心筋梗塞後の心原性ショックに対して、昇圧薬はある特異的な効果をもたらす可能性があり、それが予後に影響をあたえうる。ノルエピネフリンとエピネフリンは最もよく使われる薬剤ではあるが、無作為化試験でその効果が調べられたことはなく、十分なデータが得られていない。フランス・CHRU NancyのBruno Levy氏らは、心筋梗塞後の心原性ショックにおいて、エピネフリンとノルエピネフリンの効果を比較することを目的に、多施設共同の前向き二重盲検無作為化試験を実施した。Journal of American College of Cardiology誌7月10日号に掲載。18歳以上で、PCIが成功した急性心筋梗塞患者が対象　本試験では、18歳以上で、下記の項目をすべて満たした患者が対象となった。・PCIによる冠動脈の再灌流が成功している・収縮期血圧＜90mmHgまたは平均動脈圧＜65mmHg・心係数＜2.2L/min/m2・肺動脈圧＞15mmHgもしくは心エコーによる肺動脈圧上昇・心エコーによるEF＜40%・少なくとも1つの組織の低灌流の証拠がある・肺動脈カテーテルが留置されている　また、その他の原因でショックを起こしている患者や、体外循環を用いている患者は除外されている。 　主要有効評価項目は心係数の改善で、主要安全評価項目は抵抗性の心原性ショックの発生とされた。抵抗性の心原性ショックは持続した低血圧、末梢臓器不全や乳酸値の上昇および高用量の強心薬や昇圧薬の使用と定義された。エピネフリン群で抵抗性ショックの頻度が有意に高く、試験は早期中止　57例の患者がエピネフリン群とノルエピネフリン群の2群に無作為に割り付けられた。主要有効評価項目である心係数の改善は72時間後において2群間で同等であった（p＝0.43）。主要安全評価項目に関しては、エピネフリン群で抵抗性ショックの頻度が有意に高かったため(エピネフリン群：10／27［37%］ vs.ノルエピネフリン群：2／30［7%］；p＝0.008)、試験は早期中止となった。心拍数はエピネフリン群で2時間後～24時間後において有意に高くなったが、ノルエピネフリン群では変化がなかった（p＜0.0001）。いくつかの代謝に関する変化は、ノルエピネフリン群と比較して、エピネフリン群において好ましくない結果がみられ、たとえば心臓のダブルプロダクト（＝収縮期血圧×心拍数）（p＝0.0002）と2時間後～24時間後における乳酸値（p

　青少年の非精神病性の破壊的行動障害の治療において、抗精神病薬は一般的に使用されている。米国・セントルイス・ワシントン大学のGinger E. Nicol氏らは、青少年の初回抗精神病薬曝露と代謝への影響を検討するため、身体計測とインスリン感受性の標準的な評価を用いて調査を行った。JAMA psychiatry誌オンライン版2018年6月13日号の報告。　1つ以上の精神疾患および臨床的に有意な攻撃性を有すると診断され、抗精神病薬治療が考慮された、ミズーリ州セントルイスの抗精神病薬を処方されていない青少年（6～18歳）を対象とし、ランダム化臨床試験を実施した。対象は、2006年6月12日～2010年11月10日に登録され、小児の破壊的行動障害に一般的に使用される3種類の経口抗精神病薬のいずれかを投与する群にランダムに割り付けられ、12週間の評価を受けた。データ解析は、2011年1月17日～2017年8月9日に実施された。主要アウトカムは、全体脂肪率（DXA法［二重エネルギーX線吸収法］で測定）と筋肉のインスリン感受性（安定同位体でラベルされたトレーサーによる高インスリンクランプを介して測定）とした。副次的アウトカムは、腹部肥満（MRIで測定）、脂肪および肝組織のインスリン感受性（トレーサーによるクランプを介して測定）とした。　主な結果は以下のとおり。・対象は144例（男性：98例［68.1％］、平均年齢［SD］：11.3［2.8］歳）、アフリカ系米国人が74例（51.4％）、ベースライン時の過体重または肥満患者は43例（29.9％）であった。・アリピプラゾール群49例、オランザピン群46例、リスペリドン群49例にランダムに割り付けられ、12週間の治療が行われた。・ベースラインから12週目までの主要アウトカムについて、DXAによる全体脂肪率は、リスペリドン群1.18％増加、オランザピン群4.12％増加、アリピプラゾール群1.66％増加であり、リスペリドン群およびアリピプラゾール群よりもオランザピン群において有意に大きかった（治療相互作用による時間：p＜0.001）。・ベースラインから12週目までのインスリン刺激による骨格筋の糖取り込み率の変化は、リスペリドン群2.30％増加、オランザピン群29.34％減少、アリピプラゾール群30.26％減少であり、薬剤間に有意な差は認められなかった（治療相互作用による時間：p＜0.07）。・インスリン感受性の主要な測定値は、プールされた試験サンプルにおいて、12週間有意に減少した。・ベースラインから12週目までの副次的アウトカムについては、リスペリドン群またはアリピプラゾール群よりもオランザピン群において、皮下脂肪の有意な増加が認められた（治療による時間：p＝0.003）。・すべての群において、行動の改善が認められた。　著者らは「青少年に対する12週間の抗精神病薬治療中に、脂肪量およびインスリン感受性の有害な変化が認められ、オランザピンにおいて最も大きな脂肪量の増加が認められた。このような変化は、治療に起因するものであると考えられ、早期の心筋代謝性罹患率および死亡率のリスクと関連している可能性がある」とし、「青少年に対する抗精神病薬使用はリスクとベネフィットを考慮する必要がある」としている。■関連記事破壊的行動障害に対する非定型抗精神病薬使用小児攻撃性に対する抗精神病薬の効果～メタ解析第二世代抗精神病薬によるインスリン分泌障害の独立した予測因子は

　神戸医療産業都市推進機構 医療イノベーション推進センター（センター長：福島雅典氏、以下「TRI」と略す）は、希少・難治性疾患の海外情報を国内へ届けるウェブサイト“Orphanet Japan Website”を開設した。　TRIは日本医療研究開発機構（AMED）からの推薦を受け、2017年10月、希少疾患情報を収集・管理している国際的な機関であるOrphanet＊（本部：フランス）にアジアで初めて加盟。その目的は、国内における難病情報の充実と、海外への情報共有からもたらされる難治性疾患の克服と説明する。そして、この加盟を受けて、今回同サイトの開設に至ったものである。　具体的なサイトメニューとしては、ニュース、国際ニュース、イベント、一般情報、ドキュメントなどの項目に分かれていて、さまざまなコンテンツが順次公開されていく。＊Orphanetとは1997年、フランス国立保健医学研究所（Inserm）によって設立され、世界のあらゆる人々へ高品質な難病情報を提供し、診断・治療の向上を目指している。現在、ヨーロッパを中心に、約40ヵ国が参加。6,000を超える難病情報を保有。　今後、TRIではOrphanet加盟国として、次の活動を予定している。1）Orphanetが保有する難病情報などを日本語に翻訳し、同サイトより発信2）日本国内の難病領域に関する医療・検査施設などの情報をOrphanetデータベースに登録（Orphanet International Websiteから閲覧可能）　なお、これらの活動は、Orphanet加盟各国で同じように実施されており、Orphanet Japan Websiteは日本での発信ツールとして位置付けられている。■参考オーファネットジャパン■関連記事希少疾病ライブラリ

