アルドステロンというホルモンを合成する酵素を阻害する新薬のバクスドロスタットの投与により、既存の薬では高血圧をコントロールできなかった慢性腎臓病（CKD）患者の収縮期血圧が約5％低下したとする第2相臨床試験（FigHTN）の結果が報告された。米ユタ大学保健学部のJamie Dwyer氏らによるこの研究結果は、米国心臓協会（AHA）のHypertension Scientific Sessions 2025（9月4〜7日、米ボルチモア）で発表されるとともに、「Journal of the American Society of Nephrology」に9月6日掲載された。Dwyer氏は、「CKDと高血圧を抱えて生きる人にとって、この研究結果は励みになる。この2つの病状はしばしば同時に進行し、危険な悪循環を生み出す」と述べている。　CKDと高血圧は密接に関連しており、適切に管理されない場合、心筋梗塞、脳卒中、心不全、腎不全への進行などの深刻な転帰を招く可能性がある。副腎から分泌されるアルドステロンは、体内でのナトリウムと水分の保持を促すことで血圧の上昇を引き起こす。このホルモンが過剰になると、時間の経過とともに血管の硬化と肥厚が起こり、心臓の損傷や腎臓の瘢痕化につながる可能性があり、高血圧と慢性腎臓病の両方に悪影響を与え得る。　今回の試験では、CKDを有し、ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬またはARB（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）による治療を受けても高血圧が十分にコントロールされていない195人の患者（平均年齢66歳、女性32％）を対象に、バクスドロスタットの有効性が検討された。対象患者の選定基準は、座位収縮期血圧が非糖尿病患者で140mmHg以上、糖尿病患者で130mmHg以上、かつ尿アルブミン/クレアチニン比（UACR）が100mg/g以上とした。患者は、26週間にわたり低用量（0.5mgから最大1mgまで漸増）のバクスドロスタットを投与する群（低用量群）、高用量（2mgから4mgまで漸増）の同薬を投与する群（高用量群）、およびプラセボを投与する群（プラセボ群）にランダムに割り付けられた。主要評価項目は、26週時点の座位収縮期血圧のベースラインからの変化量とされた。　ベースライン時の平均収縮期血圧は151.2mmHg、平均推算糸球体濾過量（eGFR）は44mL/分/1.73m2、UACRの中央値は714mg/gであった。26週間後のプラセボ群と比べた収縮期血圧の低下の幅は、バクスドロスタット投与群全体で−8.1mmHg（P＝0.003）、低用量群で−9.0mmHg（P＝0.004）、高用量群で−7.2mmHg（P＝0.02）であった。　また、バクスドロスタット投与群では、プラセボ群と比較して、UACRが55.2％減少した。尿中のアルブミン値が高いことは、心臓病や腎臓病の予測因子と考えられている。Dwyer氏は、「これは、バクスドロスタットによる治療により長期的な利益を得られる可能性を期待させる結果だ」と指摘。「尿中アルブミン値の減少は、バクスドロスタットが腎障害進行の遅延にも役立つ可能性があることを示している。この可能性は現在、2つの大規模な第3相試験で評価されているところだ」とコメントしている。　バクスドロスタットの投与に伴い最も多く見られた副作用は血中カリウム濃度の上昇で、バクスドロスタット投与群の41％に発生したのに対し、プラセボ群ではわずか5％だった。ただし、ほとんどの症例は軽度から中等度であった。　AHAの高血圧および腎臓心血管科学委員会の前委員長である米ペンシルベニア大学ペレルマン医学部のJordana Cohen氏は、「高血圧やレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の亢進を伴うCKD患者を対象とした試験で、薬剤への耐性が良好で、血圧とアルブミン尿の両方に効果があったことは、非常に心強い。この薬剤クラスは、CKD患者の高血圧管理に画期的な変化をもたらす可能性がある」とAHAのニュースリリースの中で述べている。なお、本研究は、バクスドロスタットの開発元であるアストラゼネカ社の資金提供を受けて実施された。

HFpEF/HFmrEF診療の新たな潮流『2025年改訂版心不全診療ガイドライン』（日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン）は、左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）および軽度低下した心不全（HFmrEF）の診療における歴史的な転換点を示すものであった。長らく有効な治療法が乏しかったこの領域は、SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン［商品名：ジャディアンス］またはダパグリフロジン［同：フォシーガ］）や非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（nsMRA）、GLP-1受容体作動薬（セマグルチド［同：ウゴービ皮下注］、チルゼパチド［同：マンジャロ］）＊といった医薬品の新たなエビデンスに基づき、生命予後やQOLを改善しうる治療戦略が確立されつつある新時代へと突入した。本稿では、最新心不全診療ガイドラインの要点も含め、HFpEF/HFmrEF診療の新たな潮流を概説する。＊セマグルチドは肥満症のLVEF≧45%の心不全患者へ、チルゼパチドは肥満症のLVEF≧50%の心不全患者に投与を考慮する定義と病態の再整理ガイドラインでは、Universal Definition and Classification of Heart Failure＊＊に準拠し、左室駆出率（LVEF）に基づく分類が踏襲された。HFpEFはLVEFが50％以上、HFmrEFは41～49％と定義される。とくにHFpEFは、高齢化を背景に本邦の心不全患者の半数以上を占める主要な表現型となっており、高齢、高血圧、心房細動、糖尿病、肥満など多彩な併存症を背景とする全身性の症候群として捉えるべき病態である1）。HFpEFがこのように心臓に限局しない全身的症候群であることが、心臓の血行動態のみを標的とした過去の治療薬が有効性を示せなかった一因と考えられる。そして近年、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬といった、代謝など全身へ多面的に作用する薬剤が成功を収めたことは、この病態の理解を裏付けるものである。＊＊日米欧の心不全学会が合同で2021年に策定した心不全の世界共通の定義と分類一方、HFmrEFはLVEF40％以下の心不全（HFrEF）とHFpEFの中間的な特徴を持つが、過去のエビデンスからは原則HFrEFと同様の治療が推奨されている。ただ、HFmrEFはLVEFが変動する一過程（transitional state）をみている可能性もあり、LVEFの経時的変化を注意深く追跡すべき「動的な観察ゾーン」と捉える臨床的視点も重要となる。診断の要点：見逃しを防ぐための多角的アプローチ心不全診断プロセスは、症状や身体所見から心不全を疑い、まずナトリウム利尿ペプチド（BNP≧35pg/mLまたはNT-proBNP≧125pg/mL）を測定することから始まる。次に心エコー検査が中心的な役割を担う。LVEFの評価に加え、左室肥大や左房拡大といった構造的異常、そしてE/e'、左房容積係数（LAVI）、三尖弁逆流最大速度（TRV）といった左室充満圧上昇を示唆する指標の評価が重要となる。安静時の所見が不明瞭な労作時呼吸困難例に対しては、運動負荷心エコー図検査や運動負荷右心カテーテル検査（invasive CPET）による「隠れた異常」の顕在化が推奨される（図1）2）。（図1）HFpEF早期診断アルゴリズム画像を拡大するさらに、心アミロイドーシスや肥大型心筋症など、特異的な治療法が存在する原因疾患の鑑別を常に念頭に置くことが、今回のガイドラインでも強調されている（図2）。（図2）HFpEFが疑われる患者を診断する手順画像を拡大する治療戦略のパラダイムシフト本ガイドラインが提示する最大の変革は、HFpEFに対する薬物治療戦略である（図3）。（図3）HFpEF/HFmrEFの薬物治療アルゴリズム画像を拡大するHFrEFにおける「4つの柱（Four Pillars）」に比肩する新たな治療パラダイムとして、「SGLT2阻害薬を基盤とし、個々の表現型に応じた治療薬を追加する」という考え方が確立された。EMPEROR-Preserved試験およびDELIVER試験の結果に基づき、SGLT2阻害薬は糖尿病の有無にかかわらず、LVEF＞40％のすべての症候性心不全患者に対し、心不全入院および心血管死のリスクを低減する目的でクラスI推奨となった3,4）。これは、HFpEF/HFmrEF治療における不動の地位を確立したことを意味する。これに加えて、今回のガイドライン改訂で注目すべきもう一つの点は、nsMRAであるフィネレノン（商品名：ケレンディア）がクラスIIaで推奨されたことである。この推奨の根拠となったFINEARTS-HF試験では、LVEFが40％以上の症候性心不全患者を対象に、フィネレノンがプラセボと比較して心血管死および心不全増悪イベント（心不全入院および緊急受診）の複合主要評価項目を有意に減少させることが示された5）。一方で、従来のステロイド性MRAであるスピロノラクトンについては、TOPCAT試験において主要評価項目（心血管死、心停止からの蘇生、心不全入院の複合）は達成されなかったものの、その中で最もイベント数が多かった心不全による入院を有意に減少させた6）。さらに、この試験では大きな地域差が指摘されており、ロシアとジョージアからの登録例を除いたアメリカ大陸のデータのみを用いた事後解析では、主要評価項目も有意に減少させていたことが示された7）。これらの結果を受け、現在、HFpEFに対するスピロノラクトンの有効性を再検証するための複数の無作為化比較試験（SPIRRIT-HFpEF試験など）が進行中であり、その結果が待たれる。その上で、個々の患者の表現型（フェノタイプ）に応じた治療薬の追加が推奨される。うっ血を伴う症例に対しては、適切な利尿薬、利水薬（漢方薬）の投与を行う（図3）8）。また、STEP-HFpEF試験、SUMMIT試験の結果に基づき、肥満（BMI≧30kg/m2）を合併するHFpEF患者には、症状、身体機能、QOLの改善および体重減少を目的としてGLP-1受容体作動薬がクラスIIaで推奨された9,10）。これは、従来の生命予後中心の評価軸に加え、患者報告アウトカム（PRO）の改善が重要な治療目標として認識されたことを示す画期的な推奨である。さらに、PARAGON-HF試験のサブグループ解析から、LVEFが正常範囲の下限未満（LVEFが55～60％未満）のHFpEF患者やHFmrEF患者に対しては、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI、サクビトリルバルサルタンナトリウム［同：エンレスト］）が心不全入院を減少させる可能性が示唆され11,12）、クラスIIbで考慮される。併存症管理と今後の展望HFpEFの全身性症候群という概念は、併存症管理の重要性を一層際立たせる。本ガイドラインでは、併存症の治療が心不全治療そのものであるという視点が明確に示された。SGLT2阻害薬（糖尿病、CKD）、GLP-1受容体作動薬（糖尿病、肥満）、フィネレノン（糖尿病、CKD）など、心不全と併存症に多面的に作用する薬剤を優先的に選択することが、現代のHFpEF/HFmrEF診療における合理的かつ効果的なアプローチである。今後の展望として、ガイドラインはLVEFという単一の指標を超え、遺伝子情報やバイオマーカーに基づく、より詳細なフェノタイピング・エンドタイピングによる個別化医療の方向性を示唆している13）。炎症優位型、線維化優位型、代謝異常優位型といった病態の根源に迫る治療法の開発が期待される。 1） Yaku H, et al. Circ J. 2018;82:2811-2819. 2） Yaku H, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2025 Jul 17. [Epub ahead of print] 3） Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461. 4） Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098. 5） Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2024;391:1475-1485． 6） Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014;370:1383-1392. 7） Pfeffer MA, et al. Circulation. 2015;131:34-42. 8） Yaku H, et al. J Cardiol. 2022;80:306-312. 9） Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084. 10） Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427-437. 11） Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620. 12） Solomon SD, et al. Circulation. 2020;141:352-361. 13） Hamo CE, et al. Nat Rev Dis Primers. 2024;10:55.

