つの性別のサブグループ解析を行っているレビュー論文41報を特定し、性別と治療効果に関する統計学的に有意（p＜0.05）な相互作用の頻度・妥当性・関連性を評価した。　41報には、計311のRCT（対象が男女両方162試験、男性のみ46試験、女性のみ103試験）が含まれた。性別で治療効果に統計学的に有意差が認められる頻度は少ない　全体で、治療効果のサブグループ解析結果は109件あり、このうち8件（7％）で治療効果に性別で統計学的な有意差が認められていた。個別にみると、男女両方を対象としたRCT162試験のうち、15試験（9％）で統計学的に有意な性別と治療効果の相互作用が示された。また、4件は、最初に発表されたRCTでは統計学的に有意な性別と治療効果の相互作用が示されていたが、他のRCTを含めたメタ解析ではその有意性が認められず、最初に発表されたRCTのデータを除いた時に統計学的有意差を示したメタ解析はなかった。　全体で性別と治療効果との統計学的に有意な相互作用が確認された8件のうち、3件のみが女性と比較し男性において治療の違いの影響について、CDSRのレビュワーによって検討されていた。　これらの結果のうち、最近のガイドラインに反映されているものはなく、1件について “UpToDate”（オンライン臨床意思決定支援システム）で、性別の違いに基づいた管理が提案されていた（狭窄率が50～69％の症候性頸動脈狭窄症患者は、男性に対しては手術を行う）。

　EBMは「平均的症例」の「標準治療」の確立に役立つ。ばらつきが大きく「平均的症例」の幅が広い場合にランダム化比較試験を行っても、その結果の臨床的インパクトは乏しい。抗凝固療法が勧められる症例は「脳卒中リスクを伴う心房細動」であり、抗血小板薬併用療法が勧められるのは「PCI/Stent留置後」の症例である。抗凝固療法による重篤な出血合併症は年率2～3％であり、抗血小板薬併用療法による重篤な出血合併症は年率1％程度である。各々、単独でも100例のうち数例が重篤な副作用を起こす医療介入の決断は苦しい。PCI/Stent後は、1年以上→1年→6ヵ月と推奨期間が短縮しているので、絶対的な出血イベントリスクは減少している。脳卒中リスクは加齢と共に増加するので、一度抗凝固療法を始めてしまうと出血リスクを長期に引きずることになる。PCI/Stent後の抗血小板療法は、併用療法からクロピドグレルないし相同薬（プラスグレル、チカグレロル）単独への流れはあるが、抗血小板薬なしの選択は厳しい。「心房細動と脳卒中リスクを合併した」「PCI/Stent症例」では、一定期間のクロピドグレルないし相同薬を必須として、その後の併用薬を考えることになる。適応症のほかに医師の裁量を考えれば、日本には25 mgのクロピドグレルの錠剤がある。欧米と異なり、個別調整が可能である。プラスグレルの場合には、世界の1/3量が日本の推奨用量でもある。最小限の基盤治療さえ標準化できない状況でのランダム化比較試験の目的の設定は、きわめて困難である。　最近、悪者になりがちなワルファリンはPT-INRに応じた個別最適化が可能である。PT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療を仮の標準治療として、各種NOACの開発試験が施行されたが、各種NOAC試験はINR 2～3を標的としたワルファリン治療による重篤な出血合併症が3％程度と、実臨床との解離を示した。実臨床では、PT-INR 2前後を標的とした医師もいれば、INR 1.6程度を標的とした医師もいる。アジア地区のPT-INRのコントロールは、実態として1.5～2程度であることも示されている1）。抗凝固薬のアームは、ワルファリンでも標的PT-INRの設定を標準化できない。抗血小板薬併用療法にて十分に出血イベントが起こることを経験している臨床医は、現実には低い標的PT-INRを設定していると想定されるが、実態のデータもない。過去に「標準治療」が確立されていない段階ではランダム化比較試験を施行しても、その結果を将来の「標準治療の転換」には利用できない。ヤンセン、バイエルが試験の「スポンサー」であるが、将来の「標準治療の転換」、適応拡大につながらない可能性のある試験への投資は難しかったと想定される。　