　身体組成は直接的な評価が困難であるため、大規模な疫学研究では身体組成と死亡との関連は明らかにされていない。米国・ハーバードT.H. Chan公衆衛生大学院のDong Hoon Lee氏らは、身体計測予測式を用いた検討を行い、BMIと死亡との関連は、除脂肪量（lean body mass［除脂肪体重］）および脂肪量（fat mass）という2つの身体組成と死亡との関係によって規定されることを示した。研究の成果は、BMJ誌2018年7月3日号に掲載された。多くの疫学研究により、BMIと死亡には、予想とは異なりJ字型またはU字型の関連が報告されており、肥満パラドックスと呼ばれる。このパラドックスは、BMIへの除脂肪体重や体脂肪量の寄与が、正当に評価されないことにより引き起こされている可能性もあるという。3万8,000例の男性のデータを前向きに解析　研究グループは、米国の男性における除脂肪体重、脂肪量、BMIと、全死因死亡および原因別死亡との関連を評価する前向きコホート研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　解析には、Health Professionals Follow-up Studyに参加し、1987～2012年に死亡の調査が行われた男性3万8,006例（40～75歳）のデータが用いられた。　米国国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey）のデータをもとに開発され、妥当性が検証された身体計測予測式を用いて、全参加者の除脂肪体重と脂肪量を推算した。平均追跡期間21.4年の間に、1万2,356例が死亡した。BMIと死亡はJ字型、除脂肪体重と呼吸器疾患死は逆相関　BMIと全死因死亡の間には、一貫してJ字型の関連が認められた。　多変量で補正したCoxモデルによる解析では、推定脂肪量と全死因死亡の間に強力で単調な正の相関が示された。推定脂肪量の値が最も低い5分の1の集団と比較して、最も高い5分の1の集団の全死因死亡のハザード比（HR）は1.35（95％信頼区間[CI]：1.26～1.46）であった。　これに対し、推定除脂肪体重と全死因死亡には、U字型の関連が認められた。推定除脂肪体重の値が最も低い5分の1の集団と比較して、5つの集団のうち2～4番目の集団は全死因死亡のリスクが8～10％低かった。　制限3次スプラインモデルでは、全死因死亡のリスクは推定脂肪量が21kgまでは横ばいで推移し、その後急激に上昇した（非線形性：p＜0.001）。また、推定除脂肪体重は、56kgまでは全死因死亡のリスクが大幅に低下し、その後は上昇した（非線形性：p＜0.001）。　原因別死亡率については、推定脂肪量の値が最も高い5分の1の集団では、心血管死のHRが1.67（1.47～1.89、傾向検定：p＜0.001）、がん死のHRは1.24（1.09～1.43、p＝0.005）であり、呼吸器疾患死のHRは1.26（0.97～1.64、p＝0.03）だった。　一方、推定除脂肪体重と、心血管死およびがん死の間には、U字型の関連が認められたが、推定除脂肪体重と呼吸器疾患死には強い逆相関の関係（p＜0.001）がみられた。　著者は、「推定体脂肪量は死亡と強く単調な正の相関を示したのに対し、推定除脂肪体重は死亡と強力なU字型の相関を示した」とまとめ、「肥満パラドックスの議論は、低BMIの範囲では、低脂肪量よりもむしろ低除脂肪体重によって説明可能な部分が多いと考えられる」と指摘している。

　1980年、天然痘の撲滅が宣言されたが、天然痘ウイルス（VARV）は依然として存在する。米国・SIGA Technologies社のDouglas W. Grosenbach氏らは、天然痘の治療薬として経口tecovirimatの検討を行い、2つの動物モデルにおける有効性と、ヒトでの安全性を確認したことを、NEJM誌2018年7月5日号で報告した。天然痘に対する有効な治療はないため、tecovirimatの開発が進められている。天然痘が自然に発症する状況での臨床試験は実施できないことから、有効性と安全性を評価する他の開発法が必要とされていた。非ヒト霊長類、ウサギ、ヒトで有用性を評価　研究グループは、非ヒト霊長類（サル痘）およびウサギ（ウサギ痘）モデルにおけるtecovirimatの有効性を検討し、ヒトにおける同薬の臨床試験を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］などの助成による）。　本研究は、専門家諮問委員会が天然痘の治療用に解釈した、米国食品医薬品局（FDA）の動物における有効性の評価規則に従い行われた。また、成人ボランティア449例において、プラセボを対照とした薬物動態と安全性の試験を実施した。天然痘に有効な抗ウイルス薬となる可能性　サル痘モデルで90％以上の生存を達成するのに要するtecovirimatの最低用量は、10mg/kg体重の14日間投与であった。ウサギ痘モデルで同程度の効果を得るのに要する用量は、40mg/kgの14日間投与であった。　体重1kg当たりの有効用量の値はウサギのほうが高かったが、曝露量は低かった。定常状態の最高濃度（Cmax）、最低濃度（Cmin）、平均濃度（Cavg）の平均値は、ウサギではそれぞれ374ng/mL、25ng/mL、138ng/mL、非ヒト霊長類では1,444ng/mL、169ng/mL、598ng/mLであった。また、24時間の濃度-時間曲線下面積（AUC0-24hr）は、ウサギが3,318ng×時間/mL、非ヒト霊長類は14,352ng×時間/mLだった。　これらの知見から、ヒトで必要な薬物曝露量を推定するには、非ヒト霊長類のほうが、より保守的なモデルであることが示唆された。　ヒトでの試験（年齢中央値：39.0歳［範囲：18～80］、男性：41％）には、600mgの1日2回、14日間投与が選択され、非ヒト霊長類を上回る曝露量がもたらされた（定常状態のCmax：2,209ng/mL、Cmin：690ng/mL、Cavg：1,270ng/mL、AUC0-24hr：30,632ng×時間/mL）。　試験期間中に、tecovirimat群の134例（37.3％）に318件の重篤でない有害事象が発現し、このうち71例（19.8％）、176件が試験薬関連であった。試験薬とは関連しない肺塞栓症で1例が死亡した。問題となる有害事象のパターンは認められなかった。　著者は、「これら動物およびヒトに関する試験結果は、全体として、天然痘の抗ウイルス薬としてのtecovirimatの有用性を支持するものである」としている。

　バルプロ酸（VPA）は、ブロードスペクトラムな抗てんかん薬（AED）であり、ほとんどの特発性および症候性の全般てんかんに対し、第1選択薬として用いられる。多くの研究において、AEDが男性の生殖内分泌不全を引き起こすことが示唆されているが、これらの機能不全に関する明確な病因はわかっていない。中国医科大学附属第一病院のShanshan Zhao氏らは、男性てんかん患者における生殖内分泌機能に対するVPAの影響を評価するため、システマティックレビュー、メタ解析を実施した。Epilepsy & Behavior誌オンライン版2018年6月22日号の報告。　2017年12月までの電子データベースから適格文献を検索した。VPA治療を行った男性てんかん患者（治療群）における生殖因子、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（DHEAS）、アンドロステンジオン（ADION）について、標準化平均差（SMD）と95％信頼区間（CI）を用いて対照群との比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・6つの文献より、316例が抽出された。・治療群のFSH（SMD：－1.33、95％CI：－2.60～－0.07、p＝0.039）およびテストステロン（SMD：－0.45、95％CI：－0.87～－0.03、p＝0.038）レベルは、対照群と比較し、有意な減少が認められた。・治療群においてSHBG（SMD：0.41、95％CI：－0.21～1.03、p＝0.197）、DHEAS（SMD：0.20、95％CI：－0.06～0.45、p＝0.126）、ADION（SMD：0.73、95％CI：－0.10～1.57、p＝0.086）レベルの増加およびLH（SMD：－0.71、95％CI：－1.49～0.07、p＝0.075）レベルの低下が認められたが、統計学的に有意な差は認められなかった（p＞0.05）。　著者らは「VPAは、男性てんかん患者の生殖内分泌機能不全に影響を及ぼす可能性がある。臨床医は、生殖可能年齢の男性てんかん患者にVPAを処方する際には、慎重に行うべきである」としている。■関連記事スペインにおける妊娠中の抗てんかん薬使用に関する比較研究8種類の抗てんかん薬における主要な先天性奇形リスク比較のコホート研究寛解後、抗てんかん薬はすぐに中止すべきか