1 疾患概要■ 概念・定義クロンカイト・カナダ症候群（Cronkhite-Canada syndrome：CCS）は、消化管に非腫瘍性ポリポージスが分布し、高率に蛋白漏出性胃腸症を合併する非遺伝性疾患である。消化器症状と消化器外症状（色素沈着、脱毛、爪甲萎縮）がある。■ 疫学現在までおよそ500例超の症例報告がなされ世界的に希少な疾患とされるが、わが国からの報告が大半を占める。厚生労働省班会議で実施されたわが国の疫学調査では推定患者数473人、有病率3.7/10万人（男性4.0、女性3.7）1）。以前筆者らの教室で行った210例のCCS患者を対象とした全国調査では、発症平均年齢は63.5歳（31～86歳）、男女比は1.84：1と報告されている2）。■ 病因非遺伝性疾患で、家系内発症例はほとんどなく、飲酒・喫煙・食生活などの環境因子も有意なものはなく、病因はまったく明らかではない。ステロイドの高い奏効率、ポリープや介在粘膜の炎症細胞浸潤、治療によるポリープの可逆性、抗核抗体高値例、IgG4陽性細胞のポリープへの浸潤例、甲状腺機能低下症合併例、膜性腎症合併例の報告などから、免疫異常の関与が想定されている。ポリープ内のmRNAの網羅的検索ではCXCL3、CXCL1、IL1b、Lipocalin2の有意な上昇を認め、自然免疫系の亢進が示唆されている3）。薬剤内服後に発症した症例報告もあり、アレルギー反応の一種の可能性も考えられている。精神的ストレス、肉体的ストレスが発症に影響を及ぼしている可能性を示唆する報告もある。ヘリコバクター・ピロリ（HP）の関与も想定され、わが国の全国調査ではCCS患者15例でHP除菌療法を行い、8例で内視鏡的に寛解もしくは改善を認めた。また、DNA依存性プロテインキナーゼをコードしているPRKDC遺伝子の変異との関連を示唆する報告もある。患者の消化管粘膜から作成したオルガノイドは内分泌細胞を多く含み、セロトニンが増殖亢進に関与しているとの報告がある4）。■ 症状消化器症状と消化器外症状（外胚葉症状）がある。典型的な消化器症状には、慢性の下痢（多くは非血性）、腹痛、味覚鈍麻がある。消化器外症状として、皮膚に特徴的皮膚症状（Triad：脱毛、皮膚の色素沈着、爪甲萎縮・脱落）がある。診断時に認められる頻度が高い症状としては下痢、味覚鈍麻、爪甲萎縮である。味覚鈍麻は亜鉛不足が一因と想定されている。皮膚の色素沈着は重要な所見であり、頭部、手首、手掌、足底、四肢、顔、胸にみられる茶色い色素斑や非掻痒性の結節性丘疹が特徴的だが、口腔内、口唇にも色素沈着がみられることもある。皮膚の色素沈着は診断時にはおよそ半分の症例でみられる。爪の変化も特徴的な所見である。脱毛は頭髪のみならず、睫毛、眉毛、陰毛などにもみられる。脱毛の機序は、増毛期の毛根にリンパ球浸潤を認めることから免疫異常の関与が示唆されている。内視鏡所見でポリポーシスが無症状のうちに先行し、後に臨床症状が揃い確定診断された報告もある。その他の臨床症状には、蛋白漏出胃腸症、栄養吸収障害に伴う末梢の著明な浮腫、舌炎、口腔内乾燥、貧血も認められる。カルシウム、カリウム、マグネシウムなどの電解質異常に伴う痙攣やテタニー、無嗅症、白内障、血栓症、心不全、末梢神経障害、前庭神経障害、繰り返す膵炎、精神障害を来すことがある。■ 分類ポリポージスの発生部位、数、大きさ、分布形式で内視鏡的分類がされている。胃・大腸ポリープの分布様式の例を以下に挙げる5）。A）散在型（sparse）ポリープ間に健常粘膜が介在する。介在粘膜には炎症や浮腫を認めない。B）密集型（confluent）ポリープは密集し、間に介在する粘膜がほとんど確認されない。C）類密集型（close proximity）ポリープ間を介在する粘膜に、炎症や浮腫性変化を認める。D）肥厚型（thickening）ポリープの形状および大小を判別できないが、観察範囲内はすべて、炎症もしくは浮腫性変化で肥厚している。■ 予後以前は約半数が死亡との報告があったが、症例の蓄積による治療方針の進歩により、そこまでの死亡率ではないと考えられている。わが国の全国調査では、約10年間の観察期間で、3割近くの患者に胃がんまたは大腸がんを認めている2）。2 診断診断基準が、難治性疾患克服研究事業の研究班で以下のように提唱されている。【主要所見】1）胃腸管の多発性非腫瘍性ポリポーシスがみられる。とくに胃・大腸のポリポーシスがみられ、非遺伝性である。2）慢性下痢を主徴とする消化器症状がみられる。3）特徴的皮膚症状（Triad）がみられる。脱毛、爪甲萎縮、皮膚色素沈着【参考所見】4）蛋白漏出を伴う低蛋白血症（低アルブミン血症）がみられる。5）味覚障害あるいは体重減少・栄養障害がみられる。6）内視鏡的特徴：消化管の無茎性びまん性のポリポーシスを特徴とする。胃では粘膜浮腫を伴う境界不鮮明な隆起大腸ではイチゴ状の境界鮮明なポリープ様隆起7）組織学的特徴：過誤腫性ポリープ（hamartomatous polyps[juvenile-like polyps]）：　粘膜固有層を主座に、腺の嚢状拡張、粘膜の浮腫と炎症細胞浸潤を伴う炎症像。介在粘膜にも炎症/浮腫を認める。【診断のカテゴリー】主要所見のうち1）は診断に必須主要所見の3つが揃えば確定診断［1）＋2）＋3）］1）を含む主要所見が2つあり、4）あるいは6）＋7）があれば確定診断。［1）＋2）＋4）］、［1）＋3）＋4）］、［1）＋2）＋6）＋7）］、[1）＋3）＋4）＋6）＋7）］のいずれか。1）があり、上記以外の組み合わせで主要所見や参考所見のうちいくつかの項目がみられた場合は疑診。3 治療ステロイドが唯一無二の確立した治療薬である。30mg/日以上の投与で85％以上の患者が反応し、30～50mg/日の経口投与が寛解導入に適当とされる5）。高齢の発症者が多いこともあり、60mg/日を超えた使用では、敗血症や血栓症といった重篤な副作用の頻度が増加する。治療に反応すると、2ヵ月程度で下痢、3ヵ月程度で味覚障害が軽快していく。それに続いて数ヵ月～半年で体重減少などの栄養障害および皮膚所見が改善する。内視鏡所見の改善にかかる時間は8ヵ月前後と最も遅く、数年を要する症例も存在する5）。急激な減薬は再燃を引き起こす可能性があるため、臨床症状および内視鏡所見の十分な改善を投薬の中止・減量の指標とするが、多くの場合は、寛解維持のために少量のステロイドを継続投与する5）。4 今後の展望（治験中・研究中の診断法や治療薬剤など）難治例に対し、カルシニューリン阻害薬、抗TNFα抗体、ソマトスタチンアナログ製剤、チオプリン製剤、ヒスタミンH2受容体拮抗薬、アミノサリチル酸製剤を使用して寛解に至った例もあるが5）、いずれも有効性の検証は不十分である。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班でクロンカイト・カナダ症候群のレジストリーを実施（医療従事者向けのまとまった情報） 1） Watanabe C, et al. J Gastroenterol. 2016;51:327-336. 2） Oba MS, et al. J Epidemiol. 2021;31:139-144. 3） Poplaski V, et al. J Clin Invest. 2023;133:e166884. 4） Liu S, et al. J Rare Dis. 2024;19:35. 5） 久松理一、穂苅量太ほか. Cronkhite-Canada症候群 内視鏡アトラス.　厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」令和3年6月作成. 公開履歴初回2025年9月24日

持ち越し効果リスクが低いオレキシン受容体拮抗薬「ボルズィ錠」今回は、オレキシン受容体拮抗薬「ボルノレキサント水和物（商品名：ボルズィ錠2.5mg/5mg/10mg、製造販売元：大正製薬）」を紹介します。本剤はオレキシン受容体に選択的に作用する不眠症治療薬であり、消失半減期が短いことから翌日への持ち越し効果の懸念が少ないことが期待されています。＜効能・効果＞不眠症の適応で、2025年9月1日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人にはボルノレキサントとして1日1回5mgを就寝直前に経口投与します。なお、症状により適宜増減しますが、1日1回10mgを超えないこととします。＜安全性＞副作用として、傾眠（3％以上）、悪夢（1～3％未満）、倦怠感、血中乳酸脱水素酵素増加、浮動性めまい、睡眠時麻痺（いずれも1％未満）があります。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者では、ボルノレキサントの血漿中濃度が上昇する恐れがあるため投与禁忌です。また、主にCYP3A4で代謝されるため、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル含有製剤、エンシトレルビル フマル酸、コビシスタット含有製剤、セリチニブを投与中の患者は併用禁忌です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は不眠症治療薬です。覚醒を一時的に抑えることで、睡眠を促します。2.就寝の直前に服用してください。3.この薬を服用し就寝した後、短時間後にまた起きて仕事などをする必要があるときは飲まないでください。4.薬の効果の発現が遅れる恐れがあるので、食事と同時または食直後の服用は避けてください。5.眠気が現れた場合には、自動車の運転などの危険を伴う機械の操作は避けてください。＜ここがポイント！＞オレキシンは、睡眠と覚醒の調節において重要な役割を果たしており、オレキシン受容体を刺激することで覚醒を維持しています。オレキシン受容体拮抗薬は、この刺激を遮断することで覚醒から睡眠へのスムーズな移行を促し、より自然な睡眠を実現します。現在までに、スボレキサント、レンボレキサントおよびダリドレキサントの3剤が販売されていますが、半減期が比較的長いため、翌日への持ち越し効果を引き起こす可能性が課題とされています。ボルノレキサント水和物は、他の薬剤と同様にOX1およびOX2受容体を標的とするデュアル・オレキシン受容体拮抗薬です。特徴として、オキサアジナン環の導入により脂溶性が低減されており、消失半減期（t1/2）は約2.13時間と短く設計されています。そのため、翌日への持ち越し効果が生じる懸念が少ないことが期待されています。日本人不眠症患者を対象とした国内第III相検証的試験（TS142-301）において、主要評価項目である睡眠日誌による主観的睡眠潜時（sSL）の投与2週時のベースラインからの変化量のプラセボ群との差は、本剤5mg群で－10.6分、本剤10mg群で－10.1分でした。いずれの群もプラセボ群と比較して有意な改善がみられ、プラセボ群に対する優越性が検証されました（いずれもp＜0.001）。

　心血管疾患患者では、低カリウム血症により心室性不整脈のリスクが増加するが、血漿カリウム値が正常下限域であっても同様のリスクの増加が知られている。デンマーク・コペンハーゲン大学のChristian Jons氏らPOTCAST Study Groupは、血漿カリウム値が正常下限域で、心室性不整脈のリスクが高い心血管疾患患者において、カリウム値を正常上限域まで積極的に上昇させる戦略の有効性の評価を目的に、非盲検イベント主導型無作為化優越性試験「POTCAST試験」を実施。植込み型除細動器（ICD）を装着した心室性不整脈のリスクが高い心血管疾患患者において、標準治療単独に薬物療法と食事指導を加えたことによって血漿カリウム値が上昇したことにより、標準治療単独と比べてICD適切作動、不整脈または心不全による予定外の入院、全死因死亡の複合のリスクが有意に低下したことを報告した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年8月29日号で発表された。デンマークの3施設でICD装着例を登録　本研究では、2019年3月～2024年9月にデンマークの3施設で参加者の無作為化を行った（Independent Research Fund Denmarkなどの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、心室性不整脈のリスクが高く（ICDまたは心臓再同期療法用の除細動器［CRT-D］の装着者と定義）、ベースラインの血漿カリウム値が4.3mmol/L以下の患者であった。　被験者を次の2つの治療群に1対1の割合で無作為化に割り付けた。（1）血漿カリウム値の正常高値域（4.5～5.0mmol/L）までの上昇を目標とする治療（カリウム補充［塩化カリウム錠750mg］またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、あるいはこれら両方＋食事指導）＋標準治療を受ける群（正常高値カリウム群）、（2）標準治療のみを受ける群（標準治療群）。　主要エンドポイントは次の3項目の複合とし、time-to-first-event分析を行った。（1）持続性心室頻拍（心拍数125拍/分以上、30秒以上持続）またはICD適切作動、（2）不整脈または心不全による24時間超の予定外の入院で、薬剤の変更または侵襲的治療を要した場合、（3）試験期間中の全死因死亡。約0.3mmol/L上昇、目標値到達は249例　1,200例を登録し、両群に600例ずつを割り付けた。全体の平均（±SD）年齢は62.7（±12.0）歳、19.8％が女性であった。43.3％が1次予防としてICDを装着し、64.6％が心不全の既往歴を、半数が虚血性心疾患の既往歴を有していた。追跡期間中央値は39.6ヵ月。　ベースラインの全体の平均血漿カリウム値は4.01±0.24mmol/Lであり、正常高値カリウム群は期間中央値85日（四分位範囲：58～119）の時点で4.36±0.36mmol/L、標準治療群は6ヵ月後の時点で4.05±0.33mmol/Lへとそれぞれ上昇した。正常高値カリウム群では、249例が血漿カリウム値の目標値（4.5～5.0mmol/L）に到達した。主要エンドポイントが有意に改善　主要エンドポイントのイベント発生率は、標準治療群が29.2％（175例、9.6件/100人年）であったのに対し、正常高値カリウム群は22.7％（136例、7.3件/100人年）と有意に低かった（ハザード比[HR]：0.76［95％信頼区間[CI]：0.61～0.95］、p＝0.01）。5年の時点での群間差は7.7％ポイントで、1件のイベントの予防に要する治療必要数は12.3例（95％CI：2.0～14.0）だった。　主要エンドポイントの個別の構成要素のイベント発生状況は次のとおりだった。（1）心室頻拍/ICD適切作動：正常高値カリウム群15.3％vs.標準治療群20.3％、HR：0.75（95％CI：0.57～0.98）、（2）全死因死亡：5.7％vs.6.8％、0.85（0.54～1.34）、（3）不整脈による予定外の入院：6.7％vs.10.7％、0.63（0.42～0.93）、（4）心不全による予定外の入院：3.5％vs.5.5％、0.64（0.37～1.11）。　また、正常高値カリウム群では、低カリウム血症による入院が1件、高カリウム血症による入院が7件、腎不全による入院が9件（合計17例に17件）発現し、標準治療群ではそれぞれ4件、2件、6件（10例に12件）であり、両群で同程度であった（HR：1.75［95％CI：0.80～3.82］）。試験レジメン関連死はなかった　試験レジメンに関連する死亡例は認めなかった。試験期間中に、358例に802件の入院が発生し、正常高値カリウム群が168例、372件、標準治療群が190例、430件であった。また、24時間を超える予定外の入院または全死因死亡の発生は、正常高値カリウム群が177例（29.5％）、標準治療群が199例（33.2％）であった（HR：0.88［95％CI：0.72～1.08］、p＝0.22）。　著者は、「本試験の治療法は安価で、ほとんどの医療環境で利用可能である。目標値に達した患者は半数未満であったが、ほぼ4例に3例が試験期間中に継続して薬物療法を受けた」「最近の健常者を対象とするメタ解析では、ナトリウム摂取量の増加とカリウム摂取量の減少が、用量依存性に心血管リスクの上昇と関連することが示されている。したがって、心血管疾患患者を含む一般集団においても、カリウム摂取量の増加が恩恵をもたらす可能性がある」としている。

　肺動脈性肺高血圧症（PAH）において、肺血管リモデリング（細胞増殖）抑制を標的とする世界初のアクチビンシグナル伝達阻害薬（ASI）ソタテルセプト（商品名：エアウィン）が2025年8月18日に発売された。この疾患領域については2025年3月に診療ガイドラインが改訂1）されており、ソタテルセプトは推奨表25（p.91）や治療アルゴリズム（p.92、図18）にも掲載され、4系統目の薬剤としての期待が記されている。9月2日には発売を記念したMSDメディアセミナーが開催され、福本 義弘氏（久留米大学医学部内科学講座 心臓・血管内科部門 主任教授）が「肺動脈性高血圧症（PAH）治療 新規作用機序の新薬『エアウィン』への期待」と題し、PAHの現状や新薬の日本人における治療効果について解説した。PAHを疑ったらまずは心電図とX線を　肺高血圧症（PH）は原因や病態などにより第1～5群に分類される。PAHは第1群に位置し、典型的なPHの臨床像を示す疾患群とされ、特発性（原因不明）のものが国内外で最も多く臨床的に重要である。初期症状として息切れ、動悸、めまいなどがあり、進行すると右心不全の症状（むくみ、咳、失神、チアノーゼなど）を来す。福本氏は病態進展や背景について、「筋肉に負荷をかけるとボディビルダーの筋肉が巨大化するように、PAHでは右心室の筋肉に負荷が生じ、心室壁の肥厚に伴い右心室肥大となる。これまでの疫学調査によれば男女比1：2で20～40代の女性に多いと言われていたが、近年では高齢者や男性での診断率が増加傾向にある」と説明した。実際、国内での指定難病の受給者証所持数は2004年の約750例から2023年の4,682例に増加している。　その一方、PAHの疾患概念の普及率はいまだに低く、同氏は「確定診断に至る期間は平均20.2ヵ月を要する。若年者の息切れに対するエコー検査実施率は50.4％にとどまる。確定診断前にすでに心不全や基礎疾患の診断がついていることも早期診断・治療開始の足かせとなっている」と指摘。「発見するには身体所見による診断に心音（II音の亢進）が有用であるが、判断は難しい。心電図とX線の実施を推奨しているので、息切れの訴えがあれば、心エコー検査をせずともこの2つは経時的に実施してほしい」とコメントした。治療の変遷とソタテルセプトの有効性・安全性　次にPAHの治療法について、「新たな作用機序のソタテルセプトの登場により、患者のなかでもとくに予後の長い若年層の生命予後の延長が期待されている」と話した。日本では1999年にプロスタサイクリン製剤（PGI2）の発売を皮切りに、エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）、ホスホジエステラーゼ5阻害薬（PDE5）、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬が用いられるようになった。その結果、今では5年生存率が約74～90％に向上しているが、PAHの疾患進行の初期は血管収縮の要素が大きく、進行すると肺血管リモデリングが進展する傾向にある。「既存の治療薬は作用機序が異なるもののいずれも血管収縮を抑制するもの。一方でソタテルセプトは細胞増殖を抑えることで肺血管リモデリングを抑制する。PAHの治療は、症状・活動制限を改善し、肺血管病変を抑制し、右心負荷を軽減させることを目的とするため、まずは既存の肺血管拡張薬で治療を開始し、改善が不十分な場合にはソタテルセプトを上乗せしていくことになる」と説明した。　PAH治療効果判定に重要な生命予後決定因子は5項目（平均肺動脈圧［mPAP］、肺血管抵抗［PVR］、WHO肺高血圧症機能分類［自覚症状・身体活動］、6分間歩行距離［運動能力］、NT-proBNP）があり、海外第III相STELLAR試験でも主要評価項目のPVR、平均mPAPを大きく改善していた。治療効果が高い反面、毛細血管拡張、頭痛、鼻出血などの副作用が認められたが、死亡例はなかった2）。本結果を踏まえて行われた実薬群のみの国内第III相020試験でも「同様の結果が得られていた」という。また、前述の試験よりWHO肺高血圧症機能分類の重症度が高い患者を対象とした海外第III相ZENITH試験においては、複合エンドポイント（全死亡、肺移植、PAH悪化による入院）のリスクが有意に低下した3）。「これらの結果がガイドラインにも反映され、中リスクや高リスク患者への積極的な追加が推奨されている（推奨クラスIIa）1）」とコメントした。新薬への期待と課題　最後に同氏は「PAHは肺血管拡張薬の登場により生存期間の改善がみられたが、疾患進行は止めることができていなかった。今回、新たな作用機序の薬剤の発売により疾患進行を根本から抑えることを目指せる新しい時代が到来した。PAH患者の生命予後のさらなる延長と社会生活上の負担軽減・QOL向上が図られることを大いに期待する。そのためには、診断・治療開始までの期間短縮、適切な医療連携を課題とし、それらの発展に寄与していきたい」とし、「ソタテルセプトの取り扱いに関する施設基準などはないが、適切な施設での治療を望む」と締めくくった。＜製品概要＞製品名：エアウィン皮下注用45mg、60mg一般名：ソタテルセプト（遺伝子組換え）効能又は効果：肺動脈性肺高血圧症用法及び用量：通常、成人にはソタテルセプト（遺伝子組換え）として初回に0.3mg/kgを投与し、2回目以降は0.7mg/kgに増量し、3週間ごとに皮下投与する。薬価：108万2,630円/瓶（45mg）、144万1,677円/瓶（60mg）製造販売承認日：2025年6月24日薬価基準収載日：2025年8月14日発売日：2025年8月18日製造販売元：MSD株式会社

　アルドステロンは腎臓におけるNa再吸収亢進作用などにより体液量増大、Na貯留、昇圧作用などを介して心臓を含む臓器障害を発症・増悪させる。重症腎機能障害を有さない症例において、スピロノラクトンを中心とした鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は心不全や心血管死を有意に減少させることが、いくつかの臨床試験で明らかになっている。　一方、透析療法を受けている症例での心保護作用は明らかではなく、安全性も確立されていない。本年8月号のLancet誌では同一研究グループの2つの論文が掲載された。1つは3,689例を対象とし、スピロノラクトン25mg使用群と対照群に2分したRCTのACHIEVE試験（Walsh M, et al. Lancet. 2025;406:695-704.）で、もう1つはこの試験を含む4,349例を対象としたメタ解析（Pyne L, et al. Lancet. 2025;406:811-820.）である。この2論文の解説はCareNet.com（ジャーナル四天王2025年8月28日配信、9月3日配信）に詳述されており、ぜひ一読願いたいが結果はいずれも有意な効果を示さなかった。また、安全性に関しては実薬群で高K血症と女性化乳房が有意に多かった。　腎作用を期待できない症例ではMRAの心保護効果は証明できなかったわけであるが、この研究グループは2016年に先行メタ解析研究（Quach K, et al. Am J Kidney Dis. 2016;68:591-598.）の結果を報告している。その結果は、実薬群の高K血症は有意に多かったが、心血管死や全死亡が対照群の34～40％に有意に抑えられていた。しかし採用された9試験の合計症例は829例にとどまっており、またバイアス・リスクが低いものは5〜6試験で、かつ半数以上の試験が1年以内の短期試験であり、著者らも小規模試験で質が高くないものであることから、より十分な試験期間と規模の大きい質の高い試験で再度検討する必要があるとの考察であった。　今回のACHIEVE試験は大規模で質の高い試験であり、メタ解析もACHIEVE試験に644症例で検討したALCHEMIST試験が加わっており、症例数や質の部分でも高い試験の解析であったが、MRAの有意性は示されなかった。MRは腎臓のみならず、心筋や血管にもあり、また心筋局所からアルドステロン生成・分泌が明らかとなっており、心肥大や線維化などの作用が報告されている。腎作用が期待できない透析例では心作用の意義は大きくないとの解釈もできるが、これらの成績はステロイド骨格を有するMRAでの検討である。これらのMRAは他のステロイド受容体への作用が無視できない。事実、女性化乳房の発症が有意に多かった。　また、ACHIEVE試験での1次エンドポイントは女性ではHR：1.23（0.91～1.67）、男性では0.81（0.66～0.99）で性差があり、かつ、男性では19％有意なイベント抑制効果の可能性も示された。今後は非ステロイド骨格MRAでの検討や、性別での検討も必要になろう。また、透析例の心機能の評価も、より厳密な評価条件が必要であろう。UCGでの評価は体液量の変化でEFは大きく異なる。2群間比較試験では、群分けの段階で一定の条件下での評価が必要である。

　アルドステロンは副腎皮質球状帯より分泌される鉱質コルチコイドであり、その主要な作用部位は腎臓遠位尿細管に属するアルドステロン感受性遠位ネフロン（aldosterone-sensitive distal nephron：ASDN）である。アルドステロンは核内因子である鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor：MR）と結合し、アルドステロン誘導性タンパク（aldosterone-inducible protein：AIP）の遺伝子発現を活性化することにより、ナトリウム再吸収およびカリウム排泄を促進する。この作用特異性は、11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2（11βHSD2）によって担保される。血中に高濃度に存在し、かつMR親和性においてアルドステロンを凌駕するコルチゾールが、11βHSD2により不活性型のコルチゾンへ変換されることで、MR結合がアルドステロンに選択的に保証されているのである。この点において、アルドステロンは生理的に特異的なシグナル伝達を遂行するホルモンと位置付けられる。　一方で、腎臓以外の臓器においてアルドステロンは線維化、炎症、血管硬化を誘導しうることが知られ、心血管・腎保護的な観点からMR拮抗薬の臨床応用が注目されてきた。小規模試験や観察研究では、心血管イベント抑制効果を示唆する報告も散見されたが、バイアスや症例数の制約から解釈には限界があった。こうした背景の下に実施された大規模二重盲検無作為化試験が、今回Lancet誌に報告されたALCHEMIST試験である。　ALCHEMISTは血液透析中の腎不全患者で、かつ心血管リスクを有する症例を対象に、スピロノラクトン25mg/日とプラセボを比較した多施設共同試験である。主要複合エンドポイント（心血管死、非致死性心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、心不全入院）の発症率は両群で同等であり（ハザード比：1.00、95％信頼区間：0.73～1.36）、有意差は認められなかった。さらに、既報の無作為化比較試験を統合したメタ解析においても、MR拮抗薬は全死亡あるいは心血管死亡を減少させないことが明らかとなった。安全性の面でも高カリウム血症の発症率に有意差はなく、臨床的便益を裏付ける根拠は得られなかった。　本試験の結果は、透析患者においてアルドステロン拮抗薬の腎外臓器保護効果が臨床的アウトカムの改善に結び付かないことを明確に示している。腎不全透析患者に特徴的な病態、すなわちRAAS活性やアルドステロン作用の修飾が背景にある可能性は否定できないが、いずれにしても現時点で「腎外保護」を目的としたMR拮抗薬の透析患者への投与は支持されない。　以上より、アルドステロンの生理的特異性を再確認するとともに、その腎外作用を臨床応用へと展開するには、病態特異的なメカニズム解明と適格集団の同定が不可欠であることを示唆する結果と解釈される。

抗ヒスタミン薬アゼラスチン点鼻液が新型コロナウイルス感染を予防抗ヒスタミン薬（ヒスタミンH1受容体拮抗薬）のアゼラスチン点鼻液が新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染を減らしました1,2）。ドイツの病院で募った健康な18～65歳の成人が参加したプラセボ対照第II相試験の結果です。アゼラスチンの効果はもっと幅広いかもしれず、なんなら風邪として知られるライノウイルス感染を減らしうることも示唆されました。アゼラスチンはアレルギー性鼻炎を治療する点鼻薬として海外では広く店頭販売されていますが、2022年に報告された前臨床研究で抗SARS-CoV-2活性が示唆されています3）。その研究では販売されている承認薬一揃いからSARS-CoV-2に効く薬を探すことが試みられ、アゼラスチンに白羽の矢が立ちました。細胞で検討したところ、市販の点鼻液の400分の1ほどの濃度のアゼラスチンの抗SARS-CoV-2活性が示されました。また、市販の点鼻液を5倍に薄めた0.02％のアゼラスチンが鼻組織のSARS-CoV-2の複製を72時間以内にほぼ完全に阻止しました。その前臨床検討結果を頼りにドイツで実施された無作為化試験CARVINで、まずはアゼラスチンのSARS-CoV-2感染治療効果が示されます。同国のUrsapharm Arzneimittel社が主催の同試験では、2021年3～4月にかけて募ったSARS-CoV-2感染患者90例が、鼻組織検討で有効だった0.02％のアゼラスチン、市販品と同一の0.1％のアゼラスチン、プラセボのいずれかを1日3回点鼻しました。その結果、11日間の投与期間のアゼラスチン0.1％群のウイルスがプラセボ群に比べて有意により減少しました4）。また、アゼラスチン0.1％群の症状は最も改善しました。その結果を受けてインドでより多くの被験者を募って実施された無作為化試験CARVIN-IIでも同様に有望な結果が得られています。CARVIN-II試験もUrsapharm Arzneimittel社からの資金で実施され、抗原検査でSARS-CoV-2感染が判明した294例が参加しました。CARVIN試験と同様にアゼラスチン0.1％が1日3回点鼻された患者のウイルスがプラセボ群に比べてより減少しました5）。また発熱、虚弱、低酸素症がプラセボに比べてより改善しました。それら2つの試験結果や作用機序を踏まえるに、アゼラスチンの感染予防効果を調べることは理にかなっているようです。そこでドイツのザールラント大学（Saarland University）のRobert Bals氏らは、アゼラスチン点鼻のSARS-CoV-2やその他の呼吸器病原体の感染予防効果を無作為化試験で調べてみることにしました。同試験もUrsapharm Arzneimittel社からの資金で実施されました。健康な成人がザールラント大学で募集され、最終的に450例が1日3回のアゼラスチンかプラセボの点鼻に割り振られました。約2ヵ月（56日）間の感染率はアゼラスチン群のほうがプラセボ群より有意に低く、それぞれ2.2％と6.7％でした（オッズ比：0.31）。意外にも、SARS-CoV-2以外で最も多かった感染のライノウイルス感染率もアゼラスチン群がプラセボ群より同様に低く、それぞれ1.8％と6.3％でした。ただし、その差が有意かどうかは検討されていません。より大規模な多施設での無作為化試験でのさらなる検討が必要ですが、アゼラスチン点鼻は思い立ったらすぐに実行可能な手軽な手段として既存の予防対策を補完する役割を担えるかもしれません。脆弱な人、感染率が高い時期、旅行する人にはとくに有益かもしれません。 参考 1） Lehr T, et al. JAMA Intern Med. 2025 Sep 2. [Epub ahead of print] 2） Clinical study shows that nasal spray containing azelastine reduces risk of coronavirus infection by two-thirds / Eurekalert 3） Konrat R, et al. Front Pharmacol. 2022;13:861295. 4） Klussmann JP, et al. Sci Rep. 2023;13:6839. 5） Meiser P, et al. Viruses. 2024;16:1914.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の曝露前予防には、ワクチン接種以外の医薬品の選択肢は限られている。今回、抗アレルギー薬であるヒスタミン受容体拮抗薬アゼラスチン※の点鼻スプレーは、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の発生率の有意な減少と関連し、SARS-CoV-2以外の呼吸器病原体の総感染リスク低減とも関連していたことを、ドイツ・ザールランド大学のThorsten Lehr氏らが明らかにした。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2025年9月2日号掲載の報告。※抗アレルギー点鼻薬としてのアゼラスチンは海外では一般用医薬品として発売されているが、わが国では未発売。　ワクチン接種と集団免疫の確立により、COVID-19の重症度は大幅に軽減された。しかし、引き続き公衆衛生上の大きな負担であり、とくに高リスク集団に対する効果的な曝露前予防の方法が求められている。そこで研究グループは、SARS-CoV-2およびその他の呼吸器病原体に対する曝露前予防としてのアゼラスチン0.1％点鼻スプレーの有効性を評価するため、第II相二重盲検プラセボ対照試験を実施した。　対象は、急性感染症の兆候がなく、SARS-CoV-2迅速抗原検査が陰性の18～65歳の健康なボランティア450人で、2023年3月～2024年7月に登録された。アゼラスチン点鼻スプレー群またはプラセボスプレー群に1：1の割合で無作為に割り付けられ、1日3回、56日間、鼻孔ごとに投与した。感染の高リスク状況においては1日5回への増量投与を任意に選択できた。　参加者は週2回、研究スタッフによるSARS-CoV-2迅速抗原検査を受け、陽性の場合はPCR検査で確認された。症状があるにもかかわらず迅速抗原検査が陰性の場合には、SARS-CoV-2を含む呼吸器病原体に対してマルチプレックスPCR検査を実施した。主要評価項目は、試験開始から56日までにPCR検査で確認されたSARS-CoV-2感染の発生率であり、両群の比較には2群間の比率の差を検定するz検定を用いた。　主な結果は以下のとおり。・450人のうち227人がアゼラスチン群、223人がプラセボ群に無作為に割り付けられた。平均年齢は33.5歳、女性66.4％、白人92.7％、アフリカ系0.9％、アジア系4.9％、その他の民族が1.6％であった。・主要評価項目であるSARS-CoV-2感染の発生率は、アゼラスチン群はプラセボ群と比較して有意に低かった。　-アゼラスチン群2.2％（5/227例）vs.プラセボ群6.7％（15/223例）　-リスク差：－4.5％ポイント、95％信頼区間（CI）：－8.3～－0.7、p＝0.02　-オッズ比：0.31、95％CI：0.11～0.87・アゼラスチン群では、症候性SARS-CoV-2感染の発生が少なく（1.8％vs.6.3％）、感染者におけるSARS-CoV-2感染までの期間が長く（31.2日vs.19.5日）、迅速抗原検査の陽性期間が短く（3.4日vs.5.1日）、SARS-CoV-2以外の呼吸器病原体を含む総感染者数が少なかった（21人vs.49人）。・PCR検査で確認されたライノウイルス感染症の発生率は、アゼラスチン群のほうがプラセボ群よりも低かった（1.8％vs.6.3％）。・有害事象の発現率は両群で同程度であったが、薬剤との関連が疑われる有害事象（主に苦味、鼻出血、倦怠感）はアゼラスチン群で多く報告された。　研究グループは、「本試験はサンプルサイズが小さく、主に健康なワクチン接種済みの集団を対象としていたため、これらの知見を他の状況に一般化できるかどうかは限定的」としたうえで、「これらの結果は、アゼラスチン点鼻スプレーがSARS-CoV-2による呼吸器感染症の発生率を低下させる可能性を示唆している。アゼラスチン点鼻スプレーは、確立された安全性プロファイル、入手しやすさ、使いやすさから、とくに大規模な集会や旅行といった感染リスクの高い状況における曝露前予防としての可能性がある」とまとめた。

　オーストラリア・University of New South WalesのNelson Wang氏らは、主要5クラスの降圧薬の降圧効果およびそれらの組み合わせによる降圧効果の定量化を目的に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験のシステマティックレビューとメタ解析を行った。降圧薬のあらゆる組み合わせについて、期待される降圧効果の強固な推定値を提示し、その降圧効果の程度を低強度・中強度・高強度に分類可能であることを示した。著者は、「得られた知見は、世界中の高血圧治療を受ける人々の、不良な血圧コントロールを改善するための処方決定に役立つ情報となるだろう」と述べている。Lancet誌2025年8月30日号掲載の報告。診察室SBPの低下を定量化、各療法の降圧効果の強度を低・中・高に分類　研究グループは、成人参加者がアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬、Ca拮抗薬、利尿薬のいずれかまたは組み合わせの投与を受けた無作為化二重盲検プラセボ対照試験を対象に、システマティックレビューとメタ解析を行った。適格基準は、追跡期間は4～26週、降圧薬治療（投与量と種類）が血圧のフォローアップ前4週間以上にわたり固定していること、治療群間の収縮期血圧（SBP）の平均群間差を算出するために診察室血圧が利用できることとした。クロスオーバー期間のウォッシュアウト期間が2週間未満のクロスオーバー試験は除外した。　データベースの公開～2022年12月31日に発表された適格試験を、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、Epistemonikosを検索して特定した。さらに検索の更新を行い、2023年1月1日～2025年2月28日に発表された試験を含めた。　主要アウトカムは、プラセボと比較した実薬治療の診察室SBPの低下（ベースラインから最長追跡時点［最短4週］までの平均SBP変化量の差）とした。　降圧効果は、ベースライン血圧（包含試験全体の平均ベースライン血圧154/100mmHg）により標準化し、固定効果メタ解析を用いて平均差と95％信頼区間（CI）を推算した。また、単剤・併用それぞれの薬物療法を、SBPのベースライン値154mmHgからの低下の程度で、低強度（＜10mmHg低下）、中強度（10～19mmHg低下）、高強度（≧20mmHg低下）に分類した。あらゆる降圧薬の併用療法の有効性を計算するモデルを開発し、2剤併用または3剤併用の外部試験で検証した。標準用量単剤療法、SBP低下8.7mmHg、79％が低強度　解析には、484試験の10万4,176例が含まれた。平均年齢は54歳（SD 8）、男性5万7,422例（55％）、女性4万6,754例（45％）であり、平均追跡期間は8.6週（SD 5.2）であった。　平均して、標準用量での単剤療法によるSBP低下は8.7mmHg（95％CI：8.2～9.2）であった。クラス別では、ACE阻害薬6.8mmHg、ARB 8.5mmHg、β遮断薬8.9mmHg、Ca拮抗薬9.5mmHg、利尿薬10.8mmHg。複数のメタ解析で薬剤クラスによってかなりの異質性が認められ（I2＞50％）、同一クラスでも薬剤間の有効性は異なることが示唆された。　また、単剤療法では用量倍増で、SBPは追加で1.5mmHg（1.2～1.7）低下した。用量反応性はβ遮断薬が最も小さく0.5mmHg、Ca拮抗薬が最も大きく2.6mmHgだった。　さらに、単剤療法ではベースラインSBPが10mmHg低下するごとに、降圧効果は1.3mmHg（95％CI：1.0～1.5）低下したが、薬剤クラス間で差がみられた。　降圧の程度は、標準用量での単剤療法57種のうち45種（79％）が低強度に分類された。標準用量2剤併用療法、SBP低下14.9mmHg、58％が中強度、11％が高強度　平均して、標準用量での2剤併用療法によるSBP低下は14.9mmHg（95％CI：13.1～16.8）であった。併用する両剤の用量倍増で、SBPは追加で2.5mmHg（1.4～3.7）低下した。　降圧の程度は、2剤併用療法の異なる薬剤・用量の組み合わせ189種のうち、110種（58％）が中強度に分類され、21種（11％）が高強度に分類された。　あらゆる併用療法の有効性モデルを外部試験で検証した結果、SBPの予測値と測定値の間に高い相関関係があることが示された（r＝0.76、p＜0.0001）。

　2025年9月9日、厚生労働省より添付文書の改訂指示が発出され、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）などの降圧薬で重大な副作用が改められた。　今回、ACE阻害薬、ARB、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）および直接的レニン阻害薬の腸管血管性浮腫について評価した。その結果、「血管性浮腫の一種である腸管血管性浮腫についても、潜在的なリスクである可能性があること」「国内外副作用症例において、腸管血管性浮腫に関連する報告が認められていない薬剤もあるものの、複数の薬剤において腸管血管性浮腫との因果関係が否定できない症例が認められていること」「医薬品医療機器総合機構で実施したVigiBaseを用いた不均衡分析において、複数のACE阻害薬およびARBで『腸管血管性浮腫』に関する副作用報告数がデータベース全体から予測される値より統計学的に有意に高かったこと」を踏まえ、改訂に至った。◆例：アジルサルタンの場合［重大な副作用］血管浮腫顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれることがある。↓血管性浮腫顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管性浮腫があらわれることがある。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。　対象医薬品は以下のとおり。＜ACE阻害薬＞アラセプリル（商品名：セタプリル錠）イミダプリル塩酸塩（同：タナトリル錠）デラプリル塩酸塩（同：アデカット錠）トランドラプリル（同：オドリック錠）ペリンドプリルエルブミン（同：コバシル錠）＜ARB＞アジルサルタン（同：アジルバ錠）イルベサルタン（同：アバプロ錠）オルメサルタン メドキソミル（同：オルメテック錠）カンデサルタン シレキセチル（同：ブロプレス錠）バルサルタン（同：ディオバン錠）アジルサルタン・アムロジピンベシル酸塩（同：ザクラス配合錠）イルベサルタン・アムロジピンベシル酸塩（同：アイミクス配合錠）イルベサルタン・トリクロルメチアジド（同：イルトラ配合錠）オルメサルタン メドキソミル・アゼルニジピン（同：レザルタス配合錠）カンデサルタン シレキセチル・アムロジピンベシル酸塩（同：ユニシア配合錠）カンデサルタン シレキセチル・ヒドロクロロチアジド（同：エカード配合錠）テルミサルタン・アムロジピンベシル酸塩（同：ミカムロ配合錠）テルミサルタン・アムロジピンベシル酸塩・ヒドロクロロチアジド（同：ミカトリオ配合錠）テルミサルタン・ヒドロクロロチアジド（同：ミコンビ配合錠）バルサルタン・アムロジピンベシル酸塩（同：エックスフォージ配合錠）バルサルタン・シルニジピン（同：アテディオ配合錠）バルサルタン・ヒドロクロロチアジド（同：コディオ配合錠）ロサルタンカリウム・ヒドロクロロチアジド（同：プレミネント配合錠）＜ARNI＞サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（同：エンレスト錠）＜直接的レニン阻害薬＞アリスキレンフマル酸塩（同：ラジレス錠）　このほか、メサラジン（同：ペンタサ、アサコール ほか）、サラゾスルファピリジン（同：アザルフィジン、サラゾピリン ほか）アダリムマブ（同：ヒュミラ ほか）、イピリムマブ（同：ヤーボイ）・ニボルマブ（同：オプジーボ）、メロペネム水和物（同：メロペン）に対しても、それぞれ重大な副作用などが追加された。

　日本高血圧学会は『高血圧管理・治療ガイドライン2025』（以下、JSH2025）を8月29日に発刊した。6年ぶりとなる今回の改訂にあたり、大屋 祐輔氏（琉球大学名誉教授/高血圧管理・治療ガイドライン2025作成委員長）と苅尾 七臣氏（自治医科大学循環器内科学部門 教授/日本高血圧学会 理事長）が降圧目標や治療薬の位置付けと選択方法などについて、7月25日に開催されたプレスセミナーで解説した。　本書は高血圧患者（140/90mmHg以上）のほか、高値血圧（130～139/80～90mmHg）、血圧上昇に伴い脳心血管リスクが高まる正常高値血圧以上（120/80mmHg以上）のすべての人を対象に作成され、Clinical Question（CQ）全19項目が設けられた。主な改訂点は（1）降圧目標を合併症などを考慮し全年齢「130/80mmHg」＊へ、（2）降圧薬選択におけるβ遮断薬の復活、（3）治療の早期介入と治療ステップ、（4）治療アプリの活用など。各パラグラフで詳細に触れていく。＊診察室血圧130/80mmHg未満、家庭血圧125/75mmHg未満個別性に配慮し、全年齢で130/80mmHg未満を目指す　日本高血圧学会は2000年から四半世紀にわたってガイドラインを作成し、高血圧の是正問題に力を入れてきた。しかし、高所得国における日本人の高血圧有病率は最も不良であり、昨今の罹患率は2017年の推計値とほぼ同等の4,300万例に上る1）。そこで、今回の改訂では、国民の血圧を下げるために、“理論でなく行動のためのもの、シンプルでわかりやすい、エビデンスに基づくもの”という理念を基に、正常血圧の基準（120/80mmHg未満）や、高血圧の基準（140/90mmHg以上）などの数値は欧米のガイドラインを踏まえて据え置くも、JSH2025作成のために実施されたシステマティック・レビューならびにメタ解析の結果から脳心血管病発症リスクを考慮し、「原則的に収縮期血圧130mmHg未満を降圧目標とする」とした（第2部 5.降圧目標［p.67～69］、CQ4、8、9、12、14参照）。　これについて大屋氏は「降圧目標130/80mmHg。これが本改訂で押さえておくべき値である。前版の『高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）』では75歳以上の高齢者、脳血管障害や慢性腎臓病（蛋白尿陰性）を有する患者などは有害事象の発現を考慮して140/90未満と区別していた。しかし、これまでの国内外の研究からも高値血圧（130～139/80～89mmHg）でも心血管疾患の発症や死亡リスクが高いことから、高血圧患者であれば、120/80mmHg以上の血圧を呈するすべての者を血圧管理の対象とする。また、降圧目標も75歳以上の高齢者も含めて、診察室血圧130/80mmHg未満に定めることとした。ただし、大屋氏は「一律に下げるのではなく、副作用や有害事象に注意しながら個別性を考慮しつつ下げる」と注意点も強調している。　JSH2019発刊後も高血圧の定義が140/90mmHg以上であるためか、降圧目標をこの値に設定して治療にあたっている医師が少なくない。「130/80mmHg未満を目標に、血圧レベルや脳心血管病発症の危険因子などのリスクを総合的に評価し、個々に応じた治療計画を設定することが重要」と同氏は繰り返し強調した。苅尾氏も「とくに朝の血圧上昇がさまざまなリスク上昇に影響を及ぼしているにもかかわらず、一番コントロールがついていない。ガイドライン改訂と血圧朝活キャンペーンを掛け合わせ、朝の血圧130未満の達成につなげていく」と言及した。β遮断薬の処方減に危機感　高血圧に対する治療介入は患者を診断した時点が鍵となる。まず治療を行うにあたり、脳心血管病に対する予後規定因子（p.65、表6-1）を基に血圧分類とリスク層別化（同、表6-2）を行い、そのリスク判定を踏まえて、初診時血圧レベル別の高血圧管理計画（p.67、図6-1）から患者個々の血圧コントロールを進めていく。実際の処方薬を決定付けるには、主要降圧薬の積極的適応と禁忌・重要な注意を要する病態（p.95、表8-1）、降圧薬の併用STEPにおけるグループ分類（p.95、表8-2）を参考とする。今回の改訂では積極的適応がより具体的になり、脳血管障害はもちろん、体液貯留や大動脈乖離、胸部大動脈瘤の既往にも注意を払いたい。　そしてもう1つの変更点は、降圧薬のグループ分類が新設されたことである。「治療薬の選択については、β遮断薬を除外した前回の反省点を踏まえ、単剤でも脳心血管病抑制効果が示されている5種類（長時間作用型ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬、ARB、ACE阻害薬、サイアザイド系利尿薬、β遮断薬）を主要降圧薬（グループ1、以下G1降圧薬）に位置付けた（表8-2）」と大屋氏は説明。とくにβ遮断薬の考え方について、「JSH2019では糖尿病惹起作用や高齢者への適応に関してネガティブであったが、それらの懸念は一部の薬剤に限るものであり、有用性と安全性が確立しているビソプロロールとカルベジロールの使用は推奨される。また、耐糖能異常を来す患者への投与について、前版では慎重投与となっていたが重要な注意の下で使用可能な病態とした」とし、「各薬剤の積極的適応、禁忌や注意すべき病態を考慮するために表8-1を参照して処方してほしい。もし積極的適応が表8-1にない場合には、コラム8-1（p.96）のアドバイスを参考にG1降圧薬を選択してもらいたい」ともコメントした。　また、治療を進めていく上では図8-1の降圧薬治療STEPの利用も重要となる。G1降圧薬の単剤投与でも効果不十分であれば2剤併用やG2降圧薬（ARNI、MR拮抗薬）の処方を検討する。さらに降圧目標を達成できない場合にはG1・G2降圧薬から3剤併用を行う必要がある。ただし、それでも効果がみられない場合には、専門医への紹介が考慮される。　なおMR拮抗薬は、治療抵抗性高血圧での追加薬として有用であることから、実地医家の臨床上の疑問に応える形でクエスチョンとしても記されている（p.181、Q10）。薬物療法は診断から1ヵ月以内に　続いて、大屋氏は治療介入のスピードも重要だとし、「今改訂では目標血圧への到達スピード（薬物投与の時期）も押さえてほしい」と話す。たとえば、低・中等リスクなら生活習慣の改善を実施して1ヵ月以内に再評価を行い、改善がなければ改善の強化とともに薬物治療を開始する。一方、高リスクであれば生活習慣の改善とともにただちに薬物療法を開始するなど、降圧のスピードも考慮しながらの管理が必要だという。　ただし、急性腎障害や症候性低血圧、過降圧によるふらつき、高カリウム血症などの電解質異常といった有害事象の出現に注意が必要であること、高齢者のなかでもフレイルや要介護などに該当する患者の対応については、特殊事例として表10-4に降圧指針（p.151）が示されていることには留意したい。利用者や対象者を明確に、血圧管理にアプリの活用も　本書の利用対象者は多岐にわたるため、各利用対象を考慮して3部構成になっている。第1部（国民の血圧管理）は自治体や企業団体や一般市民など、第2部（高血圧患者の管理・治療）は実地医家向け、第3部（特殊な病態および二次性高血圧の管理・治療）は高血圧、循環器、腎臓、内分泌、老年の専門医療に従事する者やその患者・家族など。　新たな追加項目として、第7章 生活習慣の改善に「デジタル技術の活用」が盛り込まれた点も大きい。高血圧治療補助アプリは成人の本態性高血圧症の治療補助として2022年9月1日に保険適用されている。苅尾氏が降圧目標達成に向けた血圧管理アプリの利用について、「デジタル技術を活用した血圧管理に関する指針が発刊されているが、その内容が本ガイドラインに組み込まれた（CQ7）。その影響は大きい」ともコメントしている。現在、日本高血圧学会において、製品概要や使用上の注意点を明記した『高血圧治療補助アプリ適正使用指針（第1版）』を公開している。　同学会は一般市民への普及にも努めており、7月25日からはYouTubeなどを利用した動画配信を行い、血圧目標値130/80mmHgの1本化についての啓発を進めている。あわせてフェイク情報の拡散問題の解決にも乗り出しており、大屋氏は「フェイク情報を放置せず、正確な情報提供が必要だ。本学会からの提言として、『高血圧の10のファクト～国民の皆さんへ～』を学会ホームページならびに本書の付録（p.302）として盛り込んでいるので、ぜひご覧いただきたい」と締めくくった。

　8週間以上咳嗽が持続する慢性咳嗽は、推定患者数が250〜300万例とされる。慢性咳嗽は生活へ悪影響を及ぼし、患者のQOLを低下させるが、医師への相談割合は44％にとどまっているという報告もある。そこで、杏林製薬は慢性咳嗽の啓発を目的に、2025年8月29日にプレスセミナーを開催した。松本 久子氏（近畿大学医学部 呼吸器・アレルギー内科学教室 主任教授）と丸毛 聡氏（公益財団法人田附興風会 医学研究所北野病院 呼吸器内科 主任部長）が登壇し、慢性咳嗽における「咳過敏症」の重要性や2025年4月に改訂された『咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2025』に基づく治療方針などを解説した。慢性咳嗽により労働生産性が約3割低下　松本氏は「知ってますか？ 『長引く咳』と『咳過敏症』」と題し、慢性咳嗽のQOLへの影響や病態、咳過敏症の臨床像やメカニズムなどについて解説した。　慢性咳嗽はQOLを大きく低下させる。心理的側面では「咳をすると周囲の目線が気になる」「咳をすることが恥ずかしい」「会話や電話ができない」などの悪影響が生じる。また、食事への影響が生じたり、とくに女性では尿失禁が起こったりする場合もある。症状が強い場合には、咳失神や肋骨骨折にもつながる。このように、慢性咳嗽患者は日常生活においてさまざまな困りごとを抱えており、労働生産性の損失率は約30％にのぼるという報告がなされている。　慢性咳嗽の原因はさまざまであり、主な疾患として、喘息、アトピー咳嗽、胃食道逆流症（GERD）、副鼻腔気管支症候群などが挙げられる。そこで問題となるのが、これらの疾患は画像検査や呼吸機能検査、血液検査で特異的な所見がみられないことが多いという点である。そのため、慢性咳嗽の診断・治療では、咳の出やすいタイミングや随伴する症状などを問診で明らかにし、原因疾患に対する治療を行いながら経過を観察していくこととなる。しかし、これらの疾患に対する治療を行っても、約2割が難治性慢性咳嗽となっているのが現状である。難治性慢性咳嗽の背景にある咳過敏症　松本氏は、「難治性慢性咳嗽の背景にあるのが咳過敏症症候群である」と指摘する。咳過敏症症候群は「低レベルの温度刺激、機械的・化学的刺激を契機に生じる難治性の咳を呈する臨床症候群」と定義され1）、煙や香水などの香り、会話や笑うことなどのわずかな刺激により咳が出て止まらなくなる状態である。　2023年に公開された英国胸部学会の最新のガイドライン「成人慢性咳嗽に関するClinical Statement」2）では、慢性咳嗽の「treatable traits（治療可能な特性）」として12項目が示され、このなかの1つに「咳過敏症」が示されている。これについて、松本氏は「慢性咳嗽という大きな括りのなかには、さまざまな原因疾患があり、加えて咳過敏症もあるという考えである。難治化した慢性咳嗽患者は咳過敏症を有していると考えることもできる」と述べ、咳過敏症に対する対応の重要性を強調した。改訂ガイドラインでtreatable traitsを明記　続いて、丸毛氏が「長引く咳に関する診療の進め方－最新の診療ガイドラインをふまえて－」と題して講演した。そのなかで、『咳嗽・喀痰の診療ガイドライン2025』の咳嗽パートの改訂のポイントから、「慢性咳嗽のtreatable traits」「咳過敏症の重要性」「難治性慢性咳嗽についての詳説」の3項目を取り上げ、解説した。　容易に原因の特定ができない狭義の成人遷延性・慢性咳嗽の対応として、本ガイドラインでは、喀痰がある場合は「副鼻腔気管支症候群」への治療的診断を行い、喀痰がない、あるいは少量の場合は「咳喘息」「アトピー咳嗽/喉頭アレルギー（慢性）」「GERD」「感染後咳嗽」に対する診断的治療を行って、咳嗽の改善を評価することが示されている。ここまでは前版と同様であるが、前版では原因疾患への対応で改善がみられない場合の治療法は示されていなかった。しかし、改訂ガイドラインでは、その先の対応として「treatable traitsの検索」「P2X3受容体拮抗薬の使用の検討」が示された。　treatable traitsの概念は、患者の病態のなかで、「明確に評価・測定できる」「臨床的に意義があり、予後や生活に影響する」「有効な介入手段が存在する」という条件を満たすものである。treatable traitsは患者によって単一の場合もあれば、複数の場合もある。また、複数の場合は個々のtraitsが占める割合も患者によって異なる。　従来の診療は、喘息であれば吸入ステロイド薬、COPDであれば気管支拡張薬など、診断名に応じて標準治療を一括適用するという考えであった。しかし、treatable traitsを考慮した治療では、同じ診断名でも個々の病態の構成要素は異なるため、それらをしっかりと見極めて治療を行う。これは「プレシジョン・メディシンに近い考え方である」と丸毛氏は述べる。　改訂ガイドラインでは、英国胸部学会の最新のガイドライン「成人慢性咳嗽に関するClinical Statement」2）で示されたtreatable traitsが採用されており、「GERD」「喘息などの呼吸器系基礎疾患」「睡眠時無呼吸症候群」「肥満」「ACE阻害薬の服用」など、12項目が示されている。そのなかの1つに「咳過敏症」がある。これについて、丸毛氏は「慢性咳嗽の難治化の要因となる咳過敏症がtreatable traitsとして示されたのは非常に重要なことである。改訂ガイドラインは、非専門医の先生方にも個別化医療を実践しやすく作成されているため、ぜひ活用いただきたい」と述べ、ガイドラインの普及による咳嗽診療レベルの向上への期待を語った。選択的P2X3受容体拮抗薬「ゲーファピキサント」の登場　咳過敏症に対する初の分子標的薬が、選択的P2X3受容体拮抗薬ゲーファピキサント（商品名：リフヌア）である。咳のメカニズムの1つとして、P2X3受容体の関与がある。炎症や刺激により気道上皮細胞などから放出されたATPが、感覚神経に存在するP2X3受容体を刺激することで咳過敏性が亢進する。ゲーファピキサントはこれを抑制することで、咳嗽を改善させる。ゲーファピキサントは難治性の慢性咳嗽を改善するほか、日常生活や睡眠の質の改善も報告されている。　ゲーファピキサントは発売から3年以上が経過し、使用経験も積み重ねられている。改訂ガイドラインでも、フローチャートに難治性咳嗽の選択肢として掲載された。これについて、丸毛氏は「咳嗽は非専門医の先生方が多く診られているため、咳嗽の診療に慣れた先生であれば、非専門医であっても選択肢として提示可能であると判断され、ガイドラインにも記載されている」と説明した。　ゲーファピキサントには代表的な有害事象として、味覚に関連する有害事象があり、マネジメントが重要となる。そこで、味覚に関連する有害事象への対応について松本氏に聞いたところ「亜鉛が欠乏すると味覚障害が強くなりやすいため、亜鉛欠乏に注意することが必要である。また、後ろ向き研究ではあるが、麦門冬湯を併用していると味覚障害が軽かったというデータもあるため、麦門冬湯の併用も選択肢の1つになるのではないか」との回答が得られた。

　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、心不全および非重症慢性腎臓病の患者の心血管イベントを予防する可能性があるが、透析を要する腎不全患者への効果は明らかではない。カナダ・McMaster UniversityのLonnie Pyne氏らの研究チームは、この患者集団におけるMRAの有効性と安全性の評価を目的に、系統的レビューとメタ解析を実施。ステロイド型MRAは、透析を要する腎不全患者における心血管疾患による死亡にほとんど、あるいはまったく影響を及ぼさなかったことを示した。研究の成果は、Lancet誌2025年8月23日号で報告された。19試験4,675例のメタ解析　本研究では、1974～2015年に発表された論文に関する以前の系統的レビューに、その後2025年3月18日までに新たに報告された10件の論文（最近の2つの大規模試験［ALCHEMIST、ACHIEVE］を含む）を追加してデータを更新し、メタ解析を実施した（本研究は特定の研究助成を受けていない）。　維持透析療法を受けている腎不全の成人（年齢18歳以上）患者において、MRAと対照（プラセボまたは標準治療）を比較した無作為化対照比較試験を対象とし、ステロイド型MRAに関する19件の試験（スピロノラクトン18件、エプレレノン2件、これら2剤を対象とした1件を含む）に参加した4,675例を解析に含めた。　主要アウトカムは心血管疾患による死亡率とし、経験的ベイズ法に基づく変量効果モデルを用いて評価した。心血管死のリスクに差はない　心血管死亡率の評価は11件（4,349例）の試験で行われ、このうち5件（3,562例）はバイアスリスクが低く、6件（787例）は高かった。低バイアスリスク試験における心血管死の発生率はMRA群で14.8％（264/1,785例）、対照群で15.5％（276/1,777例）であり（オッズ比[OR]：0.98［95％信頼区間[CI]：0.80～1.20］、I2＝2.9％、τ2=0.0、エビデンスの確実性：中）、両群間に差を認めなかった。　MRA群で、1,000例当たりのイベント数が年間1件（95％CI：－14～11）減少すると示唆された。　また、高バイアスリスク試験における心血管死の発生率のORは0.33（95％CI：0.17～0.67）、全試験のORは0.73（0.46～1.16）であった。高カリウム血症、女性化乳房のリスクが上昇　心血管死以外の7つの評価項目に関する低バイアスリスク試験または全試験の解析結果は以下のとおりであった。MRA群で高カリウム血症（≧6.5mmol/L）と、女性化乳房または乳房痛のリスクが上昇したが、各試験の絶対リスクは低かった。・心不全による入院：低バイアスリスク試験2件（3,182例）、MRA群5.9％（94/1,580例）vs.対照群6.6％（106/1,602例）、OR：0.70（95％CI：0.30～1.65）、I2＝71.1％、τ2＝0.29、エビデンスの確実性：低。 ・全死因死亡：同6件（3,602例）、30.6％（553/1,805例）vs.31.9％（574/1,797例）、0.97（0.84～1.12）、0％、0、中。 ・全入院：同1件（2,538例）、57.8％（728/1,260例）vs.58.5％（748/1,278例）、0.97（0.83～1.14）、中。 ・高カリウム血症（≧6.0mmol/L）：全試験5件（1,104例）、33.7％（190/563例）vs.31.8％（172/541例）、1.07（0.81～1.40）、0.0％、0.0、低。 ・高カリウム血症（≧6.5mmol/L）：低バイアスリスク試験4件（2,918例）、8.2％（120/1,465例）vs.5.7％（78/1,375例）、1.50（1.11～2.03）、0.0％、0.0、中。 ・女性化乳房または乳房痛：同5件（3,448例）、2.3％（40/1,728例）vs.0.7％（12/1,720例）、3.02（1.57～5.81）、0.0％、0.0、中。 ・低血圧：全試験5件（3,012例）、2.3％（35/1,509例）vs.2.0％（30/1,500例）、1.04（0.61～1.78）、0.0％、0.0、低。非ステロイド型MRAの情報はない　著者は、「本研究の知見は、ステロイド型MRAは透析を要する腎不全患者における心血管疾患による死亡にほとんど、あるいはまったく影響を及ぼさず、潜在的な有害性（harm）のリスクを示唆する」「これらの患者のサブグループにおけるステロイド型MRAの効果に関する情報は不十分であり、非ステロイド型MRAについては情報がまったくない」としたうえで、「これらの患者は心血管死のリスクが依然として高く、有効な治療法が引き続き緊急に求められている」とまとめている。

　慢性血液透析を受けている腎不全患者は、一般集団と比較して心血管疾患による死亡リスクが10～20倍高いが、血液透析患者は通常、心血管アウトカムを評価する臨床試験から除外されるという。フランス・Association ALTIRのPatrick Rossignol氏らALCHEMIST study groupは、心血管イベントのリスクの高い血液透析患者において、ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬スピロノラクトンの有効性を評価する目的で、研究者主導の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験「ALCHEMIST試験」を実施。スピロノラクトンは主要心血管イベント（MACE）の発生を抑制しなかったことを示した。研究の詳細は、Lancet誌2025年8月16日号に掲載された。欧州3ヵ国の早期中止試験　本試験は、2013年6月～2020年11月に3ヵ国（フランス、ベルギー、モナコ）の64施設で参加者を登録し行われた（フランス保健省の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、腎不全で慢性血液透析（週3回以上）を受けており、少なくとも1つの心血管合併症またはリスク因子を有する患者644例であった。スピロノラクトン群（25mg/日まで漸増、経口投与）に320例、プラセボ群に324例を無作為に割り付け、主要エンドポイントであるMACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、心不全による入院）の発生率を評価した。　試験は2022年11月（最後の参加者の追跡期間が2年の時点）に資金不足のため早期中止となった。MACE発生率は改善せず　全体の年齢中央値は70.8歳（四分位範囲[IQR]：63.5～78.1）、男性が444例（69％）で、血液透析期間中央値は1.7年（IQR：0.7～4.5）だった。追跡期間中央値は32.6ヵ月（17.3～48.4）であった。　MACEの発生率は、スピロノラクトン群で24％（78/320例、10.66/100人年［95％信頼区間[CI]：8.54～13.31］）、プラセボ群で24％（79/324例、10.70/100人年［8.59～13.35］）と、両群間に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：1.00［95％CI：0.73～1.36］、p＝0.98）。　MACEの各項目では、心不全による入院（2％［7/320例］vs.5％［17/324例］、HR：0.41［95％CI：0.17～1.00］）の発生率がスピロノラクトン群で低かったが、他の項目については両群間に差はなかった。忍容性は良好　副次エンドポイントについては、心停止からの蘇生を含む非致死的心血管イベント（12％［37/320例］vs.17％［56/324例］、HR：0.66［95％CI：0.43～0.99］）の発生率はスピロノラクトン群で良好であった。一方、全死因死亡、心血管系以外の原因による死亡、高カリウム血症（血清カリウム値＞6mmol/L）、低カリウム血症（同＜4mmol/L）の発生率には両群間に差がなかった。　スピロノラクトン群の忍容性は良好であった。とくに注目すべき有害事象としての高カリウム血症の発生率の群間差は1.8％ポイント（イベント発生率はスピロノラクトン群11.7％vs.プラセボ群9.9％）、とくに注目すべき重篤な有害事象としての高カリウム血症の発生率の群間差は2.7％ポイント（28.3％vs.25.6％）と小さかった。5試験のメタ解析でもほぼ同様の結果　既報の4試験と本試験を対象にメタ解析を行った。その結果、プラセボと比較してミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、全死因死亡（オッズ比[OR]：0.71［95％CI：0.41～1.24］、p＝0.23、I2＝43％）、心血管死（0.72［0.33～1.58］、p＝0.41、I2＝57％）、非致死的心血管イベント（1.00［0.77～1.30］、p＝0.99、I2＝0％）の改善をもたらさなかった。　また、プラセボに比しミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、高カリウム血症イベント（OR：1.04［95％CI：0.90～1.20］、p＝0.58、I2＝0％）の発生率を上昇させなかった。　著者は、「本試験および本試験を含むメタ解析の結果は、スピロノラクトンが心血管リスクの高い血液透析を受けている腎不全患者に臨床的有益性をもたらさないことを示している」「これらの患者におけるミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の適応外使用が、心血管死や全死因死亡を有意に低下させたとする実臨床データがあるが、本試験の知見はこれを支持しない」としている。

　維持透析を受けている腎不全患者において、スピロノラクトン25mgの1日1回経口投与はプラセボと比較し、心血管死および心不全による入院の複合アウトカムを減少させなかった。カナダ・McMaster UniversityのMichael Walsh氏らが、12ヵ国143の透析プログラムで実施した医師主導の無作為化並行群間比較試験「ACHIEVE試験」の結果を報告した。維持透析を受けている腎不全患者は心血管疾患および死亡のリスクが大きいが、スピロノラクトンがこれらの患者において心不全および心血管死を減少させるかどうかは明らかになっていなかった。著者は、「本試験では、維持透析患者におけるスピロノラクトン導入の有益性は認められなかった。維持透析患者の心血管疾患と死亡を減少させるための、ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬に代わる選択肢について、さらなる研究が必要である」とまとめている。Lancet誌2025年8月16日号掲載の報告。心血管死または心不全による入院の複合アウトカムをプラセボと比較　ACHIEVE試験の対象は、45歳以上、または糖尿病の既往がある18歳以上の腎不全患者で、3ヵ月以上維持透析を受けている患者であった。　研究グループは、登録患者全例に非盲検導入期としてスピロノラクトン25mgを1日1回7週間以上経口投与し、血清カリウム値が6.0mmol/Lを超えておらず、忍容性があり試験薬の服薬を順守できると判断した患者を、ブロック無作為化法（ブロックサイズ4）により、施設で層別化し、スピロノラクトン群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。患者、医療従事者および評価者は、いずれも盲検化された。　主要アウトカムは心血管死または心不全による入院の複合アウトカムで、無作為化された全患者を解析対象集団としてイベント発生までのtime-to-event解析を行った。無益性のため試験は早期に中止　2017年9月19日～2024年10月31日に3,689例がスクリーニングされ、3,565例が非盲検導入期に登録された。このうち2,538例が、スピロノラクトン群（1,260例）またはプラセボ群（1,278例）に無作為化された。患者背景は、女性931例（36.7％）、男性1,607例（63.3％）であった。　2024年12月10日時点で、主要アウトカムのイベント報告数508件（総予想数の78％）を含む中間解析の結果に基づき、外部の安全性・有効性モニタリング委員会により無益性による試験の早期中止が勧告された。最終追跡調査は2025年2月28日に終了し、追跡期間中央値は1.8年（四分位範囲：0.85～3.35）であった。　複合アウトカムのイベントは、スピロノラクトン群で258例（10.46件/100患者年）、プラセボ群で276例（11.33件/100患者年）に認められ、ハザード比（HR）は0.92（95％信頼区間[CI]：0.78～1.09、p＝0.35）であった。　両群で心血管死（HR：0.89、95％CI：0.74～1.08）、心臓死（0.81、0.64～1.03）、血管死（1.07、0.77～1.47）、および全死因死亡（0.95、0.83～1.09）はいずれも同等で、心不全による初回入院（0.97、0.72～1.30）ならびにあらゆる初回入院（0.96、0.87～1.06）も両群で差はなかった。

　高齢者の薬物療法に関するエビデンスは乏しく、薬物動態と薬力学の加齢変化のため標準的な治療法が最適ではないこともある。こうした背景を踏まえ、高齢者の薬物療法の安全性を高めることを目的に作成された『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン』が2025年7月に10年ぶりに改訂された。今回、ガイドライン作成委員会のメンバーである小島 太郎氏（国際医療福祉大学医学部 老年病学）に、改訂のポイントや実臨床での活用法について話を聞いた。11領域のリストを改訂　前版である2015年版では、高齢者の処方適正化を目的に「特に慎重な投与を要する薬物」「開始を考慮するべき薬物」のリストが掲載され、大きな反響を呼んだ。2025年版では対象領域を、1.精神疾患（BPSD、不眠、うつ）、2.神経疾患（認知症、パーキンソン病）、3.呼吸器疾患（肺炎、COPD）、4.循環器疾患（冠動脈疾患、不整脈、心不全）、5.高血圧、6.腎疾患、7.消化器疾患（GERD、便秘）、8.糖尿病、9.泌尿器疾患（前立腺肥大症、過活動膀胱）、10.骨粗鬆症、11.薬剤師の役割　に絞った。評価は2014～23年発表の論文のレビューに基づくが、最新のエビデンスやガイドラインの内容も反映している。新薬の発売が少なかった関節リウマチと漢方薬、研究数が少なかった在宅医療と介護施設の医療は削除となった。　小島氏は「当初はリストの改訂のみを行う予定で2020年1月にキックオフしたが、新型コロナウイルス感染症の対応で作業の中断を余儀なくされ、期間が空いたことからガイドラインそのものの改訂に至った。その間にも多くの薬剤が発売され、高齢者にはとくに慎重に使わなければならない薬剤も増えた。また、薬の使い方だけではなく、この10年間でポリファーマシー対策（処方の見直し）の重要性がより高まった。ポリファーマシーという言葉は広く知れ渡ったが、実践が難しいという声があったので、本ガイドラインでは処方の見直しの方法も示したいと考えた」と改訂の背景を説明した。「特に慎重な投与を要する薬物」にGLP-1薬が追加【削除】・心房細動：抗血小板薬・血栓症：複数の抗血栓薬（抗血小板薬、抗凝固薬）の併用療法・すべてのH2受容体拮抗薬【追加】・糖尿病：GLP-1（GIP/GLP-1）受容体作動薬・正常腎機能～中等度腎機能障害の心房細動：ワルファリン　小島氏は、「抗血小板薬は、心房細動には直接経口抗凝固薬（DOAC）などの新しい薬剤が広く使われるようになったため削除となり、複数の抗血栓薬の併用療法は抗凝固療法単剤で置き換えられるようになったため必要最小限の使用となっており削除。またH2受容体拮抗薬は認知機能低下が懸念されていたものの報告数は少なく、海外のガイドラインでも見直されたことから削除となった。ワルファリンはDOACの有効性や安全性が高いことから、またGLP-1（GIP/GLP-1）受容体作動薬は低体重やサルコペニア、フレイルを悪化させる恐れがあることから、高齢者における第一選択としては使わないほうがよいと評価して新たにリストに加えた」と意図を話した。　なお、「特に慎重な投与を要する薬物」をすでに処方している場合は、2015年版と同様に、推奨される使用法の範囲内かどうかを確認し、範囲内かつ有効である場合のみ慎重に継続し、それ以外の場合は基本的に減量・中止または代替薬の検討が推奨されている。新規処方を考慮する際は、非薬物療法による対応で困難・効果不十分で代替薬がないことを確認したうえで、有効性・安全性や禁忌などを考慮し、患者への説明と同意を得てから開始することが求められている。「開始を考慮するべき薬物」にβ3受容体作動薬が追加【削除】・関節リウマチ：DMARDs・心不全：ACE阻害薬、ARB【追加】・COPD：吸入LAMA、吸入LABA・過活動膀胱：β3受容体作動薬・前立腺肥大症：PDE5阻害薬　「開始を考慮するべき薬物」とは、特定の疾患があった場合に積極的に処方を検討すべき薬剤を指す。小島氏は「DMARDsは、今回の改訂では関節リウマチ自体を評価しなかったことから削除となった。非常に有用な薬剤なので、DMARDsを削除してしまったことは今後の改訂を進めるうえでの課題だと思っている」と率直に感想を語った。そのうえで、「ACE阻害薬とARBに関しては、現在では心不全治療薬としてアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）、SGLT2阻害薬が登場し、それらを差し置いて考慮しなくてもよいと評価して削除した。過活動膀胱治療薬のβ3受容体作動薬は、海外では心疾患を増大させるという報告があるが、国内では報告が少なく、安全性も高いため追加となった。同様にLAMAとLABA、PDE5阻害薬もそれぞれ安全かつ有用と評価した」と語った。漠然とした症状がある場合はポリファーマシーを疑う　高齢者は複数の医療機関を利用していることが多く、個別の医療機関での処方数は少なくても、結果的にポリファーマシーとなることがある。高齢者は若年者に比べて薬物有害事象のリスクが高いため、処方の見直しが非常に重要である。そこで2025年版では、厚生労働省より2018年に発表された「高齢者の医薬品適正使用の指針」に基づき、高齢者の処方見直しのプロセスが盛り込まれた。・病状だけでなく、認知機能、日常生活活動（ADL）、栄養状態、生活環境、内服薬などを高齢者総合機能評価（CGA）なども利用して総合的に評価し、ポリファーマシーに関連する問題点を把握する。・ポリファーマシーに関連する問題点があった場合や他の医療者から報告があった場合は、多職種で協働して薬物療法の変更や継続を検討し、経過観察を行う。新たな問題点が出現した場合は再度の最適化を検討する。　小島氏らの報告1,2）では、5剤以上の服用で転倒リスクが有意に増大し、6剤以上の服用で薬物有害事象のリスクが有意に増大することが示されている。そこで、小島氏は「処方の見直しを行う場合は10剤以上の患者を優先しているが、5剤以上服用している場合はポリファーマシーの可能性がある。ふらつく、眠れない、便秘があるなどの漠然とした症状がある場合にポリファーマシーの状態になっていないか考えてほしい」と呼びかけた。本ガイドラインの実臨床での生かし方　最後に小島氏は、「高齢者診療では、薬や病気だけではなくADLや認知機能の低下も考慮する必要があるため、処方の見直しを医師単独で行うのは難しい。多職種で協働して実施することが望ましく、チームの共通認識を作る際にこのガイドラインをぜひ活用してほしい。巻末には老年薬学会で昨年作成された日本版抗コリン薬リスクスケールも掲載している。抗コリン作用を有する158薬剤が3段階でリスク分類されているため、こちらも日常診療での判断に役立つはず」とまとめた。

災害現場の声「薬を自宅に忘れた、どうすれば？」大規模災害発生から2日目。避難所では、生活環境が破壊され、多くの高齢者が「普段飲んでいる薬がない」と訴えていました。お薬手帳もなく、内服薬の種類も不明。病院も被災し、通常受診は困難です。被災者からは「せめて、普段飲んでいる薬を少しでも欲しい」と切実な声が聞かれました。近年、大規模地震や水害など、インフラが寸断される自然災害が頻発しています。こうした災害時には医薬品の供給が滞り、とくに高齢者は被災ストレスに加え、普段から内服する薬を失うことで健康被害のリスクと不安が著しく高まります。このような切迫した状況下で、医療者はどう対応すべきなのか、以下に対応例と、その際に知っておくと役立つかもしれない内容を解説します。実際にどう対応したか？ 限られた情報で判断高齢者の多くは慢性疾患を抱え、日常的な内服薬が必要ですが、大規模災害発生時には、避難するのが精一杯で、内服薬を持参する余裕がなく、自宅に忘れることがあります。実際の現場では、電子お薬手帳を使いこなす高齢者はまれで、紙のお薬手帳なしでは飲んでいる薬剤名を特定することが困難です。こうした被災者の状況を理解し、「薬がないので、薬が欲しい」という訴えに対応するため、内服薬の特定と代替薬の検討を進める必要があります。お薬手帳や口頭で薬剤名が特定できれば代替薬の調整は容易ですし、内服薬が不明でも、既往症が判明した場合（高血圧、糖尿病、心疾患など）、応急的に代替薬を提供することができます。しかし、内服薬・既往症ともに不明なことが大半です。糖尿病や高血圧の既往、ステロイド服用などは生命に直結する可能性もあるため、かかりつけ医に連絡を取るなど、情報を得る努力が必要です。災害時特有のストレスによるリスクと薬剤選択の原則災害時には、薬の中断により急性増悪のリスクがあることに加え、災害時特有のストレスが加わるため、いくつかの注意点があります。循環器系疾患では、災害発生後には急性心不全やたこつぼ型心筋症など、交感神経の活性化によるストレス誘発性の疾患が増加します1～3）。また、糖尿病患者においては、米国での2005年のハリケーン・カトリーナ後の調査でHbA1c上昇が報告されており4）、避難所の炭水化物中心の食事により高血糖が起こりやすくなることが指摘されています。さらに、食欲低下によるシックデイも想定され、血糖管理には注意が必要です5,6）。次に、災害時の薬剤選択も重要です。処方や在庫、服薬管理の煩雑化を防ぐため、可能な限り単純な治療計画を立て、多剤併用を避ける必要があります。長時間作用型で安全性の高い薬を選ぶことも重要です。たとえば高血圧に対しては、頻回服薬が困難な避難所環境に適した、長時間作用型カルシウム拮抗薬が有用です。そして、物資が限られる中では、「少ない薬で最大の効果を狙う」処方が求められるため、薬剤の種類は絞り、個別の患者状態を見ながら調整が必要です。災害時の慢性疾患管理、限られた状況下での判断力と実践力災害時の慢性疾患管理は、日本に限らず世界的にも共通の課題です。薬を忘れて避難した高齢者への対応は、災害発生後の緊急状況における医療者の判断と具体的な行動が重要になります。災害時には物資の供給が滞るため、薬剤不足は命に直結するリスクがあることを留意しておく必要があります。だからこそ、限られた資源の中で最大限の対応ができるよう、目の前の患者から得られる情報に基づき、迅速かつ実践的な判断を下す能力が、災害対応を担う医療者には不可欠です。日常から、外来に通う患者さんには、お薬手帳と内服薬は災害時に必ず一緒に持って避難するように指導し、可能ならば数日分の備蓄を避難用バッグに入れておくように勧めるのもよいでしょう。 1） 循環器病研究振興財団. 災害時における循環器病～エコノミークラス症候群とたこつぼ心筋症～. 2） 坂田泰彦, 下川宏明. 災害と心不全. 心臓. 2014;46:550-555. 3） Babaie J, et al. Cardiovascular Diseases in Natural Disasters; a Systematic Review. Arch Acad Emerg Med. 2021;9:e36. 4） Fonseca VA, et al. Impact of a natural disaster on diabetes: exacerbation of disparities and long-term consequences. Diabetes Care. 2009;32:1632-1638. 5） 日本糖尿病教育・看護学会. 改訂版 災害時の糖尿病看護マニュアル. 2020年. 6） 日本糖尿病協会. インスリンが必要な糖尿病患者さんのための災害時サポートマニュアル. 2012年.

肺血管リモデリングを標的とする肺動脈性肺高血圧症薬「エアウィン皮下注用45mg/60mg」今回は、アクチビンシグナル伝達阻害薬「ソタテルセプト（遺伝子組換え）」（商品名：エアウィン皮下注用45mg/60mg、製造販売元：MSD）を紹介します。本剤は、肺動脈性肺高血圧症の肺血管リモデリングを標的とした新規作用メカニズムを持つ治療薬であり、新たな選択肢として期待されています。＜効能・効果＞肺動脈性肺高血圧症の適応で、2025年6月24日に製造販売承認を取得しました。なお、本剤は肺血管拡張薬による治療を受けている患者に適用を考慮します。＜用法・用量＞通常、成人にはソタテルセプト（遺伝子組換え）として初回に0.3mg/kgを投与し、2回目以降は0.7mg/kgに増量し、3週間ごとに皮下投与します。＜安全性＞重大な副作用として、出血（頻度不明）、血小板減少症（4.3％）、血小板数減少（1.0％）、ヘモグロビン増加（9.1％）、赤血球増加症（1.4％）、ヘマトクリット増加（0.5％）があります。その他の副作用として、頭痛、鼻出血、下痢、毛細血管拡張症、注射部位疼痛（いずれも3％以上）、浮動性めまい、眼瞼紅斑、高血圧、紅斑、手掌紅斑、発疹、紅斑性皮疹、斑状皮疹、注射部位紅斑、注射部位発疹（いずれも3％未満）、肺内右左シャント（頻度不明）があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は肺高血圧症治療薬で、アクチビンシグナル伝達の阻害を治療標的とした注射薬です。肺の血管壁での異常な細胞増殖を抑える働きがあります。2.肺血管拡張薬による治療を受けている人に使用されます。3.妊娠する可能性がある女性は、この薬を使用している間および使用終了から4ヵ月間は適切な避妊を行ってください。4.授乳している人は、この薬を使用している間および使用終了から4ヵ月間は授乳を避けてください。＜ここがポイント！＞肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈圧の上昇を特徴とする進行性の希少疾患であり、進行すると右心不全を引き起こし、死に至る可能性があります。薬物治療の基本は肺血管拡張薬であり、プロスタサイクリン（PGI2）作動薬、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエスラーゼ5（PDE5）阻害薬/可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬の3系統の薬剤が使用されています。これらの薬剤により患者の生存率は向上しましたが、依然として十分な改善を得られない症例も存在し、血管の恒常性を回復させる新規治療薬の開発が求められていました。ソタテルセプトは、2025年6月時点で、世界初かつ唯一のアクチビンシグナル伝達阻害薬（activin signaling inhibitor：ASI）です。アクチビンAおよびActRIIAに結合する他のリガンドを除去することでアクチビンシグナル伝達を阻害し、増殖促進性と増殖抑制性のシグナル伝達のバランスを改善します。これにより、肺血管平滑筋細胞の異常な増殖を抑制し、病態の進行を抑えることが期待されています。肺血管拡張薬によるバックグラウンド治療を受けているPAH患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較の海外第III相試験（003試験）において、主要評価項目である24週時の6分間歩行距離（6MWD）のベースラインからの変化量の平均値は、プラセボ群で－1.4m、本剤群で40.1mでした。両群間の中央値の差（Hodges-Lehmann法による位置パラメータのシフト）は40.8m（95％信頼区間[CI]：27.53～54.14）であり、プラセボ群と比較して本剤群で有意な改善が認められました（p＜0.001、aligned rank stratified Wilcoxon test）。また、日本人PAH患者を対象とした国内第III相試験（非無作為化、非対照、非盲検化［020試験］）において、24週時の肺血管抵抗（PVR）のベースラインからの変化量のHodges-Lehmann法による推定値は、－99.2dynes・sec/cm5（95％CI：－129.6～－68.4）であり、本剤によるベースラインからの改善が認められました。