抗血小板薬による出血リスクの増加を当然のこととして、抗凝固薬を減量するのは当然の発想である。しかし、ワルファリンではあえて、「脳卒中リスクを有する心房細動」にて十分に出血したPT-INR 2～3を標的とした。しかし、「スポンサー」が売っているリバーロキサバンは減量した。世界では「脳卒中リスクを有する心房細動」には20mgを使用するが、15mgに減量した。出血を恐れている以外の理由が考えられるだろうか？ 出血を恐れるのであれば、なぜワルファリンのPT-INRの標的を下げなかったのであろうか？　日本では適応を取得していないが、欧州では過去のATLAS-TIMI 51試験の結果に基づき、2.5mg×2/日のリバーロキサバンが急性冠症候群に承認されている。急性冠症候群の心血管イベントが減少し、出血イベントは増えることが2.5mg×2/日のリバーロキサバンでも示されているので、この用量にて「脳卒中リスクを有する心房細動」の心原性脳血栓塞栓を予防できれば、そこには新規性がある。　筆者は「標準治療」が確立されていない領域での「仮の標準治療」設定時には、試験の最初から終了まで一貫して当初の仮定が「仮の標準治療」であることを、著者、読者、共に理解しなければならないと思う。本試験にて「仮の標準治療」とされた抗血小板薬併用療法とPT-INR 2～3を標的としたワルファリン治療の組み合わせは、一般的な「脳卒中リスクを有する心房細動」に「PCI/Stent」をするときに、INR 2～3を標的としたワルファリンと抗血小板薬併用療法を併用すると、臨床的に意味のある出血イベントが年率27％も起こるとされた。New Engl J Medのような一流雑誌であっても、「仮の標準治療」とされるべきPT-INR 2～3を標的としたワルファリンと抗血小板薬併用療法の併用を「standard of therapy」と記載している。確立された「標準治療」のない領域にて「仮の標準治療」を設定するのは危険である。本試験の結果を拡大解釈しないように賢く対応することが重要と、筆者は考える。

　今回の米国心臓病学会のLate Braking Clinical Trialの目玉の1つである、GLAGOV試験の結果が発表された。　試験のデザインは、冠動脈疾患患者にスタチンが投与されていてLDL-C値が80mg/dLを超える患者を対象に、スタチン治療のみを継続する群（プラセボ群）と、スタチン治療に抗PCSK9抗体であるエボロクマブを追加投与する群（エボロクマブ群）で、LDL-C値の低下の違いにより血管内超音波で測定したプラーク体積（percent atheroma volume）の変化の差を検討するものであった。　LDL-C値は、プラセボ群で平均93.0mg/dL（ベースラインからの変化率は3.9％）、エボロクマブ群で平均36.6mg/dL（ベースラインからの変化率－59.8％）と有意な低下効果を認めた。1次エンドポイントであるプラーク量の変化率は、プラセボ群で0.05％、エボロクマブ群で－0.95％と両群間に有意な差を認めた（p＜0.001）。　LDL-コレステロールによる低下で、プラークの退縮が認められるのは期待された結果であるが、その程度が0.95％で、期待されていたほどの退縮が認められなかったのは、少し残念な結果であった。というのも、スタチンを用いたこのグループのこれまでの試験から、おそらく2％以上の退縮が期待されたていたからである。退縮効果が少なかった理由として、かつての試験の時代より強力なスタチン治療がすでになされている患者が多いという背景の違いがあるかもしれない。ただ、プラークの退縮がこれまでの大規模臨床試験の結果を反映していたことを考えると、エボロクマブにはおそらくイベント低下効果はあるだろうが、大きな効果ではないかもしれないとの危惧を感じさせた。ただ、ベースラインのLDL-C値が70mg/dL未満の患者群で－1.97％のプラーク低下を認めたことは、ある意味では治療されていてもハイリスクの人たちに著明な効果があるのではという期待を抱かせる結果でもあった。　これらの患者群で、なぜ高度な退縮が認められたのか？ 結果の解釈にはさらなる解析が必要だが、今後発表される大規模臨床試験がこの結果を反映したものになるのかを待ちたい。