いまだに正しく理解されていない「医療事故調査制度」2015年10月にスタートした「医療事故調査制度」は、今年9月で丸3年を迎えます。開始までに議論が紛糾した一方で、スタート前後の医療現場では、どのように判断すればいいのか不安が高まっていました。制度が始まる前の予測では、年間1,300～2,000件の報告があるだろうといわれていました。ところがふたを開けてみると、報告件数はおよそ月30件ほどで推移しているようです。もちろん、件数が多ければいいという問題ではありませんが、この件数は適切に判断された数なのでしょうか。COMLに届く電話相談や時折耳にする話から、私は報告対象となる事例でありながら、きちんと報告されていない死亡が一定数あるのではないかと思っています。たとえば、いまだに「医療過誤がなかったから」あるいは「医療過誤の有無がはっきりしなかったから」報告しないという医療機関があります。この医療事故調査制度の「医療事故」とは「医療過誤」のことを言っているのではありません。過誤があったかどうかを問うている制度ではないのです。ただシンプルに医療に起因し、予期せぬ死亡が起きれば、自動的に報告対象となるわけです。この制度は2012年から始まった厚生労働省の「医療事故に係る調査の仕組み等のあり方に関する検討部会」で話し合われ、私もその構成員でした。また現在、私は医療事故調査・支援センターの運営委員と再発防止委員も務めています。約6年間、この制度に関わり続けていることで、医療機関の医療安全管理者を務める医療者から相談を受けることもあります。その中には、「報告対象の死亡だと思うのに、院長が『遺族は不信感を抱いていないのに、今報告すれば寝た子を起こすようなものだ』と反対された」「院長から『私が受けた研修会ではこのような死亡は報告しないでいい』と言われた」「小さな医療機関から急変して搬送されてきた患者が死亡した。今回の場合、搬送元の医療機関が報告する事例にあたるが、どうやら報告していない様子。しかし、ほかの医療機関に対して『報告しないといけないのでは？』とは言いにくい」といった内容が寄せられています。遺族へのヒアリングと報告は、むしろ信頼につながる私は医療事故調査制度の“肝”は、院内調査と遺族への報告だと思っています。なぜなら、この制度における院内調査は原則、第三者を入れて行われ、複数の専門家が検証していくわけですから、中立性、透明性、公平性、専門性が担保されたものであると期待するからです。この制度が発足するまで、納得いかない結果となったのに医療機関から十分な説明が得られず、受けた医療内容を第三者の専門家の意見を聞いて検証しようと思えば、弁護士を介するしか方法がありませんでした。カルテ開示や証拠保全によって得られた資料を“協力医”と呼ばれるドクターに見てもらい、検証して何ができるかを判断するまでに半年から1年、費用としては50～60万円かかっていました。しかしそうして時間と費用をかけた検証の結果、多くの場合で「問題視することは難しい」とそれ以上の解明を断念していたのです。そのため、私は院内調査の内容や報告の在り方を見直すことで、法的解決を求める遺族は確実に減ると確信をもって考えています。厚生労働省による通知を読むと、院内調査の際には関係者にヒアリングをすることが記され、「必要に応じて遺族からのヒアリング」も行うとされています。しかし私は、「必要に応じて」ではなく、「可能な限り」遺族へのヒアリングを実施していただきたいと考えています。それは、医療者が行う院内調査のポイントと遺族が知りたい内容が必ずしも一致するとは限らないからです。遺族が何を知りたいのか、何が疑問なのかを聞き出し、それに対する回答も報告書に盛り込む。そして遺族に報告する際には、報告書を開示しつつ口頭でも丁寧に説明し、報告書を持ち帰った遺族が再度質問をしてきた場合には、それにも応える。そこまですれば、医療側の誠実さが伝わり、遺族も内容の理解が可能になります。そのように透明性を担保することが、医療界の信頼につながっていくと思うのです。報告書の開示の是非を巡っては、制度開始前に激しい議論がありました。開示に反対する人たちは、その理由として「刑事訴追に使われる」「民事事件の証拠とされる」ことを挙げていました。しかし、私は逆だと思います。利用しない人が絶対いないとはもちろん言えません。しかし、むしろ開示しないことで不信感に発展してしまうリスクのほうが、高いのではないでしょうか。報告書の内容は、病状や治療方法の説明よりも、さらに専門性の高いものになる可能性が高くなります。そのような内容を口頭の説明だけで理解せよというのは、多くの遺族には酷な話です。口頭での説明だと、誤った解釈が一人歩きする可能性もあります。遺族の納得のためにも、医療機関の方々にはぜひ報告書は開示し、丁寧な説明を心掛けていただきたいと思っています。制度は再発防止を講じるための前向きなものこの制度は本来、医療では予期せぬ死亡は起きるもので、それがどのようなケースで起きているのか事例を集め、再発防止策を講じることができれば、それを多くの医療機関に伝えて医療安全の質を高めよう、という前向きな制度という位置付けで話し合われてきました。しかし、「報告対象の幅を狭めたい」「報告書を遺族に渡すと刑事訴追や民事事件の証拠にされるから渡すべきではない」と主張した声が大きくなり、とても後ろ向きな印象が強くなってしまいました。また「医療事故調査制度」という名称が、「誰かがミスをした」という印象を遺族に与える、あるいは「遺族にそう思われるんじゃないか」という医療機関の心配を煽ってしまっている側面があります。それだけに、法律上名称は変えられないとしても、通称が許されるのなら「予期せぬ死亡調査制度」としてはどうかと、私は現在、運営委員会で提案しているところです。

