1 疾患概要■ 定義・疫学Lennox-Gastaut syndrome（LGS）は、小児期発症のてんかん症候群のうち、1～10％を占める。典型例は、（1）脳波異常：遅棘徐波（＜3 Hz）、（2）精神遅滞・認知障害、（3）多彩な難治性てんかん発作を呈する。1～8歳の小児期（多くは3～5歳）に発症し、やや男児に多い。■ 病因60％は症候性であり、原因として周産期障害、局所性皮質形成異常、結節性硬化症、ダウン症候群、頭部外傷などが挙げられる。残りの40％は潜因性である。30～65％は症候群から移行する。近年、全エクソン解析によって遺伝学的背景が明らかとなってきており、CHD2、HNRNPU、DNM1、GABRB3、SCN1Aなど複数の原因遺伝子が報告されている。■ 症状LGSの75％以上は、2種類以上の発作型を有する。1）強直発作最も多い発作型であり診断には必須とされる。レム睡眠期に頻度が高く、数秒間の短い発作であり、軸性（頭部・頸部）、体軸－肢体性（上肢）、全身性に分類される。頻脈、顔面紅潮、瞳孔散大、失禁などの自律神経症状を伴う。2）非定型欠神発作強直発作と同程度の頻度で認められる。小児の定型欠神発作と比較すると、発作の起始と終了は不明瞭であり、持続時間が長いことが特徴である。眼瞼や口部のミオクローヌス、四肢屈曲、頸部強直などの運動発作や自動症を伴うこともある。3）脱力発作頻度は10～56％とされ、強直発作より少ない。程度はさまざまで、頭部前屈のみの発作から転倒を伴うものまでみられる。発作に先行してミオクローヌスを認めることもある。4）その他全身強直間代性けいれん、ミオクロニー発作や複雑部分発作もみられる。5）非けいれん性てんかん重積LGSでは、50～75％と比較的高頻度にみられる。活動性低下や意識混濁が長く続き、運動要素を伴う発作頻度が増加する。強直発作が、覚醒・睡眠中にほぼ持続的に出現する強直発作重積もみられることがある。■ 脳波所見遅棘徐波（1.5～2.5 Hz）を認め、覚醒から入眠期にかけて増加し、最大振幅は前頭葉であることが多い（図）。ノンレム睡眠時には広汎性多棘徐波複合となり、覚醒時と比較して周波数は遅くなる。深睡眠では、特徴的な10～15Hzのrapid rhythmを認める。背景活動の周波数は、年齢に比して遅い。脱力発作では、頭部や顔面の外傷を予防するため、ヘルメットなどで保護する必要がある。■ 予後てんかんは小児期に始まり、成人期まで難治性のまま経過する。認知発達は障害され、LGS発症5年後で75～90％に精神遅滞を認める。行動異常や自閉性も伴い、大部分は教育において特別支援を要する。早期発症やWest症候群から移行した例、重積発作を反復する例では、より予後不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）Severe myoclonic epilepsy of infancy（SMEI または Dravet症候群）乳児期に発熱と関連する、全身性けいれんで発症する。その後、1～4歳頃に無熱性の間代性けいれん、ミオクロニー発作、非定型欠神発作を認める。LGSとは異なり、熱性けいれんやてんかんの家族歴を高率に認め、SCN1A遺伝子変異を認めることが多い。2）ミオクロニー失立てんかん（MAE または Doose症候群）発症年齢や発作型がLGSと類似しており、鑑別困難な疾患の1つであるが、LGSと比較して、MAEは発症時に正常発達であることが多く、経過に伴って発作の主体がLGSは強直性けいれん、MAEではミオクロニー失立発作となる特徴がある。また、発症から数年後にけいれん発作が軽快する予後良好な症例群がみられることも、LGSと異なる。覚醒時脳波では、開眼によっても消失しない4～7Hz頭頂後頭部θ波が特徴的である。3）非定型良性小児部分てんかん/偽性LGS睡眠時の部分発作や非定型欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を認める。脳波では、深睡眠での頻回もしくは持続性の棘徐波が特徴である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 抗てんかん薬2013年3月にルフィナミド（商品名：イノベロン）が、LGSに対する他のてんかん薬との併用療法として承認された。有効率は32.7％で、特に強直発作と脱力発作に対する効果が示唆されている。バルプロ酸（同：デパケンほか）とラモトリギン（同: ラミクタール）はすべての発作型にある程度効果を認めるが、脱力発作により有効である。フェニトイン（同：アルビアチンほか）は強直発作、エトスクシミド（同：エピレオプチマルほか）は脱力発作への効果が報告されている。クロバザム（同：マイスタン）高容量（1.0mg/kg/day）で脱力発作が40％以上減少したと報告があるが、鎮静や分泌増加の副作用に注意する必要がある。その他、トピラマート（同：トピナ）とfelbamate（わが国では未承認）は脱力発作をそれぞれ34％、 14.8％減少させる有効性が報告されている。■ その他外傷を伴う転倒発作に対して、脳梁離断術が行われるが、効果は一定しない。迷走神経刺激療法は、種々の発作、とくに脱力発作への有効性が示唆されている。4 今後の展望原因遺伝子が複数同定されてきており、今後分子病態を基にした新規抗てんかん薬の開発が期待される。5 主たる診療科小児神経科（日本小児神経学会ウェブサイトより）てんかん科（日本てんかん学会ウェブサイトより）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）小児慢性特定疾患（日本小児神経学会）（一般利用者向けと会員医療従事者向けのまとまった情報）てんかん診療ネットワーク（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Living with LGS（一般利用者向けの英文サイト）1）Crumrine PK. Paediatr Drugs.2011;13:107-118.2）VanStraten AF, et al. Pediatr Neurol.2012;47:153-161.3）久保田雅也.小児てんかんの最新医療．In：五十嵐隆、岡明 編．小児科臨床ピクシス3.中山書店;2008.p.146-149.4）Beaumanoir Aほか. Lennox-Gastaut症候群.In: J Rogerほか編．てんかん症候群　乳幼児・小児・青年期のてんかん学.中山書店;2007.p.123-145.5）Epi4K Consortium & Epilepsy Phenome/Genome Project, et al. Nature.2013;501:217-221.6）Montouris GD, et al. Epilepsia.2014;55:10-20.公開履歴初回2013年07月11日更新2016年01月12日

　デンマーク・南デンマーク大学のOle Jakob Storeboe氏らは、小児および青少年の注意欠陥・多動性障害（ADHD）に対するメチルフェニデートの有益性と有害性を調査するため、コクラン・システマティックレビューを実施した。その結果、ADHDと診断された小児および青少年において、メチルフェニデートは教師の評価によるADHD症状と一般行動、ならびに保護者の評価による患児のQOLを改善する可能性があることが示唆された。しかし、解析に組み込まれた試験はバイアスリスクが高くエビデンスの質は非常に低かったことから、著者らは「メチルフェニデートの効果の大きさについてはまだ不明である」とまとめている。BMJ誌オンライン版2015年11月25日号の掲載報告。　レビューは、ADHDの小児および青少年を対象に、メチルフェニデート群とプラセボ群または無治療群を比較した並行群間比較試験ならびにクロスオーバー無作為化比較試験を対象とした。2015年2月までに発表された論文を電子データベースで検索し、メタ解析と逐次解析（TSA）を実施した。GRADEシステムを使用しエビデンスの質を評価し、教師、保護者、観察者がADHD症状と一般行動を評価した。　主な結果は以下のとおり。・並行群間比較試験38件（5,111例、平均治療期間49日間）と、クロスオーバー試験147件（7,134例、同14日間）が解析に組み込まれた。・試験全体の平均年齢は9.7歳であった。・並行群間比較試験19件において、教師による症状の評価においてメチルフェニルデートの有効性が示唆された（標準化平均差[SMD]：－0.77、1,698例）。これはADHD評価スケールでは、平均差－9.6に相当する。・メチルフェニデートは、重篤な有害事象の増加との関連は認められなかったが（リスク比：0.98、9件、1,532例、TSA補正リスク比：0.91）、非重篤有害事象のリスク増加と関連していた（リスク比：1.29、21件、3,132例、TSA補正リスク比：1.29）。・教師による一般行動の評価は、メチルフェニデートによる改善を示唆するものであった（SMD：－0.87、5件、668例）。・小児健康調査票（Child Health Questionnaire：CHQ）において、変化量7点が臨床的に重要な差の最小値と考えられた。・3件のメタ解析で報告された変化は、CHQ（範囲0～100）で平均差8.0点に相当し、このことがメチルフェニデートは親によるQOLの評価を改善する可能性があることを示唆した（SMD：0.61、3件、514例）。・コクランのガイドラインに基づき、分析対象の臨床試験の96.8％はバイアスリスクが高いと考えられた。また、GRADEシステムにより、すべてのアウトカムの質が非常に低かった。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　重篤なアトピー性皮膚炎に合併する開放隅角緑内障（アトピー緑内障）は、重度で眼表面や眼瞼の炎症を伴い治療に難渋する傾向にある。順天堂大学大学院 眼科学の高桑 加苗氏らは、後ろ向き解析と病理学的検討を行い、新しい臨床病型としてアトピー緑内障を提唱した。純粋アトピー緑内障から、アトピー眼性合併症の臨床像の1つといえる混合型アトピー/ステロイド誘発緑内障まで、幅広い疾患概念である。Journal of Glaucoma誌2015年12月号の掲載報告。　研究グループは、アトピー緑内障45例（62眼）について後ろ向きに解析し、外科的治療時に採取した眼房水のサイトカイン分析を行うとともに、線維柱帯切除標本を組織学的に検討した。　主な結果は以下のとおり。・アトピー白内障（43眼）および網膜剥離（19眼）の合併が多かった。・12例は、グルココルチコイド治療歴がなかった。・計50眼は、高度な視野欠損あるいは高眼圧のため外科的治療を要した。・術後濾過胞感染症は、7眼で観察された。・眼房水の炎症性サイトカイン（IL-8およびCCL2）濃度は、老人性白内障患者と比較してアトピー緑内障患者で高かった。・アトピー緑内障の線維柱帯組織に10～30nmファイバーの超微構造が確認された。