百四十八の段　君やめたまふことなかれある日の会話から。看護師「こないだ○○先生と話をしていたら、中島先生のことを言っておられましたよ」中島「へっ、何それ？」看護師「中島先生に『やめるな』と言われて、ずいぶん勇気づけられたって」そう言われて思い出しました。○○先生が手術した患者さんに合併症が生じたので、その事故調査委員会の1人として私が関わったのです。中島「手術はとくに問題なかったけど、○○先生はえらく落ち込んでいたからなあ」看護師「それで『やめるな』って言ってあげたんですか」中島「それが……実は覚えてないわけよ」看護師「覚えていないんですか！」中島「よく言うセリフやからな」看護師「あらまあ」何かあった時に、「もうメスを置きたい」と思うのも無理はありません。中島「合併症が起こったからといって手術をやめてしまったりしたら、今まで築いてきたものがパアになるし、社会にとっても大きな損失やろ」看護師「そうですね」中島「だから、できるだけやめないように言うわけよ」看護師「なるほど」もちろん改善策があるのなら、それを講じるのは当然です。中島「時々は、やめたほうがよさそうな人もおるのは事実や」看護師「ホントですか！」中島「人のアドバイスを全然受け入れない先生とかな」看護師「そんな時はどうするんですか？」中島「『あまり無理しないほうがいいのでは？』くらいのことは言うかな。あくまでも尋ねられた時だけやけど」看護師「なるほど」とはいえ、大部分の外科医は極めて謙虚な人たちです。たとえ手術でトラブルが起こったとしても、めげることなく精進を続けていただきたいと願っております。最後に1句事故調査　やめてはならんと　祈りつつ

　統合失調症患者は、一般よりも平均余命が有意に短く、肥満やメタボリックシンドロームにつながる可能性のある不健全な生活習慣の問題にしばしば直面する。統合失調症患者におけるメタボリックシンドロームの構成要素である肥満、高血圧、脂質異常症、糖尿病の有病率を明確にする必要があるが、日本における大規模調査は不十分であったことから、新潟大学の須貝 拓朗氏らが調査を行った。PLOS ONE誌2016年11月17日号の報告。　2012年1月～2013年7月に、日本精神病院協会の外来520施設、入院247施設を対象に、アンケートを用いて、肥満、高血圧、脂質異常症、糖尿病の有病率を大規模に調査した。統合失調症の外来患者は7,655例、入院患者は1万5,461例であった。　主な結果は以下のとおり。・外来患者は、入院患者と比較し、肥満、高血圧、高トリグリセリド血症、高LDLコレステロール血症、糖尿病の有病率が有意に高かった。・低HDLコレステロール血症の有病率は、外来患者よりも入院患者で高かった。・年齢別分析では、外来患者の肥満、高血圧、高トリグリセリド血症、高LDLコレステロール血症、糖尿病の罹患率が、入院患者の2～3倍であることが示唆された。・60歳以上の患者では、外来患者の肥満および糖尿病の有病率が、入院患者の約3倍であった。　著者らは「日本人統合失調症の外来患者は、入院患者よりも肥満、高血圧、脂質異常症、糖尿病などの身体的リスクを有する可能性が高かった。統合失調症患者の身体的リスクは、ケアの種類などの環境パラメータにより影響を受ける可能性があり、より注意する必要がある」としている。関連医療ニュース 日本人統合失調症患者のMets有病率を調査：新潟大学 どのような精神疾患患者でメタボリスクが高いのか 非定型抗精神病薬による体重増加・脂質異常のメカニズム解明か