レポーター紹介高齢者におけるトラスツズマブ単独治療の意義：RESPECT試験高齢のHER2陽性乳がん患者に対して術後補助療法として、トラスツズマブ単独または化学療法と併用した群とで比較した本邦からの無作為化第III相試験である。これは名古屋大学の澤木 正孝先生がPIとなって進めていた試験である。一般的に無作為化比較試験の対象から除外されている70歳以上（80歳以下）の方を対象としている点が特筆すべきポイントである。PSにもよるが高齢者ではやや化学療法を行いにくい、しかしHER2陽性乳がんは予後不良なためできるだけ治療は行いたいという臨床上のジレンマがある。もしトラスツズマブ単独でも化学療法併用と同等の効果があれば、わざわざ毒性の高い治療を選択しなくてもいいのではないかという思いは皆持っているかも知れない。また高齢化社会がますます進んでいく中で、70歳以上の割合は明らかに増加していくため、このような試験の立案はとても重要にみえる。本試験は優越性試験でも非劣性試験でもなく、主要評価項目の優劣の判定域を臨床医のアンケート結果に基づいて設定したという点もユニークである。統計学的有意性＝臨床的有用性ではないことはどのような試験であっても理解しておかなければならないが、本試験ではまさに臨床上の実を取ったという訳である。計275例の患者が割り付けされ、StageIが43.6％、StageIIAが41.7％、リンパ節転移陰性が78.5％と比較的早期がんが多くを占めていた。HR陽性は45.9％とやや少なかった。３年のDFSはH＋CT94.8％に対してH単独89.2％で有意差はなかった（HR：1.42、0.68～2.95、p＝0.35）。いずれの群もイベント数が少なく予後良好であった。H単独でも十分な治療効果があったのか、もともと予後が良かったのかは明らかではないが、HER2陽性乳がんの性質を考えると、H単独でも高齢者において比較的良い予後改善効果があったというべきだろうか。QOLに関しては術後1年ではHのほうが良いが3年では差がなくなっていた。最近注目されているDe-escalationという考え方からすると非常に良い結果だったとは言える。PSの良い70代は、本来さらに生存が期待できるので、3年より長期の経過も知りたいところである。QOLは化学療法レジメンによっても多少異なる可能性があり、近年では3cm以下のn0では、個人的にはPTX＋HER12サイクルのみのレジメンも積極的に用いていて、しびれがなければ高齢者でも比較的使いやすい印象がある。論文化されるのを待ちたいが、少なくとも早期HER2陽性乳がんの一部ではHRの状況にかかわらず、H単独のオプションを提示してもよいだろう。アントラサイクリンとタキサンの順序は重要か？局所進行HER2陰性乳がんに対してAとTの順序の違いを比較する第II相試験で、NeoSAMBA試験と呼ばれる。ブラジルからの報告である。FAC（500/50/500）3サイクルおよびドセタキセル（100）3サイクルを、A先行とT先行で比較するため118例の患者が無作為に割り付けられた。HR陽性が70％以上であった。結果は、中断、輸血、G使用は同等であったが、減量はT先行で少なかった。Grade3以上の有害事象は、T先行で急性過敏反応が多く、A先行で高血圧、感染、筋関節痛が多かった。pCRはT先行で高く、DFS（HR：0.34、1.8～0.64、p＜0.001）、OS（HR：0.33、0.16～0.69、p＝0.002）ともにT先行で良好であった。本試験は単施設の第II相試験であり、局所進行がんに限定されている。しかし、薬剤の送達やpCR率は、過去の試験でも一貫してT先行で良好であり、やはりT先行を術前術後の化学療法の標準と考えたほうが良さそうである。ただし、経験上注意点が1つある。増殖率のきわめて高いTNBCでは、ときにタキサンでまったく効果がなく、治療中に明らかな増大を示すものがある。そのため、T開始から1～2サイクルでそのような傾向がみられたら、ちゅうちょせずにAに変更することが勧められる。DC（ドセタキセル75/シクロホスファミド600）の有用性ドイツから、HER2陰性乳がんにおける2つの第III試験であるWSG Plan B試験（ECx4-Dx4 vs.DCx6）とSUCCESS C試験（FECx3-Dx3 vs.DCx6）の統合解析の結果が報告された。Aを含む群2,944例、DC群2,979例と大規模である。中央観察期間62ヵ月でDFSにまったく差はなかった。サブタイプ別にみても、Luminal A-like、Luminal B-like、Triple negativeともにまったく差は認められなかった。ただし、pN2/pN3ではAを含む群でDFSは良好であった（HR：0.69、0.48～0.98、p＝0.04）。SABCS2016の報告で、DBCG07-READ試験（ECx3-Dx3 vs. DCx6）の結果を紹介したが、一貫したデータである。したがって、pN2/pN3以外では、もはやAは不要かもしれない。また、以前から述べていることだが、乳がん術後補助療法において、4サイクル以上行って優越性を示しているレジメンは今のところみられず、DCは4サイクルで十分なのではないかと考えている。6サイクルのTCは毒性の面からやはり相当大変だと思われる。パクリタキセル類似の微小管重合促進作用を持つutideloneの有用性アントラサイクリンとタキサン不応性の転移性乳がんに対してカペシタビン（CAP）のみとutidelone（UTD1）を追加した群を比較した中国における第III相試験で、OSの結果が報告された。utideloneはepothiloneのアナログで、微小管を安定させ、血管新生を阻害する薬剤である。UTD1＋CAPがCAP単独に比べてPFS、ORRがを改善していることはすでに報告されている。対象としては化学療法レジメンが4つまでと規定している。UTD1＋CAPではCAPは1,000mg/m2（CAPのみの群では1,250）であり、UTD1は30mg2を最初の5日間ivを行い3週を1サイクルとしていて、患者は2：1に割り付けられている（CAP＋UTD1 270例、CAP 135例）。PFSはUTD1＋CAPで著明に改善しており（HR：0.47、0.37～0.59、p＜0.0001）、OSもUTD1＋CAPで良好であった（HR：0.72、0.57～0.93、p＜0.0093）。安全性に関してはグレード3以上の末梢神経障害の割合がUTD1+CAPで25。1％と高い（CAP0.8％）。すでにFDAで認可されているixabepiloneでは、治療終了後6週間で末梢神経障害は改善しているようだが、UTD1においてはどうだろうか。また、安全性プロファイルも限られた情報しか提示されていなかったため、もう少し詳細をみてみたい。しかし、これだけ少数例の検討にもかかわらず明確にOSに差が出ていたため紹介することとした。今後同薬剤がどのように使われていくのか見守りたい。未発症BRCA保有者における乳房MRIの重要性未発症のBRCA変異保有者に対して、乳房MRIによるサーベイランスがリスク低減手術に代わるオプションとなりうるかを検討した試験（トロントMRIスクリーニング試験）である。1997年7月～2009年6月までに乳がんや卵巣がん未発症のBRCA変異保有者380例が登録され、年1回のマンモグラフィとMRIが行われた。研究中40例（41腫瘍）に乳がんが発見された（BRCA1/2各20例、年齢中央値48［32～68］歳）。18例は以前に卵管・卵巣摘出術が行われていた。がん診断までの期間中央値は14（8～19）年であり、脱落例はなかった。発見契機はMRI 38例、マンモグラフィ6例、中間期1例でありTステージは大半が1cm以内の発見であった（2cm以上は1例のみ）。n+は4例に認められた。化学療法は13例に行われた。遠隔再発による死亡は2例、他がんによる死亡が4例（自殺1例、卵巣がん1例、腹膜がん2例）で、遠隔転移を来した2例の腫瘍の特徴はBRCA1/3cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n1、およびBRCA2/0.7cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n0であった。カプラン・マイヤー法による10年間の乳がん特異的生存率は94.6％と良好であり、乳房MRIスクリーニングはリスク低減手術に代わる重要なオプションであることが証明されたと結んでいる。この研究は、未発症のBRCA1/2保有者に今後の対策について話し合う際に非常に貴重な資料となる。Li-Fraumeni症候群における全身MRIによるがん早期発見の評価：LIFSCREEN試験フランスからの報告である。乳がんの約1％に認められることが知られているLi-Fraumeni症候群（TP53胚細胞変異）では、小児期からさまざまな悪性腫瘍を発症しやすく、有効なスクリーニングの手段が必要である。がん発症リスク上昇の懸念から被曝は極力避けたいため、以前から全身MRIの有用性が報告されているが、本研究は国を挙げての無作為化比較試験であり、実に素晴らしいと言わざるを得ない。アームAは身体所見、脳MRI、腹部-骨盤超音波検査、乳房MRI＋乳房超音波、血算であり、アームBはアームAの検査に全身MRI（拡散強調画像）を加えたものである。計105例が無作為に割り付けられ、18歳以上が80％以上、女性が70％以上を占め、家族歴のない患者が約半数であった。少なくとも3年以上の経過観察が行われた。全身MRIでは肺がん3例、脈絡叢がん1例（肺転移）、副腎皮質がん1例（超音波でも同定）、乳がん3例（乳房MRIでも同定）、脊髄グリオーマ1例が発見され、一方、骨髄腫1例、顎の骨肉腫1例、乳がん1例が発見されなかった。3年という短期間では両群でOSに差はなかった。全身MRIではとくに肺がんの発見率が良いようである。フランスでは、本試験の結果を基に、全身MRIをスクリーニング手段としてガイドラインに追加している。しかし多くの放射線科医が全身MRIの読影に慣れていないという大きな問題が存在する。また、全身MRIのプロトコールはさまざまであり、放射線科医は見逃しを少しでも減らし疾患の鑑別をしたいがために、どうしても長い撮像時間のプロトコールを組みたがるが、腫瘍があることが前提の精密検査ではなくスクリーニングであることを十分認識し、受診者負担、撮影装置の占有時間を少しでも減らすため撮像時間を可能な限り短縮したいものである。本報告では具体的な撮像法がわからなかったため、論文化された時点で撮像法の詳細を確認したい。

「長門流 総合内科専門医試験『出るズバッ！LIVE』」概要【再配信】日　時　：9月2日（日）　14：00～17：10 （休憩なし）概　要　：長門流 総合内科専門医試験『出るズバッ！LIVE』アンコール講　師　：長門 直氏（中国中央病院　内科部長）会　場　：インターネット配信受講料　：無料（CareNeTV会員限定）※8月19日のLIVEを録画したものとなります。生配信ではございません。※本コンテンツはダウンロード対象外です。※オンデマンド配信でないため、配信中の巻き戻し、早送り、一時停止などはできませんのでご注意ください。視聴ページへは　CareNeTVトップページ　からアクセスできます。対象はCareNeTV会員のみです。CareNeTVにご入会いただくと当日のライブを視聴することができます。※視聴ページはライブ開始直前に公開いたします。8月19日（日）に配信した「長門流 総合内科専門医試験 『出るズバッ！LIVE』」。その日限りのLIVE配信とお伝えしておりましたが、大変好評のため、9月2日（日）にアンコール配信を行うこととなりました。ご覧いただけなかった皆さま、今回が本当に最後のチャンスです。ぜひ、お見逃しなく!!視聴環境について有線LANでのご視聴をお勧めします。無線LANでのご視聴に対するお問い合わせはご対応いたしかねます。スマートフォン、タブレットでのご視聴の場合は、下記の専用アプリが必要です。iOS　　　　　　　Android視聴環境についてはこちら　視聴環境のチェックページはこちら＜スマートフォンやタブレットでの視聴に関する注意事項＞スマートフォン、タブレットでのご視聴の場合は専用のアプリが必要です。アプリを通じた視聴方法については、以下を必ずご確認ください。配信　株式会社ブイキューブ開催当日のお問い合わせ窓口　TEL：03-5677-1744（受付時間　9：00～18：00）視聴ページへは　CareNeTVトップページ　からアクセスできます。対象はCareNeTV会員のみです。CareNeTVにご入会いただくと当日のライブを視聴することができます。※視聴ページはライブ開始直前に公開いたします。

　米国・ニューメキシコ大学のAnastasiya Nestsiarovich氏らは、双極性障害患者の精神医学的入院リスクについて、29種類の薬剤を比較した。Bipolar disorders誌オンライン版2018年6月19日号の報告。　Truven Health Analytics MarketScanデータベースを用いて、リチウム、第1世代または第2世代の抗精神病薬、気分安定抗てんかん薬、抗うつ薬の29種類の処方箋情報を有する、双極性障害または統合失調感情障害患者19万894例を抽出した。競合リスク回帰分析を用いて、精神医学的入院リスクの比較を行った（患者の年齢、性別、併存疾患、前処置薬により調整）。他の競合リスクは、単独療法の終了および非精神医学的入院とした。　主な結果は以下のとおり。・リチウムよりも精神医学的入院リスクが有意に低かった薬剤は、以下の3剤であった。●バルプロ酸（相対リスク［RR］：0.80、p＝0.00032）●アリピプラゾール（RR：0.80、p＝0.00035）●bupropion（RR：0.80、p＝0.00028）・精神医学的入院リスクが有意に高かった薬剤は、以下の8剤であった。●ハロペリドール（RR：1.57、p＝0.00094）●クロザピン（RR：1.52、p＝0.017）●fluoxetine（RR：1.17、p＝0.0037）●セルトラリン（RR：1.17、p＝0.0032）●citalopram（RR：1.14、p＝0.013）●デュロキセチン（RR：1.24、p＝0.00051）●ベンラファキシン（RR：1.33、p＝0.000001）●ziprasidone（RR：1.25、p＝0.0062）　著者らは「これまでに報告された、双極性障害の薬物療法に関する最大のレトロスペクティブ観察研究では、治療開始2ヵ月以内に患者の大部分が単独療法を終了することが示唆されている。精神医学的入院リスクは、各薬剤間で約2倍の変化が認められた。本データでは、短期間の双極性障害の管理において、リチウムと気分安定薬の使用を支持している。また、ドパミン作動薬であるアリピプラゾールおよびbupropionは、各クラスの他剤よりも良好なアウトカムを示した。抗うつ薬のアウトカムに関しては、ベースライン時の気分の極性により異なる可能性があり、さらなる調査が必要である」としている。■関連記事双極性障害、リチウムは最良の選択か双極性障害に対するアリピプラゾールの評価～メタ解析双極性障害、再入院リスクの低い治療はどれか

