以前にもご紹介しましたが、来年（2019年）、医薬品医療機器等法の改正が予定されており、現在、医薬品医療機器制度部会において議論がされています。いわゆる「団塊の世代」がすべて75歳以上になる2025年をめどとして、地域包括ケアシステムを構築することを前提に、テーマの1つである「薬局・薬剤師のあり方・医薬品の安全な入手」について、先日、以下の問題点が取り上げられました。薬局・薬剤師のあり方、医薬分業のあり方（その1）（平成30年10月18日　第7回医薬品医療機器制度部会 資料2）20ページから抜粋薬剤師による情報提供及び薬学的知見に基づく指導の強化【現状と課題】現行法では、薬剤を販売等の目的で調剤した時に、薬剤師が薬学的知見に基づく指導を行うことが義務づけられている。有効で安全な薬物療法の提供のためには、患者の服薬状況等を継続的に把握し、その情報を処方医等に情報提供を行うことが必要であるが、薬局の薬剤師はこれを必ずしも十分実施できているとは言えない実態がある。【主な意見】病院の薬剤師は患者が薬を服用した後の状況を見ているが、薬局の薬剤師はそれができていない。服薬状況の継続的な把握が重要。薬局の薬剤師が処方箋に記載された情報のみで調剤、薬学的知見に基づく指導を行うことには限界がある。疾患名や検査値等、調剤や服薬指導に必要な患者に関する情報を共有する仕組みが必要。処方箋への疾患名記載については慎重な議論を要する。服薬情報の一元的・継続的把握のためには、外来と入院での情報の連携（薬薬連携）が必要。処方（レジメン）提案は薬剤師の業務として重要。ただし、チーム医療として医療機関の中で行われる場合と、医薬分業の中で薬局薬剤師が処方医に対して行う場合について整理すべき。薬を受け取るときだけではなく、その後の安全管理もかかりつけ薬剤師が適切に担うことを検討すべき。【論点】薬剤師の職能発揮のため、以下の内容を法令上明確にすべきではないか。・調剤時のみならず、医薬品の服用期間を通じて、服薬状況の把握や薬学的知見に基づく指導を行うこと・患者の服薬状況等に関する情報を、必要に応じて処方医等へ提供するよう努めることにより、薬物療法の最適化に寄与すること「服用後の管理」も役割として明文化へこの資料の「論点」によれば、服用期間を通じて服薬状況の把握や指導を行うこと、医師への情報提供に努めることの2点を法令上明確にすることについて議論されています。以前から、薬剤師は、薬剤を交付する時だけでなく、服用後のフォローが重要と言われていましたが、これが条文に明記されることには大きな意味があります。このような議論になるということは、服用後の管理を薬剤師が担うことに対して期待されていると考えられるので、薬剤師はそれに応えていきたいところです。一方、仮に、このような義務が医薬品医療機器等法に記載されれば、服用後の管理が薬剤師の義務であることが明確になりますので、服薬期間中に、薬剤師が適切に患者の管理をしていなかったために、健康被害などが起こってしまえば、薬剤師や薬局の責任問題にもなることが想定されますので、その覚悟は必要でしょう。また、医師への服薬状況に関する情報などの提供については、努めることとあるので努力義務としての検討のようですが、薬物療法の最適化に寄与するとありますので、必要に応じた処方提案なども含まれると考えれば、これも今後さらに大きな役割になっていくのではないでしょうか。実際にどのような改正になるかはわかりませんが、仮にこのような条項が加われば、薬局や薬剤師の機能として、大きな影響のある改正かと思います。また、改正がどのような形になるとしても、国が現状でこのような問題意識を持っているということについて、薬剤師として理解しておく必要があります。今後も、医薬品医療機器等法の改正の議論には注目しておきたいところです。参考資料1）厚生労働省　厚生科学審議会 平成30年度第7回医薬品医療機器制度部会 資料

動画解説今回は岡山県キラきら薬局の明石宙郎先生とキャンプ場からお届け。院長回診に付き添っていた病院時代から、在宅ケアに注力する現在までの薬剤師人生を振り返ります。他職種連携で、地域住民の健康に責任を持つのが薬剤師としてのポリシー。そんな明石先生から若い薬剤師へのメッセージは意外にも…。

　2018年10月24日、漢方医学フォーラムは、都内で第138回目のプレスセミナーを開催した。当日は、在宅医療における漢方薬の役割について講演が行われた。在宅医療は患者のレジリアンスを高める　講演では、北田 志郎氏（大東文化大学 スポーツ・健康科学部 看護学科 准教授/あおぞら診療所 副院長）を講師に迎え、「地域包括ケアシステムと漢方～“暮らしのなかでいのちを支える” 在宅医療で発揮される漢方薬の役割～」をテーマに講演が行われた。　同氏は、内科ローテートを修めた病院で東洋医学を専攻。以降、精神医学の診療に従事するとともに、中国に短期留学をし、漢方専門外来に従事するなど、漢方薬には深い造詣を持つ。　講演では、少子高齢化、多死化、高齢者の独居化が増加する日本社会で、地域包括ケアの重要性を強調。最新の治療機器、治療薬などで医療を提供し、健康長寿国であるにも関わらず、受益者である患者の医療制度への満足度は低く、提供している医療者は疲弊しきっていることに言及し、その原因を医療需要（患者の思い）と供給（医療者の思い）のミスマッチにあると指摘する。たとえば、終末期の患者を病院で看取ることは、本当に患者が望んでいることなのか、医療者の思いだけで医療の提供をしているのではないかと疑問を呈した。　具体的例として、80代の認知症患者を挙げ、自宅での終末期の過ごし方が患者の病状緩和やQOLの向上に役立ったと自験例を説明した。これを同氏は「レジリアンス（復元力・打たれ強さ）」と呼び、古い記憶をたどる傾向のある認知症では自宅だからこそ医療・介護に役立つ利点があると語る（ただし、在宅医療に拘泥することなく、病の軌跡の局面に応じて使い分けるべきだとも指摘する）。　また、在宅医療では、先端医療の導入が困難であり、治療手段も限定される中で、患者の暮らしと乖離しない技術として伝統医学との親和性を提案する。とくに高齢者の在宅診療では、「虚弱に対する補法」として、代替医療が真価を発揮する場になるという。高齢者への5つの漢方薬の使い方　『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015』（日本老年医学会 編集）では、「漢方薬・東アジア伝統医薬品」と別章を作り、クリニカルクエスチョンとして5剤について有効と記載している。　ガイドラインでは、「半夏厚朴湯」につき、「誤嚥性肺炎の既往をもつ患者における嚥下反射を改善させ、肺炎発症の抑制に有効である」とされている。また、エビデンスについても「有意に肺炎発症を減少させただけでなく、自力経口摂取維持にも有効」とされる。その他の方剤として、「抑肝散」が（アルツハイマー型、レビー小体型、脳血管性）に伴う行動・心理症状のうち易怒、幻覚、昼夜逆転、興奮、暴力など、いわゆる「陽性症状」に、「大建中湯」は脳卒中後遺症における機能性便秘ならびに腹部術後早期の腸管蠕動運動促進に、「麻子仁丸」は高齢者の便秘に、「補中益気湯」は慢性閉塞性肺疾患における自他覚症状、炎症指標および栄養状態の改善にそれぞれ有効とされている。　在宅医療で漢方を用いる意義について同氏は「老いること、死ぬことは生活に属し、現代医学による管理を緩めつつ、医療者に見放されることなく、在宅の生をまっとうする契機を得ることができる」と説明し、最後に「在宅医療における漢方の導入は『医療の根幹部とは何か』を模索する思考につながる」と思いを語り、レクチャーを終えた。