　11月29日、サノフィ株式会社は、都内において「ゴーシェ病」に関するメディアセミナーを開催した。セミナーでは、疾患の概要ならびに成人ゴーシェ病患者の症例報告が行われた。ゴーシェ病とは、ライソゾーム病の1つで、先天性脂質代謝に異常を起こすまれな疾患である。小児から成人まで、あらゆる年齢で発症する可能性があり、肝脾腫、貧血、出血傾向、進行性の骨疾患など重篤な全身性の症状を引き起こす。脾腫が触れ、血小板減少がみられたら想起して欲しい　はじめに井田 博幸氏（東京慈恵会医科大学 小児科学講座 主任教授）が、「ゴーシェ病の診断と治療」と題し、疾患概要について説明を行った。　ゴーシェ病は、ライソゾーム病の1種であり、疫学的にはユダヤ人で多く報告されている（450～4,000人に1人）。わが国では、50～100万人に1人と非常にまれな疾患であるが、進行性かつ重症化する例が多い疾患であるという。　病型は、慢性非神経型のI型、急性神経型のII型、亜急性神経型のIII型の3型に分類され、とくに乳児に発生するII型は予後不良となる。わが国では、この3形態がほぼ同等数で発症している（他国では90％以上がI型発症）。　主な症状としては、肝脾腫、腹部膨満、貧血、出血傾向などの全身症状、ゴーシェ細胞の骨髄浸潤、骨量減少、骨壊死などの骨症状、精神運動発達遅滞・退行、後弓反張、咽頭痙攣などの神経症状（II型、III型）がある。　そして、診断では、スクリーニング検査として血液検査（血小板減少やヘモグロビン値低下）、画像診断（MRI所見で骨髄のまだら様所見など）、骨髄穿刺（ゴーシェ細胞の確認）が行われ、GBA（グルコセレブロシダーゼ）活性測定検査で活性低下、遺伝子検査で変異が確認されれば確定診断となるが、遺伝子検査は施設数の都合でほとんど行われていない。乳幼児発症例では、重症例が多いために疾患に比較的気付きやすいが、成人発症例では血液検査での血小板減少などで気付く場合が多い。「もし外来で肝脾腫や血小板減少を診断したら、本症も想起して欲しい」と井田氏はいう。　本症の治療としては、酵素補充療法と基質合成抑制療法が主に行われている。酵素補充療法では、イミグルセラーゼ（商品名：セレザイム）とベラグルセラーゼ（同：ビプリブ）の両剤が保険適用となっており、患者は2週間ごとに点滴を受ける。効果としては、肝脾腫の改善、貧血症状の改善、骨痛の改善などが認められる。たとえばイミグルセラーゼの効果をみてみると、肝脾腫では24週くらいから減少が認められ、96週時点で平均減少率は肝臓31％（n＝15）、脾臓59％（n＝16）となった。また、血液についてヘモグロビン値は、24週で平均値が12.2g/dLまで改善し、以降、400週以上にわたり良好な状態を維持しているほか、血小板数も16週で平均値が正常範囲16.1×104/mm3に達し、同じく400週以上にわたり良好な状態を維持している1)。　基質合成抑制療法は、エリグルスタット（同：サテルガ）が保険適用となっており、こちらは経口薬として同じく肝脾腫の改善、貧血症状などを改善する。その他、中枢神経症状の治療に向けて、シャペロン療法の研究が進められている。　最後に井田氏は、「ゴーシェ病は、多彩な症状を示すために、診断が遅れ、その結果病態が進行することがある。本症には、治療法があるので、早期診断、早期治療の意義をくんでもらいたい」とレクチャーをまとめた。ゴーシェ病の早期診断のために　次に原田 浩史氏（昭和大学藤が丘病院 血液内科 准教授）が、「血液内科が経験した成人ゴーシェ病患者」と題し、症例と血液内科の視点から本症の診断ポイントなどを解説した。　症例は、3歳でゴーシェ病（III型）を発症し、18歳のときに脾腫で受診した女性。このときに脾臓を摘出し、経過観察では骨病変が進行傾向であり、イミグルセラーゼ投与前は肝臓触知、両側難聴、両眼の外転障害、股関節痛の歩行障害、高γグロブリン血症など多彩な症状を呈していた。　その後、イミグルセラーゼ投与後、肝腫大、臨床検査所見の改善がみられたが、脾臓摘出のために大腿骨骨折などの骨病変の進行は続いた。早期に治療介入がなされていれば、虚血性骨壊死のリスクを低下させる2)ことが示唆された。　次に血液内科における、本症診療の現状について説明した。全世界の血液内科医/腫瘍内科医（n＝406）に肝脾腫や血小板減少などの一定の症例を示し、どのような疾患を想起するかアンケートをとったところ、本症想起はわずか20％しかなかったという。多くは、白血病、リンパ腫を想起し、血液内科でも見逃し例が多いのではないかと示唆を与えた。実際、脾腫と血小板減少で血液内科を受診した成人男性196例を対象とした本症有病数調査によれば、7例（3.6％）がゴーシェ病と診断されたという3)。　