　2018年7月19日（木）から3日間にわたって、第16回日本臨床腫瘍学会学術集会が開催される。これに先立ち先月、日本臨床腫瘍学会（JSMO）のプレスセミナーが開かれ、がん治療の最新動向と、今回のJSMOで注目すべき各領域のトピックが紹介された。本稿では、「がんゲノム医療」「がん免疫療法」の注目演題をセミナーでの演者のコメントとともに紹介する。 ■がんゲノム医療　西尾 和人氏（近畿大学医学部ゲノム生物学教室 教授）が登壇。「ゲノム医療の実装に向けた体制整備が急ピッチで進む中で、既存の枠組みを超えた取り組みが必要となる」と話し、本学術集会のメインテーマ“Beyond Borders -Nation, Organ, Profession-”をキーワードに注目演題を紹介した。［がんゲノム医療の注目演題］ASCO/JSMO合同シンポジウム「Precision medicine: current status and future perspectives」　日時：7月19日（木）14:30～16:00　場所：Room 9（神戸ポートピアホテル本館　B1F　偕楽）「ASCO PresidentによるAJS-1 では、“22％の奇跡は増えるか”がキーワード。続いてのAJS-2では、JCO Precision Oncologyのチーフエディターが次世代のリスク評価と治療へのアプローチについて講演予定」合同シンポジウム1「がんゲノム医療」（日本癌学会/日本癌治療学会/日本臨床腫瘍学会）　日時：7月19日（木）9:00～11:00　場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館　1F　ポートピアホール）「次世代シークエンサーを用いた遺伝子解析システムの規制（JS1-1）や、NCCパネル検査の実装（JS1-3）、NGS検査ガイダンスの整備と海外ガイダンスとの比較（JS1-5）など、本邦における実装に向けた各取り組みが紹介される」合同シンポジウム3 「Precision medicine時代におけるがん薬物療法と放射線療法：現状と今後の戦略」（日本放射線腫瘍学会/日本臨床腫瘍学会）　日時：7月19日（木）12:30～14:30　場所：Room 6（神戸国際展示場 2 号館　3F　3A会議室）「放射線治療におけるがんゲノム解析を用いたプレシジョンメディシン（JS3-5）は、ゲノム医療が治療モダリティを超えるかという点からも注目される」シンポジウム 11「リキッドバイオプシー」　日時：7月20日（金）8:30～10:30　場所：Room 2（神戸国際展示場 2 号館　1F　コンベンションホール南）「低侵襲で繰り返しの検査が可能となれば、治療しながら同時進行で後治療を決めていくことが標準的になるかもしれない。Exosome（SY11-1）やCAPP seq（SY11-4）など、新しい技術の臨床応用に向けた研究が紹介される」「病理学（特別講演2）、大腸がん（IS4）、婦人科腫瘍（IS6）、肺がん（IS10）と各領域のセッションでもゲノム医療が取り上げられる」特別講演 2　日時：7月19日（木）12:30～14:10　場所：Room 11（神戸国際会議場　3F　国際会議室）　SL2-1 病理診断における人工知能の可能性　SL2-2 医療におけるAIの可能性International Symposium 4「大腸癌のmolecular subtype と新規コンパニオン診断薬の可能性」　日時：7月20日（金）8:30～10:00　場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館　1F　ポートピアホール）International Symposium 6「Future Perspectives of PARP inhibitor」　日時：7月20日（金）8:30～10:30　場所：Room 9（神戸ポートピアホテル本館　B1F　偕楽）International Symposium 10「Future perspectives of treatment for NSCLC」　日時：7月21日（土）11:00～12:30　場所：Room 8（神戸ポートピアホテル本館　B1F　偕楽）「“職種を超えた取り組み”という観点ではSY 4、ALL JAPANでの体制整備についてはSY 10で、遺伝性腫瘍の専門家とオンコロジストがどのように協業していくかについては、SY 29で議論される予定」シンポジウム 4「がんプロフェッショナル養成プランにおけるゲノム医療教育の推進」　日時：7月19日（木）14:30～16:00　場所：Room 3（神戸国際展示場 1 号館　2F　Hall A）シンポジウム 10「日本におけるがんゲノム医療の展開」　日時：7月20日（金）14:50～16:50　場所：Room 1（神戸ポートピアホテル南館　1F　ポートピアホール）シンポジウム 29「遺伝性がんへの取り組み」　日時：7月21日（土）10:30～12:30　場所：Room 9（神戸ポートピアホテル本館　B1F　偕楽）■がん免疫療法　田中 謙太郎氏（九州大学病院胸部疾患研究施設 助教）が登壇し、「2018年5月現在、抗PD-1抗体は6つのがん腫（悪性黒色腫、非小細胞肺がん、胃がん、腎細胞がん、ホジキンリンパ腫、頭頚部がん）で、抗PD-L1抗体は2つのがん腫（非小細胞肺がん、メルケル細胞がん）で、抗CTLA-4抗体と抗CTLA-4抗体／抗PD-1抗体併用は悪性黒色腫で適応となっており、免疫チェックポイント阻害薬は、多がん腫におけるキードラックとしての地位を確立しつつある。新規併用療法の開発や治療戦略についての臓器別の講演のほか、副作用管理に関するシンポジウムに注目いただきたい」と話した。［がん免疫療法の注目演題］合同シンポジウム3 「Precision medicine時代におけるがん薬物療法と放射線療法：現状と今後の戦略」（日本放射線腫瘍学会/日本臨床腫瘍学会）　日時：7月19日（木）12:30～14:30　場所：Room 6（神戸国際展示場 2 号館　3F　3A会議室）　JS3-1 局所進行非小細胞肺癌に対する免疫チェックポイント阻害剤への期待　JS3-2 抗PD-1/PD-L1抗体治療と放射線治療の併用療法の確立を目指した生物学的研究「根治にむけた併用の可能性が、臨床試験結果と基礎的研究から論じられる予定」シンポジウム 23「免疫チェックポイント阻害剤の副作用とその対策」　日時：7月21日（土）14:40～16:40　場所：Room 2（神戸国際展示場 2 号館　1F　コンベンションホール南）「免疫関連有害事象の管理について、最新の知見が紹介される」「腎がん（SY7-1）、悪性黒色腫（SY7-4）、頭頚部がん（ISY5-2）、悪性リンパ腫（SY15-1）、肺がん（ISY7-4）の各臓器ごとに、最適化された治療戦略についての講演が予定されている」シンポジウム7「メラノーマおよび腎癌に対する免疫療法および標的療法：治療戦略上の類似点と相違点」　日時：7月19日（木）14:30～16:00　場所：Room 6（神戸国際展示場 2 号館　3F　3A 会議室）　SY7-1　腎がんに対する免疫治療：メラノーマとの相違点　SY7-4　進行期悪性黒色腫の全身療法：現状と今後の展開International Symposium 5「頭頸部がんに対する免疫療法」　日時：7月20日（金）8:30～10:30　場所：Room 5（神戸国際展示場 2 号館　2F　2A 会議室）　ISY5-2　Current Status of Immune Check Point Inhibitor for Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancerシンポジウム 15「造血器腫瘍に対する治療概念の進化」　日時：7月20日（金）8:30～10:30　場所：Room 6（神戸国際展示場 2 号館　3F　3A 会議室）　SY15-1　悪性リンパ腫の治療：進歩と展望International Symposium 7「肺がん治療における免疫チェックポイント阻害剤の最新 UPDATE」　日時：7月21日（土）8:30～10:30　場所：Room 2（神戸国際展示場 2 号館　1F　コンベンションホール南）　ISY7-4　Driver Oncogene陽性肺がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の可能性【第16回日本臨床腫瘍学会学術集会】　会期：2018年7月19日（木）～21日（土）　会場：神戸国際展示場・神戸国際会議場・神戸ポートピアホテル　会長：中西 洋一（九州大学胸部疾患研究施設 教授）　テーマ：Beyond Borders -Nation, Organ, Profession-第16回日本臨床腫瘍学会学術集会ホームページはこちら