　農林水産省がトランス脂肪酸（TFA）に関する情報を掲載してから早10年。残念なことに、トランス脂肪酸に対する日本の姿勢には進展が見られない。2018年10月31日、動脈硬化学会が主催するプレスセミナー「トランス脂肪酸について」が開催され、丸山 千寿子氏（日本女子大学家政学部食物学科教授）、石田 達郎氏（神戸大学大学院医学研究科特命教授）がTFA摂取によるリスクに警鐘を鳴らした。トランス脂肪酸はどうやって体内に取り込まれるのか　TFAと飽和脂肪酸を同量摂取して比較した場合、TFAは飽和脂肪酸と比べ動脈硬化の発症を10倍も増やし、糖尿病の原因となるインスリン抵抗性の悪化などを引き起こす。そのため、TFAは超悪玉脂肪酸とも呼ばれている。にもかかわらず、なぜ、TFAがいまだに食品に使用されているのだろうか。石田、丸山の両氏は「現時点では日本人において、直接その有害性を証明した根拠が少ないため」とコメント。　さらに、勘違いされやすいが、TFAは食品などに直接注入される添加物ではない。シス型で天然の液体植物油であるオレイン酸やリノール酸が工場などの食品加工の過程において、トランス型で固形油のエライジン酸やリノエライジン酸に変換・生成されるのである。ただし石田氏は、「家庭での一般の調理過程ではほとんど生じない」と家庭内調理の安全性を伝えた。TFAの新たな測定法と臨床研究の今後の展望　これまで日本でのTFA摂取量の検討は、摂取量に関するアンケート調査を実施し、それに基づいて推測することが多かった。石田氏らは、TFAの血中濃度について、ガスクロマトグラフィー質量分析計を用いて直接測定することに成功。その結果、TFA摂取量がLDL-C値やTG値と正相関、HDL-C値と逆相関することを明らかにした。これは海外の疫学研究と結果が類似しており、石田氏は、「この研究において、TFA血中濃度とBMIや年齢の関係を見ると、高齢者（75歳以上）ではメタボ有無による差はないものの、若年層（60歳未満）のメタボ群では有意にTFA血中濃度が高値を示した。また、冠動脈疾患を有する患者でも同様の傾向を示した。ただし、この研究は入院患者、病院食摂取後、早朝空腹時で測定しているため、これでもTFAのリスクは過小評価されている可能性がある」と述べ、「今回われわれが行った約1,000例を対象とした試験の結果は、海外で証明されたTFAの有害性と酷似している。つまり、海外で証明された知見は日本人においても当てはまると考えることが妥当」とし、「日本の大規模臨床試験がなくても、TFAがリスクだと認識するべきだ」とコメントした。異なる見解を示す消費者庁と農林水産省、2023年までにトランスフリーなるか　摂取過多が認められた国々では、TFAの摂取削減や表示義務が課されている。実際、アメリカでは加工食品に含まれる脂質の含有量のみならず、その内容を重視し、total fatに加えてtrans fatが記載されている。残念ながら日本ではこのような表示義務がないため、食品を製造する各企業の努力に頼らざるを得ない。　そんな中、WHOは『Make the world trans fat free by 2023』という目標を掲げ、TFAによる冠動脈疾患の削減に取り組む具体策を講じている。丸山氏は、「一般の人だけでなく、各企業がTFAについての理解があるかどうかも問題」と、啓蒙活動の重要性を語った。　また、日本でのTFA削減が足踏みしている理由として、丸山氏は各省庁の対応を指摘。「消費者庁は“脂質の含有量だけではなく内容にも留意すること”を丁寧に提示している。一方の農林水産省は、ホームページに“食品中のTFAを減らす努力をしています”と記載していながらも、“TFAだけを必要以上に心配せず、脂質全体の摂取量に十分配慮”と記している」と、TFA摂取による健康被害に根拠がないとも読み取れる説明文に、同氏は悲憤した。　アメリカでは表示が義務化されたことでTFAの摂取が78％も減少したそうである。日本では、いくら“TFAをとらないで！”と言っても、何にどれくらい含まれているのかがわからないため、避けることができない。これを踏まえ両氏は、「日本人は表示されればそれを避ける傾向があるので、表示義務化が実現すればTFAの摂取量は減少するかもしれない。われわれは各省庁にお願いを続けていく」と、摂取規制実現へ向き合っていく姿勢を示した。■参考日本動脈硬化学会：栄養成分表示に関する声明農林水産省：トランス脂肪酸に関する情報消費者庁：トランス脂肪酸に関する情報■関連記事不眠症になりやすい食事の傾向トランス脂肪酸の禁止で冠動脈疾患死2.6％回避／BMJ

　　抗精神病薬の中止は統合失調症患者の再発リスクを増加させるが、一部の患者では、抗精神病薬を継続することなく臨床的に良好な状態を持続することができる。しかし、このような患者の特徴に関するデータは不十分である。慶應義塾大学の谷 英明氏らは、正常に抗精神病薬を中止した統合失調症患者の臨床的特徴を明らかにするため、システマティックレビューを行った。Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2018年10月8日号の報告。統合失調症患者における抗精神病薬中止を成功させるいくつかの予測因子を特定　統合失調症における抗精神病薬中止成功の予測因子を同定するため、PubMedを用いて2018年6月までの文献を検索し、システマティックレビューを行った。「antipsychotic* or neuroleptic」「withdraw* or cessat* or terminat* or discontinu*」「schizophreni* or psychosis」の検索キーワードを用いて、さらに英語で報告されたヒト対象の研究に絞り込んだ。フォローアップ期間が3ヵ月以上の研究のうち2つ以上で再現された場合、統合失調症の再発リスク低下に関連する因子とみなした。　統合失調症における抗精神病薬中止成功の予測因子を同定するレビューの主な結果は以下のとおり。・システマティックな文献検索により、37件の関連文献が特定された。・抗精神病薬中止後の平均再発率は、38.3％（95％CI：16.0～60.6％）であった。・統合失調症の再発リスク低下に関連する因子は以下のとおりであった。　●中止前の抗精神病薬の投与量が少ない　●高齢者　●未治療期間が短い　●高齢発症者　●ベースライン時の陽性症状の重症度がより軽度　●社会機能が良好　●これまでの再発回数が少ない　著者らは「本レビューでは、統合失調症患者における抗精神病薬中止を成功させるためのいくつかの予測因子が特定された。しかし、非常に限定されたエビデンスであり、統合失調症における抗精神病薬の中止は再発率の上昇に影響を及ぼすため、リスクとベネフィットに関してさらなる検討が必要である」としている。

　50歳以上における帯状疱疹ワクチンの有効性と安全性について、カナダ・St. Michael's HospitalのAndrea C. Tricco氏らは、弱毒生ワクチンとアジュバント組換え型サブユニットワクチンおよびプラセボを比較するシステマティックレビューとメタ解析を行った。これまで、弱毒生ワクチンとアジュバント組換え型サブユニットワクチンを直接比較する検討は行われていなかったが、今回の解析により、アジュバント組換え型サブユニットワクチンのほうが、より多くの帯状疱疹の発症を予防できる可能性が示された。ただし一方で同ワクチンは、注射部位での有害事象のリスクがより大きいことも示された。BMJ誌2018年10月25日号掲載の報告。システマティックレビューとメタ解析で検討　研究グループによるシステマティックレビューとメタ解析（ベイジアンメタ解析とネットワークメタ解析）は、2017年1月以降のMedline、Embase、Cochrane Libraryと、灰色文献（grey literature：検索困難・未公表の試験）や試験の参照文献リストなども検索して行われた。包含試験の適格基準は、実験的、準実験的および観察的な試験で、弱毒生ワクチンと、アジュバント組換え型サブユニットワクチン、プラセボ、あるいは非ワクチンを比較検討し、50歳以上を対象に行われた試験とした。　主要評価項目は帯状疱疹の発症で、ほかに眼部帯状疱疹の発症、帯状疱疹後神経痛、QOL、有害事象、死亡について評価した。有効性はアジュバント組換え型サブユニットワクチン　2,037のタイトルとアブストラクトおよび175の全文論文をスクリーニング後、被験者204万4,504例のデータを含む27試験（無作為化試験は22）と、18の関連試験報告（companion report）が適格基準を満たしていた。　5つの無作為化試験のネットワークメタ解析の結果、生ワクチンとプラセボの間に、検査室で確定された帯状疱疹の発症について統計的に有意差はないことが認められた。一方で、サブユニットワクチンは、生ワクチンに対しても（ワクチン有効性：85％、95％確信区間[CrI]：31～98）、プラセボに対しても（同：94％、79～98）統計的優越性が認められた（いずれもp＜0.05）。　11の無作為化試験のネットワークメタ解析の結果、サブユニットワクチンは注射部位での有害事象が、統計的に有意に多いことが認められた。生ワクチンとの相対リスク（RR）は1.79（95％Crl：1.05～2.34）、リスク差は30％（95％Crl：2～51）であり、プラセボと比較したRRは5.63（95％Crl：3.57～7.29）、リスク差53％（95％Crl：30～73）であった。　9つの無作為化試験のネットワーク解析から、サブユニットワクチンはプラセボよりも、統計的に有意に全身性有害事象の発現が多いことが示された（RR：2.28、95％Crl：1.45～3.65、リスク差：20％、95％Crl：6～40）。

　中国・復旦大学のRenjie Chen氏らによる同国主要都市272を対象とした時系列研究の結果、中国では外気温と死亡（すべての自然死および主な心肺疾患死）の関連を包括的に描くと非線形の関係性が示され、疾患負荷は主に中程度の寒さに起因していることが明らかにされた。先行研究において、すべての死亡負荷原因は評価されているが、非至適気温に起因する特異的疾患についてはほとんど評価されていない。また、非至適気温と関連する死因の包括的評価は行われていなかった。BMJ誌2018年10月31日号掲載の報告。中国272市の非事故死データを分析、気温と死因の関連を調査　研究グループは、2013年1月～2015年12月のDisease Surveillance Point System of Chinaでカバーされた272市の非事故死データを分析し、気温と死因の関連を調べ、非至適気温に関係する疾患負荷を定量化した。　すべての非事故死および主な心肺疾患死の1日当たりの件数、人口統計学的、気候的、地理的、社会経済的特性などの潜在的影響修飾因子を調べ、市の特異的な関連を推定するために分布ラグ非線形モデルを用いて解析を行った。また、国レベルおよび地域レベルでの推定影響を入手するために多変量メタ回帰分析による解析も行った。中程度の寒さの影響が最も強い　対象期間中に、182万6,186例の非事故死の記録があった。分析の結果、気温と死亡は、一貫して逆J曲線の関連が示された。　国レベルの平均気温でみると、最小死亡気温（22.8℃、気温分布の79.1stパーセンタイル値に相当）との比較において、極度低温（－1.4℃、2.5thパーセンタイル値）のほうが極度高温（29.0℃、97.5thパーセンタイル値）よりも相対的に死亡リスクは高かった。極度低温の死亡リスクは1日後にはみられるようになり、5日後まで上昇した後は15日後まで低下を続け、その後も軽度の影響があり、14日以上続くことが示された。一方、極度高温の影響は、当日に最も強く、2～3日後には大幅に減弱され、その後は顕著な死亡率の転位（相対リスクが1.0を下回る）が認められた。　非事故死全体のうち、14.33％が非至適気温に起因していた。内訳をみると、中程度の寒さ（範囲：－1.4～22.8℃）の起因割合は10.49％、中程度の暑さ（22.8～29.0℃）は2.08％、極度の寒さ（－6.4～－1.4℃）は1.14％、極度の暑さ（29.0～31.6℃）は0.63％であった。　死因別割合は、すべての心血管疾患が17.48％、冠動脈性心疾患18.76％、すべての脳卒中16.11％、虚血性脳卒中14.09％、出血性脳卒中18.10％、すべての呼吸器疾患10.57％、COPDが12.57％であった。これら死因についても気温別の起因割合をみると、いずれの疾患も中程度の寒さが最も多くを占めていた。　分析の結果、死亡のリスクと負荷は、温暖なモンスーンおよび亜熱帯モンスーンの気候区分下、特異的サブグループ（女性、75歳以上、教育を受けた期間が9年以下）、また、都会化がより進んでいる、セントラルヒーティングの期間が短いといった特色がある市で、より顕著であった。

きちんと別枠で募集していた「地域枠」は58％現在、医学部入試を巡っては、不正な裏口入学や、女子学生や多浪生の合格者数が少なくなるような操作があったなど、水面下で横行していた問題が表面化してきています。そこに、医学部定員に「地域枠」を設けながら、一部は「一般枠」になっていたという実態が先日明らかになりました。厚生労働省は、2015年から「医療従事者の需給に関する検討会」を設置し、その下に「医師需給分科会」「看護職員需給分科会」「理学療法士・作業療法士需給分科会」という分科会を設けて、将来必要となる医療従事者の需給を推計したり、医師偏在問題の対策を話し合っています。私は親会と3つすべての分科会で構成員を務めています。とくに医師需給分科会では、医療法の改正を受けて、ようやく医師偏在対策について突っ込んだ議論が始まったところです。その中で、厚労省が全国の都道府県を対象として「自県が奨学金を貸与する地域枠等の医学部生・医師の勤務状況等」の調査（2018年9～10月、回答率100％）1）を行ったところ、驚くべき事実が判明したのです。それは、「地域枠」の学生の選抜方法です。私はこれまで、「地域枠」というのは一般枠とは別に設定し、その別枠の中で学生を募集して選抜しているのだろうと思っていました。ところが2018年度の募集数でみると、それは全体の約58％に留まっていることが判明したのです。実効性のない「手挙げ方式」が横行今回の調査結果によると、地域枠での学生の選抜方法には「別枠方式」と「手挙げ方式」がありました。別枠方式の中にも、「先行型」といって地域枠選抜を一般枠選抜に先立って実施する方法と、「区別型」という願書などに地域枠か一般枠かの希望を記載させ、地域枠と一般枠を区別して選抜する2つの方法があったそうです。これはいずれであっても、本来の目的を達成するための地域枠の選抜方法だと思います。ところが、問題は「手挙げ方式」です。これも2つに分かれ、1つは願書などに地域枠か一般枠かの希望は記載させますが、希望を区別せずに成績上位者から選抜する「事前型」。これは成績上位者に地域枠の希望者が入っていなければ、「地域枠」で学ぶ学生がいなくなります。そして、もっと問題なのが「事後型」です。地域枠や一般枠の希望も聞かずに選抜し、入学後に「地域枠を希望する学生はいるか？」と募集しているというのです。つまり「地域枠」という名の元に入学定員数を増やし、結果として一般枠で教育しているという実態です。現に、別枠方式は募集数の91％で奨学金が貸与されていた実績がある（つまりあらかじめ決めていた地域枠の募集定員の91％は埋まっていた）のに対し、手挙げ方式では79％しか貸与実績がなく、21％は地域枠が正しく履行されていないというわけです。奨学金を貸与された学生は地域で働く義務年限（卒後9年）が設けられていますが、別枠方式では年間離脱率が0.37％なのに対し、手挙げ方式では0.98％と高くなっています。また、義務年限終了まで地域に留まって仕事をする推定義務履行率も、別枠方式は95％なのに対し、手挙げ方式では86％と低くなっています。大学の“自治”と国としての施策この調査結果は、10月24日に開催された医師需給分科会で明らかにされました。前回9月28日には、オブザーバーとして会議に出席していた文部科学省の医学教育課長が「地域枠の具体的な選抜方法は大学独自に決定していただく。それは大学の“自治”なので、国として強制することはできない（要旨）」という発言をされていました。しかし、これはもはや“自治”と看過していい問題ではないのではないでしょうか。「地域枠」そのものは以前から各大学で設けられていましたが、2006年に医師が不足している地域の大学医学部における、実効性のある地域定着策の実施を前提とした定員の暫定的な調整の必要性が示され、「地域医療に従事する明確な意思を持った学生に奨学金を給付する」という要件で、2010年から新たな「地域枠」が設けられました。2010年から2017年の間にこの名目のもと設けられた「地域枠」は、全国で610名に及びます。2）他の構成員からは、「閣議決定までして医学部定員を増員したのに、有効に機能してこなかった部分があることを検証する必要がある。大学ごとのデータを出してもらいたい」という発言も出ていました。私はこれらを受けて、「実態が見えないと議論ができないのではないか。これまでの議論の中で、『地域枠』というのは当然ながら『別枠方式』を念頭に置いてきた。それなのに、この実態に非常に驚いている。『手挙げ方式』などと、さも正当化したような名前を付けているが、これでは『ズル方式』ではないか。『地域枠』という名前で確保した学生を『一般枠』として教育してきたということ。前回、文科省の医学教育課長が『大学の自治』だと発言されたが、もはや自治では済まされない。地域枠の流用ではないか。文科省はこのような方式を認めてきたのか」と発言しました。医学教育課長からは「2010年からの約10年間で、選抜の仕方については別枠方式でないとダメとは申し上げてこなかった。『枠を増やそう』ということでずっとやってきたので、実際に何人の学生がいるかフォローアップも十分ではなかった。厚労省の調査で明らかになったので、文科省としても大学に現在調査を依頼しているところ。今後、結果を報告していきたい」という趣旨の返答がありました。10年以上の議論の結果、何が変わったのかなぜこのように「地域枠」が問題になるのかというと、海外も含めて、地方で教育された地方出身の医学生は、卒業後、地元に定着する確率が高いことが根拠を持って示されているからです。日本でも、地元出身の医学生が卒業後に地元に留まって医師として働いている割合が高いことが明らかになっています。そのため、どのように地域枠を設けたら実効性があるのかをずっと議論してきたのでした。現在、医師需給分科会では、一般枠の中に「地元出身者枠」を作り、奨学金を貸与する「地域枠」とは区別していく方向性を打ち出しています。そして、「地域枠」「地元出身者枠」ともに、都道府県知事が大学に対してその創設や増加を要請できるのは、都道府県内に医師少数区域がある場合に限定するという案が出されています。そして今回の調査結果と医師需給分科会の議論を踏まえ、原則、手挙げ方式は認めず、別枠方式による地域枠を求めていく方向性です。講演などで、医師不足地域に伺うことも少なくありません。医師不足地域の実態をお聞きしていると、同じ日本にあって、十分な医療を受けられる地域とそうでない地域があることに非常に疑問を覚えます。そして、医師偏在問題については、これまで10年以上も議論してきて、何も解決できていないのです。たとえば、2014年のデータを見ると、人口10万人に対する医師の数は、全国平均では233.6人です。しかし、最も少ない地域では79.1人、最も多い東京都区中央部は1,181.7人という開きがあります3）。そもそも「地域枠」といってもさまざまで、その都道府県の出身者に限定している大学もあれば、出身地をまったく問わない大学もあります。今回のような実態が明らかになった以上、きちんと整理して改善し、本来の医師偏在解消につながる方法へと結びつける議論を展開したいと、思いを強くしています。1）厚生労働省「第23回医師需給分科会 資料3-2」2）厚生労働省「平成29年度第2回医道審議会医師分科会医師臨床研修部会　資料1-2」3）厚生労働省「第2回医師需給分科会 参考資料」

第2回　急性痛と慢性痛痛みは不快な感覚ではありますが、人が生きていくうえでは、なくてはならない感覚です。とくに生命に危険を及ぼすような障害が生じているときには、素早く対処する必要があります。実際、先天性無痛覚症の患者さんは「短命だ」といわれています。そのために、痛覚は「防御反応における精神心理面での補助的役割」と、すでに1900年に有名な生理学者Charles Sherrington氏は述べておられます（図1）。前回は痛みの発生する原因機序別に従って分類した、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛（非器質性疼痛）について述べさせていただきました。今回は、痛みの発生する時期による分類として、急性疼痛、慢性疼痛について説明したいと思います。急性疼痛は必要とされる痛みでありますが、慢性疼痛はできれば避けたい痛みです。図1　痛覚の役割画像を拡大する急性疼痛代表的な痛みは術後疼痛です。手術は侵害刺激でありますし、その後の回復期においては炎症反応が生じます。侵害受容性疼痛と炎症性発痛物質による痛みが混在するのが術後痛です。たいていは術後24時間後から痛みの程度が徐々に減少していきますが、なかには何らかの原因でその痛みが遷延することも珍しくありません。術後遷延性の疼痛として、慢性疼痛に移行して何十年も持続する患者さんも存在します。以前は「手術の後は痛いのが当たり前である」「痛いのは生きている証拠である」といわれていた時代もありました。医療従事者もそうであったし、患者さん自身もそのように感じていただけでなく、むしろ我慢のしどころであるとも思っていました。しかしながら、術後の患者さんの痛みを緩和することは、手術後の患者さんの早期回復を促し、在院期間を短縮するだけでなく、その結果として医療費の削減にも通じます。したがって、術後痛対策としての硬膜外麻酔併用全身麻酔は、術後疼痛を緩和するための有用な手段であります。慢性疼痛近年、わが国においては、かつて世界中でどこの国も経験したことのない高齢社会となってきております。それを反映して高齢者が遭遇しやすい疾患である帯状疱疹後神経痛、脊柱管狭窄症や腰痛症、それに付随する手術後に発生する脊椎術後疼痛症候群などのいわゆる「難治性慢性疼痛患者さん」が著しく増加しています。これらの疾患では病状は類似しているものの、痛みの性質やその程度は患者さんによって実にさまざまであり、疼痛治療にも大いに難渋しております。1）帯状疱疹後神経痛帯状疱疹後神経痛は、帯状疱疹が治癒した後に生じる疼痛疾患であるため、周囲の人々から帯状疱疹後の疼痛に対する理解が得られにくいのが現状です。帯状疱疹後神経痛の発症率は、年齢とともに高くなっていきます。筆で患部をなでられただけで耐えられない痛みを訴える「アロディ二ア」と呼ばれる状態がみられると、患部が衣服でこすれても、風に吹かれても、健康人では触覚として認識する感覚を激痛として感じてしまい、患者さんにとっては耐えられない状態となります。そのうえ、持続性の痛みだけでなく、時々、突然発生する耐え難い激痛である突出痛も不定期にみられるために恐怖感も生じ、当然のことながら患者さんは、精神的にも落ち込むことになります。したがいまして、初期の有効な疼痛緩和治療により、痛みをできる限り感じないようにすることが重要です。2）脊椎術後疼痛症候群脊椎術後疼痛症候群の患者さんでは、腰痛などで脊椎手術が施行され、その後に手術前よりも痛みが強くなるような症候群を指しています。これも、帯状疱疹後神経痛と同様の難治性であり、患者さんを激痛で苦しめています。痛みは患者さん本人にしかわからないので、できるだけ早期に疼痛を軽減するために治療を開始することが大切です。早い痛みへの対策が、その後の痛みを和らげることは言うまでもありません。痛みの悪循環原疾患の治癒にもかかわらず3ヵ月以上経過しても痛みが持続するようになれば、急性疼痛から慢性疼痛への移行として考えられ、その説明にはよく「痛みの悪循環」が応用されております（図2）。これは、最初に外因性の手術などの疼痛刺激が痛み受容器（神経自由終末）を刺激し、その結果、痛みインパルスが発生します。それは脊髄後角から脊髄視床路を経由して上位中枢に入力し、大脳皮質においてそのインパルスを痛みの信号として認識すると同時に、交感神経系も刺激されますのでアドレナリンが分泌されます。また、脊髄反射によって運動神経が刺激されて、筋肉の攣縮などが生じます。と同時に、血管収縮が発生して、痛みを感じる領域の酸素欠乏を招き、炎症性変化によって生体内に存在するブラジキニンなど（表）のさまざまな発痛物質が生成されます。そうなりますと、元来の痛み刺激が消失しても、今度は生体内発痛物質が痛み受容器（神経自由終末）を刺激することになりますので、この悪循環は半永久的に持続する慢性疼痛に移行することになります。この悪循環を経路の中のどこかで断ち切ることが、痛みの治療の大きな柱の1つとなります。痛みの悪循環を遮断するために（図2）、末梢神経、硬膜外腔、脊髄、脊髄視床路、脳組織がターゲットとなり、神経ブロック、薬物療法、光線療法、電気刺激療法、運動療法、リハビリ療法など、さまざまな治療法を駆使します。表　体内にある主な発痛物質および発痛調節物質図2　痛みの循環と痛みの遮断＊画面をクリックして動画を視聴ください痛みは身体の危険信号でありますが、通常、健康な場合には存在を感じない知覚です。しかしながら、いったん暴れだすと収拾がつかなくなり、患者の気を狂わすこともある恐ろしい感覚です。「痛み」の克服は、社会の平和と人間の暮らし（QOL）の向上に多大なる貢献をするものと確信しております。次回は、「痛みの伝導系と抑制系」を予定しております。1）花岡一雄ほか. BRAIN and NERVE. 2008;60:519-525.2）河谷正仁 編集. 痛み研究のアプローチ. 新興交易医書出版部;2006.p.15-18.

第1回　大腸がんにおける好中球・リンパ球比と免疫関連遺伝子のバイオマーカー研究出演：聖マリアンナ医科大学　臨床腫瘍学　砂川 優氏Sunakawa Y, et al. Immune-related Genes to Dominate Neutrophil-lymphocyte Ratio (NLR) Associated With Survival of Cetuximab Treatment in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. Aug 23. 2018.［Epub ahead of print］関連記事好中球・リンパ球比により異なる大腸がんセツキシマブ・化学療法レジメンの生存期間／Clin Colorectal Cancer

　現在、アルツハイマー病に対する薬物治療には5つの選択肢が存在する。コリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンによる治療、メマンチン治療およびメマンチンとコリンエステラーゼ阻害薬の併用療法である。最良の治療方法の選択は、ランダム化比較試験のシステマティックレビューおよびメタ解析によって得られたエビデンスに基づいている。藤田医科大学の松永 慎史氏らは、アルツハイマー病の薬物治療における安全性と有効性に関するメタ解析のエビデンスを用いて、これらの治療法のリスクとベネフィットの分析を行った。Expert Opinion on Drug Safety誌2018年10月号の報告。　主な結果は以下のとおり。・メマンチンは、単剤療法およびドネペジルとの併用療法において、認知機能および行動障害をプラセボよりも効果的に改善する。・メマンチン単剤療法および併用療法は、傾眠などのいくつかの有害事象と関連しているが、それは十分に許容されており、安全性（全原因による中止）はプラセボ（興奮）よりも優れている。・プールされたコリンエステラーゼ阻害薬は、認知機能の改善においてプラセボよりも優れているが、行動障害では認められず、中断率も高いことから忍容性が十分ではなかった。・ドネペジル（10mg/日）、経口リバスチグミン、ガランタミンの単剤療法は、胃腸障害を含むいくつかの有害事象リスクを伴う。　著者らは「メマンチンとドネペジルの併用療法が、アルツハイマー病の最も有効な治療方法であると考えられる」としている。■関連記事日本人アルツハイマー病に対するメマンチンのメタ解析ドネペジル＋メマンチン、アルツハイマー病への効果はどの程度中等度～高度AD患者にメマンチンは本当に有効か～メタ解析

　血液透析患者において、積極的な高用量鉄剤の投与は、低用量鉄剤投与に対して非劣性であり、赤血球造血刺激因子製剤投与が少量になることが認められた。英国・キングスカレッジ病院のIain C. Macdougall氏らが、成人維持血液透析患者を対象に、高用量鉄剤の低用量に対する安全性および有効性を検証した多施設共同非盲検無作為化試験「Proactive IV Iron Therapy in Haemodialysis Patients：PIVOTAL試験」の結果を報告した。鉄剤の静脈投与は透析患者の標準治療であるが、臨床的に有効なレジメンに関して比較検討したデータは限定的であった。NEJM誌オンライン版2018年10月26日号掲載の報告。血液透析患者2,141例で、積極的高用量鉄剤静注と低用量鉄剤静注を比較　研究グループは、2013年11月～2018年6月に、成人維持血液透析患者2,141例を、積極的に高用量のスクロース鉄を静脈投与する群（高用量鉄剤群：1,093例）と、反応をみながら低用量のスクロース鉄を静脈投与する群（低用量鉄剤群：1,048例）に無作為に割り付けた。高用量鉄剤投与は400mg/月（フェリチン値＞700μg/Lまたはトランスフェリン飽和度［TSAT］≧40％でなければ投与）、低用量鉄剤投与は0～400mg/月（鉄剤投与の指標であるフェリチン値＜200μg/LまたはTSAT＜20％で投与）であった。　主要評価項目は、非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中・心不全による入院・全死因死亡の複合エンドポイント（評価者盲検）とし、原因別Cox比例ハザードモデルを用いて主要評価項目の初回イベント発生までの時間を解析した。これらの複合評価項目は、再発イベントについても解析が行われた。その他の副次評価項目は、全死因死亡、感染症の発現率、赤血球造血刺激因子製剤の投与量などであった。　高用量鉄剤群の低用量鉄剤群に対する非劣性は、主要評価項目のハザード比の両側95％信頼区間上限値が1.25を超えない場合と定義した。血液透析患者への高用量鉄剤静注の非劣性が認められた　追跡期間中央値2.1年において、血液透析患者への鉄剤投与量中央値は、高用量鉄剤群264mg/月（四分位範囲［25th～75thパーセンタイル値］：200～336）、低用量鉄剤群145mg/月（同：100～190）であった。赤血球造血刺激因子製剤の投与量中央値は、高用量鉄剤群2万9,757 IU/月、低用量鉄剤群3万8,805 IU/月であった（群間差：－7,539IU、95％信頼区間[CI]：－9,485～－5,582）。　主要評価項目のイベントは、高用量鉄剤群で333例（30.5％）、低用量鉄剤群で343例（32.7％）確認された（ハザード比：0.88、95％CI：0.76～1.03、非劣性のp＜0.001）。再発については、高用量鉄剤群で456件、低用量鉄剤群で538件のイベントが確認された（率比：0.78、95％CI：0.66～0.92）。感染症の発現率は両群で変わらなかった。

　プライマリケアにおける治療抵抗性うつ病患者において、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）にミルタザピンを追加しても、臨床的に有意な臨床効果は確認されなかった。英国・ブリストル医科大学のDavid S. Kessler氏らが、第III相の多施設共同無作為化プラセボ対照試験「MIR試験」の結果を報告した。いくつかの小規模な臨床試験で、SSRI/SNRI＋ミルタザピン併用療法の有効性が示唆され、使用頻度が増加していたが、結果を踏まえて著者は、「本試験の結果は、プライマリケアの治療抵抗性うつ病患者において、SSRI/SNRIにミルタザピンを追加する併用療法の拡大に異議を唱えるものである」とまとめている。BMJ誌2018年10月31日号掲載の報告。プライマリケアの治療抵抗性うつ病患者480例でプラセボ対照試験　試験は2013年8月～2015年10月に、英国4地域（ブリストル、エクセター、ハル、キール/ノーススタッフォードシャー）の106の一般診療所で行われた。被験者は、ベックうつ病調査票（BDI-II）で14点以上、ICD-10のうつ病基準を満たし、SSRI/SNRIによる治療を6週以上受けてもうつ状態が持続している18歳以上の成人患者480例。研究グループは、対象患者をミルタザピン群（241例）とプラセボ群（239例）に無作為に割り付け、通常のSSRI/SNRI治療に追加投与し、12週、24週および52週時に評価した。なお、割り付けでは地域による層別化とともに、ベースライン時のBDI-II得点・性別・現在の精神療法によって最小化された。　主要評価項目は、無作為化後12週時のうつ症状（BDI-IIによる評価）、副次評価項目は12週・24週・52週時の不安障害、QOLおよび有害事象などであった。ミルタザピン併用群で12週時のうつ症状は改善せず、有害事象は高頻度　431例（89.8％）が12週間の解析に組み込まれた（ミルタザピン群214例、プラセボ群217例）。　12週時のBDI-II得点（平均±SD）は、ベースライン時の得点および層別化/最小化因子で補正後、ミルタザピン群で18.0±12.3、プラセボ群で19.7±12.4であり、有意ではないもののミルタザピン群で低下した（群間差：－1.83、95％信頼区間[CI]：－3.92～0.27、p＝0.09）。　24週時（フォローアップ403例［84％］）、52週時（390例［81％］）の評価では、両群間の差はさらに小さくなり無効を示す結果が含まれた（24週時の群間差：－0.85［95％CI：－3.12～1.43］、52週時の群間差：0.17［－2.13～2.46］）。　有害事象は、ミルタザピン群で頻度が高く、試験薬の投与中止との関連も多かった（12週時で投与中止となった有害事象46例vs.9例）。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の免疫関連有害事象（irAE）としての心血管障害は、報告数は少ないものの、発症すると重篤化する。しかし、真の発生頻度や種類、発生時期については明らかになっていない。国際医療福祉大学三田病院の古川 明日香氏らは、腫瘍循環器学会において、同院の腫瘍循環器外来におけるICI使用時における心血管障害イベントのスクリーニングの意義について発表した。　スクリーニングの検証は、Active Screening Protocolを作成して行われた。このProtocolは、ICI投与開始前に腫瘍循環器外来を予約。ベースライン（投与開始前）、投与開始後、定期的に、血液学的検査（CK、CK-MB、トロポニンI、BNP、D-dimerなど）、心電図、胸部レントゲン、心エコー検査のフォローアップを行うというもの。　対象は2018年10月31日までに同院でICIの投与を受けたがん患者。対象患者は、Passive Consultation群（ICI投与後、心血管障害出現時に同科紹介となったケース）と、Active Screening群（投与開始前からプロトコールに準じてモニタリングしたケース）に分けて評価された。評価項目は、イベント（症候性で循環器治療介入を要するもの）、心血管関連検査異常（循環器特異的治療介入を要しない検査値のみの異常のもの）であった。　主な結果は以下のとおり。・同院でICI投与を受けた症例は91例。そのうちPassive Consultation群は28例、Active Screening群は63例であった。・Passive Consultation群では、2例7.1％に致死的イベントを認めた。・Active Screening群では、27例42.9％に心血管関連検査異常を認めたが、致死的イベントは認めなかった。・検査異常出現までの日数は、平均30.4日と比較的早期の発現が多かった。・治療開始前の心血管疾患既往・合併の有無による心血管関連検査異常の発生に差は認めなかった。・重篤化した症例では、症状に出現に先行してCK上昇を認めており、CK上昇を放置すると、その後 心筋傷害が進行する可能性が示唆された。　Active Screeningにより、心血管関連検査異常を確認できた。また、CK上昇の早期発見と介入により、致死的イベントを回避できる可能性が示唆された。治療開始前の心血管疾患合併の有無にかかわらず、プロトコール化されたモニタリングが重要であると考えられる。

高齢者における潜在性甲状腺機能低下症　血中サイロキシン（T4）あるいは遊離サイロキシン（FT4）値が基準範囲にありながらも、血中TSHのみが基準値上限を超えて高値を示している場合が潜在性甲状腺機能低下症である。　潜在性甲状腺機能低下症では、倦怠感などの自覚症状のほかにも、脂質代謝への悪影響、動脈硬化の進展、心機能の低下、妊婦においては流・早産の増加、児の精神発育遅延などがあるため、TSHが10μU/mLを超える場合には甲状腺ホルモンを補充することが多い。65歳以上の高齢潜在性甲状腺機能低下症患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、平均年齢74.4歳の潜在性甲状腺機能低下症患者に甲状腺ホルモンを投与しても、甲状腺機能低下症の症状や甲状腺関連QOLに関した質問票の疲労感のスコアには差を認めないという結論が示されている（Stott DJ, et al. N Engl J Med 2017;376:2534-2544.）。最新のメタアナリシスでは　JAMA誌2018年10月2日号に掲載されたメタアナリシスでは、妊娠をしていない成人の潜在性甲状腺機能低下症患者を対象としたランダム化臨床試験を抽出し、21試験の対象患者2,192例を解析している。　解析対象となった患者は各試験の平均で、年齢は32～74歳、女性の割合は46～100％、ベースラインのTSH値は4.4～12.8μU/mLであった。甲状腺ホルモンの補充によりTSH値は基準値の範囲内となったが、QOLについては治療群とプラセボ群で変化はなく、疲労感や倦怠感、抑うつ症状、認知機能、収縮期血圧、BMIのいずれも治療群とプラセボ群で差異はなかった。著者らは妊婦を除く、成人の潜在性甲状腺機能低下症患者への甲状腺ホルモンの補充はルーチンに行うべきではないとしている。潜在性甲状腺機能低下症患者への対応　今のところ、潜在性甲状腺機能低下症を治療することに対しての十分なエビデンスは確立しておらず、一般的には、TSHが10μU/mLの場合に甲状腺ホルモンを補充することが多いものの、TSHが10μU/mL未満の「軽症」患者にどのように対応するかについては意見の一致をみていない。日本甲状腺学会の「Subclinical hypothyroidism潜在性甲状腺機能低下症：診断と治療の手引き」にも、甲状腺ホルモンを補充することの有用性と危険性を勘案し、個々の患者の状況を総合的に判断して補充の適応を考慮すべきとしている。　臨床検査が基準値をはずれているからといって一喜一憂せず、十分な経過観察を行い、治療の必要性についても慎重に考えて良いといえる。

　FIREHAWK（drug-eluting stent with a fully biodegradable sirolimus-containing polymer coating localised to recessed abluminal grooves on the stent surface）とXIENCE（durable polymer, everolimus-eluting stents）を比較する、前向き多施設オープンラベル無作為化非劣性試験が欧州の21施設で実施された。対象症例は、血管径が2.25～4.0mmで狭窄度50％以上の狭窄病変で、虚血が示されたPCIの適応がある症例と、ほぼall-comersのデザインとなっている。　登録症例数は1,653例で、1：1で割り付けられた。主要評価項目は、12ヵ月でのtarget lesion failure（心臓死、標的血管心筋梗塞、虚血による標的病変再血行再建の複合エンドポイント）で、6.1％ vs.5.9％（FIREHAWK vs.XIENCE）で非劣性が証明された。副次評価項目においても同等の成績が示された。　また1つXience stentに対して非劣性が示されたステントができたことになるが、あくまでも1年での成績の比較であり、長期の成績がどうなるかはまだわからない。もう昔の話となってしまったが、Cypher stentとEndeavor stentの比較では、1年の時点ではほぼ同等かややCypher stentのほうが良いという結果であったが、5年の時点では明らかにEndeavor stentが優れているという結果になった。1年の時点でXience stentに対して非劣性が示されたさまざまなステントが、その後の長期成績でも本当に非劣性が保たれているのか、劣性となるのか、逆に優位性が示されるのか、冷静に臨床試験の結果を見ていく必要がある。現時点では、どちらに転ぶかまったくわからないという認識が必要だろう。

二百四十六の段　「ロマネンパー」とはなんぞや？何ヵ月か前の事。とある国際学会の昼食でたまたま座った4人席で、英語地獄を見ました。私以外の3人は、カナダ人夫婦とオーストラリア人女性。この3人が超高速の英語で盛り上がっては「ガッハッハッハ！」と大声で笑うのです。笑いながらも目で私に共感を求めてくるので、我が国伝統のアルカイック・スマイルで対応せざるを得ませんでした。話の中身といっても大したものではなく、宗教の話とかどこの国が住みやすいとか、そんなところです。そのような苦しい思いの後に私は決意しました。「こうなったらリスニングだ、リスニングしかない！」と。以来、色々な手段で英語を聴いております。で、一番いいのはYouTubeではないか、と思うに至りました。とくにリスニングを鍛えるのに良いのは、いくつかの例を挙げれば・映像が美しい・聴き取れない部分が少なく、学習意欲を萎えさせない・字幕をONにすることができる・時には難解なスコットランド訛りとかにも挑戦するといった動画です。結局、字幕で確認しないことには、聴き取れない所はいつまで経っても理解できません。最近、よく見ているのは、The World From Aboveというチャンネルで、英語のナレーションつきで世界の町や村を上空から撮影しているものです。しゃべっているのは歴史的な内容とか建物の由来ですが、集中すれば聴き取れるレベルの英語なので、「うん、わかるぞ。わかる、わかる」という満足感とともにどんどん見てしまいます。さて、冒頭の「ロマネンパー」が出てきたのは、“Italy from Above our best sights from Verona,Venice,Vicenza in High Definition(HD)”というタイトルの動画の冒頭、1分39秒付近です。「ネン」にアクセントのある「ロマネンパー」って何のことだか読者の皆様はおわかりでしょうか？　字幕で確認すると、何と！　“Roman Empire”だったのです。Romanの“n”とEmpireの“E” がひっついて「ネ」になり、しかもそこにアクセントが来るので、私の耳には「ロマネンパー」としか聴こえなかったのです。もう“Roman Empire”と聴き取ろうとするよりも、「ロマネンパー」と聴こえたらそれは“Roman Empire”だ、と思ったほうが実用的かもしれません。そう居直ってしまえば、苦しいはずの英語リスニングも“ビックリ発音コレクション”の場として楽しめます。いくつかの例を挙げれば・「フェスティバル」→ first of all・「ロボコム」→ global economy・「カリキャン」→ current account・「カロメター」→ kilometer・「カースル」→ castleとなり、私の耳の悪さがバレてしまいます。太字の部分はアクセントのあるところです。医学英語も笑えるものばかりです。・「マイエリンシー」・「ハーピース」・「アミーナスィッド」・「ニーミック」なんじゃこりゃ？と皆さんは思うかもしれませんが、順に“myelin sheath”、“herpes”、“amino acid”、“anemic”が、私の耳にはそう聞こえたのです。ちなみに、この英語と医学が同時に勉強できる有難いYouTubeサイトはOsmosisというチャンネルで、なぜか漢字では「浸透」と翻訳されています。“Guillain-Barre Syndrome -causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology”をはじめとして、何十何百というテーマが10分ほどにまとめられているので便利です。普段、自分達が好き勝手に発音している医学英語、正しい発音を耳にする良い機会になります。皆さんもぜひ一度聴いてみてください。最後に1句ロマネンパー　僕の聴力　サッパリだ

　C型肝炎の治療薬は近年急速に充実してきました。そのはしりがアスナプレビルとダクラタスビルの併用療法ですが、すぐにソホスブビル（商品名：ソバルディ錠）がインターフェロン無効例でも高い奏効率を示したことから、画期性加算が100％上乗せされて同薬剤には高額な薬価が設定されました。次いでレジパスビル/ソホスブビル（商品名：ハーボニー配合錠）が発売され、「ジェノタイプ（遺伝子型）1型のC型慢性肝炎において、リバビリン併用なしでSVR12を100％達成」と大きな話題になりました1）。レジパスビル/ソホスブビルも高額な薬価が設定され、IQVIAジャパンの調査によれば、レジパスビル/ソホスブビルは2016年の売上金額第1位でした。その後も、2017年にグレカプレビル/ピブレンタスビル（商品名：マヴィレット配合錠）が発売され、こちらも2018年の第1・第2四半期で売上金額第1位となっています2）。何かと話題に事欠かないC型肝炎治療薬の中から、今回はレジパスビル/ソホスブビルに関する研究を紹介します。レジパスビル/ソホスブビルの第III相試験には、多施設オープンラベルのランダム化比較試験のION-1、ION-2、ION-33-5）の3つがあります。いずれも18歳以上のジェノタイプ1のC型肝炎患者を対象としており、未治療例、他剤無効例、肝硬変例などの属性の患者ごとにレジパスビル/ソホスブビルあるいはレジパスビル/ソホスブビル＋リバビリン併用の効果を、SVR12をプライマリエンドポイントとして検討しています。なお、SVRとはsustained virological response（持続陰性化）の略で、服用終了から12週後にC型肝炎ウイルス陰性（検出限界未満）が確認された場合にはSVR12となり、24週後も陰性が確認された場合にはSVR24となります。それぞれの試験の結果は下表のとおりです。結果から、インターフェロンが無効であった例でも高い奏効率であること、肝硬変例においても有効であることが読み取れます。また、ION-3において肝硬変なしの未治療例の研究では、8週服用と12週服用で大きな差はみられませんでした。本邦では12週服用が原則ですが、英国のNICEガイダンスにおいては、肝硬変を伴わないジェノタイプ1のＣ型肝炎については8週服用が推奨されています6）。国民保健サービス（NHS）により原則公費負担で提供される英国の医療制度においては、診療ガイドライン作成時に費用対効果も厳しく査定され、期待できる効果に大差がなければ8週で終了というのは経済的にも副作用予防の側面でも合理的なのかもしれません。なお、比較的多くみられた有害事象は、倦怠感や頭痛に不眠、吐き気、無力症、下痢、発疹などでした。これらの試験は肝がんへの進展や総死亡をプライマリエンドポイントとしているわけではないため、厳密には総死亡や肝がん発生率を語ることはできないのですが、SVR12の達成率が高いということはウイルス陰性が長く続くということなので、肝障害の進展抑制が期待できるものと推察されます。ただし、事例として多いわけではないものの、インターフェロンと異なり免疫活性作用が期待できない直接作用型の抗ウイルス薬治療で肝細胞がんの再発が増えた事例も報告されていますから、一定の認識はあってもよいかと思います7）。飲み忘れ時は「気づいた時点で服用」が原則経験上、レジパスビル/ソホスブビルは自己負担の上限はあれど薬価がきわめて高いことや、肝硬変や肝がんに進行させたくないという治療目的から、患者さんが普段以上に相互作用や飲み忘れ時の対応などで慎重になるように思います。レジパスビルは胃内pHの上昇により溶解性が低下するため、添付文書にはH2ブロッカー併用時は同時投与または12時間の間隔を空け、PPI併用時は空腹時に同時服用となっています。酸化マグネシウムは本邦の添付文書には具体的な服用間隔の指示はありませんが、米国の添付文書では4時間の間隔を空けるとあります。飲み忘れて慌てて連絡してくる患者さんもお見かけしますが、メーカーに問い合わせてみると「一般的に飲み忘れに気付いた時点で服用し、その日の服用はそれのみとして、その翌日から従来通りの服用時点で服用する。同じ日に２回分を飲まないという原則を守る。薬を体内から切らさないようにすることが大切」という回答を得たことがありますので参考にしていただければと思います。1）ギリアド ・サイエンシズ株式会社プレスリリース（2015年8月31日付）2）IQVIAジャパン　トップライン市場データ3）Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898.4）Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.5）Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879-1888.6）NICE guidance Ledipasvir-sofosbuvir for treating chronic hepatitis C7）Reig M, et al. J Hepatol. 2016;65:719-726.8）ハーボニー配合錠　添付文書（2018年2月改訂 第7版）、インタビューフォーム（2018年7月改訂 第8版）9）HARVONI package insert