最後に原田氏は、「ゴーシェ病は血液疾患と症状が似ているために、まだ診断されずにいる患者も推測される。患者に脾腫と血小板減少の症状がみられたら本症を考慮し、早期診療につなげてもらいたい。血液内科医の役割は重要である」とレクチャーを終えた。（ケアネット　稲川 進）参考文献1）井田博幸ほか. 小児科診療. 2013;76:1325-1334.2）Mistry PK, et al. Br J Haematol. 2009;147:561-570.3）Motta I, et al. Eur J Haematol. 2016;96:352-359.関連サイトLysoLife （ライソライフ）　　参考サイト希少疾病ライブラリ　ゴーシェ病

　症状発現頻度が週に0～2日の軽症喘息患者に対する低用量吸入コルチコステロイド（ICS）の投与は、症状増悪リスクを減らし、肺機能低下の予防効果もあることが示された。オーストラリア・シドニー大学のHelen K. Reddel氏らが、7,000例超の患者を対象に行ったプラセボ対照無作為化比較試験「START」の、事後解析の結果で、Lancet誌オンライン版2016年11月29日号で発表した。ICSは、喘息増悪と死亡率の低下に非常に有効であるが、症状発現頻度の低い喘息患者は、投与の対象に含まれていない。一方で、週に2日超の患者への投与は推奨されているが、そこを基準とするエビデンスは乏しかった。初回重度喘息関連イベント発生までの期間を比較　START（Steroid Treatment As Regular Therapy）試験は、32ヵ国の医療機関を通じて、2年以内に軽症の喘息診断を受け、コルチコステロイドの定期服用歴のない、4～66歳の患者7,138例を対象に行われた。被験者は無作為に2群に割り付けられ、一方には吸入ブデソニド400μg（11歳未満は200μg）/日を、もう一方の群にはプラセボが投与された。被験者は3ヵ月ごとにクリニックを受診、試験は3年間にわたって行われた。　主要評価項目は、初回重度喘息関連イベント（SARE：入院・救急外来診察・死亡）発生までの期間と、気管支拡張薬投与後の肺機能のベースラインからの変化だった。　ベースラインでの症状発現頻度により被験者をグループ化し、同評価項目との関連について分析した。重度増悪リスクもおよそ半減　ベースラインの被験者は、平均年齢24（SD15）歳、症状発現頻度は、週に0～1日が31％、1超～2日が27％、2日超が43％だった。　SARE発生までの期間は、ベースラインの症状発現頻度別の全グループで、ICS群がプラセボ群より長かった。ICS群 vs.プラセボ群のハザード比は、0～1日/週グループが0.54（95％信頼区間[CI]：0.34～0.86）、1超～2日/週グループが0.60（0.39～0.93）、2日超/週グループが0.57（0.41～0.79）だった（相互作用に関するp＝0.94）。　ベースラインから3年時点の、気管支拡張剤投与後の肺機能低下もいずれもプラセボ群よりも少なかった（相互作用に関するp＝0.32）。　さらに、経口・全身性コルチコステロイド投与を必要とする重度増悪の発生頻度も、すべての頻度グループで減少した（各グループの率比、0.48、0.56、0.66、相互作用に関するp＝0.11）。　ICS群はプラセボ群に比べ、ベースラインの症状発現頻度にかかわらず肺機能が高く（相互作用のp＝0.43）、無症状日数も有意に多かった（全3グループのp＜0.0001、相互作用のp＝0.53）。　これらの結果は、被験者をあらゆるガイドラインに則っていわゆる軽症持続型 vs.間欠型で層別化しても、類似していた。　著者は、「結果は、ICS投与について、週に2日超の患者という設定は支持しないものだった。軽症喘息患者に対する治療推奨は、リスク低下と症状の両方を考慮すべきであることを示唆する結果だった」とまとめている。