　英国・ノッティンガム大学のYana Vinogradova氏らは、プライマリケアにおいて、直接経口抗凝固薬（DOAC）と出血・虚血性脳卒中・静脈血栓塞栓症・全死因死亡リスクの関連を、ワルファリンと比較検証する前向きコホート研究を行い、概してアピキサバンが最も安全で大出血・頭蓋内出血・消化管出血のリスクが減少したのに対して、リバーロキサバンと低用量アピキサバンは全死因死亡リスクの上昇と関連していたことを明らかにした。これまで、無作為化比較試験でワルファリンに対するDOACの非劣性が示されていたが、実臨床での観察試験はほとんどが心房細動患者を対象としていた。BMJ誌2018年7月4日号掲載の報告。DOAC 3剤とワルファリンの出血リスクを英国プライマリケアベースで比較　研究グループは、QResearchおよびClinical Practice Research Datalink（CPRD）の2つのデータベースから、それぞれ2011年1月〜2016年10月および3月に、英国のプライマリケアにおいてワルファリン（13万2,231例）、ダビガトラン（7,744例）、リバーロキサバン（3万7,863例）、アピキサバン（1万8,223例）を新規に処方された患者（新規処方前12ヶ月以内に抗凝固薬を処方されたことのある患者は除外）を特定し、心房細動患者と非心房細動患者に分け分析した。　主要評価項目は、入院や死亡に至った大出血。副次評価項目は虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症および全死亡であった。DOACではアピキサバンが最も安全　心房細動患者（10万3,270例）では、ワルファリンと比較してアピキサバンが大出血（補正後ハザード比[aHR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.54～0.79）および頭蓋内出血（0.40、0.25～0.64）のリスク減少と関連していることが、また、ダビガトランは頭蓋内出血（0.45、0.26～0.77）のリスク減少と関連していることが認められた。一方、全死因死亡リスクの上昇が、リバーロキサバン内服患者（1.19、95％CI：1.09～1.29）、および低用量アピキサバン内服患者（1.27、95％CI：1.12～1.45）で確認された。　非心房細動患者（9万2,791例）では、ワルファリンと比較してアピキサバンが大出血（aHR：0.60、95％CI：0.46～0.79）、全消化管出血（0.55、0.37～0.83）、上部消化管出血（0.55、0.36～0.83）のリスク減少と関連していた。また、リバーロキサバンは、頭蓋内出血のリスク減少と関連がみられた（0.54、0.35～0.82）。一方、全死因死亡リスクの上昇が、リバーロキサバン内服患者（1.51、1.38～1.66）および低用量アピキサバン内服患者（1.34、1.13～1.58）において確認された。　なお著者は、英国のプライマリケアに限定されたものであり、アドヒアランスや処方の適応症に関する情報が不足していることなどを研究の限界として挙げている。

　米国・オクラホマ大学健康科学センターのJessica A. Reese氏らが、妊婦約7,400例の血小板数を解析した結果、調査したすべての妊婦において、妊娠経過中に平均血小板数は減少し、この減少は妊娠初期（妊娠0～13週）に始まっていたが、妊娠関連合併症を有する妊婦でさえ重度の血小板減少はまれであることが明らかになったという。著者は、「血小板数が10万/mm3未満の妊婦では、妊娠または妊娠合併症以外の原因を調べなければならない」と提言している。合併症のない妊婦で血小板数が15万/mm3未満の場合、他の原因が確認されなければ妊娠性血小板減少症とされ、妊娠中毒症などの妊娠関連合併症を有する妊婦では、血小板数がさらに低下する可能性があるが、妊娠中の血小板減少症の発現頻度や重症度については明らかになっていなかった。NEJM誌2018年7月5日号掲載の報告。妊婦約7,400例について妊娠中の血小板数の推移を調査　研究グループは、2011～14年にオクラホマ大学医療センターで出産した女性を対象に、妊娠経過中の血小板数を評価した。また、これら妊婦の血小板数を、1999～2012年の米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した非妊娠女性と比較した。　研究期間中の出産は計1万5,723件で、このうち7,351例の妊婦が解析対象となった。4,568例は合併症がなく、2,586例は妊娠関連合併症を有し、197例は血小板減少症に関連する疾患の既往歴があった。妊娠初期から血小板数は減少、ただし10万/mm3未満はまれ　合併症のない妊婦において、妊娠初期（平均妊娠8.7週）の平均血小板数は25.1万/mm3であり、非妊娠女性（8,885例、平均血小板数27.3万/mm3）より低かった（p＜0.001）。出産時には、合併症のない妊婦の9.9％が15万/mm3未満で、合併症のない妊娠・出産の経過中に血小板数が10万/mm3未満になった妊婦は、わずか45例（1.0％）であった。　血小板数が8万/mm3未満の合併症のない妊婦12例のうち、カルテの再調査で血小板減少の他の原因がないと確認されたのは5例（0.1％、血小板数：範囲6.2万～7.8万/mm3、中央値6.5万/mm3）のみであった。　出産時の血小板数が15万/mm3未満だったのは、妊娠関連合併症のある妊婦が、合併症のない妊婦よりも多かった（11.9％ vs.9.9％、p＝0.01）。妊娠関連合併症のある妊婦において、妊娠・出産の経過中に血小板数が10万/mm3未満となったのは59例（2.3％）で、31例（1.2％）が8万/mm3未満であった。

私は、東京都大田区にて訪問診療を中心とするクリニックを開業している。患者さんの平均年齢は82歳。1日10件程度の患者さんのお宅や高齢者施設を診療車で回るのが私の日常である。今はドライバーが運転してくれることが多いが、開業当初は自家用車やバイク、スクーターを自分で運転していた。元来運転好きな私にはうってつけの働き方である。私と車の付き合いは、幼い頃にさかのぼる。祖父は、戦前に大阪と海外でタイヤ会社を経営していたと聞いている。そして叔父は私が物心ついた頃から大阪マツダの重役をしていた。当時、宝塚南口駅前にあった叔父宅のガレージは、他社製の乗用車から小さなリア・エンジン、マツダクーペ、程なくオシャレなキャロルへと変わっていったのを鮮明に記憶している。当時の日本のモータリゼーションの進行を目前に見ていたことになる。このエピソードが今につながっているのはいうまでもない。そして多感な中・高生時代、先輩のBMWのオシャレなクーペ2.8CSi、亀田総合病院の亀田兄弟の乗るモーガン4+4に度肝を抜かれ、親友の横田 治重君（その後、東大産婦人科医局に入局）宅にあったアウディやジャガーに強烈な刺激を受けた。西麻布の立体交差の上をホンダの2気筒エンジンの中型バイク、360Tのリアに前川 慶一君（その後、日産自動車に就職）が乗せてくれた時の爽快感は今でも忘れられない。素晴らしい爆音だった。私自身はといえば、大学入学後間もなくスズキRG250Eにまたがり、卒業後結婚して初めて買った新車は白いシティカブリオレ。その当時、万澤 康夫氏が『POPEYE』誌にホンダの単気筒オフロードXL250を「23インチのワークブーツ」という表題で取り上げていたことが懐かしい。万澤さんとは、その後家族付き合いさせていただいた。大学時代、空冷マルチエンジンが人気であった一方で、空冷単気筒のヤマハSRが人気であった。高値の花だったドゥカティの750SやMHR、ビモータ、モト・グッツィも羨望の的であったが、ドゥカティのイエロー・シングルのデスモエンジンとそのシンプルなスタイルに心をわしづかみされるのにそんなに時間はかからなかった。その当時目黒にあったドゥカティ単気筒専門のシルバーストーンに大学の休みのたびに訪れた。同社の村山 輝久社長にはいつもイギリスのGoodWood Festivalに行こうと声をかけていただいているが、引退するまではさすがに無理だ。大学卒業後、結婚式前日に限定解除を受け、スズキ650Gの中古を手に入れた。画像を拡大するたまたま引っ越した北千住の商店街にある肉屋の店先にドゥカティ単気筒が週替わりでおいてあるという不思議な光景に目を奪われ、恐る恐る声をかけるとなんと旧車レースでドゥカティチームとして有名なチームセンジュドーのメンバーだという。早速仲間に入れていただき、岩城 滉一さんもその昔参加されていたレースタイムトンネルやその後を受けたLOC（レジェンド オブ クラシック）、サイドウェイトロフィーレースには、チームセンジュドーのリーダー佐藤 要さんにチューンアップいただいた1960年代の250マッハ1、450デスモ（その昔環八沿いの専門書店リンドバーグに飾ってあったもの）で、今でもドライバーとして参加させていただいている。サイドウェイトロフィーレースでレジェンド生沢 徹氏がポルシェ911Tでトップを走る姿は圧巻である。画像を拡大する今手元にあるバイクはドゥカティ250レーサーレプリカ、同じくシルバーショットガン、MH900e、モトモリーニダート400、ヤマハSRVとアディバ150というスクーターで、日々の診療にも赴くという幸せなVintage Lifeを送っている。画像を拡大する画像を拡大するさて自動車についてだが、一時は古いマセラティに傾きかけていたのだが、佐藤さんご夫妻のおススメもあり、2010年頃から空冷ポルシェへの道が始まった。まず964スピードスターが見つかったので早速手に入れ、オープンエアーモータリングを楽しんでいた。2016年からいわゆるナローポルシェが気になりだし、メンテナンスでお世話になっているガレージ911の大山 泰さんからの強いおススメで73年型のポルシェ911Sを半ば強制的に手に入れることになった（笑）。乗り始めにクラッチをメタメタに壊したがその後はすこぶるご機嫌である。クーラーがついていないので真夏は少々厳しいことと燃費が悪いことがたまにキズだが、往年の190馬力を心から楽しんでいる。もう1台の珍車はキア・ビガートである。ロータスエデンのいわゆるフェイクモデルのような車で、件の北千住の肉屋さんに安くしておくからといわれ、家内には借りているだけだとウソをついて（笑）購入した。乗り始めたら面白くてやめられない。横置きFF、1800cc、DOHCでちょうどよい大きさ・軽さでスポーツシューズのような気軽なスポーツカーである。毎年7月初旬の日曜日、八ヶ岳でHighland Gatheringというクラシックバイク、クラシックカーの気楽なイベントのお手伝いをしている。昔のライレーやモーガン、スリー・ホイラーや名も覚えきれないヨーロッパの名車が並ぶ。ドライブがてらぜひ日曜日の朝早くに足を運んでいただきたい（見学無料）。いつかはクラシックポルシェスポーツデイのスポーツラン@袖ケ浦に参加したいとチャンスを伺っている。いずれオシャレな356スピードスターとお友達になりたいという夢を見つつ…。

