約3年をかけ、高齢者に特化して臓器横断的な視点から作成された「高齢者のがん薬物療法ガイドライン」が発行された。第17回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月18～20日、京都）で概要が発表され、作成委員長を務めた名古屋大学医学部附属病院の安藤 雄一氏らが作成の経緯や要点について解説した。なお、本ガイドラインは日本臨床腫瘍学会と日本癌治療学会が共同で作成している。高齢者を一律の年齢で区切ることはせず、年齢幅を持たせて評価　本ガイドラインは「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014」に準拠し、臨床試験のエビデンスとともに、益と害のバランス、高齢者特有の価値観など多面的な要因に基づいて推奨の強さが検討された。作成委員会からは独立のメンバーによるシステマティックレビュー、専門医のほか非専門医・看護師・薬剤師・患者からの委員を加えた推奨パネルでの投票により、エビデンスの強さ（4段階）と推奨の強さ（2段階＋推奨なし）が決定されている。　対象となる高齢者については、一部のCQを除き具体的な年齢で示すことはしていない。各薬物療法の適応になる基本的な条件を満たしており、PS 0または1、明らかな認知障害を認めず、主な臓器に機能異常を認めない患者が対象として想定されている。“実臨床で迷うことが多い”という観点で12のCQを設定　12のクリニカルクエスチョン（CQ）は、CQ1が総論、CQ2～3が造血器、CQ4～6が消化管、CQ7～9が呼吸器、CQ10～12が乳腺という構成となっている（下記参照）。各CQは実臨床で遭遇し判断に迷うもの、そして臨床アウトカムの改善が見込まれるものという観点で選定。例えば呼吸器のCQ7は、予防的全脳照射（PCI）を扱っており、薬物療法ではないが、実臨床で迷うことが多く重要、との判断から取り上げられた。　推奨パネルでの投票で意見が割れ、最終的な決定にあたって再投票を実施したCQも複数あった。呼吸器のCQ8では、高齢者の早期肺がんに対する術後補助化学療法としてのシスプラチン併用について検討している。報告されている効果は5年生存率で＋10％と小さく、1％の治療関連死が報告されている。判断について意見が分かれたが、最終的に、「実施することを明確に推奨することはできない（推奨なし）」とされている。　本ガイドラインでは、関連のエビデンス解説や推奨決定までの経緯についての記述を充実させており、巻末には各CQについて一般向けサマリーを掲載している。患者ごとに適した判断をするために、また患者にリスクとベネフィットを正確に伝えるために、これらの情報を活用することが期待される。独自のメタアナリシスを実施したCQも　そもそも高齢者は臨床試験の選択基準から除外されることが多く、エビデンスは全体的に乏しい。評価できるエビデンスがサブグループ解析に限られ、直接高齢者を対象としたRCTは存在しないものが多かった。消化器のCQ5では、70歳以上の結腸がん患者に対する術後補助化学療法について検討しているが、70歳以上へのオキサリプラチン併用療法は、現状の報告から明確な上乗せ効果は確認できず、一方で末梢神経障害の増加が認められることから、「オキサリプラチン併用療法を行わないことを提案（弱く推奨）」している。　独自のメタアナリシスを行ったCQもある。乳がん領域のCQ11では、高齢者トリプルネガティブ乳がんの術後化学療法で、アントラサイクリン系抗がん剤の省略が可能かどうかを検討している。2つの前向き試験（CALGB49907とICE II-GBG52）のメタアナリシスを行い、アントラサイクリン系抗がん剤を省略することで生存期間と無再発生存期間が短縮する可能性が示唆された。その他心毒性についての観察研究結果などのエビデンスも併せて検討された結果、「アントラサイクリン系抗がん薬を省略しないことを提案（弱く推奨）」している。各領域で取り上げられているCQ［総論］　CQ1　高齢がん患者において，高齢者機能評価の実施は，がん薬物療法の適応を判断する方法として推奨されるか？［造血器］　CQ2　高齢者びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療方針の判断に高齢者機能評価は有用か？　CQ3　80才以上の高齢者びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対してアントラサイクリン系薬剤を含む薬物療法は推奨されるか？［消化器］　CQ4　高齢者では切除不能進行再発胃がんに対して，経口フッ化ピリミジン製剤とシスプラチンまたはオキサリプラチンの併用は推奨されるか？　CQ5　結腸がん術後（R0切除，ステージIII）の70才以上の高齢者に対して，術後補助化学療法を行うことは推奨されるか？行うことが推奨されるとすれば，どのような治療が推奨されるか？　CQ6　切除不能進行再発大腸がんの高齢者の初回化学療法においてベバシズマブの使用は推奨されるか？［呼吸器］　CQ7　一次治療で完全奏効（CR）が得られた高齢者小細胞肺がんに対して，予防的全脳照射（PCI）は推奨されるか？　CQ8　高齢者では完全切除後の早期肺がんに対してどのような術後補助薬物療法が推奨されるか？　CQ9　高齢者非小細胞肺がんに対して，免疫チェックポイント阻害薬の治療は推奨されるか？［乳腺］　CQ10　高齢者ホルモン受容体陽性，HER2陰性乳がんの術後化学療法でアントラサイクリン系抗がん薬を投与すべきか？　CQ11　高齢者トリプルネガティブ乳がんの術後化学療法でアントラサイクリン系抗がん薬の省略は可能か？　CQ12　高齢者HER2陽性乳がん術後に対して，術後薬物療法にはどのような治療が推奨されるか？

　がん患者に起こる“がん関連VTE（Venous Thromboembolism、静脈血栓塞栓症）”というと、腫瘍科のトピックであり、循環器診療とはかけ離れた印象を抱く方は多いのではないだろうか？ 2019年7月11～12日に開催された、第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会の日本腫瘍循環器病学会合同シンポジウム『がん関連血栓症の現状と未来』において、山下 侑吾氏（京都大学大学院医学研究科循環器内科）が「がん関連静脈血栓塞栓症の現状と課題～COMMAND VTE Registryより～」について講演し、循環器医らに対して、がん関連VTE診療の重要性を訴えた。なぜ循環器医にとって、がん関連VTEが重要なのか　循環器医は、虚血性心疾患、不整脈、および心不全などの循環器疾患を主に診療しているが、血栓症/塞栓症のような“血の固まる病気”への専門家として、わが国ではVTE診療における中心的な役割を担っている。VTEは循環器医にとって日常臨床で遭遇する機会の多い身近な疾患であり、山下氏は「VTE診療は循環器医にとって重要であるが、その中でもがん関連VTEの割合は高く、とくに重要である」と述べた。発症原因のはっきりしないVTEでは、がんに要注意！　「循環器医の立場としては、VTEの発症原因が不明で、なおかつVTEを再発するような患者では、後にがんが発見される可能性があり、日常臨床で経験する事もある」と述べた同氏は、VTE患者でのがん発見・発症割合1）を示し、VTEの原因としての“がん”の重要性を注意喚起した。さらに同氏は、所属する京都大学医学部附属病院で2010～2015年の5年間に、肺塞栓症やDVT（Deep Vein Thrombosis、深部静脈血栓症）の保険病名が付けられた診療科をまとめた資料を提示し、循環器内科を除外した場合には、産婦人科、呼吸器科、消化器科および血液内科などの腫瘍を多く扱う診療科でVTEの遭遇率が高かったことを説明した。　近年では、がん治療の進歩によりがんサバイバーが増加し、経過観察期間にVTEを発症する例が増えているという。がん患者と非がん患者でVTE発症率を調査した研究2）でも、がん患者のVTE発症率が経年的に増加している事が報告されており、VTE患者全体に占めるがん患者の割合は高く、循環器医にとって、「VTEの背景疾患として、がんは重要であり、日常臨床においては、循環器医と腫瘍医との連携・協調が何よりも重要」と同氏は強調した。がん関連VTEの日本の現状と課題　本病態が重要にも関わらず、現時点での日本における、がん関連VTEに関する報告は極めて少なく、その実態は不明点が多い状況であった。そこで同氏らは、国内29施設において急性症候性VTEと診断された3,027例を対象とした日本最大規模のVTEの多施設共同研究『COMMAND VTE Registry』を実施し、以下のような結果が明らかとなった。・活動性を有するがん患者は、VTE患者の中で23％（695例）存在した（がんの活動性：がん治療中［化学療法・放射線療法など］、がん手術が予定されている、他臓器への遠隔転移、終末期の状態を示す）。・がんの原発巣の内訳は、肺16.4％（114例）、大腸12.7％（88例）、造血器8.9％（62例）が多く、欧米では多い前立腺5.2％（36例）や乳房3.7％（26例）は比較的少数であった。・がん患者のVTE再発率は非常に高く、活動性を有するがん患者ではVTE診断後1年時点で11.8％再発し、なかでも遠隔転移を起こしている患者では22.1％と極めて高い再発率であった。・がん患者の総死亡率は極めて高く、とくに活動性を有するがん患者では49.6％がVTE診断後1年時点で亡くなっていた。・死亡した活動性を有するがん患者（464例）の死因は、がん死が81.7％（379例）で最多であったが、それに次いで、肺塞栓症4.3％（20例）、出血3.9％（18例）であった。　この結果を踏まえ、「再発率だけでなく、死亡率も高いがん関連VTE患者を、どこまでどのように介入するか、今後も解決しなければならない大きな問題である」とし、がん治療中のVTEマネジメントが腫瘍医および循環器医の双方にとって今後の課題であることを示した。　欧米でVTE治療に推奨されている低分子ヘパリンは、残念ながら日本では使用できず、ワルファリンやDOACが使用されている。しかし、ワルファリンは化学療法の薬物相互作用などによりINRの変動が激しく、用量コントロールにも難渋する。また、前述の研究の結果によると、活動性を有するがん患者ではワルファリンによる治療域達成度は低かった。このような患者に対し、VTE治療のガイドライン3）では抗凝固療法の長期継続を推奨しているが、「実際は中止率が高く、抗凝固療法の継続が難しい群であった」と現状との乖離について危惧し、「DOAC時代となった日本でも、がん関連VTEに対する最適な治療方針を探索する研究が必要であり、わが国から世界に向けた情報発信も期待される」と締めくくった。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対しては分子標的薬がスタンダードだが、フレイル患者への実臨床での至適投与量は明らかではない。そのような中、EGFR変異陽性NSCLCのフレイル患者に対する低用量エルロチニブの効果と安全性を評価する多施設第II相TORG1425試験が行われた。第17回日本臨床腫瘍学会学術集会では、その最終結果が三井記念病院の青野ひろみ氏により発表された。・対象：化学療法未治療のEGFR変異陽性進行NSCLCのフレイル患者・介入：初回投与エルロチニブ50mg/日、4週後奏効率により変更（PD例は中止、SD例は100または150mg/日に増量、PR/CR例は50mg/日を継続）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（RR）［副次評価項目］増量後のRRおよび疾患制御率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性フレイルの定義・グループ1：年齢20～74歳でPS2以上、Charlson Comorbidity Index（CCI）6以上・グループ2：年齢75～80歳でPS1以上、CCI6以上・グループ3：年齢81歳以上でPS全グレード、CCI全グレード　主な結果は以下のとおり。・2015年1月~2017年4月に21施設から80例が登録され、80例すべてが効果と安全性の評価対象となった。・患者の年齢中央値は80歳、StageIVが63.8％、フレイルグループは3が最も多く46.3％、2が35.0％、１が18.8％であった。・初回投与（50mg/日）のRRは60.0％、増量例を含んだRRは62.5％であった。・初回投与のDCRは90.0％、増量例を含んだDCRは86.3％であった。・PFS中央値は9.29ヵ月、1年PFS率は35.6％であった。・OS中央値は26.15ヵ月、1年OS率は69.5％であった。・エルロチニブの有害事象については新たなものはみられず、治療関連死はなかった。　青野氏は、低用量エルロチニブはフレイルのEGFR陽性NSCLCの治療選択肢になりうると結論付けた。