　主要な飽和脂肪酸（SFA）の多量摂取は、冠動脈性心疾患リスクを増大することが、大規模コホート試験で確認された。また、摂取SFAのうち大半を占めるラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸の摂取エネルギーを、不飽和脂肪酸や植物性タンパク質などに置き換えると、同発症リスクは有意に低下し、なかでもパルミチン酸の置き換え低減効果が大きいことも示された。米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のGeng Zong氏らが、医療従事者追跡調査（Health Professionals Follow-up Study）と看護師健康調査（Nurses’ Health Study）の男女2つの大規模コホートについて分析し明らかにしたもので、これまで大規模コホート試験で、個別の飽和脂肪酸と冠動脈性心疾患の関連を示した研究結果はほとんどなかったという。BMJ誌2016年11月23日号掲載の報告。 米国男女大規模コホート2試験で検証　研究グループは、1984～2012年の看護師健康調査に参加した女性7万3,147例と、1986～2010年の医療従事者追跡調査に参加した男性4万2,635例の2つのコホートについて、前向き縦断コホート試験を行った。被験者は、ベースラインで主な慢性疾患が認められない人とした。　被験者のうち、追跡期間中に冠動脈性心疾患の診断を受けたことを自主申告した7,035例について、診療記録で確認をした。また、関連死については、全米死亡記録（NDI）や近親者、郵便局から裏付けをとった。　4種の飽和脂肪酸摂取量のCHDリスク、最高五分位群 vs.最小五分位群は1.18倍　飽和脂肪酸が追跡期間中の総エネルギー摂取量に占める割合は、9.0～11.3％で、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸の4種がその大部分を占めた。これら4種の飽和脂肪酸は、冠動脈性心疾患の発症と強い相関関係があり、スピアマンの順位相関係数は0.38～0.93（すべてp＜0.001）だった。　生活習慣要因と総エネルギー摂取量について多変量補正後、それぞれの飽和脂肪酸の摂取量の最高五分位群 vs.最小五分位群のハザード比は、ラウリン酸が1.07（95％信頼区間[CI]：0.99～1.15、傾向p＝0.05）、ミリスチン酸が1.13（1.05～1.22、傾向p＜0.001）、パルミチン酸が1.18（1.09～1.27、傾向p＜0.001）、ステアリン酸が1.18（1.09～1.28、傾向p＜0.001）、4種複合飽和脂肪酸で1.18（同：1.09～1.28、傾向p＜0.001）だった。　4種の飽和脂肪酸から摂取するエネルギーの1％相当分を、多価不飽和脂肪に置き換えることで、同ハザード比は0.92（p＜0.001）に、また1価不飽和脂肪酸に置き換えると0.95（p＝0.08）、全粒炭水化物では0.94（p＜0.001）、植物性タンパク質では0.93（p＝0.001）とリスクは減少することが示された。また、単体ではパルミチン酸を置き換えることによるリスク低下が最も大きく、ハザード比は多価不飽和脂肪に置き換えると0.88（p＝0.002）、1価不飽和脂肪酸0.92（p＝0.10）、全粒炭水化物0.90（p＝0.01）、植物性タンパク質0.89（p＝0.01）だった。

　視神経乳頭出血は、高眼圧患者における原発開放隅角緑内障（POAG）発症の独立した予測因子である。米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のDonald L Budenz氏らが、前向きコホート研究Ocular Hypertension Treatment Study（OHTS）の参加者を対象とした検討において明らかにした。さらに、視神経乳頭出血の予測因子は、高眼圧患者におけるPOAGの予測因子と非常に類似していたことも示された。American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2016年11月7日号掲載の報告。　研究グループは、POAGの発症に及ぼす視神経乳頭出血の影響、ならびに視神経乳頭出血の予測因子を検討する目的で、OHTSの参加者1,618例3,236眼を対象に、毎年行われた立体眼底写真を用い、POAG発症前後の視神経乳頭出血の出現を調べた。　多変量比例ハザード回帰モデルを用い、POAG発症前後の視神経乳頭出血発生率、POAGに関する視神経乳頭出血のリスクおよび視神経乳頭出血のリスク因子について解析した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値13年後に、169例179眼で1ヵ所以上の視神経乳頭出血が検出された。・視神経乳頭出血の発生率は、POAG発症前の平均13年間で年0.5％、POAG発症後の平均6年間で年1.2％であった。・POAGの累積発症率は、視神経乳頭出血を認めた眼で25.6％に対して、視神経乳頭出血のない眼では12.9％であった。・多変量解析の結果、視神経乳頭出血の発生はPOAGの発症リスクを2.6倍高めることが示された（95％信頼区間：1.7～4.0、p＜0.0001）。・視神経乳頭出血のリスク因子としては、観察群への無作為化、高齢、中心角膜厚が薄い、垂直視神経乳頭陥凹径/視神経乳頭径比（VCDR）高値、高眼圧、自己申告の黒色人種が同定された。

　妊婦、とくに母子感染予防に関するランダム化比較試験（RCT）は、なかなかやりにくいというのが定説であった。事実、HIV母子感染予防に関しても、AZT単剤の時代およびAZT＋3TC＋LPV/ｒが広く使われてきた時代においても、RCTのエビデンスに基づく結果からは少なく、主としてアフリカでの使用経験からの推奨であった。　WHOは、2015年改訂の治療ガイドラインで、妊婦も含めTDF/FTC/EFVの合剤を使用するよう推奨した。WHOガイドラインの途上国に対するインパクトは絶大なものがあり、おそらく感染妊婦の多いアフリカやアジアの国々では、今後この組み合わせによる母子感染予防が行われると考えられる。これに対し、今回の研究では、AZT単剤、AZTをベースとする併用療法（もっともよく使用されてきたもの）、TDFをベースとする併用療法（今後増える可能性がある）の3群でRCTを行った結果の報告である。　今回のRCTによる科学的な研究の結果は、TDFベースの予防は、感染予防には効果が高いが、乳児死亡率は高く、トータルでの有効性・安全性はAZT単剤群と同等であった。この研究が、今後どのように位置付けられるのか非常に興味深い。

　軽度認知障害（MCI）から認知症への進行率を推定し、ドイツのプライマリケア診療における患者の潜在的リスク要因を特定するため、ドイツ・Berufsverband Deutscher NervenarzteのJ Bohlken氏らが検討を行った。Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie誌オンライン版2016年11月15日号の報告。　一般医師723人の診療より、2000～14年にMCIと診断された40歳以上の患者4,057例を対象とした。主要アウトカムは、診断から5年間のフォローアップ期間中のすべての認知症診断とした。交絡因子（年齢、性別、健康保険タイプ）により調整した後、MCIから認知症への進行を調査するために、Cox回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・平均年齢は、73.9歳であった。・男性は43.9％、民間保険加入者は5.2％であった。・5年間のフォローアップ後、女性の27.4％、男性の25.7％は認知症であった（p＝0.192）。・認知症割合は、60歳以下で6.6％、80歳超で39.0％と年齢とともに増加しており、ハザード比は1年ごとに増加していた（HR＝1.06）。・MCI診断後5年間で、4人に1人の患者は認知症を発症していた。・性別や健康保険タイプとは別に、年齢が認知症発症ハイリスクと関連していた。関連医療ニュース MRIで軽度認知障害からの進行を予測 MCIから初期アルツハイマー病を予測、その精度は MCIからAD、DLBへの進行を予測するには：順天堂大

　9価ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン（メルク社製）の免疫原性について、9～14歳の男女児への2回投与（6または12ヵ月間隔で）は16～26歳の若年女性への3回投与（6ヵ月間で）に対し非劣性であることが、ノルウェー・ベルゲン大学のOle-Erik Iversen氏らによる非盲検非劣性免疫原性比較試験の結果、報告された。HPV感染は性器・肛門がん、疣贅を引き起こす。9価HPVワクチンは、子宮頸がんの90％に関与する高リスクの7つの型、および疣贅の90％に関与する2つの型のHPVに予防効果を示し、従来の2価および4価のHPVワクチンよりもカバー範囲が広い。JAMA誌オンライン版2016年11月21日号掲載の報告。16～26歳の若年女性への3回投与と比較　検討は、15ヵ国52の外来ケア施設で行われた。2013年12月16日にスタートし、被験者登録が締め切られたのは2014年4月18日、被験者への最終評価は2015年6月19日に行われた。　次の5つのワクチン接種コホートに被験者を登録し、免疫原性について評価した。（1）9～14歳の女児に6ヵ月間隔で2回投与（301例）、（2）9～14歳の男児に6ヵ月間隔で2回投与（301例）、（3）9～14歳の男児・女児に12ヵ月間隔で2回投与（301例）、（4）9～14歳の女児に6ヵ月間で3回投与（301例）、（5）16～26歳の若年女性に6ヵ月間で3回投与（314例、標準対照群）。　主要エンドポイントは、事前に規定した最終接種後1ヵ月（4週）時点で、競合的免疫検定法で評価したHPV各型（6、11、16、18、31、33、45、52、58）の免疫獲得についてだった。（1）～（3）の3つの2回投与群を標準対照群と比較し、各HPVの幾何平均抗体価（GMT）の率比を算出。非劣性マージンを両側95％信頼区間（CI）（＝片側97.5％CI下限値）0.67として評価した。男児・女児、6ヵ月または12ヵ月間隔で2回接種について非劣性を確認　全被験者1,518例は、女児が753例（平均年齢11.4歳）、男児が451例（同11.5歳）、若年女性は314例（同21.0歳）であった。1,474例が試験投与を完了し、データが得られた1,377例について解析した。　最終接種後4週時点で、2回投与の男女児のHPV免疫獲得は、標準対照群に対し非劣性であった（HPV各型のp＜0.001）。標準対照群との比較によるHPV各型のGMT率比の片側97.5％CI下限値は、（1）群では1.36（HPV-52）～2.50（HPV-33）、（2）群では1.37（HPV-45）～2.55（HPV-33）、（3）群では1.61（HPV-45）～5.36（HPV-33）にわたっていた。なお、上限値はすべて∞であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、免疫獲得の持続性と臨床的アウトカムへの効果を評価する必要がある」と述べている。

　医師の退職計画と時期は、患者・病院・医療システムにとって重要である。無計画な早期の退職や遅い退職は、患者の安全性と人員配置の両方で悲惨な結果を招く。カナダ・トロント大学のMichelle Pannor Silver氏らは、医師の退職時期やプロセスにおける以下の4つの問い、（1）医師はいつ退職するのか？（2）なぜ早期退職するのか？（3）なぜ退職を遅らすのか？（4）どのような戦略が医師の定着や退職計画を促進するのか？について、既報の系統的レビューによって調査した。Human resources for health誌2016年11月号に掲載。　著者らは、MEDLINE、Web of Science、Scopus、CINAHL、AgeLine、Embase、HealthSTAR、ASSA、PsycINFOで2016年3月までの英語論文を検索した。退職に関する医師の計画や考えについて量的と質的の両方またはどちらかで解析されている、主要ジャーナルの査読論文65報を同定した。ほとんどが横断研究であった。　主な結果は以下のとおり。・一般的に60～69歳に退職していた。・早期退職の理由として、「過大な仕事量」と「燃え尽き」が頻繁にみられた。・経済的債務が退職を遅らせていた。・キャリアにおける不満、職場でのフラストレーション、仕事量のプレッシャーを緩和することが、仕事の継続をサポートしていた。