二百二十九の段　書類仕事あれこれ医師の皆さんは日々、数多くの書類作成で忙しいことと思います。私も毎日のように診断書、意見書、報告書の類いに追われています。最近は多くの書類がデジタル化され、また医師事務作業補助者が下書きしてくれるようになりました。でも、書くべきものの数が増えたのか、以前にもまして書類仕事に苦しめられているような気がします。私が関わっている脳外科と内科でも、各医師の書類ボックスを見ると皆の仕事ぶりが一目瞭然です。つまり、未処理の書類がほとんどない人から、隣まであふれかえっている人まで様々。積みあがった書類を見ると、他人事ながら「大丈夫だろうか、この先生」と思ってしまいます。私自身は、書類をため込むのが嫌なので、なるべく早く片付けてしまう方ですが、ちょっと出張が続くとすぐに山積みになってしまいます。そこで参考のために、仕事の速い書類名人たちの仕事ぶりをそっと観察してみました。実際に観察してみると、そのスタイルは人によって様々です。あるレジデントはあまり何も考えずにヒョイと1枚つかんではサラサラサラ～、また1枚つかんではサラサラサラ～と書いていました。要するに肩の力が全く入っていないのです。また別のあるベテラン先生は、とにかく力業。いつも早朝から机の上に書類を散らかしながら書いておられます。おそらくは仕事自体の量も多いのでしょう。それでも書類をためこむことはありません。これら名人から学ぶべきことは、「サッと取り掛かり淡々と進める」ということに尽きるのだと思います。あと、書類仕事とは違いますが、ケアネットの原稿をどう書いているか、です。「よく毎週毎週書けるものですね」と感心されるので、なんとか続けていく工夫を披露しましょう。それは「ネタは新鮮なうちに料理する」ということです。つまり、「これは面白い」と思う出来事があった場合、できるだけ早くラフな原稿を書いてしまうのです。時間が経ってしまうと、出来事の内容は覚えているけど何が言いたかったのかがサッパリ思い出せない、ということになりかねません。やはり「これだ！」と思っている間が勝負ですね。当たり前のことかもしれませんが、原稿を書く人の参考になれば幸いです。最後に1句書類あり　まずは始めよ　サラサラと

　抗エストロゲン薬であるタモキシフェンは、エストロゲンを取り込んで増殖するエストロゲン受容体陽性乳がんに有効性が高く、乳がん術後の再発予防の目的でよく処方されます。術後補助療法として、タモキシフェンを5年間投与し、場合によってはさらに5年継続して計10年間投与するという治療選択肢がNCCNやASCOの診療ガイドライン、日本乳癌学会による「乳癌診療ガイドライン」に2014年以降記載されるようになりました。薬局においても、「タモキシフェンは5年よりも10年継続したほうが乳がんの再発率が低いので、10年間服用すると医師に説明を受けた」とおっしゃる患者さんに会った経験が何度もあります。薬剤の服用を5年間延長するということは、服用の手間や経済的負担が少なからず増えますから、そのメリットとデメリットについて相談を受けた経験のある薬剤師さんもいるのではないでしょうか。そこで今回は、なぜタモキシフェンを10年継続するという選択肢が診療ガイドラインに提示されるようになったのか、その背景にある試験を2つ紹介します。1つ目が、2013年にLancet誌に掲載された通称ATLAS試験です。Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial.Davies C, et al. Lancet. 2013;381:805-816.これは、すでに5年間タモキシフェン20mg/日によるホルモン療法を完了した早期乳がんの女性患者1万2,894例を、追加でさらに5年間投与した10年継続群と5年時点で中止した群にランダムに割り付けて比較検討した試験です。結論としては、10年継続群は中止群と比べて、エストロゲン受容体陽性の早期乳がん患者の死亡率および再発率を有意に低下させました。組み入れ患者1万2,894例の内訳を少し詳しく見ると、6,846例（53％）はエストロゲン受容体陽性、1,248例（10％）はエストロゲン受容体陰性、4,800例（37％）は陰性か陽性か不明とされており、治療継続に難ありと見られた場合は除外されています。患者の91％が診断から10年のフォローアップを、77％が15年のフォローアップを完遂しています。エストロゲン受容体陽性の患者に関しての結果は下表のとおりです。期間別に見ると、乳がんによる死亡のリスク比は、5～9年では0.97（95％信頼区間：0.79～1.18）、10年目以降では0.71（95％信頼区間：0.58～0.88）、再発率は5～9年では0.90（95％信頼区間：0.79～1.02）、10年目以降では0.75（95％信頼区間：0.62～0.90）と、有害アウトカムの抑制効果は10年目以降のほうが大きい傾向が見られました。なお、エストロゲン受容体陰性と受容体不明の患者における乳がんアウトカムに有意な差は見いだされませんでした。エストロゲン受容体ステータスと関係なくすべての被験者における副作用リスクの解析では、10年継続で子宮内膜がん（リスク比：1.74、95％信頼区間：1.30～2.34）と肺塞栓症（リスク比：1.87、95％信頼区間：1.13～3.07）の発生率が増加したものの、虚血性心疾患（リスク比：0.76、95％信頼区間：0.60～0.95）および対側乳がん（リスク比：0.88、95％信頼区間：0.77～1.00）は減少傾向にありました。「長く飲んだほうがいいと言っても、10年間服用しても、5年間服用したときより死亡や再発が2％程度減るだけか」と思われる方もいるかもしれませんが、10年続けることで約40～50人に1人が再発ないし死亡を免れるのですから少なからずインパクトがあります。一方で長く続けると、肺塞栓などの血栓症や子宮内膜症、子宮筋腫、子宮内膜がんなどの発症率がやや増えることも示唆されているので注意も必要です。10年継続に有意な再発・死亡抑制効果2つ目の試験として、ATLASと並行して行われていたaTTom試験を紹介します。こちらも、基本的なデザインは似通っており、タモキシフェンによるホルモン療法を5年間受けた早期乳がん患者（6,953例）を、さらに5年間投与した10年継続群（3,468例）と5年時点で中止した群（3,485例）にランダムに割り付け、乳がんの再発率や全死亡を比較したものです。乳がんの再発は、中止群で3,468例中672例（19.3％）、10年継続群で3,485例中580例（16.7％）と2.6％の減少（p=0.003）で、これはタモキシフェン服用期間を5年から10年に延ばすと、およそ38例に1例で乳がん再発予防の恩恵を受けられるだろうという計算になります。一方で、子宮内膜がんによる死亡は中止群で20例（0.6％）、10年継続群で37例（1.1％）と服用期間が延長するとやや増える傾向にあります。10年継続したほうが良好なアウトカムであったという大まかな結果の方向性は、ATLASとそう大きくずれはなく、こうした論文が2本立て続けに出たためか、ASCOのガイドラインは2014年に改訂されています。タモキシフェンを長期服用する場合、ホットフラッシュなどの副作用はある程度認容する必要がありますし、上記で紹介してきた副作用の懸念もあることから、血栓塞栓症の初期症状である痺れ、息切れ、胸痛、めまいや、子宮系の副作用徴候である不正出血などがみられたら受診を促すということも考慮しておくことが大切です。また、何らかの理由でタモキシフェンが使えない場合の選択肢も聞かれたら答えられるとよいかもしれません。いずれにせよ、副作用リスクとベネフィットを十分理解しておきたいところです。1）Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial.Davies C, et al. Lancet. 2013;381:805-816.2）aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer.Gray RG, et al. J Clin Oncol. 2013;31:suppl 5.3）ASCO Guideline Update Recommends Tamoxifen for Up to 10 Years for Women With Non-Metastatic Hormone Receptor Positive Breast Cancer4）NCCNガイドライン5）日本乳癌学会　乳癌診療ガイドライン閉経前ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後内分泌療法として、タモキシフェンおよびLH-RH アゴニストは勧められるか（薬物療法・初期治療・ID10050）