　ホルモン受容体陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）進行乳がんに対する、α特異的PI3K阻害薬alpelisibとフルベストラント併用療法の有効性を評価する第III相SOLAR-1試験の日本人解析結果を、第17回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月18～20日、京都）で、愛知県がんセンターの岩田 広治氏が発表した。なお、同患者に対するalpelisib併用療法は、SOLAR-1試験の結果に基づき、2019年5月にPI3K阻害薬として初めてFDAの承認を受けている。alpelisib併用群とプラセボ群に割り付け　SOLAR-1試験は、HR+/HER2-進行乳がん患者（ECOG PS≦1、1ライン以上のホルモン療法歴あり、進行後の化学療法歴なし）を対象とした国際第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験。登録患者はPIK3CA遺伝子変異陽性もしくは陰性コホートに分けられ、それぞれalpelisib併用群（alpelisib 300mg/日＋フルベストラント500mg/1サイクル目のみ1日目、15日目に投与、以降28日を1サイクルとして1日目に投与）とプラセボ群（プラセボ＋フルベストラント）に1:1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、PIK3CA陽性コホートにおける無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は、PIK3CA陰性コホートのPFS、両コホートの全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、安全性などであった。　alpelisib併用療法の主な結果は以下のとおり。・全体で572例が登録され、うち日本人は68例（PIK3CA陽性が36例、陰性が32例）。両コホートでそれぞれalpelisib併用群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた（陽性：alpelisib併用群17例 vs.プラセボ群19例、陰性：15例 vs.17例）。・日本人集団の年齢中央値は両群とも67歳。BMI中央値は25kg/m2 vs.21.4kg/m2で全体集団（26.5kg/m2 vs.26.1kg/m2）よりも低く、PS 0の割合は88.2% vs.89.5%と全体集団（66.3% vs.65.7%）よりも高かった。その他のベースライン特性は全体集団と同様であった。・PIK3CA陽性コホートにおけるPFS中央値は、全体集団ではalpelisib併用群11.0ヵ月に対しプラセボ群5.7ヵ月とalpelisib併用群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.50～0.85; p＝0.00065）。これに対し日本人集団では、alpelisib併用群9.6ヵ月に対しプラセボ群9.2ヵ月と両群で差はみられなかった（HR：0.78、95％CI：0.35～1.75）。・PIK3CA陽性コホートにおけるalpelisibの曝露期間は、全体集団で平均8.0ヵ月、中央値5.5ヵ月（0.0～29.0）、平均相対的用量強度（RDI）77.8％だったのに対し、日本人集団では曝露期間の平均4.2ヵ月、中央値1.4ヵ月（0.3～21.1）、平均RDI 58.8％であった。・日本人集団において、全体集団と比較してalpelisib併用群で多くみられたGrade3以上の有害事象は、皮疹（日本人集団：43.8％/ 全体集団：20.1％）、膵炎（15.6％/5.6％）、重度皮膚有害反応（9.4％/1.1％）であった。・alpelisib併用群の有害事象による治療中止は、日本人集団では全Gradeで56.3％、Grade3以上で25.0％と、全体集団（25.0％、13.0％）と比較して多く発生した。日本人集団で治療中止につながった有害事象は、高血糖症（18.8％）、皮疹（12.5％）、重度皮膚有害反応（9.4％）など。Grade3以上の皮疹は多くが14日以内に起きていた。・投与開始後8日目におけるalpelisibの血中トラフ濃度を日本人と日本人以外で比較すると、平均値474ng/mL vs.454ng/mL、中央値410ng/mL vs.442ng/mLと差はみられなかった。　ディスカッサントを務めた虎の門病院の尾崎 由記範氏は、他のPI3K阻害薬による臨床試験での重篤な皮疹の発生率は3.8～8.0％（全体集団）1）2）で、43.8％という数字は顕著に高いことを指摘。alpelisibの第I相試験で皮疹の発生は用量依存的に増加している点3）、今回のサブセット解析で最初の数週間で多く発生している点などに触れ、日本人集団での最適用量の再検討や、経口非鎮静性抗ヒスタミン薬の予防的使用の検討が必要ではないかとの考えを示した。　岩田氏は発表後の質疑において、アジア人の他のポピュレーションでは全体集団と同様の結果が得られていることを明らかにし、日本人集団を対象とした追加試験を行う必要があるとした。

　高齢者の進行期非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対しては、ドセタキセル単剤（DOC）が標準治療である。一方、カルボプラチン＋ペメトレキセドからペメトレキセドの維持療法（CBDCA/PEM）は、その実用性から非扁平上皮NSCLCの1次治療として多く使われており、また高齢者の進行期非扁平上皮NSCLCの第II相試験においても有効性を示している。そのような中、徳島大学の軒原 浩氏らは、第17回日本臨床腫瘍学会学術集会でCBDCA/PEMのDOC単剤治療に対する非劣性を検証するJCOG1210/WJOG7813L試験の結果を発表した。対象：化学療法未治療の75歳以上のStageIII/IVまたは術後再発非扁平上皮NSCLC試験薬：カルボプラチン（AUC5）＋ペメトレキセド（500mg/m2）3週ごと4サイクル→ペメトレキセド（500mg/m2）3週ごと病勢悪化まで対照薬：ドセタキセル60mg/m2 3週ごと病勢悪化まで評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効割合（ORR）、症状スコア、有害事象などCBDCA/PEMの非劣性マージンは、ハザード比（HR）1.154に設定された。　主な結果は以下のとおり。・433例がドセタキセル群217例とCBDCA/PEM群216例に無作為に割り付けられた。治療対象は両群共に214例であった。・患者の年齢中央値は両群とも78歳、男性はCBDCA/PEM群57％とDOC群58％、StageIVが75％と76％、腺がんが98％と96％であった。・OS中央値はCBDCA/PEM群18.7ヵ月、DOC群15.5ヵ月（HR：0.850、95％CI：0.684～1.056、片側p＜0.0029）と、予め設定された非劣性マージン（1.154）を達成し、CBDCA/PEMのドセタキセルに対する非劣性が証明された。・PFS中央値はCBDCA/PEM群6.4ヵ月、DOC群4.3ヵ月であった（HR：0.739：95％CI：0.609～0.896）。・ORRはCBDCA/PEM群36.8％、DOC群28.2％であった（p＝0.0740）。・Grade3～4の好中球減少症の発現（46.3％対86.0％）および白血球減少の発現（28.0％対68.7％）はCBDCA/PEM群で低く、Grade3～4の血小板減少の発現（25.7％対1.4％）および貧血の発現（29.4％対1.9％）はCBDCA/PEM群で高かった。また、Grade3～4の発熱性好中球減少の発現（4.2％対17.8％）はCBDCA/PEM群で低かった。

　前立腺がんに対する重粒子（炭素イオン）線治療の有益性に関するエビデンスが日本発で発信された。量子科学技術研究開発機構（NIRS）のOsama Mohamad氏らによる検討の結果、限局性前立腺がんに対する重粒子線治療は、光子線治療よりも2次がんリスクが低いと思われる所見が示されたという。これまでに、絶対数は少ないが光子線治療は手術を受けた患者よりも2次がんリスクが高いことが示されていた。重粒子線治療は、理論的には光子線治療よりも2次がんの誘発リスクは低いが、世界的にオファーが少なく、入手できるデータも1994年以降のものと限定的であり臨床研究が進んでいなかった。著者は「結果の裏付けには長期に追跡した前向き評価が必要であるが、今回示されたデータは、通常治療後の全生存期間（OS）が長期と予想される患者、反対に不良なアウトカムを有する患者に対し、広く重粒子線治療を適用することを支持するものである」と述べている。Lancet Oncology誌2019年5月号掲載の報告。重粒子線治療は光子線治療や手術よりも2次がんのリスクが有意に低い　研究グループは、後ろ向き傾向スコア重み付けコホート研究にて、限局性前立腺がん患者の重粒子線治療後の2次がんリスクについて、光子線療法後または手術後患者と比較する検討を行った。　日本のNIRSにて、1995年6月27日～2012年7月10日に前立腺がんで重粒子線治療を受けた患者の記録をレビューすると共に、1994年1月1日～2012年12月31日に前立腺がんの診断および治療を受けた大阪府がん登録の患者の記録を抽出して評価した。組織学的に限局性前立腺がんと確認されており、少なくとも3ヵ月間フォローアップを受けていた患者（年齢制限なし）を適格とした。転移、リンパ節転移陽性、浸潤転移（T4ステージ）を認める患者、悪性腫瘍の既往がある、または同時性がんの患者、放射線療法または化学療法を受けたことがある患者は除外した。　多変量解析にて、重粒子線治療後の2次がんの予測因子を推定し、傾向スコア逆重み付け法にて後ろ向きに、限局性前立腺がん患者における重粒子線治療vs.光子線治療vs.手術後の2次がん発生率を比較した。　前立腺がんで重粒子線治療を受けた患者の記録をレビューした主な結果は以下のとおり。・NIRSで前立腺がんの重粒子線治療を受けた患者は1,580例であった。そのうち1,455例（92％）が試験の適格条件を満たした。・大阪府がん登録では前立腺がん患者3万8,594例が特定された。そのうち光子線療法を受けた1,983例（5％）と、手術を受けた5,948例（15％）を解析に包含した。・追跡期間中央値は、重粒子線治療群7.9年（5.9～10.0）、光子線治療群5.7年（4.5～6.4）、手術群6.0年（5.0～8.6）であった。・重粒子線治療群で2次がんが診断されたのは234例であった。一部の患者は複数の腫瘍を呈した。・多変量解析の結果、重粒子線治療群の2次がんの高リスク因子と関連していたのは、年齢（71～75歳vs.60歳以下のp＝0.0021、75歳超vs.60歳以下のp＝0.012）、喫煙（p＝0.0005）であった。・傾向スコア重み付け解析の結果、重粒子線治療群は光子線治療群よりも2次がんのリスクが有意に低かった（HR：0.81、95％CI：0.66～0.99、p＝0.038）。また、手術群と比べても有意に低かった（0.80、95％CI：0.68～0.95、p＝0.0088）。・一方で、光子線治療群は手術群よりも、2次がんのリスクが有意に高かった（HR：1.18、95％CI：1.02～1.36、p＝0.029）。

　日本と西欧における胃がんの化学療法に大きな乖離が存在することを示す研究論文である。日本の胃がん治療ガイドラインでは手術可能な進行胃がんに対する周術期化学療法については欧米とまったく異なるレジメンが推奨されている。すなわち、日本における切除可能な進行胃がんに対する周術期化学療法は主に術後補助化学治療として施行されており、その主役はS-1である。手術可能な進行がんを対象として日本で行われたS-1＋ドセタキセル併用療法と標準治療とされていたS-1単独を比較したRCT（JACCRO GC-07試験）において、主要評価項目である3年無再発生存（RFS）率は併用療法群が65.9％、S-1単独群が49.5％であり、前者が有意に優れていた。その結果、現在ではS-1＋ドセタキセル併用療法が標準的な術後補助化学治療と考えられる。　一方、欧米における標準的周術期化学療法は術前および術後ともに行う方法が一般的であり、さらにS-1は承認されていないために主役どころかレジメンに含まれることはない。ドイツで施行されたFLOT4-AIO試験では、切除可能な局所進行胃・胃食道接合部腺がんの治療において、欧米における標準的周術期化学療法（術前・術後）とされているECF療法（エピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル）とドセタキセルベースの3剤併用レジメン（FLOT群）両群の有効性と安全性をRCTにより検討した結果、FLOTによる術前後の化学療法はECF療法群と比較して、全生存（OS）期間を1年以上延長すること（50ヵ月vs.35ヵ月）が示されたものであり、この結果は欧米においては驚くべき有効な治療選択肢が得られたとの評価を受けている。　以上のように、術前術後化学療法は欧米での標準的治療であるが、日本ではまだ術後の補助化学療法が主体であり、術前療法については手術不能胃がんに対する術前治療で手術可能な状態になるかをアウトカムとする臨床研究が進行中である。

　化学療法による有害事象の治療後の経過についての報告は少なく、とくに脱毛に関しての報告はきわめて少ない。また、正確な頻度や程度、経過についてまとまったエビデンスはない。今回、群馬大学乳腺・内分泌外科の藤井 孝明氏らは、アンケート調査による前向き観察研究でこれらを検討した。その結果、治療終了後でも有害事象が継続する症例が多く認められること、頭髪以外の部位の脱毛も高頻度で起こりうることが明らかになった。第27回日本乳癌学会学術総会にて報告された。　本研究の対象は、FEC療法、タキサンの順次投与を周術期に施行し、化学療法終了後、半年後の経過観察とアンケート調査の評価が可能であった45例。レジメン変更時、治療終了時、治療終了半年後および1年後に、アンケート調査を実施した。悪心、嘔吐、しびれ（末梢神経障害）、口内炎、味覚障害、不眠症、排便、爪脱落については、CTCAE v4.0に準じたアンケートで調査した。脱毛については、頻度、程度（0、25、50、75、100％で評価）、脱毛の部位（頭髪、眉毛、睫毛、体毛）、脱毛・発毛の開始時期、発毛後の毛質、脱毛時のケア、症状についてアンケートを行った。　主な結果は以下のとおり。・治療開始時の年齢中央値は53歳（38～74歳）、術前化学治療が23例、術後化学治療が22例であった。HER2陽性例ではトラスツズマブを投与していた。・治療終了時と治療終了半年後の有害事象（全Grade）の頻度の変化は、悪心71.1％→4.4％、嘔吐8.9％→0％、口内炎57.8％→20.0％、便秘77.8％→34.8％、下痢48.9％→22.2％、味覚障害84.4％→40.0％、不眠症77.8％→35.6％、末梢神経障害55.6％→80.0％、爪脱落13.3％→44.4％であった。悪心、嘔吐は治療終了半年後に改善を認め、末梢神経障害は継続例が多かった。・脱毛の頻度と75％以上の脱毛の頻度は、頭髪100％/100％、眉毛88.9％/34.1％、睫毛88.9％/28.9％、体毛97.8％/48.9％であった。・脱毛開始時期の中央値は治療開始から14日目（9～28日）であった。・脱毛時のケアは全例で行っており、ウイッグ88.9％、帽子91.1％、バンダナ22.2％であった。・発毛の開始時期は、頭髪では治療中が10例（中央値：4ヵ月）、治療後が34例（同：2ヵ月）、眉毛では治療中が7例（同：4ヵ月）、治療後が29例（同：1.5ヵ月）、睫毛では治療中が6例（同：4.5ヵ月）、治療後が29例（同：1.5ヵ月）、体毛では治療中が6例（同：5ヵ月）、治療後が31例（同：2ヵ月）であった。・治療後の毛髪の変化は、太さでは「細くなった」が40.9％、硬さでは「柔らかくなった」が52.3％、質では「巻き髪になった」が59.1％、色では「白髪になった」が22.7％であった。

レポーター紹介2019年5月31日～6月4日まで5日間にわたり、ASCO2019が開催された。2019年のテーマは“Caring for every patient, Learning from every patient”であった。薬物療法の大きな演題が少なかった代わりに、支持療法やサバイバーケアの演題が多く取り上げられているように感じた。乳がんにおいては直接私たちの実臨床を変えるような試験の発表はなかったが（残念ながらプレナリーセッションもなし）、日常臨床の中で解決しなければならないクリニカルクエスチョンに回答する試験、今後の開発の方向性を示唆する試験の発表が多かったように感じる。その一方で、日本が参加していない試験の報告も多く、わが国の世界の治療開発の中での課題を再認識させられた学会でもあった。乳がんのLocal/Regional口演から2演題、Metastatic口演から5演題を紹介する。臨床的リスク因子がOncotypeDXによる再発スコアに及ぼす影響（TAILORx追加解析）OncotypeDXは乳がん組織中の21遺伝子のメッセンジャーRNA発現を解析することにより再発リスクの予測、化学療法の上乗せ効果を予測する検査である。TAILORx試験は、再発スコア（RS）を11以下の低リスク、12～25の中間リスク、25以上の高リスクに分け、中間リスクに対する化学療法の上乗せ効果を検証した第III相試験である。主たる解析結果は昨年のASCOで発表され、中間リスクに対する化学療法の上乗せ効果は認められなかった。サブグループ解析では50歳以下でRSが16～20では2％の、21～25では7％の化学療法上乗せ効果が示唆された（Sparano JA, et al. N Engl J Med.2018;379:111-121.）。今回の発表では、RSに臨床的リスク因子を加えた解析が行われた。臨床的低リスクは3cm以下かつ低グレード、2cm以下かつ中間グレード、1cm以下かつ高グレードと定義され、臨床的低リスクに当てはまらない症例が臨床的高リスクと分類された。臨床的高リスクは30％であった。無病生存期間（disease free survival：DFS）および遠隔無再発生存期間は、RS11～25の中間リスクにおいて臨床リスクによる差を認めなかった。化学療法の有益性が示唆されている50歳以下のRS16～25に限った解析では、RS16～20かつ臨床低リスクでは化学療法上乗せ効果を認めなかった。また、この集団における化学療法の上乗せ効果は化学療法誘発閉経によるものである可能性が示唆された。今回の結果はOncotypeDXの実臨床での使い方に大きな影響を及ぼすものではないが、50歳以下（未閉経）RS16～25の場合に化学療法を上乗せするかどうかの参考にはなりえるかもしれない。本研究の結果は発表同日、論文発表された（Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2019;380:2395-2405.）。HER2陽性乳がんに対する術前ペルツズマブ＋化学療法vs.T-DM1＋ペルツズマブ （KRISTINE試験）本試験はHER2陽性早期乳がんを対象とした、ペルツズマブ＋トラスツズマブ＋カルボプラチン＋ドセタキセル（TCH＋P）とT-DM1＋ペルツズマブ（T-DM1＋P）を比較する第III相試験である。各施設判定での主要評価項目は病理学的完全奏効（pathological complete response：pCR）率であり、pCRは56％ vs.44％でTCH＋P群で良好であった （Hurvitz SA, et al. Lancet Oncol. 2018;19:115-126.）。一方で、Grade3の有害事象や重篤な有害事象の発生頻度などでT-DM1＋ペルツズマブ群のほうが安全性は良好であった。今回の発表では、副次評価項目の無イベント生存率（event free survival： EFS）、無浸潤がん生存率（invasive disease free survival：IDFS）などについて発表された。3年EFSはTCH＋P群 vs.T-DM1＋P群で94.2％ vs.85.3％（層別化ハザード比：2.61、95％CI：1.36～4.98）とTCH＋P群で良好であり、主要評価項目のpCR率と同様の傾向を示した。イベントとしては手術前の増悪がT-DM1＋P群で15例（6.7％）と、イベントの約半数を占めていた。TCH＋P群では0例であり、手術前の増悪がEFSの差につながったと考えられる。手術前に増悪した15例のうち14例についてHER2のmRNA発現が解析されており、全例で中央値を下回っていた。また、HER2の免疫組織化学染色は15例のうち10例（66.7％）が2＋であり、このようなHER2の発現状況がT-DM1＋Pの効果に影響を及ぼした可能性が考えられる。3年IDFSは92.0％ vs.93.0％で両群に差は認めなかった。KATHERINE試験（von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2019;380:617-628.）では術前治療で腫瘍が残存した症例に対してT-DM1の術後治療が無病生存（disease free survival：DFS）、全生存期間（overall survival：OS）を改善している。今回の結果との違いはHER2の発現の違いによる可能性は示唆されるが、さらなる検討が必要であろう。抗HER2療法で進行したHER2陽性転移乳がんに対するmargetuximab＋化学療法 vs.トラスツズマブ＋化学療法の比較第III相試験（SOPHIA試験）本試験は新しい抗HER2抗体であるmargetuximabと化学療法の併用をトラスツズマブと化学療法の併用と比較する試験である。margetuximabはトラスツズマブと同様の特異性と結合性の抗体認識部分を持ち、下流シグナルの抑制効果も同等である。トラスツズマブと異なるのはFCγ受容体結合部位であり、IgG1の野生型のままのトラスツズマブと異なり、CD16Aを活性化し、CD32Bを抑制するよう改変されている。CD16Aの遺伝子型が抗HER2抗体の治療効果予測因子となることが示唆されているため、margetuximabはCD16Aの変異型を有する腫瘍に対しても有効性が高いことが期待された。本試験は2レジメン以上の抗HER2治療歴（転移乳がんに対して1～3レジメン）の症例を対象として、主治医選択化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビンまたはビノレルビン）と併用して抗HER2抗体を1：1に割り付けた。margetuximab群に266例、トラスツズマブ群に270例が割り付けられた。主要評価項目は無増悪生存期間（progression free survival：PFS）およびOSであった。前治療としてトラスツズマブおよびペルツズマブは両群で全例が、T-DM1はそれぞれ約91％が受けていた。PFSの中央値は5.8ヵ月 vs.4.9ヵ月（ハザード比：0.76、95％CI：0.59～0.98、p＝0.033）とmargetuximab群で良好であった。事前に計画されたCD16Aの遺伝子型によるサブ解析ではCD16A-FFもしくはFVではmargetuximab群で良好であったが、VVでは有意差を認めなかった。FF、FVのみでの解析では有意差を認めなかったが、margetuximab群で良好な傾向であった。また、OSについては有意差を認めなかった。奏効率、臨床的有用率についてもmargetuximabで良好であった。有害事象においてはmargetuximab群でinfusion-related reactionが多い傾向を認めた。今後、抗HER2抗体で進行した転移乳がんの治療として、margetuximabは1つの選択肢となってくる可能性があるが、残念ながら日本からはこの試験には参加していない。転移のあるHER2陽性乳がんにおけるneratinib＋カペシタビンvs.ラパチニブ＋カペシタビンの比較第III相試験（NALA試験）neratinibはHERファミリーのチロシンキナーゼドメインに不可逆的に結合することにより、下流シグナルを抑制する少分子化合物である。NALA試験は転移乳がんに対し2レジメン以上の抗HER2治療の既往がある症例を対象としてneratinib＋カペシタビンvs.ラパチニブ＋カペシタビンを比較する第III相試験で、主要評価項目はPFSおよびOSであった。neratinib群に307例が、ラパチニブ群に314例が登録された。PFSはハザード比0.76（p＝0.0059）とneratinib群で良好であった。もう1つの評価項目であるOSではneratinib群で良好な傾向は認めたものの、統計学的には有意ではなかった。副次評価項目の中枢神経転移に対する介入の割合はneratinib群の22.8％に対し、ラパチニブ群で29.2％とneratinib群で良好であった（p＝0.043）。有害事象は下痢（とくにGrade3/4の下痢）、悪心、嘔吐、食欲低下がneratinib群で多く、手足症候群はラパチニブ群で多い傾向にあった。患者報告によるQOLでは両群間に差を認めなかった。トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対するアテゾリズマブ＋nab-PTX併用試験のOSアップデート（IMpassion130）アテゾリズマブ＋nab-PTX併用療法のTNBCに対する初回治療の結果は昨年の欧州臨床腫瘍学会で発表され、乳がんへの適応拡大が期待されている（Schmid P, et al. N Engl J Med. 2018;379:2108-2121.）。本試験ではPD-L1の発現（1％以上または未満）によって層別化が行われた。PD-L1は41％の症例で陽性であった。主要評価項目はPFSであり、ITT集団では7.2ヵ月 vs.5.5ヵ月、PD-L1陽性集団では7.5ヵ月 vs.5.0ヵ月で、アテゾリズマブ群で良好であった。今回は2回目の中間解析の結果が発表された。観察期間の中央値は18.0ヵ月であり、ITT集団で59％の死亡イベントが発生していた。ITT集団における生存期間中央値（median survival time：MST）は21.0ヵ月 vs.18.7ヵ月（ハザード比：0.86、95％CI：0.72～1.02、p＝0.0777）、24ヵ月生存率は42％ vs.39％であり、アテゾリズマブ群で良好な傾向を認めたものの、統計学的有意差は認めなかった。PD-L1陽性集団における解析はITT集団で陽性だった場合にのみ行う統計手法が用いられていたため参考値ではあるが、MSTは25.0ヵ月 vs.18.0ヵ月、24ヵ月生存率は51％ vs.37％であり、より差が開く傾向がみられた。PD-L1陰性では、MSTは19.7ヵ月 vs.19.6ヵ月であり、アテゾリズマブ追加の有無にかかわらず差を認めなかった。MST、24ヵ月生存率のいずれもプラセボ群ではPD-L1陽性の場合に短い傾向がみられ、PD-L1が予後予測因子でもある可能性が示されている。乳がんにもついに免疫チェックポイント阻害剤の波が到達しようとしている。有害事象のマネジメントも含めて、先人たちに学びながら有効な治療を安全に患者さんに届けるようにしていきたい。なお、余談ではあるが本試験の共同演者には愛知県がんセンターの岩田 広治先生が入っていた。最近では国内からの参加のある国際共同試験の多くで共同演者に日本の先生が入っていることも多く、非常にうれしく感じている。ホルモン受容体陽性乳がんを対象としたエリブリン＋ペムブロリズマブ併用療法とエリブリン単剤療法のランダム化第II相試験ホルモン受容体陽性乳がんは免疫学的には“コールド”と考えられており、免疫チェックポイント阻害剤の効果が得られにくいと考えられている。免疫チェックポイント阻害剤単剤では2.8～12％の奏効率が報告されている。一方で化学療法との併用の術前治療ではpCR率を上げることが報告されており、化学療法と免疫チェックポイント阻害剤の併用はホルモン受容体陽性乳がんの治療として有望である可能性が残されていた。本研究ではエストロゲン受容体および/またはプロゲステロン受容体陽性HER2陰性で、2レジメン以上のホルモン療法歴（術後治療含む）、転移乳がんに対する0～2レジメンの化学療法歴を有する症例を対象として、エリブリン＋ペムブロリズマブ併用療法とエリブリン単剤療法を比較した第II相試験である。主要評価項目はPFS、副次評価項目として奏効率・臨床的有用率とOSが設定されていた。44例が併用群、46例が単剤群に割り付けられた。PFSは4.1ヵ月 vs.4.2ヵ月（ハザード比：0.8、95％CI：0.5～1.3、p＝0.33）であり両群間に差を認めなかった。PD-L1陽性集団に限った解析でも同様の傾向であった。奏効率はITT集団で27％ vs.34％、PD-L1陽性集団で23％ vs.45％と、併用群で低い傾向であった。OSは両群間に差を認めなかった。有害事象は多くの項目で両群間に大きな差を認めなかったが、併用群では2例の免疫関連有害事象による治療関連死を認め、単剤群では認めなかった。本試験の結果をもって、ホルモン受容体陽性乳がんに対する免疫チェックポイント阻害剤の有用性を結論付けることはできないが、併用群で奏効率が低下した理由についてはreverse translational researchが必要であろう。MONALEESA-7 副次評価項目の全生存期間の中間解析で有意に延長MONALEESA-7は閉経前転移乳がんを対象に1次ホルモン療法に対するCDK4/6阻害剤であるribociclibの上乗せをみた第III相試験である。ホルモン療法としてはタモキシフェンもしくはアロマターゼ阻害剤とLHRHアゴニストであるゴセレリンが併用された。前治療としてホルモン療法は許容されておらず、化学療法は1レジメンのみ許容されていた。主要評価項目はPFS、キー副次評価項目としてOSが設定されていた。PFSの結果は昨年のSan Antonio Breast Cancer Symposiumで発表され、ribociclib群で23.8ヵ月に対しプラセボ群で13ヵ月（ハザード比：0.55、95％CI：0.44～0.69、p＜0.0001）とribociclib群で良好であり、閉経前の症例においてもこれまでに閉経後を対象として行われてきたCDK4/6阻害剤と同様の上乗せ効果が得られることが示された。今回の発表では観察期間中央値34.6ヵ月時点でのOSの中間解析結果が発表された。生存期間中央値はribociclib群では未達であり、プラセボ群では40.9ヵ月であり、中間解析に割り振られたp値を下回りribociclib群で有意に長かった（ハザード比：0.712、95％CI：0.535～0.948、p＝0.00973）。点推定値では、36ヵ月で71.2％ vs.64.9％、42ヵ月で70.2％ vs.46.9％と観察期間が延長するにつれて差が開いていく傾向を認めた。本試験はCDK4/6の1次治療への上乗せを検証した試験の中で、OSの結果を公表し統計学的有意差を認めた初の試験である。本試験の対象は閉経前であるため、現在の国内で1次治療に使用できるCDK4/6阻害剤に直接応用することはできない。また、中間解析でありイベントが十分に発生していないことなどから、今後の結果については最終解析の結果を待つ必要がある。本試験結果は発表同日New England Journal of Medicine誌に論文公表された（ Im SA, et al. N Engl J Med. 2019 Jun 4. [Epub ahead of print]）。なお、ribociclibは国内での開発が中止となっているため、本試験には日本からは不参加である。閉経前に対するCDK4/6の国内における開発は非常に重要であり、閉経前後を含めてタモキシフェンにパルボシクリブの上乗せを検証する、日本を含めたアジア共同医師主導治験のPATHWAY試験（UMIN000030816）の症例集積が完了する見込みである。結果の公表が待たれる。

　高齢でフレイルのある、進行胃・食道胃接合部がん患者において、2剤併用化学療法の用量を減らしても、高用量の場合と同等のベネフィットが得られる可能性が示唆された。米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、オキサリプラチン＋カペシタビン2剤併用療法の適正用量を検討した第III相GO2試験1）の結果を、英国・エジンバラ大学のPeter S Hall氏が発表した。　進行胃・食道胃接合部がんと診断される患者の中央値は75歳超で2）、多くがフレイルを有している。しかし、化学療法の標準的な用法用量の多くがフレイルのない、65歳未満の患者を対象とした臨床試験によって定められている。　Hall氏らが事前に実施した、同患者対象のエピルビシン＋オキサリプラチン＋カペシタビンとオキサリプラチン＋カペシタビン、カペシタビン単剤の比較試験の結果、オキサリプラチン＋カペシタビン2剤併用療法が良好な結果を示した3）。　GO2試験は、年齢やフレイルのために全量投与の3剤併用療法には不適格（ただし、GFR≧30、bili＜2×ULNで2剤併用には適格性あり）の進行胃・食道胃接合部がん患者対象の、第III相無作為化、多施設共同、前向き対照、非盲検非劣性試験。登録患者はオキサリプラチン＋カペシタビンの100％用量群（オキサリプラチン130mg/m2を3週ごと＋カペシタビン625mg/m2×1日2回連日投与をPDまで）、80％用量群、60％用量群に1：1：1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は全生存期間（OS）の100％用量群に対する非劣性。その他の評価項目は、患者評価による総合治療効用（overall treatment utility：OTU）、毒性、QOLなどであった。フレイルは、9項目の高齢者総合機能評価を用いて評価され、3項目以上の該当者が重度のフレイルと判定された。　主な結果は以下のとおり。・2014～17年にかけて、英国の61施設から512例が登録され、100％用量群に170例、80％用量群に171例、60％用量群に173例が割り付けられた。全体の年齢中央値は76（51～96）歳、男性が75％で、PS≧2が31％、重度のフレイルと判定された患者は58％であった。ベースライン特性は、3群でバランスがとれていた。・主要評価項目であるPFS中央値はそれぞれ、4.9ヵ月 vs.4.1ヵ月 vs.4.3ヵ月。100％用量群に対する、80％用量群（ハザード比[HR]：1.09、95％信頼区間[CI]：0.89～1.32）および60％用量群（HR：1.10、95％CI：0.90～1.33）の非劣性が確認された（あらかじめ設定された非劣性マージン：1.34）。 ・副次評価項目であるOS中央値について、3群で有意差は確認されなかった（7.5ヵ月 vs. 6.7ヵ月vs. 7.6ヵ月）。・患者評価による9週時点でのOTUは、100％用量群（good：35%、intermediate：34%、poor：31%）、80％用量群（36%、26%、38%）、60％用量群（43%、27%、29%）。60％用量群は100％用量群と比較し、良好な傾向を示した（調整オッズ比：1.24、95％CI：0.84～1.84）。・患者評価による9週時点でのQOLは、100％用量群では変化がなかったが、80％用量群および60％用量群では、ベースライン時と比較して改善した。・毒性は60％用量群で100％用量群および80％用量群よりも低く、治療サイクル数の中央値は60％用量群で最も多かった。・ベースライン時の因子（年齢、PS、フレイル）ごとに、用量によるPFS、OS、OTUを比較した結果、有意な差は得られず、高用量治療でベネフィットを得る患者特性は特定されなかった。

　高齢の進行期がん患者の多くは、がん悪液質による疲労、食欲不振、および身体機能の低下を有しているが、効果的な介入が確立されていない。静岡県立静岡がんセンターの内藤 立暁氏らは進行期がんに対する栄養療法および運動療法を組み合わせた早期介入プログラムNEXTAC（The Nutrition and Exercise Treatment for Advanced Cancer program）の第I相試験（NEXTAC-ONE）を実施し、がん悪液質高リスクの高齢患者におけるNEXTACの実現可能性を報告した（Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 2018）。この結果に基づきNEXTACによる早期の運動・栄養介入の有効性を評価する多施設共同無作為化第II相NEXTAC-TWO試験が開始された。NEXTAC-TWO試験の実施の背景、設計などについて新潟県立がんセンター新潟病院 三浦 理氏らがBMC Cancer誌オンライン版2019年5月31日号で発表した。NEXTAC介入群と介入なしの対象群に130例の被験者を無作為に割り付け・対象：1次治療として化学療法実施予定の進行期非小細胞肺がん（NSCLC）または膵臓がん患者。年齢70歳以上、PS 2以下で適切な臓器機能を持ち介護を要しない患者・介入群：１次治療開始とともに、BCAA（分岐鎖アミノ酸）含有サプリメント摂取（大塚製薬：インナーパワー）と栄養カウンセリング、低強度在宅運動プログラム、身体活動計により測定された歩数に基づく身体活動量促進プログラムを医師のほか栄養士、理学療法士、看護師より成る多職種チームによる介入を行う・対照群：介入なし・評価項目：［主要評価項目］介護不要生存期間［副次評価項目］栄養状態、除脂肪体重、運動機能、ADL、QOL、全生存期間、安全性など　わが国の15施設から130例の被験者を登録する。被験者を介入群と対照群に無作為に割り付け、無作為化から4回（登録時、4±2週、8±2週、12±2週）介入と評価を実施する。層別化因子は、PS（0～1対2）、原発がんの部位（肺と膵）、病期（Stage IIIとIV）、化学療法の種類（ドライバー遺伝子変異に対するキナーゼ療法とその他）など。筆頭著者 三浦 理氏のNEXTAC-TWO試験についてのコメント　がん治療、とくに非小細胞肺がんの世界ではドライバー遺伝子変異に対するキナーゼ阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬による治療開発が非常に活発に行われている。それに伴い、長期生存が得られる症例が増えており、今後はQOLの改善、維持ということが重要視されるだろう。2019年、抗悪液質治療薬であるグレリン誘導体のアナモレリンが臨床導入される予定である。この薬剤は食欲改善効果と共に除脂肪体重増加効果はあるが、筋力の改善、増強は得られがたいことが臨床試験で示唆されている。今まで前向き試験で示されることができなかった多職種介入の有効性が本試験で示されれば支持療法の分野における大きな一歩であると考えられる。本試験はすでに症例登録は終了し観察期間に入っており、結果の公表が待たれる。

レポーター紹介# LBA2　転移性ホルモン感受性前立腺がんにおけるエンザルタミドの生存期間延長効果Sweeney C, et al. J Clin Oncol 37, 2019米国臨床腫瘍学会（ASCO）は毎年Plenary sessionとして時代を変える結果となった臨床試験を4題選択し、学会3日目にほかのsessionは行わず、単独で最も収容人数の多い会場で演題発表を行う。泌尿器がんでこの名誉あるPlenary sessionに選ばれたのが、ENZAMET試験であった。エンザルタミドは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）においてドセタキセル後でもドセタキセル前であってもプラセボと比較し生存期間（OS）の延長効果が示され、日本でも保険償還されている。2019年2月のASCO-GUでは、ARCHES試験の結果が報告され、転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）においての画像上の無増悪生存期間（rPFS）の延長効果が報告され、アビラテロン＋プレドニゾロン療法と同様にホルモン感受性期での使用のメリットが示されていた。今回ASCO2019で報告されたのは、オーストラリア・ニュージーランドの臨床試験グループが主導する国際共同臨床試験で、mHSPCに対し非ステロイド系抗アンドロゲン薬 （NSAA）とエンザルタミドをランダム化比較し、OSの延長効果を検証するデザインであった。このENZAMET試験において観察期間中央値34ヵ月時点における中間解析が報告された。対象患者は、転移量（High/Low volume）、早期ドセタキセルの計画（あり/なし）、Performance status（0～1/2）、骨修飾薬（あり/なし）、合併症（少ない/多い）、施設で割り付け調整され、テストステロン抑制療法に加えて通常のNSAA（ビカルタミド、フルタミド、lilutamide）を行う群と、エンザルタミド160mgを行う群の2群に分けられた。ARCHES試験と異なりドセタキセルの併用が許容されており、約45％が併用していた。プライマリエンドポイントの3年OSは、NSAA群で72％、エンザルタミド群で80％であり、ハザード比（HR）0.67（95％信頼区間[CI]：0.52～0.86、p＝0.002）であった。セカンダリーエンドポイントの、PSA無増悪生存期間のHRは0.39（95％CI：0.33~0.47）であった。計画的に設定されたサブグループであるドセタキセルの併用群と非併用群の治療成績も発表され、非併用群では3年OSはNSAA群70％、エンザルタミド群83％（HR：0.53［95％CI：0.37～0.75］）であったのに対し、併用群では75％と74％（HR：0.90［95％CI：0.62～1.31］）であり、エンザルタミドの上乗せ効果は不明瞭であった。有害事象は、ドセタキセル併用なしでは倦怠感Grade2が3％から10％に増加する程度で、エンザルタミドの既報と大差はなかったが、ドセタキセルと併用した場合は知覚神経障害と爪の変化、流涙、倦怠感が増加した。この試験は、発表と同時にNew England Journal of Medicine誌にもオンライン出版された。mHSPCの標準治療は、転移量の多いHigh volume症例では早期ドセタキセルとアビラテロン＋プレドニゾロン療法のいずれかであったが、本試験により転移量の少ないLow volume症例も含めたmHSPCの新たな治療オプションが選択可能となった。# 5006　転移性ホルモン感受性前立腺がんに対するアパルタミドの無増悪生存期間延長効果Chi KN, et al. J Clin Oncol 37, 2019アパルタミドはアンドロゲン受容体拮抗薬として遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）の標準治療として、日本でも2019年3月に承認となった新規ホルモン製剤である。ASCO2019では、mHSPCにおいてプラセボと比較した二重盲検国際第III相試験であるTITAN試験の結果がOral abstract sessionで報告された。mHSPCの症例のうち、アンドロゲン抑制療法＋プラセボ群は527例、アンドロゲン抑制療法＋アパルタミド群は525例であり、High volume症例は両群とも60％程度含まれていた。プライマリエンドポイントは、rPFS（α=0.005）とOS（α=0.045）の2つ設定しており、今回はrPFSの最終解析とOSの中間解析であった。2年rPFS割合はプラセボ群48％、アパルタミド群68％であり、HR：0.48（95％CI：0.39～0.60、p＜0.0001）と有意にアパルタミド群で良好な結果となった。OSの中間解析ではα＜0.009で有効性ありと判断される解析計画であり、観察期間中央値約22ヵ月の現時点において、2年OS割合はプラセボ群74％、アパルタミド群82％、HR：0.67（95％CI：0.51～0.89、p＝0.0053）であった。独立データモニタリング委員会は、盲検下での試験継続は倫理性に問題が生じると判断し、盲検解除とプラセボ群にクロスオーバーでのアパルタミド投与を推奨した。rPFSやOSのサブグループ解析から、本試験前のドセタキセルの有無や腫瘍量によらず、アパルタミド群に良好な結果であった。有害事象は、All gradeで皮疹8.5％ vs.27％、甲状腺機能低下症1.1％ vs.6.5％など、アパルタミド群で多い傾向はあったが、痙攣は0.4％ vs.0.6％と両群で差はなく、健康関連QOLも2群の差は認められなかった。ENZAMET試験とTITAN試験は、ほぼ同じmHSPCを対象として新規アンドロゲン受容体拮抗薬の有効性が再現性をもって証明されたが、薬剤の使い分けを要する臨床像は明らかではない。# 4504　尿路上皮がん化学療法後のペムブロリズマブ維持療法の可能性Galsky MD, et al. J Clin Oncol 37, 2019尿路上皮がんに対するペムブロリズマブ療法は、KEYNOTE-045試験の結果を受けてがん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮がんに対し、日本でも2017年12月に承認された。1次治療のプラチナ併用療法は、シスプラチンの蓄積毒性の懸念から8サイクル程度までで終了することが一般的である。非小細胞肺がんでは、プラチナ併用療法後にペメトレキセドやエルロチニブを用いたswitch maintenance（1次治療で用いた薬剤から変更して維持療法を行うこと）の有効性が第Ⅲ相試験で示されており、今回の報告はその可能性を尿路上皮がんで評価したランダム化第II相試験である。転移性の尿路上皮がんを初回治療としてプラチナ併用療法を8コース以下で行い、病勢安定以上の効果を得ている症例を対象に、プラセボ群とペムブロリズマブ群にランダム化し、以後の治療を行った。プライマリエンドポイントはPFSであり、中央値は3.2ヵ月 vs.5.4ヵ月（HR：0.64［95％CI：0.41～0.98］、p＝0.038）と有意に腫瘍進行を遅らせた。何らかの重篤な有害事象が生じた症例は、プラセボ群35％、ペムブロリズマブ群53％であり、有害事象の増加は否めないが、生存期間の延長が可能となるかどうか、第III相試験での検証が待たれる有望な結果であった。# Poster Discussion　肉腫様腎がんの新たな治療戦略Brugarolas J. Poster Discussion 3rd June, 2019肉腫様腎がんは2～11％の割合でさまざまな組織型に混在し、淡明細胞がんと比較すると予後不良であり、既存の血管新生阻害薬の効果も限定的である。ASCO2019では、大規模第III相試験の追加解析が3報報告され、ポスターディスカッションが企画された。IMmotion151試験からアテゾリスマブ＋ベバシズマブ療法（#4512）、CheckMate214試験からニボルマブ＋イピリムマブ療法（#4513）、ハーバード大学の後方視解析（#4514）、KEYNOTE-426試験からペムブロリズマブ＋アキシチニブ療法（#4500）の治療成績をレビューした。これらの比較第III相試験はいずれもスニチニブを対照群としており、PFSはIMmotion151試験では中央値8.3ヵ月 vs.5.3ヵ月（HR：0.52［95％CI：0.34～0.79］）、CheckMate214試験では8.4ヵ月 vs.4.9ヵ月（HR：0.61［95％CI：0.38～0.97］）、KEYNOTE-426試験では1年PFS割合で57％ vs.26％（HR：0.54［95％CI：0.29～1.00］）と報告された。OS中央値は、IMmotion151試験では21.7ヵ月 vs.15.4ヵ月（HR：0.64［95％CI：0.41～1.01］）、CheckMate 214試験では31.2ヵ月 vs.13.6ヵ月（HR：0.55［95％CI：0.33～0.90］）、KEYNOTE-426試験では未報告である。ハーバード大学からの後方視コホートでは、肉腫様腎がんで免疫チェックポイント阻害薬を使用した症例と使用しなかった症例のOSは、中央値24.5ヵ月 vs.10.3ヵ月（adjusted 0.43［95％CI：0.30～0.63］、p＜0.0001）と報告されていた。奏効割合は、IMmotion151試験では全組織型で41％であったのに対し肉腫様腎がんでは59％、CheckMate 214試験では53％と75％、KEYNOTE-426試験では65％と72％と報告され、肉腫様腎がんでの免疫チェックポイント阻害薬併用療法の効果は全体集団よりインパクトが大きい可能性が示唆された。肉腫様腎がんではProgrammed death-ligand 1（PD-L1）の発現割合が高いことや、遺伝子ではSETD2やTP53、NF2、BAP1などの変異が多く、またTumor Mutation Burdenや遺伝子不安定性が高いことが過去に報告されており、これらの免疫チェックポイント阻害薬の効果が高まる要因となっていると考えられる。Brugarolas氏は未解決の問題として、肉腫様腎がんの最適な治療レジメンがどれか、肉腫様腎がんのみの前向き試験が必要かどうか、肉腫成分の比率は治療経過に影響を与えるか、免疫療法に効果を示すメカニズムに関してなど、さまざまな課題があるものの、肉腫様腎がんは免疫チェックポイント阻害薬のよい適応となるだろう、と結んだ。

　AstraZenecaは、2019年6月27日、進展型小細胞肺がん（SCLC）の1次治療を対象としたデュルバルマブの第III相CASPIAN試験で、主要評価項目である全生存率（OS）を達成したと発表。　CASPIAN試験は、進展型SCLC患者の1次治療における無作為化オープンラベル多施設共同国際第III相試験。この試験では、化学療法単独とデュルバルマブ＋化学療法（エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン）およびデュルバルマブ＋トレメリムマブ＋化学療法（上記と同様）とを比較しており、米国、欧州、南米、アジア、中東を含む22ヵ国、200以上の施設で実施されている。　独立データモニタリング委員会による中間分析では、デュルバルマブ＋化学療法（エトポシド＋シスプラチン）群は、化学療法単独に比べ主要評価項目であるOSを統計学的に有意に改善した。デュルバルマブ併用療法の安全性と耐容性は、これらの既知の安全性プロファイルと一致していた。　AstraZenecaは、今後の医学会での発表のために、今回のデータを提出するとしている。

第8回　IV期でも積極的な局所治療を？―オリゴメタ症例に対する治療戦略1)Palma DA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019;393:2051-2058.2)P Iyengar, et al. Consolidative radiotherapy for limited metastatic non-small-cell lung cancer: a phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2018 Jan 11.［Epub ahead of print］3)Gomez DR, et al. Local Consolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients With Oligometastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of a Multi-Institutional, Phase II, Randomized Study. J Clin Oncol. 2019;37:1558-1565.IV期NSCLCに対する局所治療（放射線照射や外科切除）は症状緩和が主な目的のため、無症状の時点で積極的に考慮される事はなかった。しかし近年、腫瘍量の少ない「オリゴメタ」に対する早期の局所治療が生存期間延長に寄与するのでは？という報告が相次いでいる。最近の主要な報告を概説する。1）についてSABR-COMET試験は欧州を中心に行われた無作為化第II相試験（SABR vs.経過観察）。「オリゴ」の定義は、転移巣が５つ以下（１臓器３個以下）で、全ての転移巣にSABR可能なもの。脳転移症例は除外されている。SABRは30-60Gy/3-8frs、状況によって単回照射も許容された。照射前後４週間の化学療法は休止が必須とされた。99例が登録され、乳がん・大腸がん・肺がんが各18例。16例登録された前立腺がんについては、14例がSABR群と偏りが大きい。登録症例の約80％は転移巣1～2個と、腫瘍量はかなり少なそう。主要評価項目であるOSはSABR群41ヵ月 vs.観察群28ヵ月と有意にSABR群で良好であった。PFSも12ヵ月 vs.6.0ヵ月とSABR群で良好であった。QOL評価としてFACT-Gが用いられているが、両群で有意差はなし（QOLが同等であった、というよりはFACT-GがQOL指標として適切でなかった可能性がある）。SABR群における治療関連死が3例（4.5％）に生じている（肺臓炎・肺膿瘍など）。2）について米国単施設における無作為化第II相試験（SABR vs.経過観察）。NSCLCのみ（遺伝子変異陽性例は除く）を対象とし、プラチナ併用後の維持療法にSABR追加の有無を比較している。免疫治療は含まれていない。「オリゴ」の定義は転移巣が５つ以下（肺・肝臓の転移は3個以内）とされ、未治療もしくは活動性の脳転移は不適格とされている。SABRは単回照射（21-27Gy）、26.5-33Gy/3frs、30-37.5Gy/5frs。状況によって、45Gy/15frsなども許容された。29例登録時点で有効中止となった（当初目標は36例）。主要評価項目であるPFSはSABR群9.7ヵ月 vs.3.5ヵ月。OSは未報告。治療関連死は認めなかったが、SABR群の4例（約30％）でgrade 3の有害事象を認めている（2例は呼吸器関連との事だが、詳細な情報は不明）。3）について米国を中心とした3施設での無作為化第II相試験。2016年にLancet Oncology誌に報告された内容のアップデート。NSCLCのみを対象とし、遺伝子変異陽性例は許容されている。「オリゴ」の定義は、転移巣が3つ以下。脳転移は既治療であれば適格。照射もしくは外科切除は無作為化時点で残存するすべての病変（原発巣を含む）に行われた。局所治療として外科切除を含んでいる点が前述した2つの試験と異なる。本試験も49例が無作為化された時点で有効中止となった（当初目標は94例）。主要評価項目であるPFSはSABR群14.2ヵ月 vs.4.4ヵ月。今回のアップデートで報告されたOSは41.2ヵ月 vs.17.0ヵ月。遺伝子変異以外の臨床背景（転移個数、初回化学療法の効果、N因子、脳転移の有無）はOSに影響せず。SABR群で4例（17％）がgrade 3以上の治療関連有害事象を発症している（食道炎2例（ともに入院が必要）、脾臓への照射に伴う貧血1例、肋骨骨折1例）。解説このところ、オリゴメタに対する臨床試験が立て続けにBig Journalに掲載されており、ニッチな対象ながら注目を集めている。ただ、いずれも様々な問題点を孕んでおり、現時点で日常臨床を変えるには至っていないというのが正直なところである。最も重要なポイントは「オリゴメタ」の定義・介入内容が試験によってまちまちであること。ちょうどJournal of Thoracic Oncology誌にオリゴメタに関するシステマティックレビューが掲載されているが（GiajLevra N, et al. J Thorac Oncol.2019 Jun 10. [Epub ahead of print]）、この中でも定義の明確化（転移個数、臓器辺りの転移数のみならず、縦隔リンパ節の取り扱いも試験によって異なるとの事）が問題点として挙げられている。次に、これらはいずれも第II相試験であること、２）、３）は早期有効性中止となった試験ではあるが、主要評価項目はいずれもPFSであったことが挙げられる。1）はOSを主要評価項目としているものの、試験治療群に予後の良い前立腺がんが偏っていたり、乳がん、NSCLCについてもそのサブタイプが明確にされていないなどの問題がある（学会発表の際には前立腺がんを省いた解析が行われているようであるが、論文でははっきりしない）。最後に、IV期NSCLCでこの治療戦略を臨床導入する上での懸念事項を挙げる。IV期NSCLCの治療成績は近年、分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害剤の導入によって飛躍的に向上した。今回紹介したオリゴメタに対する試験治療の成績は、これら新規薬剤の影響をほぼ受けていないにも関わらず非常に良好であり注目に値する。一方で、あくまで症状緩和・延命が最終目標であるにも関わらず、肺臓炎をはじめとする有害事象の増加は認容性に疑問を残す（新規薬物療法の多くが毒性が比較的軽いことと対照的）。進行期肺がんにおける積極的な局所治療はこれまでさまざまな点で失敗してきた。進展型SCLCでは予防的全脳照射は定期的な頭部画像検査に劣るという結果であったし（Takahashi T, et al. Lancet Oncol.2017; 18:663-671.）、III期NSCLCにおける化学放射線療法で検討された線量増加は、第II相試験では非常に有望視されたにも関わらず第III相試験では無効中止という結果に終わった（RTOG0617試験）。とくに放射線治療に関しては、参加施設が大幅に拡大される第III相試験においてこういった状況が得てして起こりうるようである。オリゴメタに対する局所治療戦略を成功させるためには、臨床医の納得しうる対象集団の定義づけ・適切な対照群設定（ランダム化）が重要と思われる。なお海外では既に第III相試験が開始されており、この結果が今後の標準治療を決めるのみならず、対象集団の定義についても重要な方向性を示すと思われる。

国内初のCAR-T細胞療法が登場国内初のキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）療法として、2019年3月、キムリア（一般名：チサゲンレクルユーセル）が承認された。対象疾患は、再発または難治性のCD19陽性B細胞性急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。アンメット・ニーズが高い再発・難治性 ALL / DLBCL急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、小児がんの中で最も高頻度にみられ、本邦における患者数は約5,000例であり、このうち約20%が再発する。再発・難治性B細胞性ALL（B-ALL）の治療では、化学療法、放射線療法、同種造血幹細胞移植などが行われるが、これらが無効となった場合の予後は不良である。また、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は、本邦の非ホジキンリンパ腫の約30〜40%を占め、患者数は約21,000例と推定される。患者の約3分の1は1次治療が奏効せず、再発・難治性へと移行し、2次治療以降は自家造血幹細胞移植かサルベージ化学療法しかなく、移植が適応外または移植後1年以内の再発・難治性例の予後は不良である。B-ALL・DLBCL診療におけるキムリアの役割キムリアは、個々の患者のT細胞を遺伝子導入により改変し、体内に戻すことで、CD19を細胞表面に発現するB細胞性の腫瘍（B-ALL、DLBCL）を認識して攻撃するがん免疫細胞療法である。患者のT細胞の採取には、白血球アフェレーシスと呼ばれる血液濾過法が用いられる。採取されたT細胞は、がん細胞などの表面に発現しているCD19抗原を特異的に認識するように、遺伝子導入によって改変される（CAR-T細胞）。CAR-T細胞は、患者血液内で増殖するため、継続的な投与を必要とせず、投与は1回のみである。B-ALLにおける全寛解率/DLBCLにおける奏効率を達成承認の根拠となったのは、2つの国際多施設共同第II相試験（ELIANA試験、JULIET試験）である。ELIANA試験の対象は、再発・難治性のCD19陽性B-ALLの小児/若年成人患者であった。主要評価項目の全寛解率（完全寛解［CR］または血球数回復が不十分な完全寛解［CRi］）は、中間解析時で82.0%（41/50例、98.9%信頼区間［CI］：64.5〜93.3%）、主解析時では寛解達成例における寛解持続期間の中央値は未到達（追跡期間中央値: 9.92か月）であり、持続する寛解が得られている。最も頻度が高い副作用はサイトカイン放出症候群（CRS）（77%、58/75例）で、重篤なCRS は 63%（47/75例） に発現したが、CRSによる死亡例はなかった。JULIET試験の対象は、再発・難治性のCD19陽性DLBCLの成人患者。主要評価項目の奏効率（完全奏効［CR］または部分奏効 ［PR］）は、中間解析時で58.8%（30/51例、99.06%CI: 39.8〜76.1%）、追加解析時では奏効例における奏効持続期間の中央値は未到達（追跡期間中央値: 13.9か月）であり、持続する奏効が得られた。最も高頻度の副作用はCRS（58%、57/99例）で、重篤なCRSは29%（29/99例）に認めたが、死亡例はなかった。今後のB-ALL・DLBCL診療への期待本薬は、治療選択肢が少なく、予後不良な再発・難治性CD19陽性B-ALL・DLBCLの新たな治療戦略として期待される。製造元のノバルティス社は、B-ALLとDLBCLを合わせて、最大で年間約250例の患者を想定している。

レポーター紹介今年のASCOも消化器がん領域では免疫チェックポイント阻害薬が主役であった。胃がん初回化学療法におけるペムブロリズマブの効果を検証したKEYNOTE-062試験の結果が報告された。また、ポスターセッションでは、免疫チェックポイント阻害薬の治療効果をより高めるために、血管新生阻害薬との併用効果を検討したり、食道がん術前化学放射線療法に免疫チェックポイント阻害薬を併用した試験が多く認められた。膵臓がんでは、gBRCA陽性患者に対するPARP阻害薬のメンテナンス治療の効果をみた試験の結果がプレナリーセッションで報告された。また、支持療法では、消化器がんで用いることが多い、50mg/m2以上のCDDPを使用する患者に対して、4剤併用の有効性を検証したJ-FORCE試験が報告された。LBA-4007 胃がん初回化学療法KEYNOTE-062試験（Non-colorectal, Oral presentation）胃がんにおける免疫チェックポイントの位置付けは、3次治療以降でのニボルマブの単剤投与であり、昨年報告されたKEYNOTE-061試験の結果では、2次治療としてのペムブロリズマブは、パクリタキセル単剤に対してCPS（Combined Positive Score：腫瘍細胞および腫瘍浸潤免疫細胞でのPD-L1陽性割合）が1％以上の胃がんでの優越性を示すことはできなかった。今回は初回化学療法例を対象に、5-FU（あるいはカペシタビン）＋CDDP療法（C群）に対する、ペムブロリズマブ併用療法（C＋P群）の優越性と、単剤療法（P群）の非劣性を検証したKEYNOTE-062試験の結果が報告された。対象はCPS 1％以上の切除不能再発胃がんで、763例が登録された。日本を含む東アジアからは約25％が登録され、欧州・米国・オーストラリアからの登録が約60％と多数を占めた。主要評価項目は4つあり、C群に対するP＋C群の無増悪生存期間（PFS）の優越性（≧CPS 1）、全生存期間（OS）の優越性（≧CPS 1）および（≧CPS 10）、P群のOSでの非劣性（≧CPS 1）であった。C群とP群の比較においては、OS中央値、12ヵ月OS割合、24ヵ月OS割合は、C群とP群でそれぞれ11.1ヵ月と10.6ヵ月、46％と47％、そして19％と27％であり、HR：0.91（99.2％CI：0.69～1.18）と、HRの信頼区間の上限は、あらかじめ決めておいた非劣性マージン1.20を下回ったため、P群の非劣性が示された。探索的な検討であるが、≧CPS 10の患者群では、24ヵ月生存割合がC群とP群で22％と29％と、よりP群で良好な結果であった。しかし、PFS中央値は、C群とP群で6.4ヵ月と2.0ヵ月、12ヵ月PFS割合は19％と14％と、P群で不良な傾向であった。後治療はP群で52.8％実施されていることから、後治療を含めた治療により、長期生存が得られていると考えられた。C群とC＋P群の比較では、OS中央値はC群とC＋P群でそれぞれ11.1ヵ月と12.5ヵ月、12ヵ月OS割合は46％と53％、24ヵ月OS割合は19％と24％であり、HR：0.85（95％CI：0.70～1.03、p＝0.046）と、統計学的に有意な生存期間の延長は認められなかった。驚いたことに、≧CPS 10の患者群でも両者のHRは0.85であり、より有効性が期待できる手段においてもC＋P群の効果は変わらなかった。有害事象はいずれの群も許容される範囲内であった。まず、CPSにて対象を絞っても、他のがん種で示されているような、プラチナ併用初回化学療法に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用効果が胃がんでは示せなかったこと、C＋P群で思ったほど治療効果が持続していないこと、KEYNOTE-061試験で示されたCPSでの対象選択が、併用群では打ち消されていることなど、いくつかのポイントがクエスチョンとして挙がってくるが、今後の検討が必要である。非劣性が示され、CPS 1以上の胃がんでの初回化学療法の選択肢となりうるとされたペムブロリズマブも、効果のある症例は長く持続するが、半数の患者が2ヵ月で病勢進行を来している。従来の化学療法を受ける機会を逸しないためにも、対象は慎重に選択されるべきで、CPS 10以外にも効果のありそうな対象が絞り込める情報が必要である。また、薬剤コストの面についても問題が指摘されており、臨床的意義についてディスカッションが必要である。また、現在実施中である、ATTRACTION-4試験（胃がん初回化学療法SOX/XELOX±ニボルマブ）、CheckMate-649試験（胃がん初回化学療法XELOX/FOLFOX±ニボルマブ、およびニボルマブ＋イピリムマブ）の比較試験の結果がどうなるのか、同じ結果なのか、異なる結果になるのか、大変興味深い。消化管がんに対する免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬、放射線療法の併用（Non-colorectal, Developmental therapeutics, poster）KEYNOTE-062試験の結果で、改めて消化管がんの研究者が思ったことは、胃がんは免疫原性が低い、CPSも堅牢なバイオマーカーではなく、化学療法との併用も微妙で、より強力な治療が必要、である。以前より、ニボルマブ（Nivo）とラムシルマブの併用が有効性を高めることが報告されていたり、肝細胞がんでのペムブロリズマブとレンバチニブとの併用で、奏効割合の改善が報告されたりしていたが、同様に、免疫チェックポイント阻害薬と血管新生阻害薬の併用療法を検討した、Nivoとレゴラフェニブ（Rego）の併用Phase I試験の結果が報告された（#2522）。REGONIVO試験では、標準投与量のNivoにRegoを通常量の半量である80mgより併用し、毒性をみながら増量し安全性をみる試験である。Regoが腫瘍関連マクロファージ（TAM）を抑えることで免疫抑制状態を解除し、抗腫瘍効果を高めるということが報告されている。胃がん、大腸がんそれぞれ25例が登録されたが、Rego 80mgとRego 120mgのコホートでは用量制限毒性（DLT）を認めず、160mgへ増量された。160mgのコホートでは、3例中3例にDLT（皮膚毒性、蛋白尿、消化管穿孔）が認められ、また120mgのコホートでも継続投与にて頻繁にGrade3の皮膚毒性が認められたため、Rego 80mgが推奨投与量とされた。奏効割合はマイクロサテライト安定（MSS）大腸がんに対して36％、胃がんに対して44％と高い効果を認め、さらなる治療開発が期待されている。また、胃がん初回化学療法例に対して、XELOX療法に抗PD-1抗体であるcamrelizumabを併用し、4～6回投与した後、XELOXを休止、血管新生阻害薬であるapatinibとcamrelizumabの併用療法によるメンテナンスを行うPhase II試験（#4031）では奏効割合58.6％、食道扁平上皮がんの初回化学療法例に対するリポソーマルパクリタキセルと、ネダプラチンにcamrelizumabとapatinibの併用を評価したPhase II試験（#4033）では奏効割合80％と報告されている。いずれも併用により毒性が強くなるため、血管新生阻害薬の単剤での投与量を大幅に減量する必要があるが、有効性は、探索的な検討ながら、良好にみえる。さらなる結果を待って、使いどころを検討する必要がある。肺がんなど他がん腫ですでに示されている、放射線療法と免疫チェックポイント阻害薬の探索的な試験の結果が報告されている。韓国からは食道扁平上皮がんに対する術前化学放射線療法にペムブロリズマブを併用したPhase II（#4027）が報告された。病理学的完全奏効割合（pCR）は46.1％と高く、懸念された間質性肺炎は認められなかったが、手術症例26例中2例がARDSなどの肺障害により死亡しており、術前のペムブロリズマブの影響が懸念された。また食道胃接合部腺がんに対しては、欧米での標準治療の1つである術前カルボプラチン＋パクリタキセル＋放射線療法に、PD-L1抗体であるアベルマブを併用し、術後にもアベルマブを継続するPhase I/II試験（#4041）が行われ、7例のPhase I部分のみの発表であったが、重篤な毒性はなく、pCR割合も43％と比較的良好であった。また、術前化学放射線療法後に切除を行った食道胃接合部腺がんの術後にデュルバルマブを1年投与するPhase II試験（#4058）では、重篤な有害事象はないと報告されている。今後の免疫療法は、“併用療法”“周術期”といったところへシフトしていくと思われる。LBA4 膵臓がんに対するPARP阻害薬メンテナンス：POLO試験（Plenary session）PARP阻害薬であるオラパリブは、生殖細胞系列遺伝子のBRCA（gBRCA）に変異のある乳がんや卵巣がんに用いられているが、他がん腫での検討はまれである。POLO試験では、gBRCA1/2に変異のある進行膵がんに対してプラチナ併用化学療法を行い、進行がみられなかった患者をオラパリブとプラセボに割り付け、メンテナンス治療としての有効性をみた試験である。gBRCA1/2変異は、3,315例の患者をスクリーニングし、247例（7.4％）に認められ、うち、92例がオラパリブ群、62例がプラセボ群に割り付けられた。前治療はFOLFIRINOXが約80％と多く、治療効果も群間で差異はなかった。主要評価項目である無増悪生存期間中央値はオラパリブ群7.4ヵ月、プラセボ群3.8ヵ月であり、HR：0.53と有意に改善が認められた。生存期間を評価するにはイベントは不十分であるが、中央値オラパリブ群18.9ヵ月、プラセボ群18.1ヵ月と差を認めなかった。有害事象は予想されたものであった。また、すべてのサブグループにて同様の傾向であった。日本ではこの試験は実施されておらず、この結果が今後の日常診療にどのように取り込まれるのか、今後注目される。#11503 標準的制吐薬に対するオランザピンの上乗せ効果を検証したJ-FORCE試験（Symptom and Survivorship, Oral presentation）高度催吐性化学療法（Highly Emetogenic Chemotherapy：HEC）における標準制吐療法である、アプレピタント（APR）、セロトニン受容体拮抗薬、デキサメタゾン（DEX）にオランザピン（OLZ）10mgを併用することが遅発期の制吐に有効であることが証明されているが、眠気が問題点であった。この試験では予備的試験を行ったうえ、OLZ：5mgを試験治療群とし、プラセボ群に対する、遅発期（CDDP投与開始24時間後から120時間以内）の嘔吐完全抑制割合における優越性を検証した。705例が登録され、試験治療群が354例、プラセボ群が351例、患者背景は、55歳以上が80％以上、男性が65％、肺がん（50％）、食道がん（20％）、婦人科がん（10％）、その他であった。主要評価項目である遅発期の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の66％に対して、試験治療群が79％（p＜0.001）と有意に優れた結果であった。また、副次的評価項目である急性期の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の89％に対して、試験治療群が95％（p＝0.002）、全期間の嘔吐完全抑制割合は、プラセボ群の64％に対して、試験治療群が78％（p＜0.001）と有意に良好な結果であった。試験治療群の有害事象のうち、全グレード（Grade3）の眠気が43％（0.3％）、めまいが8％（0％）と口腔内乾燥が21％（0％）と有意に多かったが、両群ともにGrade4は認めなかった。しかしながら、治療期間中の生活経過記録の解析結果から、試験治療群はプラセボ群と比較して有意（p＜0.05）に良好であったことが示され、新たな標準治療であることが示された。日本の支持療法研究グループで行われた臨床試験が、世界の標準治療を塗り替えた非常に意義深い試験である。今回のASCOでも依然として免疫チェックポイント阻害薬の演題が多数を占めた。単剤の治療の時代から、併用療法や集学的治療へシフトしている。また、免疫細胞療法などの演題も多数認められ、新時代の到来を予感させられる。また、J-FORCE試験がOral Presentationに選ばれるなど、支持療法のエビデンス創出が日本でも盛んになってきており、今後にも期待したい。

昨今、がん悪液質に関しては認知度が徐々に高まっているが、決定打となる治療方針はないのが実情である。そのような状況下で日本がんサポーティブケア学会は、2019年3月より、同学会監修によるガイドブックのダイジェスト電子版を学会HPで公開している。こうした取り組みについて、同学会で作成の実務を担当した、静岡県立静岡がんセンター 呼吸器内科の内藤 立暁氏に聞いた。―まず『がん悪液質ガイドブック』電子版作成の経緯を教えていただけますか。がん悪液質に関するガイドライン、治療指針は、欧州のEuropean Palliative Care Research Collaborative（EPCRC）によるガイドラインを除くと、世界的にもほとんどないのが現状です。日本では日本緩和医療学会、日本静脈経腸栄養学会などの関連ガイドラインの中で一部言及がある程度で、やはりまとまったマニュアル、ガイドラインはありませんでした。こうした中、日本がんサポーティブケア学会（JASCC）代表理事である田村 和夫先生（福岡大学医学部 総合医学研究センター 教授）から、最新研究をまとめた英文学術書『Cancer cachexia: mechanisms and progress in treatment（がん悪液質：機序と治療の進歩）』（著者：Egidio Del Fabbroら）の翻訳書を学会から発行しようという提案があり、そこから、学会内に高山 浩一先生（京都府立医科大学 呼吸器内科 教授）を部会長としたJASCC Cachexia部会で翻訳が始まりました。その結果、学会監修で『がん悪液質：機序と治療の進歩』が発刊されましたが、非常に膨大なものなので読み切ることは難しく、コンパクトにまとめたものが欲しいとの要望がありました。その要望にお応えしたのが、2019年3月にJASCCより発刊された全16ページの『がん悪液質ハンドブック』（以下ハンドブック）です。―ハンドブック作成の目的、無料の電子版を公表した意図を教えていただけますか。ハンドブックを作成した目的は大きく3つあります。１つ目は、がん悪液質の正しい理解を広め、社会の認知度を高めることです。臨床現場では「がん悪液質は終末期の緩和病棟などで起こる症状」という誤った固定概念が根付いてしまっています。しかし最近、がんの種類によっては、手術で治癒が見込める症例であっても、術前の体重や骨格筋の減少が術後転帰を悪化させることが報告されています。つまり進行がんだけでなく、治癒可能な早期のがんでも悪液質はすでに共存しているのです。この事実を医療従事者が広く知り、イメージを変えてもらいたいのです。２つ目は、医療従事者に、がん患者さんの体重への関心を高めていただくことです。がん悪液質の診断には体重測定が重要ですが、がん治療を専門とする医療機関であっても、定期的な体重測定の習慣が根付いていないことが少なくありません。がん患者さんの体重減少の重要性が認知されていないのです。体重を定期的に測定することによって、医療従事者にも患者さんにも栄養状態の変化に関心を持っていただきたいのです。３つ目の目的は、医師以外の医療従事者にも気軽に読んでいただき、多職種の連携に役立てていただくことです。ハンドブックでも述べたように、がん悪液質の治療は医師の力だけでは難しいのです。栄養士の栄養管理、理学療法士による運動療法、看護師の生活指導、薬剤師の薬剤管理、心理療法士の心理介入など、がん悪液質の治療には多職種の協力が不可欠です。そのため、内容を絞り込み、図説を多用することで、多くの職種の皆さんに受け入れやすいハンドブックとなるよう心がけました。―ガイドブックの内容について簡単にご説明ください画像を拡大する内容は3章立てで、第1章ではがん悪液質がどのような症状で、臨床転帰にどのような影響を及ぼすかを解説しています。それは、がん悪液質は生命予後に影響するという大枠はもちろんのこと、悪液質があれば、化学療法の効果減弱と副作用増加を引き起こし、結果として治療の継続性に関わる疾患であるという点です。また、筋肉量の減少に伴う体重低下と食欲の低下は、外見の変貌なども相まって外出・外食を控える、その結果、家族との軋轢が生じるなど、心理面の影響も大きいのです。加えて、前述のEPCRCガイドラインで示されている悪液質のステージも紹介しています。このステージ分類では「前悪液質」→「悪液質」→「不応性悪液質」という段階を踏み、すでに「前悪液質」で集学的介入の必要性があることをうたっています。前述した悪液質に対する誤ったイメージは、「不応性悪液質」と呼ばれる最終段階のみを悪液質だと思い込んでいるためではないかと考えられます。画像を拡大する第2章では、悪液質の症状と現在わかっているそのメカニズムを解説しています。骨格筋減少では慢性的炎症とそれに伴うサイトカインの分泌物が特殊な代謝状況を引き起こしていること、また脂肪組織から分泌され食欲を抑えるホルモン「レプチン」と、胃から分泌され食欲を増進するホルモン「グレリン」のバランスが治療の鍵を握ることなど、図解を用いて説明しています。第3章では、現在までにわかっている各種治療の実態を解説しています。早期診断・早期介入の必要性、薬物だけでなく栄養、運動、社会心理面など、集学的介入の必要性を示しています。要は、がん悪液質の治療はどこか1つのスイッチを押せばよいというのではなく、多職種連携のもとで集学的に取り組む必要性があることが、この章でお伝えできればと思います。また、新規に開発されている薬物療法も紹介しています。―臨床現場でどのような活用を期待していますか？まずは病棟や外来で設置や配布し、看護師、薬剤師、理学療法士など多くの医療従事者に目を通していただき、がん悪液質の認知を広めてほしいということに尽きます。患者さんに見ていただいても差し支えないとも思っています。患者さんにとってはやや難しい内容かもしれませんが、「がん悪液質」という病名とその概要を大まかに知っていただき、医療スタッフと体重についてお話するきっかけになるかもしれません。医療現場でこのような対話が増えることが、がん悪液質の早期発見と早期治療の鍵となると考えています

　転移のある頭頸部がんでは従来から治療薬の選択肢が少ないことで知られ、免疫チェックポイント阻害薬の登場により全生存期間(OS)の延長効果が認められるようになったことが注目されている。　これまで頭頸部がん1次治療としてのペムブロリズマブ＋化学療法はセツキシマブ＋化学療法に比べて、PD-L1発現陽性およびすべての集団でOSを改善することがオープンラベル無作為化比較第III相臨床試験「KEYNOTE-048」の最終解析からわかった。同試験についてオーストラリアのPeter MacCallum Cancer Centreの Danny Rischin氏らが米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。頭頸部扁平上皮がんでの新たな標準治療であることを支持　同試験の対象は、未治療の再発または転移のある頭頸部（中咽頭、口腔、喉頭）扁平上皮がん患者882例。登録患者はペムブロリズマブ3週ごと最大35サイクルに300例、ペムブロリズマブ＋化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン＋5-FU）3週ごと6サイクル後にペムブロリズマブ3週ごと（最大35サイクル）に281例、EXTREME試験と同じセツキシマブ＋化学療法（前述に同じ）3週ごと6サイクル後にセツキシマブ毎週投与の301例に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はPD-L1陽性スコア（CPS）20以上、CPS１以上、頭頸部扁平上皮がん全患者でのOS、盲検下独立中央判定委員会が評価した無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目はCPS20以上、CPS1以上、全患者での6ヵ月PFS率、12ヵ月PFS率、奏効率、ベースラインからのQOLスコアの変化、安全性であった。　ペムブロリズマブ＋化学療法群とセツキシマブ＋化学療法の比較では、CPS20以上のOS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群14.7ヵ月、セツキシマブ＋化学療法群11.0ヵ月で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が有意なOS延長効果を示した（HR：0.60、95％CI：0.45～0.82、p＝0.0004）。CPS1以上のOS中央値はそれぞれ13.6ヵ月、10.4ヵ月で、ペムブロリズマブ＋化学療法群の有意なOS延長効果が認められた（HR：0.65、95％CI：0.53～0.80、p＜0.0001）。全患者でのOSの比較ではHR0.72（0.60～0.87）、OS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群が13.0ヵ月、セツキシマブ＋化学療法群が10.7ヵ月で有意な延長効果を示した。また、ペムブロリズマブ＋化学療法群のOSは全サブグループで優れていた。　PFS中央値は、CPS20以上でペムブロリズマブ＋化学療法群が5.8ヵ月、セツキシマブ＋化学療法群が5.2ヵ月でHR0.73（0.55～0.97、p＝0.0162）、CPS1以上では両群とも5.0ヵ月、HR0.82（0.67～1.00）で、いずれも有意差は認められなかった。奏効率はCPS20以上で、ペムブロリズマブ＋化学療法群が42.9％、セツキシマブ＋化学療法群が38.2％、CPS1以上ではそれぞれ36.4％、35.7％だった。なお奏効期間中央値はCPS20以上でそれぞれ7.1ヵ月、4.2ヵ月、CPS1以上でそれぞれ6.7ヵ月、4.3ヵ月だった。　一方、ペムブロリズマブ単独群とセツキシマブ＋化学療法群との比較では、頭頸部扁平上皮がん全患者のOS中央値はそれぞれ11.5ヵ月、10.7ヵ月でHR0.83（0.70～0.99、p＝0.0199）。CPS20以上でのOS中央値はペムブロリズマブ単独群が14.8ヵ月、セツキシマブ＋化学療法群が10.7ヵ月、HR0.58（0.44～0.78）、CPS1以上でのOS中央値はそれぞれ12.3ヵ月、10.3ヵ月、HR0.74（0.61～0.90）。　PFS中央値はそれぞれ2.3ヵ月、5.2ヵ月でHR1.34（1.13～1.59）。奏効率はペムブロリズマブ単独群が16.9％、セツキシマブ＋化学療法群が36.0％だった。　全有害事象発現率はペムブロリズマブ単独群が96.7％、ペムブロリズマブ＋化学療法群が98.2％、セツキシマブ＋化学療法群が99.7％。グレード3以上の有害事象は、それぞれ54.7％、85.1％、83.3％だった。　この結果について、Rischin氏はペムブロリズマブ＋化学療法は「セツキシマブ＋化学療法に比べ、CPS20以上、CPS1以上、さらに全患者でOSを改善し、同等の安全性プロファイルを示した」と述べるとともに、「ペムブロリズマブ単剤はCPS20以上、CPS1以上の患者でのOSは優れており、全患者では非劣性であった。また安全性は良好であった」と評した。そのうえで「このデータはペムブロリズマブ＋化学療法、ペムブロリズマブ単独療法は再発および転移のある頭頸部扁平上皮がんでの1次治療の新たな標準治療であることを支持している」と結論付けた。

レポーター紹介2019年のASCO、とくに肺がん領域は、このところ続いた免疫チェックポイント阻害薬による新境地の開拓の連続とは異なり、比較的おとなしいエビデンスの報告が主体であった。その中でも、RELAY試験の中川先生、JIPANG試験の劔持先生、COMPASS試験の瀬戸先生、そして大規模な外科切除データに基づく発表が注目された津谷先生といった日本人演者のOral presentationが多数報告され、活況を呈した。今回はその中から、とくに注目すべき演題について概観したい。RELAY試験EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの患者を対象に、試験治療としてのエルロチニブとラムシルマブの併用療法を標準治療としてのエルロチニブと比較したRELAY試験の結果が報告された。本試験には、Exon19欠失変異、Exon21 L858R変異があり、PS 0-1、血管新生阻害薬の一般的な適格規準を満たし、脳転移のない患者が合計449例登録された。主要評価項目はPFS、副次評価項目は安全性、OS、奏効割合などが設定されている。本試験はこれまでのEGFR-TKIと血管新生阻害薬の試験に比べ多数の症例が登録されており、また、アジア例が77％、そのうち日本人が多数を占めるという点も特徴的である。主要評価項目であるPFS中央値は、試験治療群で19.4ヵ月、標準治療群で12.4ヵ月、ハザード比は0.591（95％信頼区間0.461～0.760）であり、有意にエルロチニブ＋ラムシルマブ併用群が良好な成績であった。探索的に実施されたPFS2の解析でも、ハザード比0.690（95%信頼区間0490～0.972）であった。安全性に関しては、Grade 3以上の有害事象が試験治療群で72%、標準治療群で54%報告されており、両者の違いは多くは高血圧であり、皮膚障害などの有害事象はCTCAE Gradeでは大きな違いを認めなかった。脳転移のない患者集団であることは考慮する必要があるものの、PFSの中央値でオシメルチニブのFLAURA試験と同等の結果が得られたことは、今後明らかになる全生存期間の解析に期待が持たれる結果であった。ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんの患者を対象に、試験治療としてゲフィチニブとカルボプラチン＋ペメトレキセド療法を併用する治療と、標準治療としてのゲフィチニブを比較するPhase III試験の結果が、インドから報告された。本試験には、Exon 19欠失変異、Exon 21 L858R変異があり、PS 0～2の患者が350例登録された。主要評価項目はPFS、副次評価項目はOS、安全性、奏効割合などであった。本試験に登録された患者の年齢中央値は50代半ばであり、PSに関しては2の患者が21～22%登録されており、わが国で実施されたNEJ009試験とは患者集団が異なる可能性が高い試験である。PFS中央値は試験治療群で16ヵ月、標準治療群で8ヵ月であり、ハザード比0.51（95%信頼区間0.39～0.66）と、良好な成績であった。OSについては試験治療群の中央値は到達しておらず、ハザード比は0.45（95%信頼区間0.31～0.65）であり、副次評価項目ながら併用療法群が良好な結果であった。NEJ009試験で話題となったゲフィチニブ、カルボプラチン＋ペメトレキセド療法がPDとなった後のPSや腫瘍量などについての情報は開示されなかったものの、同様にOSを延長する結果が得られたことは評価に値する。ただ、FLAURA試験の結果でオシメルチニブが初回治療で注目されており、オシメルチニブを基本として今回と同様のデザインでどのような結果が得られるか、注目がさらに集まっている。JCOG1210/WJOG7813L試験75歳以上の高齢者を対象として、試験治療としてのカルボプラチン＋ペメトレキセド療法と標準治療ドセタキセルと比較したPhase III試験である、JCOG1210/WJOG7813L試験の結果も報告されている。本試験には未治療、PS 0～1の75歳以上の非扁平上皮非小細胞肺がん患者433例が登録され、試験治療としてカルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法とその後の維持療法が、標準治療としてドセタキセル単剤療法が実施された。主要評価項目はOSの非劣性であり、非劣性マージンはハザード比で1.154に設定された。登録された患者の年齢中央値は78歳、試験治療群では最高87歳、標準治療群では最高88歳の高齢患者が登録されている。OSは中央値で試験治療群が18.7ヵ月、標準治療群が15.5ヵ月、ハザード比は0.850（95%信頼区間は0.684～1.056）であり、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法のドセタキセルに対する非劣性が証明された。安全性については、試験治療群で貧血が多い傾向にあり、標準治療群で白血球減少、好中球減少が多い傾向を認め、治療関連死はそれぞれ2例ずつ報告されている。FACT-LCを用いたQOL評価では、試験治療群が良いことが示されている。非劣性が証明され、かつ有害事象やQOLでも試験治療群が想定されたとおり良好な結果であったことを受け、カルボプラチン＋ペメトレキセド併用療法とそれに続くペメトレキセド維持療法が、75歳以上の高齢者における標準治療と考えて問題ない結果であった。サブセット、フォローアップ今回、肺がん領域では、主たる結果が発表済みの試験においても盛んにサブセット解析、フォローアップ解析の結果が報告された。IMpower150試験は、進行期非小細胞肺がんにおいて、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブにアテゾリズマブを上乗せすることの優越性を示したPhase III試験である。本試験ではこれまでのベバシズマブを用いた試験の結果を受け、肝転移の有無が層別化因子に加えられていた。今回報告された肝転移の有無で分けられたサブセット解析では、肝転移を有する症例で、カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ療法に対し、アテゾリズマブを加えることで、PFS、OSのハザード比がそれぞれ0.41（95%信頼区間0.26～0.62）、0.52（95%信頼区間0.33～0.82）と、いずれも明らかに改善していることが認められた。AACRでは、KEYNOTE189試験において、層別化因子には含まれていなかったものの肝転移の有無でのサブセット解析結果が報告されており、同様に肝転移症例でも有効であることが示されている。肝転移症例が予後不良であることはすでに報告されており、この患者集団においてもプラチナ併用療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法の意義を示すエビデンスが積み重ねられている。一方、フォローアップデータとしては、KEYNOTE189試験のアップデート、PACIFIC試験のアップデート等が報告され、いずれも良好な傾向が維持されていることが示されている。なかでも注目を集めたのはLate breakingで報告されたKEYNOTE001試験の5年生存のデータである。KEYNOTE001試験は、ペムブロリズマブのPhase I試験であり、この中から同薬の安全性や至適投与量のデータだけでなく、PD-L1のTPSカットオフについての知見も得られている。今回報告された5年生存のデータでは、未治療患者、治療歴のある患者それぞれについて、PD-L1発現別のサブセットを含め長期生存のデータが評価された。5年生存割合は、未治療患者では23.2%、治療歴あるセカンドライン以降の患者では15.5%であった。すでにニボルマブの長期生存のデータが報告されており、既治療の患者集団での成績は大きく異ならない印象であった。一方、未治療の患者における23.2％の5年生存割合はこれまで報告されていなかった情報であり、初回治療から免疫チェックポイント阻害薬を使用する場合の5年生存割合の新たな指標として受け止められる結果であった。PD-L1 TPS別の解析結果でも、PD-L1 50%以上の集団では、未治療、既治療問わず、5年生存割合が25％を超えるという驚くべき結果であった。ただし、Phase I試験のデータであるなど、対象となった患者集団は日常臨床の患者集団とは異なる、具体的にはより状態が良い可能性もあり、この結果が一般臨床でも再現されるかは、今後の追加情報を待つ必要がある。周術期治療NEOSTAR：術前のニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有効性と安全性を評価するPhase II試験である。本試験には、切除可能Stage I～IIIA（Single N2）症例44例が登録され、ニボルマブ単剤療法とニボルマブ＋イピリムマブ併用療法にランダム化された。主要評価項目はMajor Pathologic Response（＜10% viable tumor）とされた。両群併せて手術検体が得られた41例中10例（29％）、ニボルマブ単剤では20％、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法では43％でMPRが達成されていた。有害事象に関しては、ニボルマブ群1例でbronchopleural fistulaとそれに伴う肺臓炎による死亡例が報告されており、それ以外にも、肺臓炎、低酸素血症、低マグネシウム血症、下痢などがGrade 3の有害事象として報告されている。免疫チェックポイント阻害薬による術前導入療法については、本試験以外にも複数実施されており、注目が高まっている。評価手法として用いられたMPRについて、従来からあるpCRを含めた病理学的効果判定の意義や、長期生存のデータとの関連性等について今後さらなる解析が必要と考えられる。JIPANG：Stage II～IIIAの非扁平上皮非小細胞肺がんの術後化学療法として、試験治療としてシスプラチン＋ペメトレキセド併用療法を、標準治療であるシスプラチン＋ビノレルビン併用療法と比較したPhase III試験である。本試験には、完全切除後のpStage II-IIIAの非扁平上皮非小細胞肺がん患者804例が登録され、性別、年齢、pStage、EGFR遺伝子変異の有無、施設を層別化因子としてランダム化された。主要評価項目は無再発生存期間、副次評価項目はOS、安全性等とされ、優越性試験のデザインで実施された。無再発生存期間の中央値は、試験治療群で38.9ヵ月、標準治療群で37.3ヵ月、ハザード比は0.98（95％信頼区間0.81～1.20）であり、試験治療の優越性は証明されなかった。安全性に関しては、Grade 3以上の有害事象の発生頻度は、試験治療群で47.4％、標準治療群で89.4％であり、試験治療群がより良好な結果であった。確かに優越性は証明されなかったものの、有効性は大まかには同等といえ、かつ安全性においてもシスプラチン＋ペメトレキセドが良好な傾向を示したことが、会場でも話題になっていた。分子標的薬今回のASCOではMET阻害薬のデータが複数報告された。capmatinibとtepotinibは従来からMET exon14 skipping変異に対する有効性が報告されており、今回もそのフォローアップならびに追加データが示された。capmatinibに関しては、MET amplificationに対しても開発が進められている。MET阻害薬の発表と同時に、クリゾチニブを中心としたMETに対するTKIの耐性機序についても小数例ながら報告が行われており、EGFR等と並んで耐性機序の克服についても将来的には課題となってくることが示唆された。EGFRについては、通常のEGFR-TKIでは効果が限定されるExon 20 insに対する治療薬である、TAK788のPhase I試験の有効性と安全性が報告された。一方、EGFR等Driver oncogeneに対する治療の耐性因子としてMETに対する治療開発も盛んであり、今回ADCであるTeliso-V、EGFRとc-METのbispecific抗体であるJNJ-61186372についても発表があった。EGFR遺伝子変異陽性患者におけるADCであるTeliso-Vとエルロチニブの併用療法、EGFRとc-METを標的とする抗体療法によって、EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける新たな治療戦略が開拓されることが期待されている。最初に記載したとおり、今回のASCO肺がん領域では、いくつかの重要なPhase III試験の結果発表とともに、免疫チェックポイント阻害薬による術前治療、新たな分子標的薬等、近い将来の標準治療の変革を示唆する情報が多数報告された。今後の各学会、来年のASCOに期待したい。

　漢方薬は、エビデンスの少なさや体質や症状に応じた選択の難しさなどから処方を敬遠する医師も少なくない。神奈川県立がんセンターは、重粒子線治療施設を備えた都道府県がん診療連携拠点病院であり、なおかつ漢方サポートセンターを持つという、全国でも珍しい存在だ。2019年6月6日に行われた「漢方医学フォーラム」（漢方医学フォーラム主催）では、同院の東洋医学科部長の板倉 英俊氏が、がん治療における漢方に関する取り組みと症例を紹介した。がん患者に漢方薬を投与し、心身全体の改善を評価　板倉氏は「がん治療における漢方の役割～西洋医学と漢方医学の融合によるがん支持療法の現状と今後の展望」をテーマに講演した。同院の漢方サポートセンターは2015年に出された厚生労働省の「がん対策加速化プラン」を契機に創設された。がん治療が進化し、長くがんと共生する患者が増えたことを背景に、漢方を使い、患者のQOLを向上させることを命題とする。　がんと漢方のエビデンスとしては、胃がんの補助化学療法が食欲不振や吐き気などの副作用を理由とした中断が多いことを踏まえ、補中益気湯を併用して効果を見た京都大学などの研究がある1）。この研究では、ステージ２～３のがん患者に対し術後の補助化学療法としてS-1もしくはS-1+補中益気湯を投与した群を比較したところ、3年生存率・3年無再発生存率ともに向上は期待しにくい、という結果が出た。　このがんと漢方のエビデンスに対し、板倉氏は「研究データを詳細に見ると、ステージ３、65歳以上という悪い状態にあることが予想される患者には効果が出ている。さらに、漢方では全身を診る漢方医学的診断とそれに基づく生活指導を踏まえた服薬が重要で、この研究結果だけで漢方ががんに効果がないとは言い切れない」と主張した。　神奈川県立がんセンターでは、東洋医学専属の看護師を配置し、がん患者への生活指導をしつつ、容態に適した漢方を処方。心身全体の改善を評価するため、がん患者のQOL評価に用いられる自記式調査票の「EORTC QLQ-C30」を用い、初診時と3ヵ月後を比較した。対象は全がん患者とし、１年間調査した結果、8.4％の改善が見られた（n＝34、p＜0.02）。化学療法を受け、下痢・食欲不振・関節痛などを主訴とするがん患者に対して漢方薬を処方し、改善に向かった症例も紹介された。　板倉氏は、「西洋医学と東洋医学では身体や病気に対する捉え方が異なる。その違いを知った上で漢方薬をうまく治療に取り入れてほしい」と述べた。具体的には、同じ病気でも患者の身体所見や体質の違いに応じて異なった薬を使う「同病異治（どうびょういち）」の考え方、五臓は物質的な部分だけでなく精神的な部分の機能もコントロールしている「心身一如（しんしんいちにょ）」の考え方が鍵となる、とした。「漢方薬だけでがんが治る」はあり得ない　「一般患者には漢方薬だけでがんが治る、といった誤解が広まっているが、それはあり得ない。東洋医学で心身の回復を図った上で、抗がん剤や手術の西洋医学の療法を施すという、両者の融合が大切」と板倉氏は強調する。今回のがん患者への漢方による改善効果の調査は同院のみ、期間も１年と限られ参考値としての位置付けだ。一方、2007年から国内の全医学部で漢方の講義が行われ、2019年からWHOのICD-11（国際疾病分類第11版）に伝統医学が追加されるなど東洋医学への関心は高まっており、今後はがん患者への漢方による改善効果の臨床データの増加が期待される。