　卵アレルギーのある未成年者（2～18歳）を対象に、卵成分を含む弱毒生インフルエンザワクチン（LAIV）の安全性について検討した結果、卵アレルギーのある児でLAIVによる全身性アレルギー反応が起きるリスクは低く、またコントロール良好な喘息児への同接種について忍容性が認められるとの見解が示された。英国インペリアル・カレッジ・ロンドンPaul J Turner氏らが国内30施設778例を対象とした非盲検第IV相介入試験の結果、報告した。英国では小児予防ワクチンスケジュールに経鼻LAIVが導入されたが、卵アレルギーは頻度が高く、就学前児童では2～6％に及ぶとされる。卵アレルギーや喘息を有する未成年者へのLAIV接種に関する安全性データは限定的で、ガイドラインの中には、喘息持ちの5歳未満児でのLAIV接種は避けるよう勧告するものもあった。BMJ誌オンライン版2015年12月8日号掲載の報告。卵アレルギーのある中央値5.3歳779例について検証　試験は2014年9月～2015年2月のインフルエンザシーズンに行われた。英国30施設で卵アレルギーのある2～18歳の779例（年齢中央値5.3歳、65.2％が男子）を集め、LAIVを接種した。被験者のうち270例（34.7％）は卵アナフィラキシー歴があり、157例（20.1％）は呼吸器系/心血管系の症状を経験したことがあった。また、445例（57.1％）が、医師による喘息または反復性喘鳴との診断歴があった。　被験者は、ワクチン接種後少なくとも30分間観察され、72時間後に電話でフォローアップを受けた。喘息/反復性喘鳴歴のある児はさらに4週間後にもフォローアップを受けた。　主要評価項目は、卵アレルギーのある未成年者へのワクチン接種後2時間以内の有害事象の発生率とした。また、副次アウトカムとして、LAIV接種後72時間までの後発症状の発生率（非アレルギー関連含む）、喘息/反復性喘鳴のある児の喘息コントロールスコアの接種前と接種1ヵ月後の変化などを評価した。全身性アレルギー反応は報告なし　結果、全身性アレルギー反応は報告されなかった（95％信頼区間[CI]上限値は全集団で0.47％、卵アナフィラキシーがあった児で1.36％）。9例が軽度の症状を報告したが、局所的なIgE型アレルギー反応であった。　ワクチン接種の後発症状と思われる報告は221例であった。72時間以内の下気道症状の報告は62例（8.1％、全集団の95％CI：6.3～10.3％）であった（29例は両親が喘鳴と報告）。　入院となった被験者はいなかった。また、4週時点までに、喘息コントロールテストの評価に基づく下気道症状の増大はみられなかった。　今回の試験について著者は、「被験者が2次、3次の医療センターからも参加しており、専門的評価を必要とする、より重症のアレルギーを有していた被験者もいたことを考慮すべき」と指摘したうえで、「卵アレルギーを有する未成年者において、LAIVによる全身性アレルギー反応を引き起こすリスクは低い。また喘息/反復性喘鳴のコントロール良好な未成年者において、忍容性は良好のようである」とまとめている。

　2015年12月17日都内（大手町）にて、「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」についてのプレスセミナーが開催された（主催：一般社団法人 日本老年医学会）。　冒頭に、楽木 宏実 氏（日本老年医学会 理事長）は、「高齢化が進む今、小児科などの一部を除くほとんどの診療科において対象患者の大半が高齢者となっている一方、老年医学を知らない医師も多いのが現状」と述べた。　日本老年医学会は、これまで加齢や高齢者そのものを対象に医学・医療を研究し、その実践を医療界・社会に還元してきたが、今後も継続して超高齢化の波に対して適切な方向性や具体的な方策を示していく方針だ。今回、発刊となった「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015」はその役割の一端を担う存在といえよう。　続いて、日本老年医学会の副理事長で本ガイドラインの作成WGの委員長、秋下 雅弘氏がガイドラインの内容について解説した。　本ガイドライン作成の背景として、以下の4点が挙げられる。すなわち「1．とくに要介護高齢者や後期高齢者のエビデンスが不十分である」、「2．専門領域以外の多疾患と多彩な病像、障害への対処が必要となってきている」、「3．医原性疾患が多く、過大または過小医療への懸念がある」、「4．急性期～慢性期病院、クリニック、介護施設、在宅医療など、医療現場が多様化しているといった高齢者に対する医療提供の難しさ」である。　秋下氏は、なかでも留意すべき点は高齢者の薬物有害事象と強調した。実際、高齢者の緊急入院の3～6％は薬剤が原因といわれており、とくに後期高齢者では15％を超えるという。これには以下の3つの要因が考えられている。1．疾患上の要因複数の疾患を有することによる多剤服用2．機能上の要因・臓器予備能の低下による過量投与・認知機能、視力・聴力の低下によるアドヒアランス低下・誤服用、症状発現の遅れ3．社会的要因・過少医療による投与中断　高齢者では、薬物吸収は変化しないが、分布、代謝、排泄の機能は低下するため、少量投与から開始し、長期的には減量も考慮する必要がある。東京大学医学部附属病院老年病科の研究によると、6剤以上を併用すると薬物有害事象の頻度は有意に高かったという。しかしながら、単純に薬剤の数を減らすのではなく、個々の患者の病態と生活機能、生活環境、意思、嗜好などを考慮し、優先順位をつける必要がある。　今回のガイドラインでは、高齢者の処方適正化スクリーニングツールとして、「特に慎重な投与を要する薬物のリスト」、「開始を考慮するべき薬物のリスト」が掲載されているのも大きな特徴である。本ツールは、75歳以上および75歳未満でもフレイル～要介護状態の高齢者で、1ヵ月以上の長期投与が必要となる患者を対象としており、利用対象は非専門領域の薬物療法を行う実地医家である。しかしながら、本リストに掲載されている薬剤であっても、すぐに中止するのではなく、同ガイドラインにある使用フローチャートにより判断することが望まれる。　今後、日本老年医学会は研修会、Web配信、学会英文誌への掲載、一般向けパンフレットの作成など、さまざまな啓発活動を進めていく予定である。本ガイドラインは今後もアップデートが行われる予定であり、最終的にはイベントとコストの関係を評価する必要があるだろう、と秋下氏は述べた。※本ガイドラインは12月22日（火）、メジカルビュー社より刊行された。

12月15日に日本漢字能力検定協会が発表した『今年の漢字』では、「安」が1位に選ばれました。ところで、今年の世相を表す漢字について、医師に聞いてみたらどんな結果になるのでしょうか？CareNet.com医師会員を対象に募集したところ、1位に選ばれたのは「乱」でした。2位以下にランクインした漢字にも、今年らしさがよく表れています。アンケートの結果から、トップ5を発表します。※発表にあたって今年もケアネットの達筆社員が筆を執りました。書を持つ5人も弊社社員です。1位乱安保法案可決やマイナンバー法施行による政治の混乱、東京オリンピックのエンブレム騒動、ISによる数々の人質事件やテロ事件など。今年も多くの出来事が物議を醸したり恐怖に陥れたり、何かと「混乱」の一年だったというコメントが、「乱」の字を挙げた先生方からいくつも寄せられました。世の中と、そして人々の心の動揺までもを言い表すかのような一文字ですね。 「乱」を選んだ理由（コメント抜粋）安保闘争、ISISなど何かと乱れた1年だったように思います。（30代 呼吸器内科医／富山県）安保法、マイナンバーなど国民の理解が進まないまま乱立したため。それによって混乱をきたしているから。（30代 整形外科医／福岡県）安全保障問題、TPPや無差別テロなどで世の中が混乱している様に感じる。（40代 消化器外科医／沖縄県）安全保障問題、自然災害や大きな飛行機事故や船舶事故、ISのテロ行為など、世の中を混乱させる事柄が多かった様に思うからです。（50代 内科医／広島県）宗教戦争とはいいませんが、あまりにも寛容さがなさ過ぎます。経済・政治・宗教の混乱が「ごちゃごちゃ感」があり、選びました。（60代 内科医／東京都）2位戦第2位に選ばれた「戦」も、安保法案や沖縄の米軍基地移設問題など、戦争を想起させるため、この字を選んだというご意見が多く寄せられました。もう1つ、ラグビー日本代表の活躍と五郎丸歩選手の人気というポジティブなイメージをこの字に当てはめているというコメントもいくつかありました。 「戦」を選んだ理由（コメント抜粋）安全保障関連法案や沖縄辺野古基地移転など戦争に関する話題が多かったのに加えて、ラグビーのようにスポーツにおける戦いで躍進があったため。（40代 脳神経外科医／大阪府）世界中で戦争がなくならないのは厳然とした事実です。その中で、憲法9条だけでは国民の命を守れない事に目を向けるようになった転機の年です。（50代 内科医／広島県）ISによる人質事件に始まり、今回のパリのテロなど、テロ組織の「戦い」に明け暮れた一年だったように思います。安全保障法制も「戦」争法案と騒がれたこともあります。（50代 内科医／和歌山県）安全保障法案の成立やISのテロ、人質殺害など戦争の機運が高まるニュースが多かった。（20代 泌尿器科／群馬県）3位偽横浜のマンション杭打ちデータ偽装、欧州自動車大手の排出ガスデータ改ざん問題、国内大手電機メーカーの粉飾決算など、今年も数々の偽装の発覚が目立ちました。それを物語るかのような一文字です。このようなニュースはなかなかなくならないですね。 「偽」を選んだ理由（コメント抜粋）ここ毎年、この漢字しか思いつかない。（40代 外科医／京都府）東芝の粉飾決算、東京五輪エンブレムパクリ、マンション杭打ちデータ偽装、ギリシアの借金問題、フォルクスワーゲンの排気ガスデータ偽装……などなど。（30代 消化器内科医／静岡県）くい打ちデータ改ざんをはじめとして、日本の物作りは高品質であると思っていたものが、そうではないということが明らかとなったニュースが多いため。（40代　医師／山口県）4位争過激派組織ISが次々に仕掛けた人質事件やテロ事件に、世界中が恐怖に陥れられることが多かったこの一年を表している漢字です。また、安保法案や中国との領土問題など国内外の政治に関しても「争」の字を想起させるというご意見も多く寄せられました。 「争」を選んだ理由（コメント抜粋）国同士の争いやISの問題、TPPもまた争いであろう。（30代 小児科医／愛知県）戦争法案可決、パリでのテロ、ISの台頭、中国の南・東シナ海の侵攻など戦争や争いごとを感じる一年だったから。（40代 精神科医／岡山県）今年もあちこちで起こっている様々な争い。フランスの同時多発テロ、争いの負のスパイラルは繰り返されます。（50代 整形外科医／新潟県）5位安日本漢字能力検定協会発表の『今年の漢字』に選ばれた「安」は、CareNet.com医師会員では5位にランクイン。安倍政権の下で安保法案が可決されたという2つの「安」という意味を含んでいるようです。ほかにも、流行語大賞のトップ10に入ったお笑い芸人のセリフが連想されるというコメントもありました。 「安」を選んだ理由（コメント抜粋）安保関連法、ISによるテロ、マイナンバーの安全性に対する懸念など、安全、安心に関する事柄が多かった印象があるため。（40代 糖尿病・代謝・内分泌内科医／北海道）安保関連法案、安心してください、など。（30代 放射線科医／富山県）円安、安倍総理、安保にちなんで。（60代 呼吸器内科／埼玉県） アンケート概要アンケート名　:『医師が選ぶ！今年の漢字』実施日　　　　:2015年11月18日調査方法　　　:インターネット対象　　　　　:CareNet.com会員医師有効回答数　　:1,016件

　うつ病の新規発症への認知行動予防（CBP）プログラムは、早期に開始するほど有効であり、6年後も明らかな効果がみられるなど持続的効果があることが明らかにされた。米国・ピッツバーグ大学医学部のDavid A. Brent氏らが、通常ケアと比較した無作為化比較試験の結果、報告した。両親がうつ病歴を有する子供は、青年期にうつ病や機能障害を発症するリスクがある。しかし、青年期うつや機能障害に対する予防プログラムの長期効果については知られていなかった。今回の結果を踏まえ、著者らは「CBPの効果は、ブースターセッションの追加や両親のうつ病に対する同時治療により増強される可能性がある」と述べている。JAMA Psychiatry誌2015年11月号の掲載報告。　研究グループは、CBPプログラムがうつ病エピソードの発生を減少させるか、うつ症状のない日を増加させるか、そして実施6年後の発達能改善に寄与するかどうかを調べるため、CBP＋通常ケアと通常ケア単独を比較検討した。健康維持組織（HMO）、大学医療センター、地域のメンタルヘルスセンターなど4ヵ所で被験者を登録。年齢13～17歳で、少なくともどちらか一方の親に現在あるいは過去にうつ病エピソードあり、被験者自身は現時点でうつ病エピソードはないが、亜症候性うつ症状を有するか、過去にうつ病エピソードがあり現在は寛解している症例を適格とした。CBPプログラムは、週1回90分のグループセッションを8回、以降は継続セッションを月1回6回実施した。通常ケアは、家族主導によるメンタルヘルス治療とした。主要アウトカムは、うつ病エピソードの新規発症で、うつ症状評価スケールを用いて評価した。また同スケールで、うつ症状のない日を算出した。改訂Status Questionnaireで、青年期における発達能（例：学術的あるいは対人関係）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2003年8月～06年2月に被験者316例を登録。介入後、75ヵ月間追跡し（維持率88％）、2014年8月～15年6月に解析を行った。・登録時点での親のうつ病状態、登録施設、すべての相互作用因子を補正後、追跡期間75ヵ月にわたってCBP群の青年期うつ病発症率が低下した（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.53～0.96）。・CBPプログラムの有意な効果は、登録初期9ヵ月間の、うつ病エピソードの発生低下によるものであった。・CBPプログラムのベネフィットは、登録時、親が非うつ病の青年において、うつ病発症（HR：0.54、95％CI：0.36～0.81）、うつ症状のない日（d＝0.34、p＝0 .01）、発達能（d＝0.36、p＝0.04）に関して認められた。・発達能に関する効果は、CBPプログラムのうつ症状のない日々に対する効果を介してもたらされたものであった。関連医療ニュース 青年期からの適切な対策で精神疾患の発症予防は可能か 魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大 これからのうつ病治療、どんな介入を行うべきか  担当者へのご意見箱はこちら

　双極性障害と強迫症の併存は小児期・思春期および双極I型障害患者に多いことが、イタリア・パルマ大学のA. Amerio氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、明らかにされた。ただし、著者らは、本研究の限界として「ほとんどの研究は、真の自我異和的な強迫観念と抑うつ的な反芻の区別において感度の低い後ろ向き評価尺度を使用しているため、強迫症状の有病率を過大評価する方向へバイアスが生じている可能性がある」と述べている。Journal of Affective Disorders誌2015年11月1日号の掲載報告。　双極性障害と不安症の併発については最近、調査が行われたが、双極性障害と強迫症の併発に関する研究は不十分なままであった。双極性障害と強迫症の併存率と予測因子を明らかにすることは、疾病分類学においても臨床・治療のうえでも重要な意味を持つ。研究グループは、2015年3月30日までに発表された関連論文を、電子データベース（MEDLINE、Embase、PsycINFO、Cochrane Library）を用いて検索し、システマティックレビューならびにメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・論文46本が選択基準を満たした。・双極性障害における強迫症の有病率は17.0％（95％信頼区間[CI]：12.7～22.4％）、強迫症における双極性障害の有病率は18.35％（95％CI：13.2～24.8％）で、ほぼ同等であった。・双極性障害患者における強迫症の有病率が低いことの予測因子は平均年齢が高いことであった。・サブグループメタ解析において、双極性障害患者において強迫症の併存率が高かったのは、小児・思春期［24.2％（vs.成人13.5％）］、双極I型［24.6％（vs.混合状態13.6％）］、住民ベース研究［22.2％（vs.病院ベースの研究13.2％）］であった。関連医療ニュース うつ病と双極性障害を見分けるポイントは 双極性障害患者の約半数が不安障害を併存 治療抵抗性強迫症に抗精神病薬の増強療法は有効か  担当者へのご意見箱はこちら

　注意欠如・多動症（ADHD）の治療で用いられる中枢神経刺激薬が、若者の睡眠の変化にどのような影響を及ぼすかを、米国・ネブラスカ大学リンカーン校のKatherine M Kidwell氏らが検討した。Pediatrics誌2015年12月号の報告。　2015年3月までに公表された研究を、CINAHL、PsycINFO、PubMedより収集し、検討を行った。適格基準は、ADHDを有する小児および青年の研究、中枢神経刺激薬への無作為化割り付け、および客観的な睡眠指標を用いた試験とした。重要な変数に関連する情報が含まれない研究は除外した。研究レベル、小児レベル、睡眠データは独立した2人の担当者により抽出した。エフェクトサイズは、ランダム効果モデルを用い算出した。潜在的モデレータは、混合効果モデルを用い算出した。　主な結果は以下のとおり。・9本、246症例が抽出された。・睡眠潜時の調整後エフェクトサイズ（0.54）は有意であり、中枢神経刺激薬による睡眠潜時の延長が示された。1日当たりの投与量が、有意なモデレータであった。・睡眠効率については、調整後のエフェクトサイズ（－0.32）は有意であった。有意なモデレータは薬物治療期間の長さ、睡眠評価（夜間）の日数、睡眠ポリグラム/アクチグラフィー、性別が含まれていた。具体的には、薬物治療期間が長くなると、薬物治療効果は表れにくくなっていた。・総睡眠時間のエフェクトサイズ（－0.59）は有意であり、中枢神経刺激薬の服用が睡眠時間の減少につながっていた。　結果を踏まえ、著者らは「本知見は、対象試験が少なく、方法論的なばらつきや未発表試験の不足などの限界がある」としたうえで「中枢神経刺激薬は、睡眠潜時の延長、睡眠効率の悪化、睡眠時間の減少を引き起こしており、全体的に若者における睡眠の悪化が認められた。このことから、小児科医は、睡眠に関わる問題を慎重に監視し、最適な睡眠を促進する治療を検討することが求められる」とまとめている。関連医療ニュース 2つのADHD治療薬、安全性の違いは 不眠症併存患者に対する非薬物療法の有効性 2つの新規不眠症治療薬、効果の違いは  担当者へのご意見箱はこちら

　予定帝王切開分娩児は、経腟分娩児と比べて、5歳時点における入院またはサルブタモール吸入薬（商品名：サルタノールインヘラーほか）投与を要する喘息の絶対リスク、およびフォローアップ期間中（21歳時点）の全死因死亡の絶対リスクがわずかだが高いことが、英国・アバディーン大学のMairead Black氏らによる検討の結果、明らかにされた。予定帝王切開分娩は世界的に顕著な割合を占めており、予定・予定外を合わせると50％に達する国・地域もあることが報告されている。観察研究で、帝王切開分娩児は小児期の疾病リスクが高いことが示唆されているが、それらはキーとなる交絡因子が考慮されておらず、また予定帝王切開分娩児の、新生児期以降の死亡リスクに関する報告はなかったという。JAMA誌2015年12月1日号掲載の報告。スコットランド32万1,287例、予定帝王切開 vs.予定外帝王切開、経膣分娩で比較　研究グループは、1993～2007年にスコットランドで生まれた第1子単体児32万1,287例を対象に、2015年2月までフォローアップを行い、予定帝王切開分娩と小児期の健康問題や死亡との関連を調べた。初回妊娠の予定帝王切開分娩と、予定外帝王切開分娩および経膣分娩を比較した。　主要アウトカムは、入院を要した喘息とした。副次アウトカムは、5歳時点のサルブタモール吸入薬処方、5歳時点の肥満、フォローアップ中の炎症性腸疾患（IBD）、1型糖尿病、がん、死亡などであった。予定 vs.予定外は同等、vs.経膣の喘息1.13～1.22倍、死亡1.41倍　本解析における対象の内訳は、予定帝王切開分娩児1万2,355例（3.8％）、予定外帝王切開分娩児5万6,015例（17.4％）、経膣分娩児25万2,917例（78.7％）であった。　予定外帝王切開分娩児との比較で、予定帝王切開分娩児に、入院を要した喘息、5歳時点のサルブタモール吸入薬処方、5歳時点の肥満、IBD、がん、死亡のリスクの有意差はみられなかった。しかし、1型糖尿病リスクの増大がみられた（0.66％ vs.0.44％、差：0.22％、95％信頼区間[CI]：0.13～0.31％、補正後ハザード比[HR]：1.35、95％CI：1.05～1.75）。　経膣分娩児との比較では、予定帝王切開分娩児に、入院を要した喘息（3.73％ vs.3.41％、差：0.32％、95％CI：0.21～0.42％、補正後HR：1.22、95％CI：1.11～1.34）、5歳時点のサルブタモール吸入薬処方（10.34％ vs.9.62％、差：0.72％、95％CI：0.36～1.07％、補正後HR：1.13、95％CI：1.01～1.26）、死亡（0.40％ vs.0.32％、差：0.08％、95％CI：0.02～1.00％、補正後HR：1.41、95％CI：1.05～1.90）のリスク増大がみられた。5歳時点の肥満、IBD、1型糖尿病、がんのリスクについて有意差はみられなかった。　これらの結果について著者は、「さらなる調査を行い、観察された関連の因果関係を明らかにする必要がある」と述べている。

　12月8日、都内において「『命を考える』～患者さまのためにわたしたちができること　知られざる難病　脂肪萎縮症」と題して、塩野義製薬株式会社はメディアセミナーを開催した。「脂肪萎縮症」は、100万人に1人に発生する難病で、根治療法はなく、患者の生命予後も不良の難病である。罹患率100万人に1人の難病　セミナーでは、本症の診療ガイドラインの作成委員長である中尾 一和氏（京都大学大学院医学研究科 メディカルイノベーションセンター 特任教授）が、「脂肪萎縮症の診断と治療を取り巻く環境」をテーマに、疾患の概要を説明した。　脂肪萎縮症は、「種々の原因により、全身性、部分性、あるいは限局性に脂肪組織が萎縮する疾患」であり、難治性の糖尿病や高中性脂肪血症、脂肪肝などの合併症を呈する。本症の原因はいまだ解明されていないが、脂肪細胞の発生分化・増殖・機能に関わる遺伝子異常、感染症、自己免疫疾患、薬剤、注射など機械的な圧迫、除神経などにより生じると考えられている。本症は脂肪組織が萎縮する疾患のため、摂取エネルギーを過剰にしても、体内に蓄積されず、かえって合併症を悪化させるという。本症は、遺伝性要因によるものか、非遺伝性要因によるものかで大別され、さらに脂肪萎縮が全身性、部分性、あるいは限局性に認められるかによって細分類される。　疫学では、世界的にみて罹患率は100万人に1人であり、わが国では36人の患者が報告されている。脂肪萎縮症の診断と治療　本症の診断では、脂肪細胞の萎縮、アディポカインの減少・欠乏、糖脂質代謝異常などの所見で診断するほか、MRIのT1強調所見での確認も有効であるという。また、本症では血中レプチン濃度も低下することから、この数値の動きも診断の助けとなる。　治療に関しては、特効薬が確立されていなかったこともあり、対症療法の有効性は限定的で、予後についても患者が30歳を過ぎると糖尿病合併症、非アルコール性脂肪肝炎、肝硬変、肥大型心筋症などの疾患により、亡くなる場合が多かった。　こうした中、当初、米国で肥満症治療薬として研究が進められていたレプチンについて、本症治療への有効性が認められ、レプチン補充療法が開発された。そして、2013年に世界で初めて、わが国において薬事承認されたものである。　レプチン補充療法は、1日1回皮下注射で投与する。全身性・部分性脂肪萎縮症、小児・成人の区別なく施行できる。　効果としては、投与開始後1～2週間で空腹時血糖、中性脂肪濃度は有意に改善する。また、5年間のレプチン補充療法の効果としては、空腹時血糖、HbA1c、中性脂肪、肝臓容積がいずれも低下または基準値内を示しており、有効性と安全性も確認されている1)。　この治療法により、患者に健康な人並みの生命予後が実現されること、さらにiPS細胞などの応用により将来、脂肪細胞の再生ができるようになることを期待すると、レクチャーを終えた。疾患ネットワーク作りが急務　続いて、小児科領域から横谷 進氏（国立成育医療研究センター病院 副院長）を迎え、「脂肪萎縮症の診断、治療を促進するために～環境整備・患者支援を考える」と題し、中尾氏と対談が行われた。　対談では、難病の新医療補助制度により、本症が指定難病に指定されたこと、また、小児期に発症すれば、小児慢性特定疾病として指定難病と同じく治療費などの補助が受けられるようになったことを受けて、全年齢期に応じた治療環境が整ったことへの評価が語られた。　また、実臨床では、医師同士、専門医同士のネットワーク作りが重要であるとの意見が交わされた。たとえば、ある勉強会で報告された事例として、糖尿病が急激に発症・進行した患者を専門医に紹介したことで、本症への診断へとつながった例などが挙げられ、専門医に紹介や問い合わせが行われることが必要だとした。最後に中尾氏が、「今後、日本ホルモンステーションへの症例の集約や、内分泌学会で進めている診療ガイドラインの作成により、正しい診断を期したい」と結んだ。（ケアネット　稲川 進）関連コンテンツケアネット・ドットコム　希少疾病ライブラリ　脂肪萎縮症はこちら。参考文献1）Ebihara K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:532-541.

　米国では、予防接種が小児における眼底出血の原因ではないかとの説が流布しているという。フィラデルフィア小児病院のGil Binenbaum氏らは、「予防接種が眼底出血を引き起こすならその頻度は高く、予防接種との時間的関連が認められるはず」として、眼科外来における乳幼児の眼底出血有病率と原因を調べた。その結果、2歳未満児の有病率は0.17％とまれであり、ワクチンの速効性および遅効性の両方の作用を考慮しても、予防接種と眼底出血との時間的関連は認められなかった。著者は、「予防接種を小児における眼底出血の原因と考えるべきではなく、臨床診療および訴訟においてこの根拠のない説を受け入れてはならない」と強調したうえで、「眼科医は、外来患者の診察において偶発的な眼底出血に注意し、その他の既知の眼疾患または内科的疾患がない場合は、小児虐待の評価を考えなければならない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌2015年11月号の掲載報告。　眼底出血は、命の危険にさらされた虐待の頭部損傷症例において重要な防御戦略を示す所見の1つである。もし、予防接種が眼底出血を引き起こしているのなら、小児虐待の評価に影響を及ぼすことが考えられる。　そこで研究グループは、フィラデルフィア小児病院眼科外来において2009年6月1日～12年8月30日の間に、理由のいかんを問わず散瞳下眼底検査を受けた生後1～23ヵ月の乳幼児5,177例について後ろ向きに分析した。眼内手術歴または進行性網膜血管新生を有する小児は除外した。　主要評価項目は、眼底出血の有病率と原因、検査および眼底出血前の7、14、21日以内の予防接種との時間的関連であった。　主な結果は以下のとおり。・外来で眼底検査を受けた患児5,177例における眼底出血の有病率は、9例（0.17％、95％信頼区間[CI]：0.09～0.33％）であった。・9例全例が、非眼球所見にて虐待による頭部損傷と診断可能であった。・完全な予防接種の記録があったのは2,210例（眼底検査は計3,425件）であった。・そのうち163例が予防接種後7日以内、323例が14日以内、494例が21日以内に検査が行われており、眼底出血が認められたのは予防接種後7日以内0、14日以内1例、21日以内0であった。・予防接種と眼底出血との間の時間的関連は、7日（p＞0.99）、14日（p＝0.33）および21日（p＝0.46）のいずれにおいても認められなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義嚢胞性線維症（cystic fibrosis：CF）は、欧米白人の出生2,000～3,000人に1人と、比較的高い頻度で認められる常染色体劣性遺伝性疾患であるが、日本人にはきわめてまれとされている。1938年にAndersonにより、膵外分泌腺機能異常を伴う疾患として初めて報告されて以来、現在では全身の外分泌腺上皮のCl－移送機能障害による多臓器疾患として理解されている。近年のCFに関する遺伝子研究の進歩により、第7染色体長腕にあるDNAフラグメントの異常（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator：CFTR遺伝子変異）がCFの病因であることがわかってきた。このCFTR遺伝子変異は、世界中で400種類以上報告されており、△F508変異（エクソン10上の3塩基欠失によるCFTR第508番アミノ酸であるフェニルアラニンの欠失）が、欧米白人におけるCF症例の約70％に認められている。■ 疫学かつては東洋人と黒人にはCFはみられないと考えられていたが、現在では約10万人に1人と推測されている。わが国では厚生省特定疾患難治性膵疾患調査研究班によってCFの実態調査が行われ、1952年にわが国での第1例の報告以来、1980年の集計で46例が報告された。その後、当教室における1993年までの集計によって、104例（男57例、女47例）のCF患者の報告を認めている。単純に計算すると、わが国におけるCF患者の頻度は出生68万人に1人の割合となるが、CFに対する関心が高まったことなどから、1980年以降の頻度は出生35万人に1人の割合となり、確定診断に至らなかった例や未報告例などを考慮すると、真の頻度はさらに高いものと思われる。また、2009年の全国調査では、過去10年間の患者数は44例程度と報告されている。日本人CF症例の遺伝子解析の検討は少なく、王らは3例のCF患児に、花城らはCF患児1例にそれぞれ△F508変異の有無を検索したが、この変異は認められなかった。また、古味らは、△F508変異に加えてCFTR遺伝子のエクソン11に存在するG542X、G551D、およびR553X変異の有無も検索したが、いずれの変異も認められなかった。筆者らは、NIH（米国国立衛生研究所）のgenctic research groupとの共同研究により5例のCF患者およびその家族の遺伝子解析を行い、興味ある知見を得ている。すなわち全例において、△F508変異をはじめとする16種類の既知のCFTR遺伝子変異は認められなかったが、single stand conformational polymorphism analysisにより4例においてDNAシークエンスの変異を認めた（表1）。この変異が未知のCFTR遺伝子変異であるのか、あるいはCFTR遺伝子とは関係しないpolymorphismであるのかの検討が必要である。画像を拡大する■ 病因1985年にWainwrightらによって、第7染色体上に存在することが確認されたCF遺伝子が、1989年にMichigan-Toronto groupの共同研究により初めて単離され、CFTRと命名された。RiordanらによりクローニングされたCFTR遺伝子は、長さ250kbの巨大な遺伝子で、1,480個のアミノ酸からなる膜貫通蛋白をコードしている（図1）。翻訳されたCFTR蛋白の構造は、2つの膜貫通部（membrane spanning domain）、2つのATP結合構造（nucleotide binding fold：NBF 1、NBF 2）、および調節ドメイン（regulatory domain）の5つの機能ドメインからなっている。1991年にはRichらの研究により、CFTR蛋白自身がCl－チャンネルであることが証明され、最近では、NBF1とNBF2がCl－チャンネルの活性化制御に異なる機能を持つことが報告されている。このCFTR遺伝子の変異がイオンチャンネルの機能異常を生じ、細胞における水・電解質輸送異常という基本病態を形成していると考えられている。CFTR遺伝子のmRNA転写は、肝臓、汗腺、肺、消化器などの分泌および非分泌上皮から検出されている。CFTR遺伝子変異のなかで過半数を占める主要な変異が、CF患者汗腺のCFTR遺伝子のクローニングにより同定された△F508変異である。この△F508変異は欧米白人におけるCF症例の約80％に認められているが、そのほかにも、400種類以上の変異が報告されており、これらの変異の発生頻度および分布は人種や地域によって異なっている（表2）。△F508変異の頻度は、北欧米諸国では70～80％と高く、南欧諸国では30～50％と低いが、東洋人ではまだ報告されていない。画像を拡大する画像を拡大する■ 症状最も早期に認められ、かつ非常に重要な症状として、胎便性イレウスによる腸閉塞症状が挙げられる。粘稠度の高い胎便が小腸を閉塞してイレウスを惹起する。生後48時間以内に腹部膨満、胆汁性嘔吐を呈し、下腹部に胎便による腫瘤を触れることがある。腸管の狭窄や閉塞がみられることもある。わが国におけるCF症例の集計では、27.9％が胎便性イレウスで発症している（表3）。膵外分泌不全症状は約80％の症例で認められ、年齢とともに症状の変化をみることもある。食欲は旺盛であるが、膵リパーゼの分泌不全による脂肪吸収不全のため多量の腐敗臭を有する脂肪便を排泄し、栄養不良による発育障害を来してくる。低蛋白血症による浮腫、ビタミンK欠乏による出血傾向、低カルシウム血症によるテタニーなどの合併症を認める場合もある。粘稠な分泌物の気管および気管支内貯留と、それに伴うブドウ球菌や緑膿菌などの感染により、多くは乳児期から気管支炎、肺炎症状を反復して認めるようになる。咳嗽、喘鳴、発熱、呼吸困難などの症状が進行性にみられ、気管支拡張症、無気肺、肺気腫などの閉塞機転に伴う病変が進展し慢性呼吸不全に陥り、これが主な死亡原因となる。胸郭の変形、バチ状指、チアノーゼなども認められる。CF患者では汗の電解質、とくにCl濃度が異常に高く、多量の発汗によって電解質の喪失を来し、発熱や虚脱などの“heat prostration”と呼ばれる症状を呈することが知られている。その他の症状として、閉塞性黄疸、胆汁性肝硬変、耐糖能異常、副鼻腔炎症状などをはじめとする種々の合併症状が報告されている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ CFの一般的な診断法表4にわが国のCF患者104例における確定診断時の年齢分布を示した。全症例の半数以上である64例（61.5％）が1歳までにCFと診断されており、新生児期にCFと診断された30例（28.8％）のうち29例が胎便性イレウスにて発症した症例であった。したがって、胎便性イレウス症候群では、常にCFの存在を念頭におき、メコニウム病（meconium ileus without CF）との鑑別を行っていく必要がある。CFの診断には、汗の電解質濃度の測定が必須であり、Cl濃度が60mEq/L以上であればCFが疑われる。Pilocarpine iontophoresis刺激による汗の採取法が推奨されているが、測定誤差が生じやすく、複数回測定する必要がある。当教室では米国Wescor社製の発汗刺激装置および汗採取コイルを使用し、ほとんど誤差なく簡便に汗の電解質濃度を測定している。CFを診断するうえで、膵外分泌機能不全の存在も重要であり、その診断は、脂肪便の有無、便中キモトリプシン活性の測定、PFD試験やセクレチン試験などによって行っていく。X線検査により、気管支拡張症、無気肺、肺気腫などの肺病変の診断を行う。画像を拡大する■ CFのマス・スクリーニング欧米において、1973年ごろよりCFの新生児マス・スクリーニングが試みられるようになり、1981年にCrossleyらが乾燥濾紙血のトリプシン濃度をradioimmunoassayにて測定して以来、CFの新生児マス・スクリーニング法として、乾燥濾紙血のトリプシン濃度を測定する方法が広く用いられるようになった。さらに1987年にはBowlingらが、より簡便で安価なトリプシノーゲン濃度を測定し、感度および特異性の点からもCFの新生児マス・スクリーニング法として非常に有用であると報告している。筆者らも、わが国におけるCFの発生率を調査する目的で東京都予防医学協会の協力を得て、CFの新生児マス・スクリーニングを行った。方法は、先天性代謝異常症の新生児マス・スクリーニング用の血液乾燥濾紙を使用し、Trypsinogen Neoscreen Enzyme Immunoassay Kitにて血中トリプシノーゲン値を測定した。結果は、3万2,000例のトリプシノーゲン値は、31.8±8.9ng/mLであり、Bowlingらが示した本測定法におけるカットオフポイントである140ng/mLを超えた症例はなかった（図2）。画像を拡大する■ CFの遺伝子診断CFの原因遺伝子が特定されたことにより、遺伝子診断への期待が高まったが、CF遺伝子の変異は人種や地域によってまちまちであり、本症の遺伝子診断は足踏み状態であると言わざるを得ない。欧米白人では、△F508変異をはじめとするいくつかの頻度の高い変異が知られており、これらの検索はCFの診断に大いに役立っている。しかしながら、わが国のCF症例における共通のCF遺伝子の変異は、まだ特定されておらず、PCR-SSCP解析と直接塩基配列解析を用いて遺伝子変異を明らかにすることが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 対症療法新生児期にみられる胎便性イレウスに対しては、ガストログラフィンによる浣腸療法などが試みられるが、多くは外科手術が必要となる。膵外分泌不全による消化吸収障害に対しては、膵酵素剤の大量投与を行う。しかし近年、膵酵素剤の大量投与による結腸の炎症性狭窄の報告も散見され、注意が必要である。胃酸により失活しない腸溶剤がより効果的である。栄養障害に対しては高蛋白、高カロリー食を与え、症例の脂肪に対する耐性に応じた脂肪摂取量を決めていく。中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）は、膵酵素を必要とせずに吸収されるため、カロリー補給には有用である。必須脂肪酸欠乏症に対しては、定期的な脂肪乳剤の経静脈投与が必要である。脂溶性ビタミン類の吸収障害もみられるため、十分量のビタミンを投与する。呼吸器感染に対しては、気道内分泌物の排除を目的としてpostural drainageと理学訓練（physiotherapy）を行い、吸入療法および粘液溶解薬や気管支拡張薬などの投与も併せて行っていく。感染の原因菌としてはブドウ球菌と緑膿菌が一般的であるが、検出菌の感受性テストの結果に基づいて投与する抗菌薬の種類を決定していく。1～2ヵ月ごとに定期的に入院させ、2～3剤の抗菌薬の積極的な予防投与も行われている。抗菌作用、抗炎症作用、線毛運動改善作用などを期待してマクロライド系抗菌薬の長期投与も行われている。肺機能を改善する組み換えヒトDNaseの吸入療法や気道上皮細胞のNa＋の再吸収を抑制するためのアミロイド、さらに気道上皮細胞からのCl－分泌促進のためのヌクレオチド吸入療法などが、近年試みられている。4 今後の展望まずは早期に診断して、適切な治療や管理を行うことが大切であり、その意味から早期診断のための汗のCl－濃度を測定する方法の普及が望まれる。さらに遺伝子検索を行うにあたっての労力と費用の負担が軽減されることが必要と思われる。適切な治療を行うためには、今後も肺や膵臓および肝臓の機能を改善させたり、呼吸器感染症を予防する新薬の開発が望まれる。さらに遺伝子治療や肺・肝臓移植が可能となり、生存年数が欧米並みに30歳を超えるようになることを期待したい。5 主たる診療科小児科、小児外科、呼吸器内科、消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報第4回膵嚢胞線維症全国疫学調査　一次調査の集計（厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業）難病情報センター：膵嚢胞線維症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報難病患者支援の会（内閣府認定NPO法人、腎移植や肝移植などの情報提供）Japan Cystic Fibrosis Network：JCFN（嚢胞性線維症患者と家族の会）1）成瀬達ほか．第4回膵嚢胞線維症全国疫学調査．厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）「難治性膵疾患に関する調査研究」平成21年度 総括・分担研究報告書. 2010; 297-304．2）Flume PA, et al. Am J Respir Care Med. 2007; 176: 957-969.3）清水俊明ほか．小児科診療.1997; 60: 1176-1182.4）清水俊明ほか．小児科. 1987; 28: 1625-1626.5）Wainwright BJ, et al. Nature. 1985; 318: 384-385.公開履歴初回2013年08月15日更新2015年12月15日

　未治療の小児および未成年者における抗精神病薬の神経学的有害事象への影響について調べた結果、リスペリドンはジスキネジアおよびパーキンソニズムの出現リスクが高いこと、一方でクエチアピンは神経学的有害事象が少ない抗精神病薬であることが明らかにされた。スペインのマドリード・コンプルテンセ大学のMargarita Garcia-Amador氏らが、平均年齢14.4歳の265例について調べ報告した。また、遅発性ジスキネジアリスク増について、低年齢、精神疾患、治療が予測因子であることも報告した。結果を踏まえて著者らは、「抗精神病薬は、未治療および未治療に類する小児集団の神経学的有害事象を増加する。慎重にモニタリングする必要がある」と述べている。Journal of Clinical Psychopharmacology誌2015年12月号の掲載報告。　研究グループは、未治療（および未治療に類する）小児および未成年者を対象とした抗精神病薬治療の1年間の多施設共同観察研究を行い、抗精神病薬の神経学的有害事象への影響について、人口統計学的、臨床的、治療的要因を評価した。最も使用されている3種の抗精神病薬を投与した被験者サブサンプルと、抗精神病薬未治の被験者サブサンプルを用いて2つのサブ解析を実施した。総ジスキネジアスコア（DyskinesiaS）、総パーキンソンスコア（ParkinsonS）、総UKU-認知機能スコアを算出して評価。また、ロジスティック回帰法で、Schooler-Kaine基準判定後に定義された遅発性ジスキネジアのリスク因子を分析した。　主な結果は以下のとおり。・登録された被験者は、DSN-4のさまざまな第1軸疾患患者265例（平均年齢14.4[SD：2.9]歳）であった。・観察期間1年において、DyskinesiaS（p＜0.001）およびParkinsonS（p＜0.001）の増加を認めた。・リスペリドンはクエチアピンに比べ、DyskinesiaSの増加と関連していた（p＜0.001）。・クエチアピンと比べて、リスペリドン（p＜0.001）、オランザピン（p＝0.02）のParkinsonS増加が有意に高かった。・総UKU認識スコアは、観察期間中に低下した。・抗精神病薬未治療患者の解析においても、有意な結果が得られた。・観察期間中に15例（5.8％）がSchooler-Kane基準を満たす遅発性ジスキネジアDを呈した。・観察期間中の遅発性ジスキネジアと関連していたのは、低年齢、精神症状歴、高い累積曝露期間であった。関連医療ニュース 小児への抗精神病薬使用で推奨される血糖検査、その実施率は 非定型抗精神病薬、小児への適応外使用の現状 青年期統合失調症の早期寛解にアリピプラゾールは有用か？  担当者へのご意見箱はこちら

　帯状疱疹ワクチンの予防効果は接種後3～11年で減弱することが、米国・チャールストン・スクール・オブ・ファーマシー大学のStephen J. Cook氏らによるシステマティックレビューの結果、明らかにされた。著者は、「この結果は、帯状疱疹ワクチンの再接種の必要性について問題を提起するものである」と述べ、「臨床医は、患者に帯状疱疹ワクチンを接種するときは予防効果の減弱を考慮しなければならない」と注意したうえで、「水痘ワクチンが帯状疱疹の発症率に影響するか、また、帯状疱疹ワクチンの有効性に影響するかどうか、さらなる研究が必要であろう」とまとめている。Clinical Therapeutics誌2015年11月号（オンライン版2015年10月23日号）の掲載報告。　2006年、帯状疱疹の予防に弱毒化帯状疱疹ワクチンが承認され、初期の第III相試験では、試験期間中はワクチンの効果が持続することが認められた。しかし、長期的な予防効果の検討には追加研究が必要であったことから、研究グループは、ワクチンの有効性の変化を評価している研究に重点を置いたレビューを行った。　帯状疱疹ワクチンの有効性を検証した無作為化試験で2004年以降2015年までに発表された論文を、MEDLINE、EMBASE、CENTRALおよびCINAHLのデータベースにて検索した。　主な結果は以下のとおり。・6件の研究が、本レビューに組み込まれた。・2件の第III相試験において、帯状疱疹ワクチンは帯状疱疹のリスクを51.3％～72.4％低下させた。・帯状疱疹ワクチンはプラセボと比較して、疾病負荷（61.1％）、帯状疱疹後神経痛の発症率（66.5％）、疾患による機能障害（66.2％）および健康関連QOLへの疾患の影響（55％）を低下させ、有効であることが示された。・サーベイランス研究において、帯状疱疹の発症は追跡期間3.3～7.8年で相対低下率39.6％、4.7～11.6年で相対低下率21.1％であり、ワクチンの予防効果は減弱することが示されている。

　過体重/肥満の思春期1型糖尿病患者に対し、インスリン治療にメトホルミンを追加投与しても、血糖コントロールは改善しなかった。米国・ピッツバーグ小児病院のIngrid M. Libman氏らが平均年齢15.3歳の140例を対象とした無作為化試験の結果、報告した。メトホルミン投与群ではインスリン使用量および体重の減少はみられたが、安全性の解析で胃腸障害発現の有意な増大（70％ vs.35％）が認められた。著者は「今回の結果は、過体重の思春期1型糖尿病患者に対する、血糖コントロール改善のためのメトホルミン処方を支持しないものであった」とまとめている。これまでにも同様の検討は行われているが、断定的な結果は示されていなかった。JAMA誌2015年12月1日号掲載の報告より。15.3歳140例を対象に無作為化試験　試験には26の小児内分泌科クリニックが参加し、2013年10月～2014年2月に登録された140例を対象に、二重盲検プラセボ対照無作為化試験が行われた。被験者は、12.1～19.6歳で平均15.3（SD 1.7）歳で、1型糖尿病の罹病期間は7.0（3.3）年、平均BMIは年齢と性別で算出したパーセンタイル値評価で94（4）［zスコア評価では1.6（0.3）］、インスリンの1日総投与量は1.1（0.2）U/kg、平均HbA1cは8.8（0.7）％であった。　被験者を、メトホルミン追加投与群（71例、2,000mg/日以下）またはプラセボを投与する群（69例）に無作為に割り付けて評価した。　主要アウトカムは、ベースラインから26週時点でのHbA1cの変化で、ベースラインのHbA1cを補正後に評価した。副次アウトカムには、盲検下での連続血糖モニター指数、インスリン1日総投与量、腹囲、体組成、血圧、脂質などであった。26週時点の評価で血糖コントロール改善に有意差なし　フォローアップ13週時点で、HbA1cはプラセボ群に対してメトホルミン群で有意に大きく低下した（0.1％ vs.－0.2％；平均差：－0.3％、95％信頼区間[CI]：－0.6～0.0％、p＝0.02）。しかしながらこの差は26週時点ではみられず、両群ともベースラインからの変化は0.2％であった（26週時点の平均差：0％、95％CI：－0.3～0.3％、p＝0.92）。　26週時点で、インスリン1日総投与量/kg体重がベースラインから25％以上減少していたのは、メトホルミン群23％（16例）に対してプラセボ群は1％（1例）であった（平均差：21％、95％CI：11～32％、p＝0.003）。また、zスコア評価のBMIが10％以上減少したのは、メトホルミン群24％（17例）に対してプラセボ群7％（5例）であった（同：17％、5～29％、p＝0.01）。　一方で、消化器系有害事象の発現頻度は、メトホルミン群（70％）がプラセボ群（35％）よりも有意に多く報告された（平均差：36％、95％CI：19～51％、p＜0.001）。

　「てんかんを持つ人が生き生きと暮らすためには、周囲の理解と連携が必要です」、そう話すのは、岡山大学大学院 医歯薬学総合研究科 発達神経病態学分野 准教授の吉永 治美 氏だ。　2015年11月10日、大塚製薬株式会社・ユーシービージャパン株式会社主催のてんかんアカデミーが開催された。てんかん患者は年齢や性別によってさまざまな悩みを抱える。てんかんを持ちながら生きる患者には、どのような助けが望まれているのか。今回は「小児期」「成長期」「女性」のそれぞれの視点からの悩み、そして求められる対策を考える。誤認しやすい「子供」のてんかん発作　小児てんかんは正しい診断・治療で治ることが多い。一方で、「発作が区別しにくく、誤診につながりやすい」という特殊性を持つ。間違った治療は“見せかけの難治てんかん”をもたらす。　たとえば、一口に「ボーっとする」といっても、全般発作である欠神発作と、部分発作である複雑部分発作の2つの可能性があり、区別は難しい。それぞれ使うべき薬剤も異なり、反対に使用してしまうと病状を悪化させる可能性がある。　また「親の介入が発作の誤認につながる場合もあるのも問題だ。わが子への心配が、発作の過小申告・副作用の過大申告などを招き、その結果、十分に薬剤を試せないうちに中断してしまう。　医療者側はこういった誤診・間違った治療を防ぐために、正確な病歴聴取や脳波検査・血中濃度測定など行うことが重要だ。患者はてんかんを持ちながら「成長する」　小児の患者もいつかは成人になる。成長過程で起こる問題としては、小児てんかん患者が成人になっても小児科を受診してしまう「キャリーオーバー」がある。　2013年の調査では、小児科医が成人科への転科を勧めにくい理由は「適当な紹介先がない」が75％と最も多い。実際、日本てんかん学会認定専門医の内訳をみると、小児科が55％と半分を占める。「成人てんかんを受け入れる専門医の不足」が現状の課題だ。　さらに軽度な症例に関しては、小児科と、内科を中心とする成人科のかかりつけ医との連携も重要となる。　小児てんかんは長期経過を見据えた治療が求められる。てんかん医師不足の改善と同時に、患者・家族へ小児期から今後必要となる治療の事前説明を行いながら、地域医師との連携を行うことが問題解決の一歩となる。てんかん患者であり「女性」であること　てんかん患者が女性の場合、月経異常など性ホルモンへの影響に加え「妊娠・出産」が大きな悩みとなる場合が多い。　てんかん女性の妊娠合併症率は一般女性と比べ明らかな差はない。通常、発作回数は妊娠の影響を受けないが、発作が増加すると、妊娠中や出産時のリスクになるだけでなく、出産後に「赤ちゃんを抱っこしているときに発作が起き、赤ちゃんを落としてしまう」といった事態も起こりうる。ところが、発作が起きる要因として一番大きいのは「怠薬」であるといわれている。胎児に対する影響を心配して服用を中止してしまう女性が多くいるのだ。　これは、妊娠前から計画的に治療を見直すことで対処できる。妊娠に影響が少ない薬剤選択、発作の状態の維持など、専門医による正しい治療指導、そして周囲のサポートを充実させ、「てんかんを持つ女性を一人で悩ませない」ことが必要だ。　良質のてんかん診療をすべての患者が受けるためには「てんかん専門医の良質な診断と治療計画」が重要なことは間違いない。それと同時に「てんかんは特別な疾患ではない」という理解が進み、地域連携が進むことが求められる。　厚労省では「てんかん診療ネットワーク」という計画が進行中である。この取り組みにより、今後各地域に1つずつてんかん拠点病院が置かれ、地域連携を目指す試みが始まる。　このような取り組みによって、一人でも多くのてんかん患者が「てんかんと共に生きる」ことの課題を乗り越えられる未来が望まれる。

ゴーシェ病のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義ゴーシェ病は、リソソーム（ライソゾーム）酵素であるグルコセレブロシダーゼ活性低下に基づく肝脾腫・血小板減少を主症状とする常染色体劣性遺伝形式をとる先天性代謝異常症である。■ 疫学ユダヤ人に多く認められ、その頻度は2,500人出生に1人と報告されている。日本人では、その頻度は30万人出生に1人と少なく、現在までに約150人の患者が診断されている。■ 病因リソソーム（ライソゾーム）酵素であるグルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子に変異が起こり、グルコセレブロシダーゼの酵素活性が低下する。結果、その基質であるグルコセレブロシドが肝臓、脾臓、骨髄などの細網内皮系に蓄積することにより発症する。中枢神経症状は、グルコセレブロシダーゼのリゾ体であるグルコシルスフィンゴシンの脳内蓄積によって生じる。■ 症状肝脾腫が主な症状である。骨症状（病的骨折・骨痛）や神経症状を呈する患者も存在する。症状の詳細は分類の項に記載する。■ 分類神経症状の有無と重症度により1型・2型・3型に分類される。1）1型神経症状を伴わない病型で肝脾腫、貧血、易出血傾向、骨症状を主症状とする。発症年齢、骨合併症の有無、肝脾腫の程度などの点において臨床的異質性が顕著な病型である。日本人ゴーシェ病1型は、海外症例に比較して発症年齢が低く、骨合併症の頻度が高く、肝脾腫の程度が重篤であることが特徴である。2）2型乳児期に発症し、肝脾腫に加えて痙攣、後弓反張、喉頭痙攣、異常眼球運動などの神経症状を呈し、これら神経症状が急速に進行する病型である。その最重症型として新生児型が報告されており、胎児水腫として発症する。3）3型肝脾腫に加えて神経症状を伴うが、その発症は2型に比較して遅く、また、その程度や進行も緩徐な病型である。さらに3型は3a、3b、3cの亜型に分類されている。（1）3a型古典的な3型で肝脾腫に加えて痙攣、ミオクローヌス、小脳失調、眼球運動失行などの神経症状を呈する。（2）3b型核上性水平注視麻痺を唯一の神経症状とし、それに加えて重篤な臓器症状（巨大脾腫、骨折・骨痛、呼吸器症状など）を呈する病型である。（3）3c型水頭症、角膜混濁、心弁膜石灰化などユニークな臨床症状を呈する病型である。日本人ゴーシェ病においては、当初1型と診断され、経過中に神経症状を呈し最終的に3型に分類される症例が存在する。日本人ゴーシェ病は、1型が42％、2型が24％、3型が34％と海外に比較して神経型の頻度が高いことが特徴である（海外では約90％が1型である）。■ 予後1型に対しては、酵素補充療法が有効であり、その予後は良好である。2型に対しては、酵素補充療法・骨髄移植とも効果が乏しく、予後はきわめて不良である。3型は、診断時から神経症状を呈する場合、予後は不良だが、診断時に1型と診断され、経過中に神経症状が出現して3型に変化した場合、生命的予後は良好である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）肝脾腫に加えて貧血、血小板減少が認められた場合、ゴーシェ病も念頭に入れて鑑別診断を行う。血清酸性ホスファターゼ高値、アンジオテンシン変換酵素高値が認められた場合、ゴーシェ病の疑いが濃厚である。骨髄穿刺を行い、ゴーシェ細胞の存在が確認されれば、ゴーシェ病の可能性がきわめて高い。確定診断は、培養皮膚線維芽細胞のグルコセレブロシダーゼ活性低下を証明することによってなされる。通常、酵素活性は正常の10％以下である。遺伝子診断は、遺伝子変異の集積性が高いユダヤ人では有用であるが（N370S変異が約70％、84GG変異が約10％を占める）、日本人においてはL444P変異が約35％、F213I変異が約15％を占めるのみで、common mutationのスクリーニングで同定できない変異が約40％存在するため、その有用性は低い。鑑別診断としてニーマンピック病があるが、骨髄中のニーマンピック細胞の存在とスフィンゴミエリナーゼ活性測定により鑑別が可能である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現在、わが国では酵素補充療法、骨髄移植、基質合成抑制療法が保険適応とされており、実地臨床の場で用いられている。グルコセレブロシダーゼcDNAをCHO（Chinese hamster ovary）細胞に導入して作成した、酵素製剤イミグルセラーゼ（商品名: セレザイム）あるいはヒト培養細胞のグルコセレブロシダーゼ遺伝子のプロモーターを活性化させて作製した酵素製剤ベラグルセラーゼ（同: ビプリブ）を、点滴静注する治療法が酵素補充療法である。日本ではすべての病型に適応が認められており、初期投与量として病型、年齢にかかわらず1回60単位/kgを2週間毎に点滴静注する。症状の改善により減量も可能である。血液学的異常や肝脾腫の改善は、治療後6ヵ月から3年程度で認められるが、骨症状の改善には長期間の投与が必要である。骨所見の評価は、単純X線のみではなくMRIでも行う。とくに重症例では、酵素量の減量により骨合併症を発症する例が報告されているので、大腿骨MRIで骨評価を十分に行ってから減量する事が重要である。骨髄移植は1型にも適応はあるが、酵素補充療法が有効かつ安全なので、1型に対しては第1選択ではない。欧米において3型に対する骨髄移植例の報告が散見される。それによると肝脾腫、血液学的異常、低身長の改善のみならず神経症状の進行停止が認められている。したがって、その危険性や侵襲性を考えると、骨髄移植の適応は、酵素補充療法を行っても神経症状が進行する、全身状態の良好な症例であると考えられる。基質合成抑制療法薬であるエリグルスタット（商品名: サテルガ）が、2015年にわが国で認可された。本薬剤は経口薬であり、患者さんにとって利便性が高い。原理としては、グルコシルセラミド合成酵素を介して、グルコシルセラミドの合成を抑制することにより症状を改善させる。効能・効果としては、貧血、血小板減少、肝脾腫の改善であり、神経症状への効果は期待できない。なお、エリグルスタットは、CYP2D6により代謝されるので、使用前に患者のCYP2D6の表現型を確定することが必須である。4 今後の展望酵素補充療法や基質合成抑制療法の大きな問題点は、中枢神経症状に効果が乏しいことである。この欠点を克服するため、シャペロン療法が開発されている。シャペロン療法の利点は経口薬である点、そして薬物が中枢神経に移行するため、中枢神経症状に効果がある点である。ただし、シャペロン療法は遺伝子変異の結果、酵素タンパクの構造が変化し、酵素活性が低下する患者のみにしか効果がない。N-octyl-β-valienamine (NOV)がN188S、G202R、F213I、N370S変異に有効であることがin vitroで明らかにされている。最近、去痰剤であるアンブロキソールが、グルコセレブロシダーゼ活性を上昇させる事が明らかとなり、医師主導の治験が日本で行われている。5 主たる診療科小児科、血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・治療に関する情報日本先天代謝異常学会（医療従事者向けの診療、研究情報 ）公的助成情報特定疾患治療研究事業　全国の支援センター一覧（患者向けの支援情報）小児慢性特定疾患治療事業（患者向けの医療費助成情報）患者会情報NPO法人難病のこども支援全国ネットワーク（難病患児と患児家族の会）公開履歴初回2013年05月23日更新2015年12月08日

　抗生物質（抗菌薬）はヒトの微生物叢を破壊し、いくつかの小児の自己免疫疾患と関連している。一方、乾癬は、A群溶連菌およびウイルス感染と関連していることが知られている。米国・ペンシルベニア大学のDaniel B. Horton氏らは、抗菌薬治療や感染症が小児における偶発的な乾癬と関連しているかどうかを調べる目的で、コホート内症例対照研究を行った。その結果、感染症は小児の乾癬発症と関連しているが、抗菌薬は実質的にはそのリスクはないことを報告した。JAMA Dermatology誌オンライン版2015年11月11日号の掲載報告。　研究グループは、英国におけるプライマリケアの医療記録データベースであるThe Health Improvement Networkを用い、1994年6月27日～2013年1月15日のデータを2014年9月17日～2015年8月12日に分析した。　症例は、初めて乾癬と診断された1～15歳の小児（免疫不全、炎症性大腸疾患および若年性関節炎患児を除く）（845例）で、年齢および性別をマッチさせた乾癬の既往のない対照小児（8,450例）と比較した。対照は、乾癬と診断した小児が1例以上いるプライマリケアにおいて診断と同時期に受診した小児から無作為抽出された。　全身投与の抗菌薬処方、および乾癬と診断される前2年以内の皮膚ならびに他の部位の感染症について調べ、主要評価項目を乾癬の発症として、乾癬と抗菌薬治療ならびに感染症との関連性について条件付きロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・マッチング、地域、社会経済的貧困、外来受診および過去2年以内の感染症に関して調整後、最近2年間の抗菌薬治療は偶発的な乾癬とわずかに関連していた（調整オッズ比[aOR]：1.2、95％信頼区間[CI]：1.0～1.5）。・皮膚感染症（aOR：1.5、95％CI：1.2～1.7）およびその他の感染症（同：1.3、1.1～1.6）の関連性は類似していた。・抗菌薬で治療した非皮膚感染症（1.1、0.9～1.4）ではなく、未治療の非皮膚感染症（1.5、1.3～1.8）が乾癬と関連していた。・曝露期間を生涯とした場合も、結果は類似していた。・抗菌薬の種類や抗菌薬を初めて投与された年齢は、乾癬と関連していなかった。・乾癬診断前の期間を2年からさまざまな期間に変えた場合でも、所見は実質上変化しなかった。