　最近の報告によると、統合失調症患者と一般人口の死亡率の格差は拡大していることが示唆されている。スウェーデン・カロリンスカ研究所のA. Tanskanen氏らは、1984～2014年のフィンランドにおける統合失調症患者と一般人口の死亡率、死亡年齢、死因について調査を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2018年6月13日号の報告。　フィンランドにおけるすべての統合失調症患者は、病院退院記録から特定した。フィンランドの統計データに基づき、1984～2014年の16歳以上のフィンランド人との比較を行った。死亡年齢および標準化死亡比（SMR：standardized mortality ratio）は、フォローアップ年ごとに算出した。統合失調症患者の寿命は一般人口とほぼ同様に改善　統合失調症患者と一般人口の死亡率についての主な調査結果は以下のとおり。・1984年と2014年の平均死亡年齢は、統合失調症患者では57.6歳から70.1歳に上昇し、一般人口では70.9歳から77.5歳に上昇した。・フォローアップ期間中の全死因のSMRは、変動がなかった（1984年：2.6、2014年：2.7）。・主要な変化は、自殺のSMRで認められ、1984年の11.0から2014年の6.6に減少していた（－40％）。・心血管およびがんのSMRに増加傾向が認められた。　著者らは「統合失調症患者の寿命は、一般人口とほぼ同様に改善が認められており、自殺率に関しては大幅な低下が認められた。しかし、一般人口と比較し、いまだ死亡率の格差が残存している」としている。

　ホルモン受容体（HR）陽性乳がんでは、エストロゲンの刺激によりサイクリンD1が発現し、CDK4/6が活性化され、その結果として細胞周期が進行する。選択的CDK4/6阻害薬であるアベマシクリブは、1日2回連日投与される経口薬であり、CDK4/6を持続的に阻害することで、細胞周期の停止が持続し、腫瘍細胞の老化やアポトーシスがもたらされると考えられる。　アベマシクリブは、HR陽性HER2陰性の進行乳がん患者において、単剤（MONARCH-1試験）、フルベストラントとの併用（MONARCH-2試験）、非ステロイド性アロマターゼ阻害（NSAI）との併用（MONARCH-3試験）による有効性および忍容性が示されている。ベルギー・University Hospitals LeuvenのPatrick Neven氏は、今回、MONARCH-2試験の参加者のうち、閉経前/閉経期の患者における有効性と安全性のデータを報告した。　MONARCH-2試験は、HR陽性HER2陰性進行乳がん女性において、アベマシクリブ＋フルベストラントとフルベストラント単剤の有用性を比較する国際的な二重盲検プラセボ対照ランダム化第III相試験である。1ラインの術前内分泌療法中または術後内分泌療法中か終了後1年以内に再発し、化学療法歴のない患者を対象とした。　被験者は、アベマシクリブ（150mg［試験開始時は200mg、後に修正］、1日2回、経口、連日投与）＋フルベストラント（500mg、筋肉内注射、1サイクルを28日とし、1サイクル目のDay1、15、2サイクル目以降はDay1）またはプラセボ＋フルベストラントを投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。主要評価項目は、治験医判定による無増悪生存（PFS）とした。副次評価項目は、客観的奏効率（ORR）、臨床的有用性率（CBR）、安全性などであった。　本試験には、2014年8月～2015年12月に、日本を含む19ヵ国142施設に669例が登録された。このうち、閉経前/閉経期の患者は114例で（年齢60歳未満で自然月経がみられる患者はGnRHアゴニストの投与が求められた）、アベマシクリブ群が72例、プラセボ群は42例だった。追跡期間中央値はそれぞれ20.4ヵ月、19.6ヵ月。ベースラインの年齢中央値は、アベマシクリブ群が46歳、プラセボ群は47歳であり、アジア人がそれぞれ70.8％、57.1％、白人が19.4％、38.1％を占めた。　全体のITT集団（669例）における治験医判定のPFS期間中央値は、アベマシクリブ群が16.4ヵ月と、プラセボ群の9.3ヵ月よりも7.1月延長した（HR：0.553、95％CI：0.449～0.681、p＜0.0000001）。独立中央判定委員会による盲検下の評価でも、アベマシクリブ群にPFSのベネフィットが認められた（HR：0.460、95％CI：0.363～0.584、p＜0.000001）。 　閉経前/閉経期集団（114例）の治験医判定PFS期間中央値は、アベマシクリブ群は未到達であったが、プラセボ群の10.5ヵ月との間に有意な差が認められた（HR：0.446、95％CI：0.264～0.754、p＜0.002）。独立中央判定委員会の盲検下の評価でも、アベマシクリブ群でPFSのベネフィットが確認された（HR：0.432、95％CI：0.236～0.793、p＜0.005）。また、アロマターゼ阻害薬の投与歴のない閉経前/閉経期集団（92例）における治験医判定PFS期間中央値は、アベマシクリブ群は未到達であったものの、プラセボ群の11.3ヵ月に比し有意に良好であった（HR：0.451、95％CI：0.245～0.833、p＝0.009）。　閉経前/閉経期集団におけるアベマシクリブ群の腫瘍縮小効果は深く、かつ高度であった。すなわち、ORRは、ITT集団（114例）ではアベマシクリブ群が43.1％（CR：2.8％）、プラセボ群は19.0％（CR：0％）、測定可能病変例（79例）ではそれぞれ60.8％（CR：0％）、28.6％（CR：0％）であった。また、CBRは、ITT集団がそれぞれ77.8％、69.0％、測定可能病変例では、74.5％、71.4％であった。Neven氏は、「われわれが知る限り、これは内分泌療法抵抗性乳がんにおける最も良好な結果である」と指摘している。　閉経前/閉経期集団における有害事象による治療中止は、アベマシクリブ群が4例（5.6％）、プラセボ群は0例、減量はそれぞれ28例（39.4％）、1例（2.4％）にみられた。重篤な有害事象は、アベマシクリブ群が8例（11.3％）、プラセボ群は2例（4.8％）にみられた。　アベマシクリブ群では治療関連有害事象が98.6％に発現し、そのうちGrade 3が56.3％、Grade 4は5.6％であった。アベマシクリブ群で頻度の高い有害事象として、下痢（87.3％）、好中球減少（59.2％）、白血球減少（43.7％）などがみられた。Grade 3の下痢の割合は11.3％で、Grade 4は認めず、好中球減少はそれぞれ39.4％（発熱性好中球減少の1例を含む）、2.8％に発現した。　Neven氏は、「アベマシクリブ＋フルベストラント＋GnRHアゴニスト療法は、閉経前/閉経期の患者において、実質的なPFSの改善と腫瘍縮小効果をもたらし、化学療法の導入を遅らせることが示された。下痢は管理可能で、可逆的であり、GnRH追加による新たな有害事象は認めなかった」とまとめた。■参考ASCO2018 Abstract※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら