インターロイキン-23（IL-23）のp19サブユニットを標的とするヒト型モノクローナル抗体製剤risankizumabは、活動期クローン病の臨床的寛解導入において、プラセボよりも高い効果を発揮することが、カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のBrian G Feagan氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年4月12日号に掲載された。クローン病の発症には、遺伝学的、生物学的にIL-23経路の関与が認められる。予備的なデータでは、risankizumabは、IL-23経路が関与する慢性炎症性皮膚疾患である乾癬に有効なことが知られている。2つの用量とプラセボを比較する第II相試験　本研究は、北米、欧州、東南アジアの36施設が参加する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、2014年3月～2015年9月に患者登録が行われた（Boehringer Ingelheim社の助成による）。　対象は、年齢18～75歳、クローン病の診断後3ヵ月以上が経過し、スクリーニング時に中等症～重症クローン病と判定された患者であった（マスクされた中央判定で、回腸または結腸あるいは双方の粘膜潰瘍を伴い、クローン病活動指数[CDAI]スコアが220～450点、かつ大腸内視鏡検査でクローン病の内視鏡的活動性指標[CDEIS]スコアが7点以上[孤立性回腸炎の患者は≧4点]）。　試験は、第1期（12週の二重盲検静脈内投与期）、第2期（12週のオープンラベル静脈内投与またはウォッシュアウト期）、第3期（26週の皮下投与期）の3つの治療期間に分けて行われ、今回は第1期の結果が報告された。被験者は、risankizumab 200mg、同600mg、プラセボを0、4、8週に投与する3つの群にランダムに割り付けられた。　主要評価項目は、ITT集団における12週時の臨床的寛解（CDAIスコア＜150点）とした。安全性は、治験薬の投与を1回以上受けたすべての患者で評価した。　121例が登録され、risankizumab 200mg群に41例、同600mg群に41例、プラセボ群には39例が割り付けられた。高用量が有用な可能性　ベースラインの平均年齢は200mg群が39歳、600mg群が40歳、プラセボ群は36歳、女性がそれぞれ63％、61％、59％であった。CDAI中央値は、それぞれ311点、298点、295点、CDEIS中央値は12点、12点、11点だった。全体のクローン病の平均罹病期間は13（SD 9）年で、93％（113例）が1回以上の腫瘍壊死因子阻害薬（79％[96例]が治療不成功）の投与を受けていた。　12週時の臨床的寛解達成率は、200mg群が24.4％（10/41例）、600mg群が36.6％（15/41例）、プラセボ群は15.4％（6/39例）であった。2つの用量を合わせたrisankizumab群とプラセボ群の差は15.0％（95％信頼区間[CI]：0.1〜30.1）と、有意な差が認められた（p＝0.0489）。200mg群とプラセボ群の差は9.0％（－8.3〜26.2、p＝0.31）であり、有意差はみられなかったが、600mgとの差は20.9％（2.6〜39.2、p＝0.0252）と有意であった。　12週時の臨床的奏効（CDAIスコア＜150点またはCDAIスコアのベースラインから100点以上の低下）、内視鏡的奏効（CDEISスコアのベースラインから50％以上の低下）、完全寛解（臨床的寛解かつ内視鏡的寛解）は、いずれも200mg群とプラセボ群には差がなかったが、600mg群（それぞれp＝0.0366、p＝0.0106、p＝0.0164）および200mg＋600mg群（p＝0.0273、p＝0.0104、p＝0.0107）はプラセボ群に比べ有意に優れた。内視鏡的寛解（CDEISスコア≦4点）は、200mg群（p＝0.0357）、600mg群（p＝0.0107）、200mg＋600mg群（p＝0.0015）が、いずれもプラセボ群よりも有意に良好だった。　12週時の有害事象は、79％（95例）に認められた（200mg群：32例、600mg群：31例、プラセボ群：32例）。重度有害事象は18例（それぞれ6例、3例、9例）、治療中止の原因となった有害事象は12例（5例、1例、6例）、重篤な有害事象は24例（9例、3例、12例）に発現した。最も頻度の高い有害事象は悪心、最も頻度の高い重篤な有害事象はクローン病の増悪であり、死亡例はなかった。　著者は、「これらの知見は、p19の阻害を介するIL-23の選択的遮断は、クローン病の治療アプローチとして実行可能であることを示唆する」と指摘している。

　中等度～重度の乾癬では、全身性薬剤治療を必要とする頻度が高い。その多くは免疫抑制作用があり、非黒色腫皮膚がん（NMSC）を含むがんのリスクを高める可能性があるが、生物学的製剤による治療を受けたことのある乾癬患者では皮膚扁平上皮がんの発生リスクが高まることが、Kaiser Permanente Northern California（KPNC）医療保険加入者を対象とした調査の結果、明らかになった。生物学的製剤の多くはTNF-α阻害薬であった。著者の米国・マサチューセッツ総合病院、ハーバード大学医学大学院のMaryam M Asgari氏は、「全身性薬剤で治療された乾癬患者における皮膚がんの発生について、さらなる調査が必要だ」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年2月2日号掲載の報告。　研究グループは、KPNC health planに登録され、1998～2011年に乾癬と診断された成人患者のうち、1つ以上の全身性乾癬治療薬で治療された5,889例を対象に、生物学的製剤を使用したことのある患者（生物学的製剤使用者）と未使用者に分け、がん発生頻度（NMSCを除く）およびNMSC発生頻度を検討した。　発生頻度は、1,000人追跡年当たりで、95％信頼区間（CI）値とともに算出し、粗ハザード比（HR）および交絡因子補正後のハザード比（aHR）をCox回帰分析にて求めた。　主な結果は以下のとおり。・生物学的製剤使用者のほとんどは、TNF-α阻害薬による治療を受けていた（2,214例、97％）。・がん発生頻度（NMSCを除く）は、生物学的製剤使用者と未使用者とで類似していた（aHR：0.86、95％CI：0.66～1.13）。・NMSC発生頻度は、生物学的製剤使用者で42％高く（aHR：1.42、95％CI：1.12～1.80）、主に皮膚扁平上皮がんのリスク増加（aHR：1.81、95％CI：1.23～2.67）によるものであった。

　乾癬は心血管疾患のリスクを高めるが、アトピー性皮膚炎については明確になっていない。一方、冠動脈疾患のリスクマーカーとして、勃起障害（ED）を使用できることは確立されている。そこで、デンマーク・コペンハーゲン大学のAlexander Egeberg氏らは、乾癬、あるいはアトピー性皮膚炎を有する男性におけるEDの罹患率、有病率とリスクを調べた。その結果、乾癬を有する男性においてEDの有病率およびリスクの増加が認められた一方、アトピー性皮膚炎の男性では、EDリスクは一般集団と同等（あるいはわずかに低い程度）であった。Journal of Sexual Medicine誌オンライン版2017年1月18日号掲載の報告。　研究グループは、30歳以上のデンマークの全男性を対象に調査を行った。アトピー性皮膚炎あるいは乾癬を有する場合、全身治療の有無に基づき重症度を判定した。　横断研究として2008年1月1日に、ロジスティック回帰法を用いてEDの有病率およびオッズ比を推定するとともに、コホート研究として2008年1月1日～2012年12月31日まで追跡調査を行い、Cox回帰モデルにより、新規ED発症の補正ハザード比を推定した（年齢、社会経済学的状態、医療サービス消費量、喫煙、アルコール、糖尿病および脂質異常症薬の使用など、潜在的な交絡因子）。なお、新規ED発症とは、ED治療のための薬物療法の開始とした。　主な結果は以下のとおり。・デンマーク人の男性（30～100歳）175万6,679例のうち、アトピー性皮膚炎有病者は2,373例（軽度1,072例、重度1,301例）、乾癬有病者は2万6,536例（軽度2万1,775例、重度4,761例）で、平均年齢（±SD）は一般集団53.0±14.6歳、アトピー性皮膚炎有病者46.7±12.0歳、乾癬有病者56.3±13.8歳であった。・EDの有病率は、一般集団8.7％、アトピー性皮膚炎有病者6.7％、乾癬有病者12.8％であった。・EDの補正オッズ比は、アトピー性皮膚炎有病者で低下したが（0.68、0.57～0.80）、乾癬有病者では増加した（1.15、1.11～1.20）。・重症度別にみた補正オッズ比は、アトピー性皮膚炎有病者で軽度0.63（0.48～0.82）、重度0.72（0.58～0.88）、乾癬有病者で軽度1.16（1.11～1.21）、重度1.13（1.03~1.23）であった。・新規ED発症の補正ハザード比は、アトピー性皮膚炎有病者で0.92（0.76～1.11）、乾癬有病者で1.14（1.08～1.20）であった。・EDリスクは、軽度アトピー性皮膚炎（0.85、0.63～1.14）あるいは重度アトピー性皮膚炎（0.97、0.76～1.24）の男性では増加は認められなかったが、軽度乾癬（1.13、1.09～1.20）および重度乾癬（1.17、1.04～1.32）の男性では顕著な増大がみられた。

第35回：急性単関節炎の診断アプローチ監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 以前、多関節炎の鑑別（第29回）についての記事を掲載しましたが、今回は単関節炎の診断アプローチについて取り上げます。 単関節炎のcommonな原因としては変形性関節症・痛風・外傷が挙げられますが、プライマリ・ケア領域では全身性疾患の早期症状として単関節炎を診る可能性もあります。そのため、関節炎の評価に加えて「もう一歩踏み込んだ診察・病歴聴取」を行うことが診断の鍵となります。 以下、American Family Physician 2016年11月15日号 より1) 急性単関節炎の背景に潜む病態の手掛かりをつかむために、包括的な病歴と身体所見が必要となる。病歴聴取では次の項目がとくに大切である。年齢、随伴症状、併存疾患、内服歴、関節に関する既往症、外傷歴、ダニ刺傷の既往、静脈注射の使用歴、痛風の家族歴、性交歴、渡航歴、普段の食事内容、飲酒歴、職業歴など。また労作時に関節炎の症状が悪化するものの、安静時には改善する場合は物理的な原因が考えられる。一方、安静時でも症状が増悪する場合は炎症性疾患の可能性があり、その場合は朝のこわばりを認めることもある。以下、代表的な疾患やアプローチの仕方について述べる。1)頻度の多い疾患である変形性関節症は労作で症状増悪するのが典型的である。朝のこわばりを認めることがあるものの、30分以内に改善する。また安静時にこわばりの再発を認めることがある（Gelling現象）。しかし、関節リウマチと比較して変形性関節症における朝のこわばりの持続時間は短く、関節リウマチでは症状が45分以上も続く。2)典型的な痛風発作は夜間に始まり、24時間以内に症状はピークへ達する。また疼痛や発赤、腫脹を引き起こす。肥満、高カロリー食の摂取、アルコール摂取歴、そしてループ利尿薬やサイアザイド系利尿薬の内服歴は、痛風発作を疑う手掛かりとなる。外傷を契機に痛風発作が起きる可能性もあり、化膿性関節炎と非常によく似た臨床症状を呈することがある。3)先行する関節痛症状が感染を示唆することがある。そのため本当に単関節の症状なのかどうか判断することは大切である。なお、淋菌性関節炎は遊走性の関節炎と腱鞘炎症状が先行する。4)末梢関節の炎症を伴う軸骨格の炎症性関節炎（例：仙腸関節炎）は、脊椎関節炎を示唆する。脊椎関節炎は、しばしば単関節炎として症状が現れ、遊走性または波及的に関節から関節へ進展する。その他の症状（筋腱付着部の痛みやソーセージ様に腫脹する指趾炎）がないかを患者へ尋ねることは重要である。またぶどう膜炎を認める患者や、尿道炎を認める患者（Reiter症候群）もいる。5)皮膚症状の病歴と乾癬の家族歴から、単関節炎を呈する乾癬性関節炎を病状早期に疑うこともある。以上のように、それぞれの疾患の特徴を押さえることで、診断につながる重要な手掛かりを得ることができる。※本内容にはプライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Becker JA, et al. Am Fam Physician. 2016;94:810-816.

　アトピー性皮膚炎と乾癬はいずれも慢性炎症性皮膚疾患で、乾癬では死亡リスクが高まることが知られている。アトピー性皮膚炎については死亡率に関する研究がほとんどなかったが、デンマーク・コペンハーゲン大学のAlexander Egeberg氏らは、デンマークの全国登録を用いて調査を行い、アトピー性皮膚炎による入院後の死亡率を調べた。その結果、10年死亡率は、乾癬に比べると低かったものの健康対照者と比較すると高いことが明らかになったという。なお、今回の検討について著者は「ライフスタイルが死亡リスクに影響を及ぼす可能性がある点で、研究には限界がある」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌2017年1月号（オンライン版2016年10月11日号）掲載の報告。　研究グループは、全国登録から1996～2002年の間に、アトピー性皮膚炎または乾癬のために初回入院した18歳以上の患者データを抽出し、アトピー性皮膚炎患者とマッチさせた健康対照者と比較した。解析は多変量Cox回帰法を用い、年齢、性別、社会経済学的状態、チャールソン併存疾患指数スコア、喫煙および薬物療法に関して調整したハザード比（HR）を求めた。　主な結果は以下のとおり。・最長10年の追跡期間で、入院患者はアトピー性皮膚炎576例、乾癬951例であった。・研究期間中の死亡例は、それぞれ65例および286例であった。・アトピー性皮膚炎患者の死亡リスクは、乾癬患者に比べ低かったが（HR：0.75、95％信頼区間[CI]：0.57～1.00）、健康対照者（5,760例）と比較すると高かった（HR：1.71、95％CI：1.20～2.44）。・アトピー性皮膚炎で入院した患者は、健康対照者よりも平均8.3歳短命であった。

　中等度～重度の尋常性乾癬患者に対するメトトレキサート（MTX）の高用量皮下投与について、52週時点のリスクベネフィットは良好であることが、英国・マンチェスター大学のRichard B Warren氏らによる第III相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。中等度～重度の尋常性乾癬治療においてMTXは使用頻度の高い全身性薬物の1つだが、その使用に関する高度なエビデンスは少なく、また投与は経口に限られていた。研究グループは、高用量皮下投与の有効性評価を目的に本検討を行った。Lancet誌オンライン版2016年12月21日号掲載の報告。16週時点のPASI75達成患者の割合を評価　試験は、ドイツ、フランス、オランダ、英国の16施設で行われ、18歳以上、慢性尋常性乾癬（ベースラインから6ヵ月以上）で、現在の疾患重症度は中等度～重度の、MTX未治療患者を適格とした。　患者をコンピュータ無作為化法で2群に3対1の割合で割り付け、スタート時にMTX 17.5mg/週またはプラセボを16週間投与し、その後全患者にMTXを52週時点まで投与した（MTX-MTX vs.MTX-プラセボ）。また、8週時点の評価で、PASI50未達成の患者については、投与量を22.5mg/週まで漸増した（プラセボ群も同用量を漸増）。すべての治療群の患者には葉酸5mg/週が併用投与された。なお割付治療について、被験者、研究者共に16週まではマスキングされたが、その後はマスキングを外された。　主要有効性エンドポイントは、16週時点の評価におけるPASI75達成患者の割合。解析は修正intention-to-treat集団（NRIを含む）にて行われた。達成率プラセボ群10％に対しMTX群41％、忍容性も良好　2013年2月22日～2015年5月13日に、計120例が、MTX投与群（91例）またはプラセボ投与群（29例）に無作為に割り付けられた。　16週時点のPASI75達成率は、プラセボ群10％（3例）に対し、MTX群は41％（37例）であった（相対リスク：3.93、95％信頼区間[CI]：1.31～11.81、p＝0.0026）。　MTXの皮下投与の忍容性は概して高く、死亡および重篤感染症、悪性腫瘍または主要心血管イベントの報告はなかった。　重篤な有害事象が記録されたのは、MTXを52週間続けて投与を受けた3例（3％）の患者であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「中等度～重度の尋常性乾癬患者へMTXを使用する場合は、投与ルートおよび高用量投与の予定について検討すべきである」とまとめている。

　乾癬患者への、新たな生物学的製剤であるイキセキズマブの長期投与について、安全性プロファイルは良好であることが報告された。米国・コネチカット大学のBruce Strober氏らが、臨床試験の併合解析を行った。中等症～重症の乾癬に対する治療は長期にわたるため、生物学的製剤の安全性は重要であるが、解析の結果、維持投与期間中に予測できない有害事象は認められなかった。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2016年11月23日号掲載の報告。　研究グループは、12週間の導入投与期間、12～60週間の維持投与期間および全治療期間におけるイキセキズマブの安全性を評価する目的で、臨床試験7件の併合解析を行った。　曝露で調整した、有害事象の発現頻度（患者100人年当たり）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・イキセキズマブが投与された計4,209例（総曝露6,480人年）が解析に組み込まれた。・導入投与期間に1件以上の治療関連有害事象を発現した患者の頻度は、イキセキズマブ投与251例、エタネルセプト投与236例で、重篤な有害事象の頻度はどちらも8.3であった。・維持投与期間では、イキセキズマブ投与例における治療関連有害事象の頻度は100.4、重篤な有害事象の頻度は7.8であった。・イキセキズマブを投与された全例において、カンジダ感染症の発現頻度は2.5であった。・とくに注目すべき治療関連有害事象（重篤な感染症、悪性腫瘍、心血管イベントなど）の導入投与期間における頻度は、イキセキズマブとエタネルセプトとで類似していた。

　乾癬患者の多くは軽度から中等度の症状を有しており、一般的に局所療法が行われることが多い。しかしながらステロイドやビタミンDなどの局所治療薬の有効性は限局的であり、長期使用に伴い副作用も発現する。そこで局所療法のために、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬であるトファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ、慢性尋常性乾癬に対しては未承認）軟膏の効果が検討された。　今回、BMC Dermatology誌 2016年10月号に掲載されたトファシチニブ軟膏（2％および1％）の12週間、無作為化二重盲検平行群間対照第IIb相試験の結果を紹介する。＜試験方法＞　無作為に割り付けられた軽度から中等度の成人尋常性乾癬患者435例のうち、除外基準に該当しなかった430例にトファシチニブ軟膏（2％および1％）を1日1回または1日2回塗布し、有効性を検討した。主要評価項目、副次評価項目は以下のとおり。主要評価項目：　8週時または12週時における医師総合評価（PGAスコア）が0（寛解）または1（ほぼ寛解）の達成率とベースラインから2段階以上の改善率。副次評価項目：　PGAスコア0または1の達成率、乾癬重症度スコア75（PASI75）を達成した患者の割合、PASIおよび体表面積のベースラインからの変化率、かゆみの重症度項目（ISI）のベースラインからの変化。　有害事象を観察し、臨床検査パラメーターを測定した。＜主な試験結果＞・8週時において、PGAスコア0または1を達成し、ベースラインから2段階以上の改善が認められた患者の割合は、2％1日1回群18.6％（80％信頼区間：3.8～18.2％）、2％1日2回群22.5％（80％信頼区間：3.1～18.5％）であった。対照群においては、1日1回群8.1％、1日2回群11.3％であった。　1日1回群、2回群ともに対照群と比較して達成率、改善率は有意に高かった。・12週時では、2％および1％軟膏において、どちらのレジメンでも対照群と比較して有意差は認められなかった。・PGAスコア0または1の達成率は、8週時点で2％1日1回群35.9％、2％1日2回群41.8％、1％1日1回群23.4％で、対照群（1日1回群13.9％、1日2回群25.2％）と比較して有意に高かった。　また、12週時点では2％1日2回群39.7％と1日2回対照群27.3％と比較して有意に高かった。・かゆみは、2％および1％1日2回群では塗布2日目から、2％1日2回群においては塗布3日目から、対照群と比較して有意な低下が認められた。・対象者の44.2％に有害事象が発現した。そのうちの8.1％が塗布部位への発現で、重篤な有害事象の発現は2.3％であった。　また、副作用が高頻度にみられたのは、1日1回対照群であった。　以上の結果より、8週時の2％1日1回群または2％1日2回群は、対照群と比較して、高い有効性を示したことがわかった。　また両レジメンにおいて、治療12週までの安全性および局所許容性プロファイルが確認された。

　2016年10月24日（月）、日本イーライリリー株式会社／鳥居薬品株式会社は、10月29日の「世界乾癬デー」に先駆け、「意識調査から考える『乾癬の治療ゴールとコミュニケーション』」と題するプレスセミナーを開催した。セミナーでは、医師と乾癬患者の意識調査の結果を基に、現在の治療課題が論議された。　はじめに、日本イーライリリー株式会社の中條航氏が、「尋常性乾癬患者を取り巻く医療環境に関する中等症・重症患者と治療医の意識調査2016」を発表した。　続いて、調査監修者の大久保ゆかり氏（東京医科大学皮膚科教授）は、「乾癬治療の現場から考えるより良い医師と患者の関係」を、セミナー後半では、患者の立場から日本乾癬患者連合会の会長である柴崎弘之氏も今回の調査への印象を述べた。以下に内容を記す。意識調査からわかったこと　今回の調査結果から、患者・医師共に乾癬の疾患認知度が社会的に低いと考えていることや、患者の50％が皮膚病変の完全な消失を達成することを本当は治療目標にしたいと思っている一方、同様の目標を掲げる医師は10％未満であること、医師は、患者の約60％は治療に満足していると思っているが、実際に治療に満足していると回答した患者は33％であり、乾癬治療では治療ゴールやコミュニケーションについて、医師・患者間にギャップがあることなどが明らかとなった。　また、患者の90％がより効果のある治療を受けたいと思っているが、そのうち生物学的製剤について、知らない／どのようなものかわからないと答えた人は52％にとどまった。乾癬治療で重要なのは治療ゴールの共有　大久保氏は上記の調査結果を踏まえ、患者は乾癬が日常生活に及ぼす影響や自分の治療目標を医師に伝えることが大切だが、現実的には医師に伝えることは難しいと課題を呈した。そのため、皮疹が残存していれば、現在の皮膚状態に患者が満足しているかどうかを確認したり、医師のほうから患者に積極的に声をかけることが重要であると強調した。　また、中等症以上の患者に対しては全身療法を早期に開始することで、生涯にわたる身体的、精神的な併存疾患の合併や社会的なスティグマなどによる累積障害を回避し、通常のライフイベントを過ごせる可能性を示唆した。生物学的製剤の恩恵を受けている患者はいまだ少ない　生物学的製剤発売から6年たつ現在でも、患者の生物学的製剤の認知度が約半数にとどまるということに患者会も驚いており、患者会からも情報を発信していきたいと柴崎氏は語った。　大久保氏は、生物学的製剤の普及で患者QOLが速やかに改善できるようになり、乾癬は「治らない疾患」から「コントロールできる疾患」になりつつあるため、患者は治療を諦めないでほしいと言及した。満足度の高い乾癬治療のために　最後に大久保氏は、それぞれの患者に合った満足度の高い治療を実現するためには、医師と患者が信頼関係を構築して治療ゴールを共有し、患者と同じ目標に向かって治療に取り組んでいくことが大切であると強調した。「尋常性乾癬患者を取り巻く医療環境に関する中等症・重症患者と治療医の意識調査結果を発表」の詳細はこちら（PDF）

　10月29日の「世界乾癬デー」を前に、日本乾癬学会、日本乾癬患者連合会ならびに製薬企業7社は合同で、「皮膚症状と関節症状を併せ持つ疾患『関節症性乾癬』」と題するメディアセミナーを都内で開催した。セミナーでは、皮膚科専門医、リウマチ科専門医、患者の3つの視点から本症の診療概要や現在の課題などが講演された。診断に有効な武器がない関節症性乾癬　はじめに皮膚科専門医の視点から奥山隆平氏（信州大学医学部皮膚科学教室 教授）が「関節症性乾癬とはどのような疾患か」と題し、早期診療の重要性と生物学的製剤の可能性について講演を行った。　乾癬は、全身に皮疹が散在する慢性的かつ難治性の皮膚疾患であり、わが国の乾癬患者は約56万人と推定されている。治療では、ファーストラインに外用療法が、セカンドラインでは紫外線療法が行われ、治療薬としてエトレチナート、シクロスポリン、メトトレキサート（保険適用外）、生物学的製剤などが処方される。　なかでも今回のテーマである関節症性乾癬は、乾癬に関節炎が足された病型として知られ、乾癬患者の中でも年々患者数が増えている疾患である。その発症パターンの多くは発疹が先行し、10年近く経過した後に関節炎症状が表れる1)など、罹病期間も長いという。　問題となるのは、現在、本症には診断に有用なバイオマーカーがないため、早期診断が難しいことである。また、患者さんも関節痛の診療の際、皮膚科ではなく、整形外科やリウマチ科を受診するために、疾患の本態がわからないまま診療が続けられ、治療の開始が遅れることであるという。　本症では、指が好発部位であり、また、脊柱が侵害されることもあり、早期診療が重要だが、病態初期はX線では発見できない。骨シンチグラフィーなどが有用とされているが、検査できる医療機関が限られているためになかなか普及しないのが現状である。　治療では生物学的製剤が、2010年から使えるようになり効果を上げているが、副作用とのバランスを見極めながらの治療が必要であり、再発もしやすいという。　おわりに奥山氏は、「今後、さらにリウマチ科や整形外科の先生に本症を知ってもらうことで、速やかな診療ができる体制の構築と乾癬患者さんへは、あらかじめ本症の特徴や病態を伝えておくことで、すぐに専門医へ診療がつながるような仕組みづくりが大事」と課題を提起し、レクチャーを終えた。関節症性乾癬の診断は他診療科とのコラボが大事　続いて、岸本暢将氏（聖路加国際病院リウマチ膠原病センター 医長）が、「リウマチ医から見たPsA（関節症性乾癬）」をテーマに、他診療科間での連携の重要性と本症の治療を解説した。　関節症性乾癬は、特徴的な所見をリウマチ専門医だけでみつけ、鑑別することは容易ではない。だからこそ、皮膚科専門医とのコラボレーションが重要であり、乾癬患者さんが痛みを訴える場合、リウマチ専門医の診療を受診することは大事だと強調する。　大都市における本症の患者数調査では、乾癬患者全体（n＝3,021）の約15％（n＝431）に患者が報告され2)、男性に多く、本症の患者さんの多くは皮膚科に通院し、関節痛があっても医師に伝えていないケースも多いという。　本症と関節リウマチとの鑑別診断では、足のかかとや足の裏にケブネル現象がないか、爪に炎症所見がないかの観察とともにCASPAR分類基準3)による診断が行われる。また、関節リウマチでは骨破壊だけが観察されるが、本症では骨新生もある点が鑑別で役に立つという。その他、鑑別疾患として、変形性関節症、肥満者であれば関節破壊や痛風も考えられるほか、感染症ではクラジミア、梅毒などにも注意が必要になる。　治療では、GRAPPA治療推奨4)が使われているが、MDA（中疾患活動性）基準5)も併用されている。最近では、2015年にGRAPPA治療推奨の最新版が提唱された6)。　たとえば末梢関節炎であれば、NSAIDsおよびステロイド関節内注射と併行して第1フェーズでは免疫調整薬（メトトレキサート、スルファサラジンなど）、生物学的製剤TNF阻害薬、PDE-4阻害薬（未承認薬）が推奨され、第2フェーズで生物学的製剤TNF阻害薬、IL-17阻害薬、IL-12/23阻害薬またはPDE-4阻害薬が推奨され、第3フェーズでは別の生物学的製剤への変更が推奨されているなど、体軸関節炎、腱付着部炎など病変に応じて、異なった治療推奨がなされている。　また、本症の治療戦略としては治療薬の他に、減量・運動・禁煙などの生活指導、整形外科と連携した身体器具の装着、関節へのピンポイント注射治療のほか、高脂血症、脂肪肝、うつ、線維筋痛症など併発症の治療も重要となる。　最後に岸本氏は「他科連携による的確な診断とタイミングのよい治療が患者さんの機能障害を防ぐ」と述べ、レクチャーを終えた。もっと知って欲しい関節症性乾癬　続いて30年以上乾癬に悩む患者さんが、患者視点から本症の悩みや課題を述べた。当初、乾癬の確定診断がつかず、身体的、精神的につらい時期を送ったこと。その後、本症が発症し、ベストな治療が受けられなかったときに、生物学的製剤の治療のおかげで関節の痛みが軽減、皮膚症状も落ち着いたことなどを述べた。　最後に目前の課題として、「本症では介護保険が使えないことや指定難病への未登録があり、今後も患者会などを通じ、厚生労働省へ働きかけていきたい」と展望を語った。（ケアネット　稲川 進）参考文献　1) Gottlieb AB, et al. J Dermatolog Treat. 2006;17:343-352.　2) Ohara Y, et al. J Rheumatol. 2015;42:1439-1442.　3) Taylor W, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2665-2673.　4) Ritchlin CT, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1387-1394.　5) Coates LC, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:48-53.　6) Coates LC, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:1060-1071.参考サイト　日本乾癬学会　日本乾癬学患者連合会

　乾癬は、うつ病のリスク因子である。うつ病もまた、乾癬のトリガーや悪化要因となる可能性があるが、乾癬とうつ病との関係は、いまだ完全には明らかにされていない。そこで米国・ニューヨーク大学のCohen BE氏らでは、米国民における乾癬と大うつ病の関係性を調査した。JAMA Dermatology誌2016年1月号に掲載の報告。　本研究は2009～12年の米国国民健康栄養調査（NHANES）への参加者を対象とした集団ベース研究である。大うつ病の診断はPatient Health Questionnaire-9（PHQ-9）を用いた。　　主な結果は以下のとおり。・研究対象となった米国市民1万2,382人のうち、351例（2.8%）が乾癬、968例（7.8%）が大うつ病と診断された。・351例の乾癬患者のうち58例（16.5%）が大うつ病の診断基準を満たした。・乾癬の既往患者は、乾癬の既往がない患者と比較して平均PHQ-9スコアが有意に高かった（4.54 [5.7] vs.3.22 [4.3]、p＜0.001）。・性別、年齢、人種、BMI、身体活動、喫煙歴、アルコール摂取、心筋梗塞（MI）の既往、脳梗塞の既往、糖尿病の既往の調整後においても、乾癬と大うつ病との間に有意な関連性があることが認められた（オッズ比[OR] 2.09 [95%CI：1.41～3.11]、p＜0.001）。・乾癬の既往と心血管イベントの既往（とくにMIまたは脳梗塞）を有する患者との相互作用項を含む解析においては、相乗的な大うつ病のリスク上昇は示されなかった（乾癬とMI: OR 1.09 [95 % CI：0.28～3.60]、p＝0.91；乾癬と脳卒中:OR 0.67 [95%CI：0.12～3.66]、p＝0.63）。・多変量調整モデルにおける大うつ病のリスクは、限局型の乾癬と汎発型の乾癬の患者間で有意差は認められなかった（OR 0.66 [95%CI：0.18～2.44]、p＝0.53）。　以上の結果より、自己申告に基づく乾癬の既往は、併存疾患による差の調整後においても、評価ツール（PHQ-9）による大うつ病の診断との間に独立した相関関係が認められた。ただし、心血管イベントの既往は乾癬患者の大うつ病リスクを増加させなかった。また、乾癬の重症度は、大うつ病のリスクとは無関係であった。したがって重症度に関係なく、乾癬を有するすべての患者は、大うつ病のリスクを有する可能性があると考えられる。

第29回：多関節炎の鑑別監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 関節炎の訴えは、日常生活でよく目にするものです。 アメリカ疾病予防管理センター（CDC）の統計によると、外来で医師に関節炎と診断される割合は18～44歳の7.3％、45～64歳の30.3％、65歳以上の49.7％となっており、より高齢者に多くみられる訴えです1) 。その影響は移動能力にも関わり、高齢者のADL低下の原因にもなります。急速に高齢化が進む日本でも、関節炎は日常外来で重要な問題です。 多関節炎の原因は、プライマリケアで管理ができる変形性関節症などから、頻度が低く、専門医に紹介を必要とすることが多い膠原病（強直性脊椎炎、関節リウマチなど）、感染症（B型肝炎、C型肝炎）までさまざまです。 適切な診断が肝要ですが、診断における病歴、身体所見、検査所見のポイントを列挙しています。もしアクセス可能であれば、表1の多関節炎の一覧表は必見です。 以下、American Family Physician 2015年 7月1日号2) より多関節炎は一般臨床現場で遭遇し、複数の病因を有しています。ここでは、5関節以上に所見を認めるものを多関節炎としています。多関節痛の診断プロセスは以下の順に行います。1)真の関節炎か関節周囲炎か2)炎症性か非炎症性か3)炎症性であれば罹患関節の状態（対称性、数、発症様式）で分類し、適切な身体所見評価や各種検査を行い、適宜専門家にコンサルトします。診断における病歴、身体所見、検査所見の重要項目を以下にまとめます。I．病歴のポイント罹患関節の対称性、罹患関節数、罹患関節部位を評価します。罹患関節数は2～4関節の少関節罹患パターン、5関節以上の多関節罹患パターンに分かれます。強直性脊椎炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎を含む脊椎関節症は、古典的には少関節罹患パターン、関節リウマチは通常多関節罹患パターンとなります。脊椎関節症は脊椎、仙腸関節、肩関節、股関節、膝関節などが障害されます。関節リウマチや全身性エリテマトーデスは手関節、指関節、足趾関節などが障害されます。II．身体所見のポイント1）真の関節炎か関節周囲炎か両者とも自動運動にて痛みや運動制限が生じます。他動運動でも全方向性に痛みが生じるときは、真の関節炎を示唆します。関節周囲の構造物として、腱・靭帯・関節包が挙げられます。2）炎症性か非炎症性か安静時において、腫脹、発赤、長時間の朝のこわばり（1時間以上）、および対称性の疼痛の存在は、炎症所見を示唆します。（推奨レベルC※）ただし、非炎症性でも腫脹と圧痛は呈します。朝のこわばりが1時間未満で、非対称性のパターンを取るとき、非炎症性を考慮します。3）炎症性であれば罹患関節の状態（対称性、数、発症様式）で分類し、適切な身体所見評価や各種検査を行い、適宜専門家にコンサルトします。各関節炎における評価項目として、罹患関節の対称性・数・部位（頸胸腰椎、仙腸部、小関節（手、足、各指趾関節）、中大関節（肩、肘、股、膝）、全身症状（発熱、発疹、消化器症状など）が挙げられます。III．検査項目のポイント抗核抗体陰性の全身性エリテマトーデスは2％未満であり、ほかの診断基準の項目に乏しい時は測るべきではありません。ただし、抗核抗体は高力価であるほど自己免疫性疾患の可能性が高いです。非炎症性と炎症性の鑑別の際にCRPとESRは有用で、急性期においてはCRPの方が有用です。（推奨レベルC）ESRの正常上限は、女性では （年齢＋10）÷2、男性では年齢÷2です。ESRが基準範囲内の関節リウマチ患者は3％存在します。RF（リウマチ因子）は特異性に乏しいですが、対称多発性関節炎で高力価だった場合、関節リウマチを高率に予測できます。痛風関節炎の発作時に、血清尿酸値は基準範囲や低値でも構いません。6mg/dlを目標に3～6ヵ月おきにフォローします。非炎症性とされる滑液所見は、一般的に白血球数2,000/mm3未満、多核白血球割合75％未満です。感染症では、第一に細菌性を考慮し、次にボレリア、B型肝炎、C型肝炎、パルボウイルスを想定します。強直性脊椎炎など仙腸関節の異常は、レントゲンよりもMRIのほうが早期に異常を確認できます。関節の小さなびらんは、超音波検査やMRIで可視化されます。関節リウマチでは、慢性痛風でみられるOverhanging edgeは認めません。組織生検：巨細胞性動脈炎（側頭動脈生検）、皮膚ループスまたは皮膚血管炎（皮膚生検）、糸球体腎炎（腎生検）、および肺血管炎（肺生検）を診断するために不可欠です。滑膜生検：肉芽腫（例えば、サルコイドーシス、真菌感染症、結核）疾患、ヘモクロマトーシス、ウィップル病、リウマチ結節といったとらえどころのない症例に役立つことがあります。※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Barbour KE,et al. Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:869-873. 2） Geurge GA,et al. Am Fam Physician. 2015;92:35-41.

1 疾患概要■ 概念・定義強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis：AS）は、脊椎関節炎（spondyloarthritis：SpA）といわれる疾患群の代表的疾患である。SpAは、（1）血清のリウマトイド因子陰性、（2）仙腸関節炎・脊椎炎および末梢関節炎があり、（3）患者はHLA-B27遺伝子を高率に保有する、という特徴を持つ。ASのほかに、反応性関節炎（reactive arthritis：ReA）、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis： PsA）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：IBD）に伴う関節炎、分類不能（診断未確定）脊椎関節炎（undifferentiated SpA：uSpA）などがある（図1）。SpAの関節外症状にはぶどう膜炎など眼症状、膿漏性角化症や乾癬などの皮膚症状、IBDの腸疾患などが認められる。これらの症状はヒトHLA-B27遺伝子を有するラットにも認められ、「関節‐皮膚‐眼‐腸管」に及ぶ全身性疾患であることが理解できる。画像を拡大する最近、国際脊椎関節炎評価学会（Assessment of SpondyloArthritis international Society：ASAS）の分類基準では、本疾患は体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis：ax SpA）に分類される。■ 疫学ドイツでは成人の1％に発病し、関節リウマチと同程度の率とされているが、一般的に白人では0.5％、わが国のASの有病率は約0.02～0.03％と推定される。一般人口でみたHLA-B27の保有率は地域・民族によって異なり、北欧14％、欧米8％、中国・韓国5％、日本0.3％である。このため日本人のASの頻度は少ない。男女比は3～4：1で男性に多く、90％以上が40歳以前に発症する。■ 病因仙腸関節や付着部ではTNF-αなどの炎症性サイトカインが産生される。Th17細胞が関与する。自己免疫は明らかでなく、自然免疫の関与が想定されている。HLA-B27を構成する重鎖の構造異常があり、重合して2量体を形成することによって、NK細胞、B細胞、Th17細胞などの活性を引き起し、IL-23の産生が病因として推定されている。■ 症状1）炎症性腰背部痛（inflammatory back pain：IBP）仙腸関節炎・脊椎炎の症状は、「炎症性腰背部痛」として表現される。これは50歳以下に発症し、3ヵ月以上認められる背部痛であり、（1）30分を超える朝のこわばり、（2）背部痛は運動によって改善され、安静では改善されない、（3）睡眠時間の後半（明け方）に背部痛のため起こされる、（4）右や左に移動する殿部痛の4項目の特徴を持ち、2項目が該当すれば、IBPが存在すると分類される（Berlin criteria：感度70.3％、特異度81.2％）。椎間板ヘルニアなどの機械的な背部痛（mechanical back pain）は安静で良くなり、片側性であることが鑑別になる。線維筋痛症の疼痛と比べ、IBPは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が有効という特徴がある。2）仙腸関節炎・脊椎炎仙腸関節・脊椎は体軸性関節（axial joint）と呼ばれる。仙腸関節炎・脊椎炎の典型的な臨床症状はIBPである。脊柱を中心とした身体のこわばりがあり、腰殿部痛（仙腸関節痛、坐骨関節痛）、項部痛、胸部痛が主症状である。初期には、腰背部痛の激痛発作～寛解を繰り返すことが多い。病状の進行に伴い、脊柱の可動域制限が生じ、進行例では、脊柱の強直に至る。可動域制限により脊柱は後弯傾向になり、特徴的な前傾・前屈姿勢になる。3）付着部炎（enthesitis）関節周囲の靱帯付着部（足底、大腿骨大転子、脊椎棘突起、腸骨稜、鎖骨、肋骨など）に炎症が起こり、疼痛が生じる。滑膜炎（synovitis）とは鑑別する必要がある。4）末梢関節炎全経過中に末梢関節炎は、80％以上の症例に認められる。股、肩、膝、足の順に、片側性に出現する。初発症状が末梢関節炎であることも30％の症例に認められる。5）ぶどう膜炎前部ぶどう膜炎は、約30％に認められ、再発性で、片側性である。診断時にぶどう膜炎の既往を聞くことが必要である。■ 分類これまではSpAの個々の疾患を並列に分けて論じてきたが、実際には共通した病態や症状（axial spondylitis）に着眼して生物学的製剤の治療が行えるために、ASASによって、疾患が表1のように分類される。画像を拡大する■ 予後最近の文献では、罹病後10年の生存率は100％であった。女性では罹病後38年間以内における死亡症例はない。50年後の生存率は男性61％、女性77％であり、女性のほうが生命予後は良好であった。死因は（1）循環器疾患（40.0％）、（2）悪性新生物（26.8％）、（3）感染症（23.2％）などであった。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）これまでの診断では、改訂ニューヨーク診断基準（表2）が用いられてきた。しかし、単純X線所見で仙腸関節の所見が出現する時期は50％以上の症例が発症後5年以上かかる。このためMRIでの脂肪抑制T2強調像またはSTIR法で早期より診断が可能になり、ASASによる分類基準が提唱された。画像を拡大するASASの分類基準では、体軸性（axial）SpAおよび末梢関節（peripheral）のSpAの分類基準（図2、3）がある。体軸性SpA の分類には、（1）炎症性腰背部痛、（2）HLA-B27の存在、（3）仙腸関節の画像所見が、SpAの分類（診断）に重要であることが理解できる。画像を拡大する画像を拡大するしかし、ASAS基準は分類基準である。個々の症例の診断は、1)医師の経験に基づく判断、2)除外・鑑別診断に基づく判断、3)症例検討会など他の医師との確認、4)経時的な臨床所見からの検証、など多方面の視点からの確認作業を重ねて診断が行われる。診断された症例の中から疾患特異性を求めるために、ASASの分類基準の規定に照らし合わせ、満足した症例が疫学調査や臨床治験に組み込まれる（表3）。このため紙面のチェックリストを用いて、簡単にASAS基準に満足すれば ASであると診断することは誤りである。また、すぐにbiologics治療をはじめることも誤りである。線維筋痛症や機械的腰痛などが分類基準であるASAS基準を使用することによって誤診されることが、国内外から指摘されている。乾癬性関節炎に関するCASPAR分類も同様である。ASAS基準はあくまでも診断の参考として使用する。チェックリストを用いた診断では、除外・鑑別診断ができず、また、他医との臨床検討がおろそかになる。また、リウマチ性疾患は多くの場合、2～3回の診察にて診断名が明らかになるが、数ヵ月間の経時的な評価・確認に基づく診断が必要である。画像を拡大する■ 検査1）臨床検査診断に特異的な臨床検査はないが、赤沈促進、CRP上昇、血清IgA値の中程度の上昇、HLAタイピング（HLA-B27陽性）は重要な根拠である。2）画像診断仙腸関節および脊椎のX線所見とMRI所見が重要である。X線画像では、仙腸関節は初期に変化がみられ、通常両側性で対称性である。骨吸収（blurring）、切手の縁の刻みのような骨侵食像と骨硬化像、進行すると関節裂隙の狭小化、偽拡大や線維化、骨化、強直が認められる。仙腸関節の撮影は正面1枚では偽陽性と判定されやすいので、左右斜位での撮影を必ず行う（図4）。画像を拡大する脊椎の椎体は骨化が進むと前方椎骨間の骨性架橋の癒合（syndesmophytes）がみられ、竹様脊椎（bamboo spine）を呈する。MRI検査は骨髄浮腫や骨炎などの炎症部位が検出可能で鋭敏であり、X線所見が認められない“non-radiographic”の時期から病変を検出できる。ほかにSTIR画像、T1強調画像が用いられる。CTは、主に仙腸関節の不整や硬化など形態変化を検出する。慢性進行例では、MRIにて検出できないためCTの所見が重要である。■ 鑑別が必要な疾患1）強直性脊椎骨増殖症（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis：DISH または ankylosing spinal hyperostosis：ASH）50歳以上の高齢者に認められる。血液所見で炎症反応は認めず、仙腸関節に不整は認められるが関節裂隙は保たれ、強直化も認めない。ASの靱帯骨棘（syndesmophyte）は縦方向に流れるように形成されるのに対して、DISHの骨棘（osteophyte）は横方向に伸び、かつ非対称性である。多くの靭帯の骨化が認められる。糖尿病を合併することがある。疼痛や可動域制限はあるがASほどではない。2）硬化性腸骨炎分娩後の女性に多くみられ、疼痛は仙腸関節周囲に限定し、血液所見での炎症反応は認めず、仙腸関節の関節面の変化より、腸骨側に三角形の均等な骨硬化像が認められる。3）膿疱性関節骨炎（掌蹠膿胞症性骨関節炎）掌蹠膿疱症（palmoplantar pustulosis）の患者に合併する関節炎で、SAPHO症候群に含まれる仙腸関節炎を10～40％合併する。脊椎の病変が多い。胸肋鎖骨肥厚症が90％出現する。関節炎発現時、皮膚病変がないこともあり、必ず既往歴を聞くことが大切である。4）線維筋痛症多数の疼痛点がASの付着部痛の部位と似ていることから、過剰診断または混同される。女性に多く、多彩でさまざまな症状を強く訴える。ASの症例は、一般的に我慢強い。血液検査や画像診断で異常は認められない。NSAIDsが無効であり、ぶどう膜炎の既往もない。HLA-B27陽性であることは少ない。5）変形性脊椎症、変形性仙腸関節症身体のこわばりや疼痛、可動域の制限などASと共通な臨床症状を呈するが、その程度は軽い。血液検査で炎症所見は認められない。X線所見上、一見AS類似の所見を呈するが、関節面の骨びらん・骨硬化はみられるものの、高齢になっても脊椎関節や仙腸関節の裂隙は保たれ、強直はみられない。脊椎正面像では、横方向に伸びる骨棘が特徴的である。仙腸関節下端にも骨棘が伸びる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ASの治療の基本は、ASAS/EULARのAS治療に関する勧告（表4、図5）になる。主な治療は薬物療法と運動・理学療法である。画像を拡大する1）運動・理学療法定期的な運動・体操により姿勢や背骨の動きを保ち、痛みを和らげて運動機能を促進する。入浴やシャワーの後にストレッチを行うことにより関節の可動域が保たれる。温水プールでの運動や水泳が理想的である。背骨を伸ばす運動や深呼吸をする運動が勧められる。個人に適した強さの体操や運動を、無理せず継続して行うことが重要である。2）薬物療法基本はNSAIDsである。脊椎関節炎に対してはメトトレキサート（MTX）〔保険適用外〕を含む従来のDMARDsが有効であるというエビデンスはない。末梢関節炎に対してはサラゾスルファピリジン（商品名：アザルフィジンEN）〔保険適用外〕が有効である。ステロイドは主に関節局所への注射が使用される。骨粗鬆症予防にビスホスホネート製剤が併用される。NSAIDsの効果が不十分な脊椎の症状に対しては、TNF-α阻害薬の適応がある（表5、6）。画像を拡大する画像を拡大するわが国では、インフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）が保険適用となっている。TNF-α阻害薬使用時にMTXを併用する必要はなく、かつ、併用効果のエビデンスはない。TNF-α阻害薬による骨形成抑制作用に関しては現時点では明らかにはなっていない。しかし、TNF-α阻害薬が炎症を抑え、疼痛を軽減することは、身体の活動・運動を促し、可動域減少を予防する。また、就学、就労、家事および育児の継続に有効な治療法と考えられる。3）手術進行した股関節の障害に対しては人工関節置換術が行われる。4 今後の展望ASおよびSpAに関する分類の再構築によって、治療の適応が拡大し、早期よりTNF-α阻害薬の使用ができるようになった。TNF-α阻害薬における骨形成阻害作用は確認されていないが、疼痛の緩和やADLの改善や体操によって、可動域制限の進行が抑制される可能性が期待される。アバタセプトやリツキシマブのASに対する治療効果は否定的である。IL-17阻害薬であるセクキヌマブ（商品名:コセンティクス）が2015年11月欧州で、また、2016年1月米国で承認となった。そのほかの治療薬の出現が待たれる。5 主たる診療科リウマチ科、整形外科、膠原病内科、放射線科、消化器内科、皮膚科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本リウマチ財団　リウマチ情報センター　対象とする病気：強直性脊椎炎（一般利用者向けのまとまった情報）日本脊椎関節炎学会（医療従事者向けのまとまった情報）日本整形外科学会　症状・病気をしらべる：強直性脊椎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）長引く腰痛、実は…強直性脊椎炎の情報発信サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公的助成情報東京都福祉保健局：難病患者支援（患者、患者家族向けの情報）患者会情報日本AS友の会　Japan Ankylosing Spondylitis Club（JASC）（ASの患者、患者家族向けの情報）1）井上 久ほか. 強直性脊椎炎の診断と治療の実際. 2012; アボットジャパン株式会社、エーザイ株式会社.2）井上 久ほか.我が国の強直性脊椎炎(AS)患者の実態～第３回患者アンケート調査より～.日本脊椎関節炎学会誌;2011;3:29-34.3）Kobayashi S, et al. Mod Rheumatol.2012;22:589-597.公開履歴初回2013年08月29日更新2016年04月12日

　2016年3月10日、都内にて「気をつけたい 乾癬の併存疾患とその臨床」をテーマにセミナーが開催された（主催：日本イーライリリー株式会社）。演者は多田 弥生氏（帝京大学医学部 皮膚科 准教授）。　乾癬は、皮膚に生じる厚い銀白色の鱗屑を伴った紅斑が特徴の、慢性・再発性の炎症性角化症である。青年～中年期に好発し、皮膚症状だけでなく何らかの疾患を併発することが多い。とくに頻度の高い併存疾患として、メタボリックシンドローム、高尿酸血症、心血管障害、脂肪肝、関節炎、ぶどう膜炎がある。今回は、乾癬とメタボリックシンドロームの関係を中心に、セミナーの概要を紹介する。乾癬とメタボを結び付ける鍵は「アディポカイン」　乾癬はメタボリックシンドロームが加わることで、慢性的な全身の炎症が促進され、インスリンの抵抗性が増す。この結果、血管内皮細胞障害を経て動脈硬化が進行し、心筋梗塞のリスクが増加する。これら一連の現象は「乾癬マーチ1）」と呼ばれ、広く知られている。それに加えて、近年、脂肪細胞が分泌している「アディポカイン」が乾癬の炎症に関わると注目されている。　アディポカイン（アディポサイトカイン）は、脂肪細胞から分泌される生理活性タンパク質の総称である。肥満が亢進すると、TNF-αに代表される炎症性アディポカインの生産が過剰になり、アディポネクチンなどの抗炎症性アディポカインの生産が減少する。肥満によって、このアディポカインの分泌異常により体内のインスリン抵抗性が増加することで、メタボリックシンドロームをはじめ、さまざまな併存疾患が生じる。乾癬は炎症性アディポカインによって症状が悪化するため、メタボリックシンドロームは、それ自体が乾癬をより悪化させる方向に働く。減量すると、乾癬症状が軽快する　乾癬の病勢が強いほど高血圧、高トリグリセライド血症、高血糖、肥満などメタボリックシンドロームの各要素との併存率が高い2）。そのため、肥満は乾癬を悪化させ、乾癬の悪化がメタボリックシンドロームにつながるという悪循環に陥る。　しかし、減量して、脂肪細胞を健常時に近い状態に戻せば、乾癬の症状が改善することもあるという。実際に、多田氏は体重の大幅な減量を達成することで、乾癬が改善した例を数例経験している。また、減量による治療効果の出やすさも実感している。よって、乾癬の患者はメタボリックシンドロームの改善を行う必要がある。とりわけ肥満患者については、治療開始に当たって、まず体重の減量を指導することが大切である。　また、痩せ型患者であっても、隠れメタボの存在を考慮し、患者の状態に合った適切な指導を行う必要がある。併存疾患の早期治療には、他科との連携が必要　メタボリックシンドロームをはじめとした併存疾患を放置していると、乾癬患者は非常に重篤な状態に陥ることがある。そのため、多田氏は、皮膚科医が具体的な問診を行うことで早期に併存疾患を発見し、時には他科と相談しながら早期治療を行うことが重要である、と主張した。「皮膚科医が、適切な問診で乾癬患者の併存疾患を早期に発見し、適切な診療科に早期に紹介し、専門的な治療につなげていくことで患者のリスクを軽減できる」と強調した。　また、乾癬の重篤化が併存疾患のリスクを高めることを述べたうえで、重症例では生物学的製剤導入による炎症抑制が併存疾患の予後改善につながる可能性がある、と治療強化の重要性も訴え、セミナーを結んだ。参考文献1）Boehncke WH,et al. Exp Dermatol. 2011;20:303 -307.2)Langan SM,et al. J Invest Dermatol. 2012;132:556-562.

1 疾患概要■ 概念・定義皮膚T細胞リンパ腫は、菌状息肉症、セザリー症侯群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫など、皮膚を主座とするすべてのT細胞リンパ腫を指す。リンパ節に原発する全身性リンパ腫との鑑別が重要であるが、診断時に皮膚外病変を認めた場合でも、病歴や臨床像から皮膚T細胞リンパ腫と判断することもある。■ 疫学1）皮膚T細胞リンパ腫の発症数日本皮膚悪性腫瘍学会 皮膚がん予後統計委員会によると、2007～2011年における皮膚T細胞リンパ腫の新規発症は年間約260例であった。2）皮膚T細胞リンパ腫の病型皮膚T細胞リンパ腫の病型分類では、菌状息肉症が約50％、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫とリンパ腫様丘疹症からなる原発性皮膚CD30陽性リンパ増殖症は約10％、皮膚病変が主である成人T細胞白血病・リンパ腫が約7.5％であった。■ 病因皮膚に親和性の高いTリンパ球が悪性化し、主に皮膚で増殖している状態である。成人T細胞白血病・リンパ腫は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）が発症に関与していると考えられている。菌状息肉症は、成人T細胞白血病・リンパ腫と類似した臨床・組織像を取ることが多いため、以前よりウイルス病因説があるが、今のところ原因といえるウイルスは同定されていない。それ以外の皮膚T細胞リンパ腫についても、明らかな病因は不明であるが、免疫抑制状態が病勢の増悪に寄与していると考えられている。■ 症状1）皮膚症状紅斑、局面、腫瘤、紅皮症（全身が紅斑で覆われた状態）、皮下結節、潰瘍、紫斑などを呈する。2）リンパ節腫脹表在リンパ節が腫脹する。腫瘍細胞の増殖によるものと、反応性のものがある。3）末梢血中異型細胞成人T細胞白血病・リンパ腫やセザリー症候群では、末梢血液中に腫瘍細胞が検出されることがある。4）生化学的異常LDH、可溶性IL-2受容体など、悪性リンパ腫のマーカーが高値を示す。菌状息肉症・セザリー症候群では、血清中のTARC（thymus and activation-regulated chemokine）が病勢を反映することが知られている。5）発熱・体重減少・盗汗（B症状）B症状を示すことは、皮膚T細胞リンパ腫では一般的にまれであるが、進行例で陽性になることがある。■ 分類菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚CD30陽性リンパ増殖症（原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫とリンパ腫様丘疹症）、成人T細胞白血病・リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫（非特定）、原発性皮膚γδT細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小・中細胞型T細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性進行性表皮向性細胞傷害性T細胞リンパ腫などがある。■ 予後予後は病型分類と病期によって異なる。菌状息肉症全体の5年生存率は約90％であるが、早期例（病期 IA）の疾患特異的5年生存率は98％である。一方、リンパ節病変もしくは内臓病変を有する病期IVでは、5年生存率が約20％である。セザリー症候群の5年生存率は約25％であり、成人T細胞白血病・リンパ腫、原発性皮膚γδT細胞リンパ腫では、5年生存率が算出不能なほど予後不良である。原発性皮膚CD30陽性リンパ増殖症は、5年生存率が90％以上であるという報告が多く、生命予後良好な病型である。皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小・中細胞型T細胞リンパ腫なども予後良好であるが、これらは疾患概念の変遷があり、過去の論文を読む際は注意を要する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）身体診察、皮膚生検・リンパ節生検（HE染色、免疫染色、サザンブロットまたはPCRによるモノクロナリティの検索）、血液検査（血算、目視による血液像、LDH、可溶性IL-2受容体、フローサイトメトリー）、骨髄穿刺、画像検査（胸部X線、腹部エコー、胸腹骨盤部CT、FDG-PET）などから総合的に判断する。紅斑、局面が主体の皮膚T細胞リンパ腫の鑑別診断としては、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、扁平苔癬などの皮膚疾患や薬疹などが挙げられる。腫瘤や皮下結節が主体のものは、有棘細胞がんや悪性腫瘍の皮膚転移などが鑑別となる。潰瘍や紫斑を主症状とする皮膚T細胞リンパ腫では、血管炎が鑑別疾患となる。いずれも病理組織が診断の決め手となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は病型分類と病期によって異なる。一般的に予後良好な皮膚T細胞リンパ腫では、ステロイド外用、紫外線、外科的切除、放射線療法などの局所療法が主体となる。予後不良な病型では全身化学療法、骨髄移植などの治療が選択される。■ 菌状息肉症・セザリー症候群（図1）菌状息肉症とセザリー症候群が同一の疾患であるか、いまだに議論があるが、病期分類は同じものが使用されており、治療法も基本的には共通である。紅斑、局面が主体の早期の症例では、ステロイド外用、紫外線を中心に治療するが、治療抵抗例ではレチノイドやインターフェロンを併用する。局所的に放射線療法を用いることもある。腫瘤が多発している症例では、当初からこれらの治療を組み合わせた集学的治療を行う。紅皮症では体外光化学療法が推奨されるが、わが国で行っている施設はほとんどない。リンパ節や内臓病変を伴う場合は、化学療法がメインとなる。若年者の場合は同種造血幹細胞移植も考慮する。画像を拡大する■ 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（図2）皮膚病変が限局している場合は、外科的切除や放射線療法を検討する。これらの治療が有効でない場合、単剤化学療法を考える。皮膚病変が広範囲に多発している場合、出現消退を繰り返しているか否かが重要となる。皮疹の出現消退があれば、リンパ腫様丘疹症と考えられるため、経過観察や紫外線照射を行う。症状が増悪する場合、単剤化学療法を考える。広範囲に多発している皮膚病変に消退傾向がなければ、最初から単剤化学療法を考える。単剤化学療法の実施が難しい場合、あるいは効果が不十分な病変に対し、放射線療法を考慮してよい。皮膚外病変がある場合は、多剤併用化学療法を行う。実施が困難な場合、あるいは効果が不十分な病変に対し、放射線療法を考慮する。画像を拡大する■ 成人T細胞白血病・リンパ腫（図3）ここでは、予後不良因子のない慢性型もしくはくすぶり型で、皮膚病変があるものに対する治療法を述べる。一般的に、紫外線もしくは放射線療法を用いる。これらが無効の場合、レチノイド、インターフェロン、単剤化学療法の併用を考慮する。定期的に採血を行い、急性転化を見逃さないように注意する。画像を拡大する■ それ以外の病型病変が皮膚に限局している場合、ステロイド外用、紫外線、外科的切除、放射線療法などの局所療法が主体となる。皮膚外病変がある場合は、全身化学療法、造血幹細胞移植などの治療が選択される。予後不良な病型では、皮膚外病変がなくても化学療法を検討してもよいが、マイナーな病型の場合は経過の予測が難しく、症例ごとに治療法を検討する姿勢が望ましい。4 今後の展望菌状息肉症に対する治療については、レチノイドの一種であるベキサロテン（商品名：タルグレチン）が臨床試験を終了し、現在承認申請中である。また、CCR4陽性の成人T細胞白血病・リンパ腫、再発または難治性の末梢性T細胞リンパ腫および皮膚T細胞リンパ腫に保険適用となっている抗CCR4抗体について、CCR4の発現の有無を問わない治験が、菌状息肉症に対して行われている。成人T細胞白血病・リンパ腫については、予後不良因子を持たない慢性型およびくすぶり型を対象に、インターフェロン-αとジドブジン（AZT　同：レトロビル）の併用療法の臨床試験が行われている。5 主たる診療科皮膚科を中心に血液内科、放射線科と相談して治療を進めていく。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報National Cancer Institute, Mycosis Fungoides and the Sezary Syndrome Treatment（PDQ®）.（米国がん研究所の同疾患の診療情報）National Comprehensive Cancer Network （NCCN）, NCCN Practice Guidelines in Oncology:　Mycosis Fungoides/Sezary syndrome of the cutaneous T-cell lymphomas.（NCCN提供の同疾患のガイドライン: 視聴には会員登録必要）1）Swerdlow SH, et al,editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues ,4th ed.Lyon:IARC Press;2008.2）Sugaya M, et al. J Dermatol.2013;40:2-14.3）日本皮膚科学会/日本皮膚悪性腫瘍学会編. 科学的根拠に基づく皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン 第2版.金原出版;2015.公開履歴初回2013年08月01日更新2016年01月05日

　抗生物質（抗菌薬）はヒトの微生物叢を破壊し、いくつかの小児の自己免疫疾患と関連している。一方、乾癬は、A群溶連菌およびウイルス感染と関連していることが知られている。米国・ペンシルベニア大学のDaniel B. Horton氏らは、抗菌薬治療や感染症が小児における偶発的な乾癬と関連しているかどうかを調べる目的で、コホート内症例対照研究を行った。その結果、感染症は小児の乾癬発症と関連しているが、抗菌薬は実質的にはそのリスクはないことを報告した。JAMA Dermatology誌オンライン版2015年11月11日号の掲載報告。　研究グループは、英国におけるプライマリケアの医療記録データベースであるThe Health Improvement Networkを用い、1994年6月27日～2013年1月15日のデータを2014年9月17日～2015年8月12日に分析した。　症例は、初めて乾癬と診断された1～15歳の小児（免疫不全、炎症性大腸疾患および若年性関節炎患児を除く）（845例）で、年齢および性別をマッチさせた乾癬の既往のない対照小児（8,450例）と比較した。対照は、乾癬と診断した小児が1例以上いるプライマリケアにおいて診断と同時期に受診した小児から無作為抽出された。　全身投与の抗菌薬処方、および乾癬と診断される前2年以内の皮膚ならびに他の部位の感染症について調べ、主要評価項目を乾癬の発症として、乾癬と抗菌薬治療ならびに感染症との関連性について条件付きロジスティック回帰分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・マッチング、地域、社会経済的貧困、外来受診および過去2年以内の感染症に関して調整後、最近2年間の抗菌薬治療は偶発的な乾癬とわずかに関連していた（調整オッズ比[aOR]：1.2、95％信頼区間[CI]：1.0～1.5）。・皮膚感染症（aOR：1.5、95％CI：1.2～1.7）およびその他の感染症（同：1.3、1.1～1.6）の関連性は類似していた。・抗菌薬で治療した非皮膚感染症（1.1、0.9～1.4）ではなく、未治療の非皮膚感染症（1.5、1.3～1.8）が乾癬と関連していた。・曝露期間を生涯とした場合も、結果は類似していた。・抗菌薬の種類や抗菌薬を初めて投与された年齢は、乾癬と関連していなかった。・乾癬診断前の期間を2年からさまざまな期間に変えた場合でも、所見は実質上変化しなかった。