2020年9月19日から欧州臨床腫瘍学会（ESMO）がバーチャル開催され、多数の重要演題が発表された。IMpassion031試験もその1つであり、同日Lancet誌に論文掲載となっている。IMpassion031試験はトリプルネガティブ乳がん（TNBC）の術前化学療法としてアルブミン結合パクリタキセル（nab-PTX）とAC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）療法に、抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブを上乗せすることにより病理学的完全奏効（pCR）率が向上するかどうかを検証したランダム化比較第III相試験である。アテゾリズマブ群で17％のpCR率改善を認め、アテゾリズマブのpCR率に対する効果が統計学的有意に示された。PD-L1陽性（1％以上）・陰性のいずれでもpCR率の改善傾向を認めたが、サブグループでは統計学的有意差は認めなかった。同様の試験として抗PD-1抗体であるペムブロリズマブを用いたKEYNOTE-522試験（CBDCA＋PTX f/b AC療法へのペムブロリズマブの上乗せを検証）があり、こちらも全体集団でペムブロリズマブによるpCR率改善が示されており、その傾向はPD-L1ステータスにより変わらなかった。　一方、転移乳がんを対象とした試験では明暗を分けている。転移TNBC 1次治療を対象として、3つの試験の結果がすでに発表されている。IMpassion130試験はnab-PTXへのアテゾリズマブの上乗せを、無増悪生存期間（PFS）をエンドポイントとして検証した試験である。ITT集団で上乗せ効果があり、PD-L1陽性集団でより強く効果を認めたものの、PD-L1陰性集団ではまったく上乗せ効果が認められなかった。PD-L1陽性集団では全生存期間（OS）においても改善が期待される結果であった。一方、同じセッティングでPTXへの上乗せを検証したIMpassion131試験ではアテゾリズマブのPFSに対する上乗せ効果が認められず、むしろOSにおいてはアテゾリズマブ群で悪い傾向にあった（有意差なし）。この相反する結果に対しては、PTXでは前処置としてステロイドが毎回投与されること、nab-PTXとPTXではパクリタキセルとしての薬剤の量が異なること、実際に試験に参加した患者の背景が異なることなどが原因として議論されている。同様の対象でタキサン（PTX/nab-PTX）もしくはCBDCA＋GEMへのペムブロリズマブの上乗せを検証したKEYNOTE-355試験ではPD-L1陽性集団において上乗せ効果が示され、タキサンでより良い傾向を示したことから、アテゾリズマブとペムブロリズマブの薬剤としての違いもディスカッションに挙げられている。　早期TNBCに戻って考えてみると、早期がんではPD-L1ステータス、薬剤の種類にかかわらず免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の上乗せ効果を認めている。早期乳がんと転移乳がんでバイオマーカーが異なる可能性も指摘されているが、大きな違いとしてはAC療法が行われているかどうか、ということである。AC療法によりがん細胞が破壊されることによりがん特異抗原やサイトカインが放出され、免疫のプライミングが惹起されることなどが原因として指摘されている。その傍証の1つが、NeoTRIP試験（nab-PTX＋CBDCAへのアテゾリズマブの上乗せを、pCRをエンドポイントとしてみた試験、AC療法は術後に行われた）ではpCRの改善がほとんどみられなかったことである。併用化学療法の影響は大きいと考えるべきであろう。　さらに、免疫チェックポイント阻害剤を術前化学療法に併用した場合に問題となるのが、non-pCRの際の術後化学療法である。TNBCでnon-pCRだった場合には術後にカペシタビンの半年間の投与（国内未承認）が無病生存期間（DFS）ならびにOSを改善することが示されているが、ICIの試験では術後にICIを継続されている。non-pCRの場合にカペシタビンへ変更するのか、それともICI＋カペシタビンの治療を行うのか、今後明らかにしていく必要がある。

　早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術前補助療法として、アテゾリズマブ＋化学療法（nab-パクリタキセル/ドキソルビシン/シクロホスファミド）の併用は、プラセボ＋化学療法と比較して病理学的完全奏効（pCR）率を有意に改善し、忍容性は良好であることが明らかとなった。米国・ダナ・ファーバー/ブリガム＆ウィメンズがんセンターのElizabeth A. Mittendorf氏らが、13ヵ国75施設で実施された国際共同無作為化二重盲検第III相試験「IMpassion031試験」の結果を報告した。早期TNBCに対する術前補助療法では、アントラサイクリン/シクロホスファミドやタキサンベースの化学療法が推奨されている。一方、PD-L1陽性の転移があるTNBC患者では、アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル併用が無増悪生存期間や全生存期間の改善に有効であることが、IMpassion130試験で示されていた。Lancet誌オンライン版2020年9月20日号掲載の報告。化学療法へのアテゾリズマブ追加の有効性をプラセボと比較　IMpassion031試験の対象は、未治療で組織学的に確認されたStageII～IIIのTNBC患者（18歳以上）で、化学療法＋アテゾリズマブ（840mg、2週間隔、静注）群または化学療法＋プラセボ群に、ステージ（IIまたはIII）とPD-L1発現（＜1％または≧1％）で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれも、nab-パクリタキセル（125mg/m2、毎週、静注）と併用投与を12週間行った後、ドキソルビシン（60mg/m2、2週間隔、静注）およびシクロホスファミド（600mg/m2、2週間隔、静注）との併用投与を8週間行い、手術を実施した。手術後は、アテゾリズマブ群ではアテゾリズマブ1,200mgを3週間隔（静注）で11回投与し、プラセボ群は経過観察を継続した。　主要評価項目は、無作為化された全患者（ITT集団）およびPD-L1陽性患者（PD-L1発現≧1％）におけるpCRとした。　2017年7月7日～2019年9月24日の期間に、333例が無作為に割り付けられた（アテゾリズマブ群165例、プラセボ群168例）。カットオフ日（2020年4月3日）時点で、追跡期間中央値はアテゾリズマブ群が20.6ヵ月（IQR：8.7～24.9）、プラセボ群が19.8ヵ月（IQR：8.1～24.5）であった。アテゾリズマブ＋化学療法で、PD-L1発現状態にかかわらずpCR率が17％有意に増加　ITT集団におけるpCR率は、アテゾリズマブ群が58％（95/165例）（95％信頼区間[CI]：50～65％）、プラセボ群が41％（69/168例）（95％CI：34～49％）で、アテゾリズマブ群が有意に高かった（群間差：17％、95％CI：6～27、片側p＝0.0044［有意水準p＜0.0184］）。　PD-L1陽性患者におけるpCR率は、アテゾリズマブ群が69％（53/77例）（95％CI：57～79％）、プラセボ群が49％（37/75例）（95％CI：38～61％）であった（群間差：20％、95％CI：4～35％、片側p＝0.021［有意水準p＜0.0184］）。　術前補助療法期において、Grade3/4の有害事象は両群で差はなく、治療関連の重篤有害事象はアテゾリズマブ群37例（23％）、プラセボ群26例（16％）で認められた。両群で各1例、Grade5の有害事象である死亡（アテゾリズマブ群：交通事故、プラセボ群：肺炎、ともに治療とは関連しない）が報告された。

　第84回日本循環器学会学術集会（2020年7月27日～8月2日）で佐瀬 一洋氏（順天堂大学大学院臨床薬理学 教授/早稲田大学医療レギュラトリーサイエンス研究所）が「腫瘍循環器診療の拡がりとCardio-Oncology Rehabilitation（CORE）」について発表。がんを克服した患者の心血管疾患発症リスクやその予防策について講演した。循環器医がおさえておくべき、がん治療の新たなる概念－サバイバーシップ　がん医療の進歩により、がんは不治の病ではなくなりつつある。言い換えるとがん治療の進歩により生命予後が伸びる患者、がんサバイバーが増えているのである。とくに米国ではがんサバイバーの急激な増加が大きな社会問題となっており、2015年時点で1,500万人だった患者は、今後10年でさらに1,000万人の増加が見込まれる。　たとえば小児がんサバイバーの長期予後調査1）では、がん化学療法により悪性リンパ腫を克服したものの、その副作用が原因とされる虚血性心疾患（CAD）や慢性心不全（CHF）を発症して死亡に繋がるなどの心血管疾患が問題として浮き彫りとなった。成人がんサバイバーでも同様の件が問題視されており、長期予後と循環器疾患に関する論文2）によると、乳がん患者の長期予後は大幅に改善したものの「心血管疾患による死亡はその他リスク因子の2倍以上である。乳がん診断時の年齢が66歳未満では乳がんによる累計死亡割合が高かった一方で、66歳以上では心血管疾患（CVD）による死亡割合が増加3）し、循環器疾患の既往があると累計死亡割合はがんとCVDが逆転した」と佐瀬氏はコメントした。心疾患に影響するがん治療を理解する　この逆転現象はがん治療関連心血管疾患（CTRCD：Cancer Therapeutics-Related Cardiac Dysfunction）が原因とされ、このような患者は治療薬などが原因で心血管疾患リスクが高くなるため、がんサバイバーのなかでも発症予防のリハビリなどを必要とする。同氏は「がん治療により生命予後が良くなるだけではなく、その後のサバイバーシップに対する循環器ケアの重要性が明らかになってきた」と話し、がんサバイバーに影響を及ぼす心毒性を有する薬を以下のように挙げた。●アントラサイクリン系：蓄積毒性があるため、生涯投与量が体表面積あたり400mg/m2を超えるあたりから指数関数的にCHFリスクが上昇する●分子標的薬：HER２阻害薬はアントラサイクリン系と同時投与することで相乗的に心機能へ影響するため、逐次投与が必要。チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は世代が新しくなるにつれ血栓症リスクが問題となる●免疫チェックポイント阻害薬：PD-1阻害薬とCTLA-4阻害薬併用による劇症心筋炎の死亡報告4）が報告されている　これまでのガイドラインでは、薬剤の影響について各診療科での統一感のなさが問題だったが、2017年のASCOで発表された論文5）を機に変革を迎えつつある。心不全の場合、日本循環器学会が発刊する『腫瘍循環器系の指針および診療ガイドライン』において、がん治療の開始前に危険因子（Stage A）を同定する、ハイリスク患者とハイリスク治療ではバイオマーカーや画像診断で無症候性心機能障害（Stage B）を早期発見・治療する、症候性心不全（Stage C/D）はGLに従って対応するなど整備がされつつある。しかしながら、プロテアソーム阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬のような新規薬剤は未対応であり、今後の課題として残されている。循環器医からがんサバイバーへのアプローチが鍵　がん治療が心機能へ影響する限り、これからの循環器医は従来型の虚血性心疾患と並行して新しい危険因子CTRCDを確認するため「がん治療の既往について問診しなければならない」とし、「患者に何かが起こってから対処するのではなく腫瘍科医と連携する体制が必要。そこでCardio-Oncologyが重要性を増している」と述べた。　最後に、Cardio-Oncologyを発展させていくため「病院内でのチームとしてなのか、腫瘍-循環器外来としてなのか、資源が足りない地域では医療連携として行っていくのか、状況に応じた連携の進め方が重要。循環器疾患がボトルネックとなり、がん治療を経た患者については、腫瘍科医からプライマリケア医への引き継ぎ、もしくは心血管疾患リスクが高まると予想される症例は循環器医が引き継いでケアを行っていくことが求められる。これからの循環器医にはがんサバイバーやCTRCDに対するCORE6）を含めた対応が期待されている」と締めくくった。■参考1）Armstrong G, et al. N Engl J Med. 2016;374:833-842.2）Ptnaik JL, et al. Breast Cancer Res. 2011 Jun 20;13:R64.3）Abdel-Qadir H, et al. JAMA Cardiol. 2017;2:88-93.4）Johnson DB, et al. N Engl J Med. 2016;375:1749-1755.5）Almenian SH, et al. J Clin Oncol. 2017;35:893-911.6）Sase K, et al. J Cardiol.2020 Jul 28;S0914-5087(20)30255-0.日本循環器学会：心血管疾患におけるリハビリテーションに関するガイドライン（2012年改訂版）

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役会長 CEO：小坂 達朗）は6月18日、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する免疫チェックポイント阻害薬アテゾリズマブに関する第III相IMpassion031試験において、主要評価項目を達成したことを発表。早期 TNBCにおけるアテゾリズマブの有用性を示したのは初となる。　IMpassion031試験は、早期TNBCの術前薬物療法において、アテゾリズマブと化学療法（パクリタキセル［アルブミン懸濁型］、ドキソルビシン、シクロホスファミド）の併用と化学療法単独とを比較する多施設共同二重盲検無作為化試験。333例が1：1の割合で無作為に各群に割り付けられ、主要評価項目は、ITT解析集団およびPD-L1の発現が認められる症例における病理学的完全奏効（pCR）である。　今回、同試験において、PD-L1の発現状況を問わない早期TNBC患者集団で、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるpCRの改善を示し、主要評価項目を達成した。また、アテゾリズマブと化学療法の併用における安全性は、これまでにそれぞれの薬剤で認められている安全性プロファイルと同様であり、本併用療法による新たな安全性上の懸念は示されなかった。IMpassion031試験の成績の詳細は、今後の医学系学会にて発表される予定となっている。

　腫瘍学において、治療効果に加え、有害事象および生活の質（QOL）の評価が重要になってきている。オーストリア・ウィーン医科大学のSophie Pils氏らは、がん化学療法中のディズニー映画観賞は婦人科がん患者の感情的機能、社会的機能、および疲労症状の改善に関連している可能性があることを明らかにした。JAMA Network Open 5月1日号掲載の報告。　研究者らは、2017年12月～2018年12月、がん化学療法中にディズニー映画の鑑賞と、感情的・社会的機能および疲労症状との関連の評価を目的とし、オーストリア・ウィーンのcancer referral centerにて無作為化試験を実施。対象者は2018年7月までに募集した婦人科がん患者で、適格基準は18歳以上、インフォームドコンセントへの同意、カルボプラチン・パクリタキセル療法またはカルボプラチン・ペグ化リポソームドキソルビシン（PLD）のいずれかを6サイクル実施予定であった。　参加者はディズニー映画観賞群と観賞しない群に割り付けられ、各サイクル実施前後に、欧州癌研究治療機関（EORTC）の調査票に回答した。主要評価項目は、がん化学療法6サイクル中のQOLの変化（EORTC Core-30［version 3］で定義）と、疲労症状（EORTC Quality of Life Questionnaire Fatigueで定義）だった。　主な結果は以下のとおり。・女性56人が研究に参加、50例が調査を完了した。・調査完了者の内訳は、ディズニー映画観賞群：25人（平均年齢±SD：59±12歳）と観賞しない群（対照群）：25人（平均年齢±SD：62±8歳）だった。・感情機能に関する質問では、がん化学療法6サイクルの過程で観賞群は対照群よりも緊張感が低く、不安も少なくなった（平均スコア±SD：86.9±14.3 vs.66.3±27.2、maximum test p=0.02）。・社会的機能の質問では、ディズニー映画を観賞することで患者の家庭生活や社会活動への影響が少なくなった（平均スコア±SD：86.1±23.0 vs.63.6±33.6、maximum test p=0.01） 。・この介入により疲労症状が軽減した（平均スコア±SD：85.5±13.6 vs.66.4±22.5、maximum test p=0.01）。・Global health statusについては、ディズニー映画の観賞と関連がなかった（平均スコア±SD：75.9 ±17.6 vs.61.0±25.1、maximum testｐ=0.16）。

1 疾患概要■ 概念・定義色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum：XP）は、紫外線（ultraviolet：UV）により生じるDNA損傷の修復能が先天的に欠損することにより発症する重篤な光線過敏症である。常染色体劣性形式で遺伝し、UVによる皮膚がん誘発リスクがきわめて高くなる。皮膚症状に加え、原因不進行性の神経変性症状を合併することがあるため、わが国では指定難病、小児慢性特定疾病の1つとして国から認定されている。■ 疫学XPの頻度はわが国では約2.2万人に1人とまれであるが、欧米（2.7/100万人）に比べれば15倍以上と高頻度である。■ 病因紫外線のDNAへの直接曝露で誘発されるシクロブタン型ピリミジン2量体、6-4光産物を除去するヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair：NER）、あるいはNERのバックアップ的な修復系である複製後修復（損傷乗り越え複製、translesion synthesis：TLS）の機能が単一遺伝子異常により欠損する。■ 症状典型例では乳幼児期から外出のたびに激しい日焼け様反応を繰り返したあと、顔面など露光部皮膚が乾燥し、雀卵斑様の小色素斑が出現する。この色素異常は徐々に進行し、厳重な遮光を怠れば若年齢で基底細胞がん、日光角化症、扁平上皮がん、悪性黒色腫などの皮膚悪性腫瘍が多発し、その発生のリスクは健常人に比べて数千倍とされる。また、わが国の患者では約半数で精神運動発達遅滞、難聴、歩行障害などの神経症状がみられ、これらの症状は徐々に進行する。■ 分類XPは遺伝学的に異なる8つのグループ（群）が存在し、NERに異常のあるA〜G群、NERに異常はないがTLS機能が損なわれるXPバリアント型（XP-V）に分類される。XP症状の進行度、重症度や予後は各群で異なる。わが国では皮膚症状、神経症状いずれも最重症型であるXPA群が過半数を占め、次いで皮膚症状のみを呈するXP-Vが25％、XPD群が8％、XPF群が7％、XPE群、XPG群はまれ、XPB群の日本人報告例はまだない。また、XPは臨床的には皮膚症状のみを呈する皮膚型XP（XPC群、XPE群、XPF群、XP-V）、皮膚症状に加え神経症状を伴う神経型XP（XPA群）、XPの皮膚所見に他の遺伝性光線過敏症であるコケイン症候群（Cockayne syndrome：CS）様の臨床像（著明な発育低下、老人様顔貌など）を合併するXP/CS complexに分類される。欧米例とは違い、本邦症例ではXPD群のほとんどが皮膚型XPである。■ 予後神経型XPの代表であるXPA群の典型例では、むせや嚥下困難が15歳前後から生じ、20歳頃には気管切開となる。その後は誤嚥、感染症、糖尿病の悪化などにより30歳前後で死亡するケースが多い。皮膚型XP患者では皮膚がん予防が徹底されていれば予後は良好である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）XPの確定診断は主として患者皮膚由来の培養線維芽細胞を用いた（1）紫外線照射後の不定期DNA合成能（unscheduled DNA synthesis：UDS）測定、（2）紫外線感受性試験、（3）宿主細胞回復能を指標にした相補性群試験、（4）遺伝子解析（血液でも可能）によりなされる。　UDSはNERの指標であり、XPではXP-Vを除いて低下する。XP細胞はXP-V細胞を除いて紫外線に高感受性であり、カフェイン添加により紫外線感受性が増強するという所見が得られればXP-Vの可能性が示唆される。わが国で過半数を占めるXPA群患者ではXPA遺伝子のイントロン3,3`側のスプライシング受容部位のGからCへのホモ変異（89％）、ヘテロ変異（9％）がPCR-RFLP法により簡易迅速に検出できる（創始者変異）。他群のXP患者に対しては紫外線照射レポーター遺伝子（ルシフェラーゼ発現ベクターなど）の宿主細胞回復能あるいはEdUを用いたUDSを指標にした相補性試験、遺伝子解析にて診断確定する。XPの鑑別疾患としては、通常の雀卵斑、遺伝性ポルフィリン症があげられる。前者では皮疹は学童期に出現し、思春期がピークで以後消退傾向を示し、色素斑の大きさは小さく比較的均一であり、皮膚の乾燥・萎縮を伴わない点がXPとは異なる。後者では、光線曝露後に生じる疼痛感が特徴であり、血中・尿中の各種ポルフィリン検査を実施すれば鑑別可能である。3 治療XPは遺伝性疾患であるため根治的な治療法はない。したがって患者への対応は、患児の親や担当教員の協力の下での厳重な紫外線防御、対症療法、合併症対策が中心となる。日焼け様皮疹が生じた場合には、局所の冷却、ステロイド外用療法を行う。皮膚悪性腫瘍が発生した場合、可能な限り腫瘍切除術を施行する。皮膚腫瘍が多発して切除が困難な場合には適宜イミキモド（商品名：ベセルナ）、5FU、ブレオマイシン（同：ブレオ）などを用いた外用療法を実施する。XP患者では生涯、UVB（+UVA）曝露からの回避を厳重に行う必要がある。そのため物理的遮光（長袖、長ズボンの衣服、帽子、UVカットフィルムなど）、化学的遮光（サンスクリーン使用）いずれもが適切に行えるよう指導する。重症例では不要な屋外活動を制限し、外出の際はUV防護服の着用を指示する。4 今後の展望　（治験中・研究中の診断法、治療薬剤など）　iPS細胞を用いた創薬研究が始まったばかりであり、現時点ではまだ治療薬候補は明らかではなく、臨床応用の段階には至っていない。5 主たる診療科　（紹介すべき診療科）皮膚科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　色素性乾皮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国色素性乾皮症（XP）連絡会（患者とその家族および支援者の会）1）森脇真一ほか. 日皮会誌. 2015;125:2013-2022.公開履歴初回2020年04月21日

1 疾患概要■ 概念・定義非典型尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome：aHUS）は、補体制御異常に伴い血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）を呈する疾患である。TMAは、1）微小血管症性溶血性貧血、2）消費性血小板減少、3）微小血管内血小板血栓による臓器機能障害、を特徴とする病態である。■ 疫学欧州の疫学データでは、成人における発症頻度は毎年100万人に2～3人、小児では100万人に7人程度とされる。わが国での新規発症は年間100～200例程度と考えられている。わが国の遺伝子解析結果では、C3変異例の割合が高く（約30％）、欧米で多いとされるCFH遺伝子変異の割合は低い（約10％）。■ 病因病因は大きく、先天性、後天性、その他に分かれる。1）先天性aHUS遺伝子変異による補体制御因子の機能喪失あるいは補体活性化因子の機能獲得により補体第2経路が過剰に活性化されることで血管内皮細胞や血小板表面の活性化をもたらし微小血栓が産生されaHUSが発症する（表1）。機能喪失の例として、H因子（CFH）、I因子（CFI）、CD46（membrane cofactor protein：MCP）、トロンボモジュリン（THBD）の変異、機能獲得の例として補体C3、B因子（CFB）の変異が挙げられる。補体制御系ではないが、diacylglycerol kinase ε（DGKE）やプラスミノーゲン（PLG）遺伝子の変異も先天性のaHUSに含めることが多い。表1　aHUSの原因別の治療反応性と予後画像を拡大する2）後天性aHUS抗H因子抗体の出現が挙げられる。CFHの機能障害により補体第2経路が過剰に活性化する。抗H因子抗体陽性者の多くにCFHおよびCFH関連蛋白質（CFHR）1～5の遺伝子欠損が関与するとされている。3）その他現時点では原因が特定できないaHUSが40％程度存在する。■ 症状溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害による症状を認める。具体的には血小板減少による出血斑（紫斑）などの出血症状や溶血性貧血による全身倦怠感、息切れ、高度の腎不全による浮腫、乏尿などである。発熱、精神神経症状、高血圧、心不全、消化器症状などを認めることもある。下痢があってもaHUSが否定されるわけではないことに注意を要する。aHUSの発症には多くの場合、感染症、妊娠、がん、加齢など補体の活性化につながるイベントが観察される。わが国の疫学調査でも、75%の症例で感染症を始めとする何らかの契機が確認されている。■ 予後一般に、MCP変異例は軽症で予後良好、CFHの変異例は重症で予後不良、C3変異例はその中間程度と言われている（表1）。海外データではaHUS全体における慢性腎不全に至る確率、つまり腎死亡率は約50％と報告されている。わが国の疫学データではaHUSの総死亡率は5.4％、腎死亡率は15％と比較的良好であった。特に、わが国に多いC3 p.I1157T変異例および抗CFH抗体陽性例の予後は良いとされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ TMA分類の概念TMAの3徴候を認める患者のうち、STEC-HUS、TTP、二次性TMA（代謝異常症、感染症、薬剤性、自己免疫性疾患、悪性腫瘍、HELLP症候群、移植後などによるTMA）を除いたものを臨床的aHUSと診断する（図1）。図1　aHUS定義の概念図画像を拡大する■ 診断手順と鑑別診断フローチャート（図2）に従い鑑別診断を進めていく。図2　TMA鑑別と治療のフローチャート画像を拡大する1）TMAの診断aHUS診断におけるTMAの3徴候は、下記のとおり。（1）微小血管症性溶血性貧血：ヘモグロビン（Hb） 10g/dL未満血中 Hb値のみで判断するのではなく、血清LDHの上昇、血清ハプトグロビンの著減（多くは検出感度以下）、末梢血塗沫標本での破砕赤血球の存在をもとに微小血管症性溶血の有無を確認する。なお、破砕赤血球を検出しない場合もある。（2）血小板減少：血小板（platelets：PLT）15万/μL未満（3）急性腎障害（acute kidney injury：AKI）：小児例では年齢・性別による血清クレアチニン基準値の1.5倍以上（血清クレアチニンは、日本小児腎臓病学会の基準値を用いる）。成人例では、sCrの基礎値から1.5 倍以上の上昇または尿量0.5mL/kg/時以下が6時間以上持続のいずれかを満たすものをAKIと診断する。2）TMA類似疾患との鑑別溶血性貧血を来す疾患として自己免疫性溶血性貧血（AIHA）が鑑別に挙がる。AIHAでは直接クームス試験が陽性となる。消費性血小板減少を来す疾患としては、播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：DIC）を鑑別する。PT、APTT、FDP、Dダイマー、フィブリノーゲンなどを測定する。TMAでは原則として凝固異常はみられないが、DICでは著明な凝固系異常を呈する。また、DICは通常感染症やがんなどの基礎疾患に伴い発症する。3）STEC-HUSとの鑑別食事歴と下痢・血便の有無を問診する。STEC-HUSは、通常血液成分が多い重度の血便を伴う。超音波検査では結腸壁の著明な肥厚とエコー輝度の上昇が特徴的である。便培養検査、便中の志賀毒素直接検出検査、血清の大腸菌O157LPS抗体検査が有用である。小児では、STEC-HUSがTMA全体の約90％を占めることから、生後6ヵ月以降で、重度の血便を主体とした典型的な消化器症状を伴う症例では、最初に考える。逆に生後6ヵ月までの乳児にTMAをみた場合はaHUSを強く疑う。小児のSTEC-HUSの1％に補体関連遺伝子変異が認められると報告されている点に注意が必要である。詳細は、HUSガイドラインを参照。4）TTPとの鑑別血漿を採取し、ADAMTS13活性を測定する。10％未満であればTTPと診断できる。aHUS、STEC-HUS、二次性TMAなどでもADAMTS13活性の軽度低下を認めることがあるが、一般に20％以下にはならない。aHUSにおける臓器障害は急性腎障害（AKI）が最も多いのに対して、TTPでは精神神経症状を認めることが多い。TTPでも血尿、蛋白尿を認めることがあるが、腎不全に至る例はまれである。5）二次性TMAとの鑑別TMAを来す基礎疾患を有する二次性TMAの除外を行った患者が、臨床的にaHUSと診断される。aHUS確定診断のための遺伝子診断は時間を要するため、多くの症例で急性期には臨床的に判断する。表2に示す二次性TMAの主たる原因を記す。可能であれば、原因除去あるいは原疾患の治療を優先する。コバラミン代謝異常症は特に生後6ヵ月未満で考慮すべき病態である。生後1年以内に、哺乳不良、嘔吐、成長発育不良、活気低下、筋緊張低下、痙攣などを契機に発見される例が多いが、成人例もある。ビタミンB12、血漿ホモシスチン、血漿メチルマロン酸、尿中メチルマロン酸などを測定する。乳幼児の侵襲性肺炎球菌感染症がTMAを呈することがある。直接Coombs試験が約90％の症例で陽性を示す。肺炎球菌が産生するニューラミニダーゼによって露出するThomsen-Friedenreich （T）抗原に対する抗T-IgM抗体が血漿中に存在するため、血漿投与により病状が悪化する危険性がある。新鮮凍結血漿を用いた血漿交換療法や血漿輸注などの血漿治療は行わない。妊娠関連のTMAのうち、HELLP症候群（妊娠高血圧症に合併する溶血性貧血、肝障害、血小板減少）や子癇（妊娠中の高血圧症と痙攣）は分娩により速やかに軽快する。妊娠関連TMAは常位胎盤早期剥離に伴うDICとの鑑別も重要である。TTPは妊娠中の発症が多く，aHUSは分娩後の発症が多い。腎移植後に発症するTMAは、原疾患がaHUSで腎不全に陥った症例におけるaHUSの再発、腎移植後に新規で発症したaHUS、臓器移植に伴う急性抗体関連型拒絶反応が疑われる。aHUSが疑われる腎不全患者に腎移植を検討する場合は、あらかじめ遺伝子検査を行っておく。表2　二次性TMAの主たる原因a）妊娠関連TMAHELLP症候群子癪先天性または後天性TTPb）薬剤関連TMA抗血小板剤（チクロビジン、クロピドグレルなど）カルシニューリンインヒビターmTOR阻害剤抗悪性腫瘍剤（マイトマイシン、ゲムシタビンなど）経口避妊薬キニンc）移植後TMA固形臓器移植同種骨髄幹細胞移植d）その他コパラミン代謝異常症手術・外傷感染症（肺炎球菌、百日咳、インフルエンザ、HIV、水痘など）肺高血圧症悪性高血圧進行がん播種性血管内凝固症候群自己免疫疾患（SLE、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、血管炎など）（芦田明ほか.日本アフェレシス学会雑誌.2015;34:40-47.より引用・改変）6）家族歴の聴取家族にTMA（aHUSやTTP）と診断された者や原因不明の腎不全を呈した者がいる場合、aHUSを疑う。ただし、aHUS原因遺伝子変異があっても発症するのは全体で50％程度とされている。よって家族性に遺伝子変異があっても家族歴がはっきりしない例も多い。さらに孤発例も存在する。7）治療反応性による診断の再検討aHUSは 75％の症例で感染症など何らかの疾患を契機に発症する。二次性TMAの原因となる疾患がaHUSを惹起することもある。実臨床においては二次性TMAとaHUSの鑑別はしばしば困難である。2次性TMAと考えられていた症例の中で、遺伝子検査によりaHUSと診断が変更されることは少なくない。いったんaHUSあるいは二次性TMAと診断しても、治療反応性や臨床経過により診断を再検討することが肝要である（図2）。■ 検査1）一般検査血算、破砕赤血球の有無、LDH、ハプログロビン、血清クレアチニン、各種凝固系検査でTMAを診断する。ADAMTS13-活性検査は保険適用となっている。STEC-HUSの鑑別を要する場合は便培養、便中志賀毒素検査、血清大腸菌O157LPS抗体検査を行う。一般の補体検査としてC3、C4を測定する。C3低値、C4正常は補体第2経路の活性化を示唆するが、aHUS全体の50％程度でしか認められない。2）補体関連特殊検査現在、全国aHUSレジストリー研究において、次に記す検査を実施している。ヒツジ赤血球を用いた溶血試験CFH遺伝子異常、抗CFH抗体陽性例において高頻度に陽性となる。比較的短期間で結果が得られる。診断のフローとしては、臨床的にaHUSが疑ったら溶血試験を実施する（図2）。抗CFH抗体検査：ELISA法にてCFH抗体を測定する。抗CFH抗体出現には、CFHおよびCFH関連蛋白質（CFHR）1～5の遺伝子欠損が関与するとされているため、遺伝子検査も並行して実施する。CFHR 領域は、多彩な遺伝子異常が報告されているが、相同性が高いことから遺伝子検査が困難な領域である。その他aHUSレジストリー研究では、血中のB因子活性化産物、可溶性C5b-9をはじめとする補体関連分子を測定しているが、その診断的意義は現時点で明確ではない。＊問い合わせ先を下に記す。aHUSレジストリー事務局（名古屋大学 腎臓内科：ahus-office@med.nagoya-u.ac.jp）まで■ 遺伝子診断2020年4月からaHUSの診断のための補体関連因子の遺伝子検査が保険適用となった。既知の遺伝子として知られているC3、CFB、CFH、CFI、MCP（CD46）、THBD、diacylglycerol kinase ε（DGKE）を検査する。臨床的にaHUSと診断された患者の約60％にこれらの遺伝子変異を認める。さらに詳細な遺伝子解析についての相談は、上記のaHUSレジストリー事務局で受け付けている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）aHUSが疑われる患者は、血漿交換治療や血液透析が可能な専門施設に転送して治療を行う。TMA を呈し、STEC-HUS や血漿治療を行わない侵襲性肺炎球菌感染症などが否定的である場合には、速やかに血漿交換治療を開始する。輸液療法・輸血・血圧管理・急性腎障害に対する支持療法や血液透析など総合的な全身管理も重要である。1）血漿交換・血漿輸注血漿療法は1970年代後半から導入され、aHUS患者の死亡率は50％から25％にまで低下した。血漿交換を行う場合は3日間連日で施行し、その後は反応を見ながら徐々に間隔を開けていく。血漿交換を行うことが難しい身体の小さい患児では血漿輸注が施行されることもある。血漿輸注や血漿交換により、aHUS の約70％が血液学的寛解に至る。しかし、長期的には TMA の再発、腎不全の進行、死亡のリスクは依然として高い。血漿交換が無効である場合には、aHUSではなく二次性TMAの可能性も考える。2）エクリズマブ（抗補体C5ヒト化モノクローナル抗体、商品名：ソリリス）成人では、STEC-HUS、TTP、二次性 TMA 鑑別の検査を行いつつ、わが国では同時に溶血試験を行う。溶血試験陽性あるいは臨床的にaHUSと診断されたら、エクリズマブの投与を検討する。小児においては、成人と比較して二次性 TMA の割合が低く、血漿交換や血漿輸注のためのカテーテル挿入による合併症が多いことなどから、臨床的にaHUS と診断された時点で早期にエクリズマブ投与の開始を検討する。aHUSであれば1週間以内、遅くとも4週間までには治療効果が見られることが多い。効果がみられない場合は、二次性TMAである可能性を考え、診断を再検討する（図2）。遺伝子検査の結果、比較的軽症とされるMCP変異あるいはC3 p.I1157T変異では、エクリズマブの中止が検討される。予後不良とされるCFH変異では、エクリズマブは継続投与される。※エクリズマブ使用時の注意エクリズマブ使用時には髄膜炎菌感染症対策が必須である。莢膜多糖体を形成する細菌の殺菌には補体活性化が重要であり、エクリズマブ使用下での髄膜炎菌感染症による死亡例も報告されている。そのため、緊急投与時を除きエクリズマブ投与開始2週間前までに髄膜炎菌ワクチンの接種が推奨される。髄膜炎菌ワクチン接種、抗菌薬予防投与ともに髄膜炎菌感染症の全症例を予防することはできないことに留意すべきである。具体的なワクチン接種や抗菌薬による予防および治療法については、日本腎臓学会の「ソリリス使用時の注意・対応事項」を参照されたい。3）免疫抑制治療抗CFH抗体陽性例に対しては、血漿治療と免疫抑制薬・ステロイドを併用する。臓器障害を伴ったaHUSの場合にはエクリズマブの使用も考慮される。抗CFH抗体価が低下したら、エクリズマブの中止を検討する。4 今後の展望■ aHUSの診断2020年4月からaHUSの遺伝子解析が保険収載された。aHUSの診断にとっては大きな進展である。しかし、aHUSの診断・治療・臨床経過には依然不明な点が多い。aHUSレジストリー研究の成果がaHUS診療の向上につながることが期待される。■ 新規治療薬アレクシオンファーマ合同会社は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH） の治療薬として、長時間作用型抗補体（C5）モノクローナル抗体製剤ラブリズマブ（商品名：ユルトミリス）を上市した。エクリズマブは2週間間隔の投与が必要であるが、ラブリズマブは8週間隔投与で維持可能である。今後、aHUSへも適応が広がる見込みである。中外製薬株式会社は抗C5リサイクリング抗体SKY59の開発を進めている。現在のところ対象疾患はPNHとなっている。5 主たる診療科腎臓内科、小児科、血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2015（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　非典型溶血性尿毒症症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）aHUSレジストリー事務局ホームページ（名古屋大学腎臓内科ホームページ）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Fujisawa M, et al. Clin and Experimental Nephrology. 2018;22:1088–1099.2）Goodship TH, et al. Kidney Int. 2017;91:539.3）Aigner C, et al. Clin Kidney J. 2019;12:333.4）Lee H,et al. Korean J Intern Med. 2020;35:25-40.5）Kato H, et al. Clin Exp Nephrol. 2016;20:536-543.公開履歴初回2020年04月14日

　さまざまなサブタイプの乳がんに対する2つの術前治療レジメンの効果を比較した多施設前向き無作為化試験GeparOctoにおいて、ドイツ・ケルン大学病院のEsther Pohl-Rescigno氏らが遺伝子変異の有無別に2次解析したところ、BRCA1/2遺伝子変異のある患者で病理学的完全奏効（pCR）率が高いことが示された。JAMA oncology誌オンライン版2020年3月12日号に掲載。　GeparOctoは、intense dose-denseエピルビシン＋パクリタキセル＋シクロホスファミド（iddEPC）とweeklyパクリタキセル＋非ペグ化リポソームドキソルビシン（PM）の2つの術前治療レジメンの効果を比較した無作為化試験で、2014年12月～2016年6月に実施された。PM群に割り付けられたトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者にはカルボプラチンが追加された（PMCb）。本試験では2群間に差は認められなかった。今回、著者らはBRCA1/2および他の乳がん素因遺伝子の生殖細胞系列変異の有無による治療効果を検討した。　本研究は2017年8月～2018年12月に、GeparOctoの対象患者945例のうち914例におけるBRCA1/2遺伝子および16種の乳がん素因遺伝子の変異について、ケルンのCenter for Familial Breast and Ovarian Cancerで遺伝子解析を実施した。主要評価項目は、生殖細胞系列変異の有無別にみた術前治療後のpCR（ypT0 /is ypN0）を達成した患者の割合。　主な結果は以下のとおり。・914例の乳がん診断時の平均年齢は48歳（範囲：21～76歳）であった。・pCR率は、BRCA1/2遺伝子変異陽性患者（60.4％）が陰性患者（46.7％）より高かった（オッズ比[OR]：1.74、95％CI：1.13～2.68、p＝0.01）。一方、BRCA1/2遺伝子以外の乳がん素因遺伝子の変異はpCR率と関連がみられなかった。・BRCA1/2遺伝子変異陽性のTNBC患者でpCR率が最も高かった。・TNBC患者において、BRCA1/2遺伝子変異陽性は、PMCb群（74.3％ vs. 陰性47.0％、OR：3.26、95％CI：1.44～7.39、p＝0.005）およびiddEPC群（64.7％ vs. 陰性45.0％、OR：2.24、95％CI：1.04～4.84、p＝0.04）の両群ともpCR率に関連していた。・BRCA1/2遺伝子変異陽性は、HR陽性ERBB2陰性乳がんにおける高いpCR率とも関連していた。

　資源が限られた地域における進行性AIDS関連カポジ肉腫に対する最適な治療戦略は「パクリタキセル＋抗レトロウイルス療法（ART）」であることが、米国・AIDS Malignancy ConsortiumのSusan E. Krown氏らによる無作為化非盲検非劣性試験の結果、示された。非劣性の証明は事前に設定したマージンではできなかったが、「経口エトポシド＋ART」および「ブレオマイシン＋ビンクリスチン＋ART」の両治療に対して優越性が示されたという。AIDS関連カポジ肉腫は、HIV患者の頻度の高い併存疾患および死亡の原因であるが、疾患頻度が最も高い低所得および中所得国では最適な治療レジメンについて系統的な評価がされていなかった。Lancet誌オンライン版2020年3月5日号掲載の報告。ブラジル、ケニアなど6ヵ国で3群を比較する無作為化非盲検非劣性試験を実施　研究グループは、AIDS臨床試験グループ（AIDS Clinical Trials Group）に参加しているブラジル、ケニア、マラウイ、南アフリカ共和国、ウガンダおよびジンバブエの11施設において、進行期AIDS関連カポジ肉腫を有するHIV患者を登録し、適格患者をART（エファビレンツ＋テノホビル＋エムトリシタビン併用）に加えて、ブレオマイシン＋ビンクリスチン静脈投与、またはエトポシド経口投与を受ける治療群（介入群）、またはパクリタキセル静脈投与を受ける治療群（対照群）のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は48週時での無増悪生存期間（PFS）で、対照群と介入群を比較する非劣性マージンは15％とした。安全性は、治療を受けた全例で評価した。非劣性は証明できず、安全性への懸念から試験は早期中止　2013年10月1日～2018年3月8日に334例が登録された。なお、エトポシド＋ART群への登録は、劣性に関するデータ安全性モニタリング委員会（DSMB）の勧告に従って2016年3月に中止され、ブレオマイシン＋ビンクリスチン＋ART群への登録も劣性が明らかのため中止が勧告され、2018年3月8日に早期試験終了となった。　48週PFS率は、対照のパクリタキセル＋ART群が、両介入群と比較して高かった。　48週PFS率の絶対差は、パクリタキセル＋ART群（48週PFS率50％［95％CI：32～67］、59例）とエトポシド＋ART群（20％［6～33］、59例）の比較で－30％（95％CI：－52～－8）であり、パクリタキセル＋ART群（48週PFS率64％［95％CI：55～73］、138例）とブレオマイシン＋ビンクリスチン＋ART群（44％［35～53］、132例）との比較で－20％（95％CI：－33～－7）であった。両比較での95％CIが非劣性マージンをオーバーラップしていたため、非劣性は証明できなかった。　安全性解析（対象症例329例）における主な有害事象は、好中球減少（48例、15％）、血清アルブミン低下（33例、10％）、体重減少（29例、9％）、貧血（28例、9％）で、治療群間の発現頻度は同程度であった。

　早期トリプルネガティブ乳がん患者に対し、ペムブロリズマブ＋術前化学療法はプラセボ＋術前化学療法に比べ、手術時の病理学的完全奏効率が約14％ポイント有意に高いことが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らが行った第III相無作為化比較試験の結果、示された。追跡期間中央値15.5ヵ月後の病勢進行を認めた被験者の割合も、ペムブロリズマブ＋術前化学療法を行った群で低かったという。先行試験で早期トリプルネガティブ乳がん患者における、ペムブロリズマブの有望な抗腫瘍活性と忍容可能な安全性プロファイルが示されていたが、術前化学療法へのペムブロリズマブ追加が、手術時の病理学的完全奏効（浸潤がんなし・リンパ節転移陰性と定義）を得られる患者割合を有意に増大するかについては不明であった。NEJM誌2020年2月27日号掲載の報告。4サイクルのペムブロリズマブ3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチン投与　試験は、未治療のStageIIまたはIIIのトリプルネガティブ乳がん患者を2対1で無作為に2群に割り付けて行われた。一方の群には、術前補助療法として4サイクルのペムブロリズマブ（200mg）3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチンを投与（784例）。もう一方の群には、同サイクルのプラセボ3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチンを投与した（390例）。その後、両群に、4サイクルのペムブロリズマブまたはプラセボの追加投与と、ドキソルビシン-シクロホスファミドまたはエピルビシン-シクロホスファミドの投与を行った。　根治手術後にも術後療法として、ペムブロリズマブまたはプラセボの3週間ごと投与を最大9サイクル行った。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における根治手術時における病理学的完全奏効と無イベント生存期間だった。病理学的完全奏効の推定治療差は約14％ポイント　初回中間解析では、無作為化された最初の患者602例のうち、根治手術時における病理学的完全奏効が認められたのは、ペムブロリズマブ群64.8％（95％信頼区間[CI]：59.9～69.5）、プラセボ群51.2％（44.1～58.3）だった（推定治療群間差：13.6％ポイント、95％CI：5.4～21.8、p＜0.001）。　追跡期間中央値15.5ヵ月後（範囲：2.7～25.0）において、根治手術不能の病勢進行や局所/遠隔再発または2次原発がんの発生、全死因死亡のいずれかを認めたのは、ペムブロリズマブ群784例中58例（7.4％）、プラセボ群390例中46例（11.8％）であった（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.43～0.93）。　全治療段階において、Grade3以上の治療関連有害事象の発生は、ペムブロリズマブ群では78.0％、プラセボ群が73.0％であり、うち死亡例はそれぞれ3例（0.4％）と1例（0.3％）であった。

1 疾患概要■ 概念・定義ファンコニ貧血（Fanconi Anemia：FA）は、染色体の不安定性を背景に、（1）進行性汎血球減少、（2）骨髄異形性症候群や白血病への移行、（3）身体奇形、（4）固型がんの合併を特徴とする遺伝病である。わが国の年間発生数は5〜10例で、出生100万人あたり5人前後である。臨床像としては、1）汎血球減少、2）皮膚の色素沈着、3）身体奇形、4）低身長、5）性腺機能不全を伴うが、その表現型は多様で、汎血球減少のみで、その他の臨床症状がみられないことや、汎血球減少が先行することなく、骨髄異形性症候群や白血病あるいは固型がんを初発症状とすることもある。それゆえ、臨床像のみで本疾患を確定診断するのは困難である。小児や青年期に発症した再生不良性貧血患者に対しては、全例に染色体脆弱試験を行い、FAを除外する必要がある。また、若年者において、頭頸部や食道、婦人科領域での扁平上皮がんや肝がんの発生がみられた場合や、骨髄異形性症候群や白血病の治療経過中に過度の薬剤や放射線に対する毒性がみられた場合にも、本疾患を疑い染色体脆弱試験を行う必要がある。 ■ 病因、病態FAは遺伝的に多様な疾患であり、現在までに、22の責任遺伝子が同定されている。わが国ではFANCA変異が全体の60％を占め、FANCG変異の25％がそれに続き、その他の変異は数％以下にすぎない。FANCD1、FANCJ、FANCNはそれぞれ家族性乳がん遺伝子のBRCA2、BRIP1、PALB2と同一であり、ヘテロ接合体はFAを発症しないが、家族性乳がん発症のリスクを持つ。遺伝形式は、FANCB、FANCRを除いて、常染色体劣勢遺伝形式を示す。FA蛋白質は、他のDNA損傷応答蛋白質と相互作用し、DNA二重鎖架橋を修復し、ゲノムの安定化を図っている。しかし、DNA修復障害と骨髄不全発症との関係は解明されていない。■ 臨床症状、合併症、予後FAの臨床像は、多様で種々の合併奇形を伴うが、まったく身体奇形がみられない場合も25％ほど存在する。色黒の肌、カフェオーレ斑のような皮膚の色素沈着、低身長、上肢の母指低形成、多指症などが最もよくみられる合併奇形である。国際ファンコニ貧血登録の調査によると10歳までに80％、40歳までに90％の患者は、再生不良性貧血を発症する。悪性腫瘍の合併も年齢とともに増加し、30歳までに20％、40歳までに30％の患者が骨髄異形性症候群や白血病に罹患する。同様に、40歳までに30％の患者は、頭頸部や食道、婦人科領域の扁平上皮がんなどの固型がんを発症する。発症10年、15年後の生存率は、それぞれ、85％、63％であった。わが国の小児血液・がん学会の統計では、移植を受けなかった30例の診断後10年生存率は63％であった。造血幹細胞移植を受けた患者は、非移植群と比較して、発がんのリスクが有意に高く、移植前治療としての放射線の照射歴や慢性GVHDの発症がリスク因子であった。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）FAを疑った場合には、図のように末梢血リンパ球を用いてマイトマイシンC（MMC）やジエポキシブタン（DEB）などのDNA架橋剤を添加した染色体断裂試験を行う。わが国においては検査会社でも実施可能である。また、FANCD2産物に対する抗体を用い、ウェスタンブロット法でモノユビキチン化を確認する方法もスクリーニング法として優れており、国内では名古屋大学小児科で実施している。上記のスクリーニング法では、リンパ球でリバージョンを起こした細胞が増殖している（体細胞モザイク）ために偽陰性例や判定困難例が生ずる。このときには100個あたりの染色体断裂総数だけでなく、染色体断裂数ごとの細胞数のヒストグラムが有用である。この場合の診断には、皮膚線維芽細胞を用いた染色体脆弱試験が必要となる。図　ファンコニ貧血を疑った場合の診断スキーム画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FAには、免疫抑制療法の効果は期待できないが、蛋白同化ホルモンは、約半数の患者において有効である。しかし、男性化や肝障害などの副作用があり、造血幹細胞移植の成績の悪化を招くという報告もある。わが国で使用可能な蛋白同化ホルモン製剤としては、酢酸メテノロン（商品名：プリモボラン）のみである。現時点では、FAの患者にとって、造血幹細胞移植のみが唯一治癒の期待できる治療法である。通常の移植前処置で使用される放射線照射や大量シクロホスファミドの投与では移植関連毒性が強いので、従来は少量のシクロホスファミドと局所放射線照射の併用が標準的な前治療法として用いられてきた。しかし、非血縁者間骨髄移植や臍帯血移植は、拒絶や急性移植片対宿主病（GVHD）の頻度が高く、十分な治療成績は得られていなかった。しかし、最近になって、フルダラビンを含む前治療法が開発され、その予後は著明に改善がみられている。 最近、わが国から報告されたFAに対するHLA一致同胞あるいは代替ドナーからの移植成績は、2年全生存率がそれぞれ100％、96％に達している。4 今後の展望フルダラビンを含む前治療による造血幹細胞移植の開発により、造血能の回復は得られるようになったが、扁平上皮がんを中心とした2次がんのリスクが増大している。すでに、海外では遺伝子治療が実施されており、今後の発展が期待されている。5 主たる診療科小児科、血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　ファンコニ貧血（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働科学研究費補助金　特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年02月10日

　StageII～III乳がんでは乳房温存療法を可能にするべく術前化学療法が実施されることが多い。今回、米国・Brigham and Women's HospitalのMehra Golshan氏らは、BrighTNess試験の2次解析からトリプルネガティブ（TN）乳がん患者において術前化学療法により53.2％が乳房温存療法の適応になったことを報告した。また、北米では乳房温存治療適応患者でも乳房温存率が低く、生殖細胞系BRCA（gBRCA）変異のない患者での両側乳房切除率が高いことがわかった。JAMA Surgery誌オンライン版2020年1月8日号に掲載。　本研究は、多施設二重盲検無作為化第III相試験（BrighTNess）において事前に示されていた2次解析である。BrighTNess試験には、北米、欧州、アジアにおける15ヵ国145施設において、手術可能なStageII〜IIIのTN乳がんで術前化学療法開始前にgBRCA変異検査を受けた女性634例が登録された。登録患者をパクリタキセル＋カルボプラチン＋veliparib、パクリタキセル＋カルボプラチン、パクリタキセル単独に無作為に割り付け、12週間投与後、ドキソルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル投与した。乳房温存療法の適応については、術前化学療法の前後に外科医が臨床およびX線写真により評価した。データは2014年4月1日～2016年12月8日に収集し、2018年1月5日～2019年10月28日に2次解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・634例（年齢中央値：51歳、範囲：22〜78歳）のうち、604例で術前化学療法前後の評価が可能であった。・ベースラインで乳房温存療法が不適応と判断された141例のうち、75例（53.2％）が術前化学療法後に適応となった。・全体として、術前化学療法後、乳房温存療法の適応と判断された502例のうち、342例（68.1％）が実際に乳房温存療法を受けた。このうち、乳房温存療法が非適応から適応に変わった75例では42例（56.0％）が実際に温存治療を受けた。・欧州およびアジアの患者は、北米の患者より乳房温存療法実施率が高かった（オッズ比：2.66、95％CI：1.84～3.84）。・gBRCA変異陰性で乳房切除術を受けた患者の対側乳房予防切除実施率は、北米の患者が70.4％（81例中57例）と、欧州およびアジアの患者の20.0％（30例中6例）に比べて高かった（p＜0.001）。

　60歳以下の低リスク中悪性度（アグレッシブ）B細胞非ホジキンリンパ腫患者の治療において、リツキシマブとシクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋prednisone（R-CHOP）併用療法の4サイクル投与は6サイクル（標準治療）に対し、有効性が非劣性で、毒性作用は治療サイクルが少ない分、抑制されることが、ドイツ・ザールラント大学のViola Poeschel氏らGerman Lymphoma Allianceが行った「FLYER試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年12月21/28日合併号に掲載された。国際予後指標（IPI）の年齢調整リスク因子がなく、非bulky病変（腫瘍最大径＜7.5cm）を有するアグレッシブB細胞非ホジキンリンパ腫患者では、6サイクルのR-CHOP様レジメンの予後はきわめて良好と報告されている。一方、多くの患者にとって、このレジメンに含まれる6サイクルの細胞傷害性薬剤の併用療法（CHOP様）は過剰治療となっている可能性があるという。5ヵ国が参加した非劣性試験　本研究は、5ヵ国（デンマーク、イスラエル、イタリア、ノルウェー、ドイツ）の138施設が参加した多施設共同非盲検無作為化第III相非劣性試験であり、2005年12月2日～2016年10月7日の期間に患者登録が行われた（Deutsche Krebshilfeの助成による）。　対象は、年齢18～60歳で、StageI/II、血清乳酸脱水素酵素（LDH）濃度が正常、全身状態（ECOG PS）が0/1であり、非bulky病変（腫瘍最大径＜7.5cm）を有するB細胞非ホジキンリンパ腫患者であった。　被験者は、R-CHOP 4サイクルに加えリツキシマブを単独で2回投与する群（4サイクル群）、またはR-CHOPを6サイクル投与する群（6サイクル群）に無作為に割り付けられた。1サイクルは21日であった。リツキシマブの用量は375mg/m2（体表面積）とした。精巣リンパ腫を除き、放射線治療は計画されなかった。　主要評価項目は、3年時の無増悪生存（PFS）率とし、intention-to-treat集団で解析が行われた。非劣性マージンは－5.5％とした。安全性の評価は、1回以上の投与を受けた患者を対象とした。3年PFS率：96％ vs.94％、完全寛解率：91％ vs.92％　592例が登録され、588例（4サイクル群293例［年齢中央値 49歳、女性 40％］、6サイクル群295例［47歳、39％］）がintention-to-treat解析の対象となった。B症状が4サイクル群で多かった（9％ vs.3％）。588例中499例（85％）がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）であった。　追跡期間中央値66ヵ月（IQR：42～100）の時点における3年PFS率は、4サイクル群が96％（95％信頼区間[CI]：94～99）、6サイクル群は94％（91～97）であった。群間差は3％で、95％CIの下限値は0％であり、非劣性マージン（－5.5％）よりも高く、4サイクル群の6サイクル群に対する非劣性が確認された。　治療終了時に、4サイクル群267例（91％）、6サイクル群271例（92％）が完全寛解を達成し、それぞれ8例（3％）および11例（4％）が部分寛解で、6サイクル群の1例（＜1％）が不変であった。治療中の増悪は両群3例（1％）ずつで認められた。　3年無イベント生存率は、4サイクル群が89％、6サイクル群も89％であり、3年全生存率はそれぞれ99％および98％だった。　また、事後解析では、5年PFS率は4サイクル群94％、6サイクル群94％、5年無イベント生存率はそれぞれ87％および88％、5年全生存率は97％および98％であった。　全体で40例が増悪または再発した。治療終了時の完全寛解/不確定完全寛解例での再発は、4サイクル群が11例（4％）、6サイクル群は13例（5％）であり、部分寛解例の再発はそれぞれ2例（25％）および2例（18％）だった。完全寛解/不確定完全寛解の再発例24例のうち、4例（17％）は登録から1年以内に、8例（33％）は2年以内に再発した。　4サイクル群（293例）では血液学的有害事象が294件、非血液学的有害事象が1,036件発現したのに比べ、6サイクル群（295例）ではそれぞれ426件および1,280件であり、4サイクル群で少ない傾向が認められた。重篤な有害事象は、4サイクル群48例、6サイクル群45例にみられた。感染症は、それぞれ116例（Grade3/4は22例）および156例（同23例）で発現した。6サイクル群で治療関連死が2例認められた。　著者は、「R-CHOP療法は、有効性を損なわずに、化学療法の施行数を減らすことができる」としている。

　男性の胚細胞腫瘍は、まれだが20～30代に比較的多く発生するという特徴がある。その男性胚細胞腫瘍（精巣腫瘍）について、ブレオマイシン＋エトポシド＋シスプラチン（BEP）併用療法が、治療開始後1年未満の心血管疾患（CVD）リスクを顕著に増加させ、10年後にもわずかだがリスク増加と関連することが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のJakob Lauritsen氏らによる検討で明らかにされた。また、放射線療法が糖尿病のリスク増加と関連していることも示されたという。なお、経過観察の患者では、CVDリスクは正常集団と同程度であった。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　研究グループは、デンマークの精巣腫瘍データベースを用いて、腫瘍治療後のCVDリスクを分析した。臨床データを収集するとともに、患者1例につきデンマークの正常集団から生年月日をマッチさせたリスク集団サンプリング（risk-set sampling）で対照10例を抽出し、治療とアウトカムとの関連性を、がん治療を時変共変量（time-varying covariate）として組み込んだCoxモデルでアウトカムごとに分析した。　心血管リスク因子、CVDおよび関連する死亡は、デンマークのレジストリで特定した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、胚細胞腫瘍の男性患者5,185例、対照男性5万1,850例で、追跡期間中央値は15.8年であった。・BEP併用療法（1,819例）は、高血圧症と高コレステロール血症のリスク増加と関連していた。・BEP併用療法開始後1年未満のCVDのハザード比（HR）は、心筋梗塞が6.3（95％信頼区間[CI]：2.9～13.9）、脳血管障害が6.0（2.6～14.1）、静脈血栓塞栓症が24.7（14.0～43.6）であった。・BEP併用療法開始後1年以降は、CVDリスクは正常レベルに低下したが、10年後の時点でも心筋梗塞（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）および心血管死（1.6、1.0～2.5）のリスク増加が認められた。・放射線療法（780例）は、長期追跡で糖尿病のリスクを増加させた（HR：1.4、95％CI：1.0～2.0）が、ほかのリスクは増加しなかった。・経過観察の患者（3,332例）では、心血管リスク因子、CVDおよび心血管死のデータは正常集団と同程度であった。

　ホルモン受容体陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）の閉経後乳がんに対する術前療法として、ribociclibとレトロゾールの併用投与が、術前化学療法と同様の効果を示す可能性があるとの試験結果が、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2019）で、スペインInstituto Valenciano de OncologiaのJoaquin Gavila氏より発表された。この結果はLancet Oncology誌オンライン版2019年12月11日号に同時掲載された。　本試験（CORELLEEN試験）は、2017年7月～2018年12月にスペイン国内（21施設）で実施された、オープンラベル無作為化比較の第II相試験である。・対象：Stage I～IIIAのHR+/HER2-ルミナールBタイプの閉経後乳がん患者（ルミナールBタイプは遺伝子発現プロファイル検査法PAM50で判定）・試験群：ribociclib＋レトロゾール群（R群）　52例・対照群：ドキソルビシン＋シクロホスファミド後にパクリタキセル逐次投与群（CT群）　54例・評価項目：［主要評価項目］手術時にPAM50によりROR（Risk Of Recurrence）-lowと判定される割合［副次評価項目］組織学奏効率（pCR）、残存腫瘍量（RCB）とPEPI（Preoperative Endocrine Prognostic Index）スコア、PAM50によるサブタイプ変化、奏効率、QOL、安全性、バイオマーカー検索など　両群共に6ヵ月の投薬期間後に手術を施行。ROR-Lowの判定は、リンパ節転移陰性（n0）の場合、RORスコア40以下、リンパ節転移1～3個（n1-3）の場合、15以下とした。同様にn0でRORスコアが41～60、n1～3で16～40をIntermediateとした。　主な結果は以下のとおり。・遺伝子検査の解析対象はR群49例、CT群51例であった。・手術時のROR-lowの割合は、R群46.9%（95％信頼区間［CI］：32.5～61.7）、CT群：46.1%（95％CI：32.9～61.5）であった。・RORスコアの中央値は、R群18、CT群25であった。中央判定によるKi67の中央値は、R群3、CT群10であった。・pCR率はR群0％（95％CI：0～7.2）、CT群5.8％（95％CI：1.4～16.6）、PEPIスコア0はR群22.4％（95％CI：11.7～36.6）、CT群17.3％（95％CI：8.6～31.4）であった。・手術時におけるサブタイプ変化は、R群の87.8％、CT群の82.7％がルミナールAとなっており、ルミナールBはR群で8.2％、CT群で15.4％であった。・ベースラインと薬剤投与15日目のRORの変化を見たところ、R群の1例以外はすべて減少しており、CT群に比べ大きなRORの低下がみられた。・Grade3以上の有害事象（AE）の発現率は、R群で56.9％、CT群で69.2％、重篤なAEはR群で3.9％、CT群で15.4％であった。また、AEによる投与中止はR群で15.7％、CT群で19.2％であった。Gavila氏はSABCSのプレスリリースで、「ハイリスクのルミナールB乳がん患者に対するribociclibとレトロゾールの併用による術前内分泌療法は有害事象も少なく、術前化学療法と同等の臨床的効果があり、今後は術前化学療法にとって代わる可能性がある」と述べている。

　HER2陰性の進行・再発乳がん（mBC）に対する1次治療として、S-1が標準治療（アンスラサイクリンを含むレジメンあるいはタキサン）と比較して非劣性であることが示された。第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で、大阪市立大学の高島 勉氏が第III相SELECT BC試験およびSELECT BC-CONFIRM試験の統合解析結果を発表した。　はじめに実施されたSELECT BC試験は、化学療法歴のないHER2陰性mBC患者を対象とした、タキサンとS-1のランダム化比較試験。主要評価項目である全生存期間（OS）は、タキサン群の37.2ヵ月に対しS-1群35.0ヵ月と、S-1のタキサンに対する非劣性が証明された（ハザード比[HR]：1.05、95％信頼区間[CI]：0.86～1.27、non-inferiority test p＝0.015）。またHRQoLの比較において、全般的健康（p＝0.04）、身体機能（p＜0.01）、認知機能（p＝0.03）など、経済的困難、疼痛を除くすべての項目でS-1群が有意に優れていた。　SELECT BC-CONFIRM試験は、同様の患者を対象としたアンスラサイクリンとS-1のランダム化比較試験。本試験はSELECT BC試験との統合解析を前提として組まれている。そのうえで、OSについては、アンスラサイクリン群33.7ヵ月に対してS-1群30.1ヵ月（HR：1.09、95％CI：0.80～1.48、ハザード比の非劣性マージン1.333を超えない確率＝90.27％）と報告されている。HRQoLについては、両群で有意な差はみられなかった。今回の発表では、新たに両試験の統合解析結果（主要評価項目：OS、副次評価項目：安全性、HRQoL、PFSなど）が報告された。　主な結果は以下のとおり。・SELECT BC試験：618例、SELECT BC-CONFIRM試験：230例の計848例が組み入れられ、それぞれS-1群と標準治療群に無作為に割り付けられた。辞退者などを除き、最終的な解析はS-1群419例、タキサン群286例、アンスラサイクリン群109例について行われた。・ベースライン時の患者特性は、年齢中央値がS-1群57.7歳/タキサン群57.6歳/アンスラサイクリン群59.9歳であった。各群3/4がホルモン受容体陽性、1/3が肝転移陽性の患者であった。周術期治療としては、ホルモン療法が約6割、タキサンが3割弱、経口FU剤が1割強で使われていた。無再発期間（DFI）は2～5年および5年以上の患者がそれぞれ約3割を占めていた。・追跡期間中央値32.7ヵ月において、OS中央値はタキサンとアンスラサイクリンの標準治療群36.3ヵ月 に対しS-1群32.7ヵ月（HR：1.06、95％CI：0.90～1.25）となり、あらかじめ設定された非劣性マージン（1.333）を下回り、S-1の標準治療に対する非劣性が証明された（non-inferiority test p＝0.0062）。・無増悪生存期間（PFS）中央値は、両群ともに11.2ヵ月であった（HR：1.10、95％CI：0.95～1.27）。・HRQoLについては、S-1とアンスラサイクリンで両群間に差異はなかった（p＝0.257）が、S-1とタキサンでは有意差が確認された（p＝0.0039）。・有害事象による治療中止は、S-1群5.7％、標準治療群6.6％で発生した。・血液毒性としては、アンスラサイクリン群で貧血や好中球減少のGrade3以上が若干多い傾向がみられた。S-1群ではトランスアミラーゼ上昇やビリルビン上昇が多い傾向がみられたものの、ほとんどがGrade1/2であった。・非血液毒性としては、S-1群では脱毛が少ないことが特徴的であった。タキサン群では神経障害が多く、アンスラサイクリン群とS-1群では食欲不振、吐き気といった消化器毒性が多い傾向がみられた。　高島氏は、アンスラサイクリン群との比較においてHRQoLについて有意な差がみられなかったことについては、制吐剤の進歩などによりアンスラサイクリン投与中のQoLは比較的良好なのではないかと考察。しかし、同薬は心毒性による用量制限があり、奏効しても長期間使用ができない場合があることを指摘した。経口薬であることによる投与の簡便さと、脱毛や末梢神経障害、浮腫や心機能障害などの苦痛を伴う有害事象が少ないという点にS-1の利点があるとまとめている。

　WJTOG0105は、切除不能Stage III非小細胞肺がん（NSCLC）における、胸部放射線治療（TRT）の併用化学療法として、第3世代レジメン（イリノテカン＋カルボプラチン、パクリタキセル＋カルボプラチン）と第2世代レジメン（マイトマイシンC＋ビンデシン＋シスプラチン）を比較した第III相試験である。この試験の結果、第3世代レジメンによる化学放射線療法（CRT）は切除不能Stage III NSCLCの標準治療の1つとして確立された。しかし、CRTによる累積毒性と長期生存はまだ明らかになっていない。国立がん研究センター東病院の善家 義孝氏は、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）において、わが国のStage III NSCLCにおけるCRTの生存と毒性の10年間追跡調査の結果を報告した。・対象：切除不能Stage IIIA/B NSCLC（70歳未満、PS 0～1）・対照群［A群］シスプラチン＋ビンデシン＋MMC（4週ごと2サイクル）＋TRT（60Gy）→シスプラチン＋ビンデシン＋MMC（4週ごと2サイクル）・試験群［B群］イリノテカン＋カルボプラチン（毎週6週間）＋TRT（60Gy）→カルボプラチン＋イリノテカン（3週ごと2サイクル）［C群］パクリタキセル＋カルボプラチン（毎週6週間）＋TRT（60Gy）→パクリタキセル＋カルボプラチン（3週ごと2サイクル）。・評価項目：5年および10年の全生存（OS）率、晩期毒性（CRT開始後90日以降に発生）　主な結果は以下のとおり。・2001年9月～2005年9月に440例が登録され、A群（n＝146）、B群（n＝147）、C群（n＝147）に無作為に割り付けられた。・追跡期間中央値は140ヵ月であった。・OSはA群20.5ヵ月に対しB群19.8ヵ月（ハザード比[HR]：1.18、95％信頼区間[CI]：0.82～1.51）、C群22.0ヵ月（HR：1.01、95％CI：0.79～1.30）であった。・5年OS率はA群20.8％、B群16.0％、C群18.3％、10年OS率はそれぞれ13.6％、7.5％、15.2％であった。・5年無増悪生存（PFS）率はA群10.2％、B群10.8％、C群12.3％、10年PFS率はそれぞれ8.5％、5.9％、11.1％であった。・Grade3/4の晩期毒性はA群3.4％（心臓0.7％、肺2.7％）、B群で3.4％（肺のみ）、C群4.1％（肺のみ）、Grade5は、C群で0.7％（肺のみ）であった。　C群のカルボプラチン＋パクリタキセルは、A群と同程度の効果と毒性プロファイルを有していることが示された。10年OS率15％、PFS率11％という結果から、免疫療法を含めた新たな治療戦略が必要だとしている。　発表者の善家義貴氏との1問1答はこちら。この試験を行った背景について教えてください。　Stage IIIのCRTは従来5年生存をcureの指標としていましたが、がん患者さんの生存が延長した現在、cureは10年生存でみるべきだといえます。しかし、CRTを10年間観察した大規模研究はありませんでした。そこで、今回初めて、CRTが10年という長期のcureを実現しているのかを追跡評価しました。この結果をどう評価されますか。　今までCRT後の生存率は5年で20％と言われていましたが、その後はどのようになるのか明らかになっていませんでした。今回の試験で、10年で15％というデータが出たことは重要だと思います。　また現在、実臨床で使われているCRTの化学療法は、ほとんどがC群のカルボプラチン＋パクリタキセルだと思います。当試験の結果からも、このレジメンが効果、安全性ともにスタンダードであると言えると思います。この試験で苦労されたことは？　10年間、患者さんの生存調査をすることは大変な作業でした。しかし、この難しい作業を研究者の先生方は快く協力していただけました。その背景には、この研究の結果をぜひ知りたいという強い興味が、肺がん診療医にあったのではないかと思います。　CRTはcureを目指す治療です。10年生存15％は満足な数字だとは言えません。今後は免疫療法などで、どこまで引き上げられるかが課題です。

　新規に診断された早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対して、術前化学療法にペムブロリズマブを追加することにより、病理学的完全奏効（pCR）率が有意に上昇したことがKEYNOTE-522試験で示された。また、術前/術後のペムブロリズマブ投与により無イベント生存率（EFS）が改善する傾向もみられた。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University LondonのPeter Schmid氏が発表した。　本試験は、早期TNBCに対してペムブロリズマブの術前化学療法との併用および術後補助療法での投与について検討した、初のプラセボ対照無作為化比較第III相試験である。・対象：新規に診断されたTNBC患者（AJCC/TNM分類でT1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0/1）・試験群：術前に化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）、術後にペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法（試験群と同様）＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、全生存期間（OS）、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・1,174例が2：1に無作為化され、ペンブロリズマブ群に784例、プラセボ群に390例が割り付けられた。・追跡期間中央値はペムブロリズマブ群15.3ヵ月、プラセボ群15.8ヵ月であった。・主要評価項目のpCR（ypT0/Tis ypN0）は、ペムブロリズマブ群は64.8％とプラセボ群51.2％に対して有意な改善を示した（p＝0.00055）。・副次評価項目のpCR（ypT0 ypN0）およびpCR（ypT0/Tis）も、ペムブロリズマブ群vs.プラセボ群でそれぞれ59.9％vs.45.3％および68.6％vs.53.7％と同様であった。・PD-L1発現の有無別のペムブロリズマブ群とプラセボ群におけるpCR（ypT0/Tis ypN0）は、PD-L1陽性で68.9％vs.54.9％、PD-L1陰性で45.3％vs.30.3％であり、PD-L1発現にかかわらず、ペムブロリズマブの改善効果が認められた。・EFSの最初の中間解析でのイベント発生率は、ペムブロリズマブ群7.4％、プラセボ群11.8％で、ハザード比は0.63（95％信頼区間：0.43～0.93）であったが、事前に設定したp値の有意水準を達成しなかった。18ヵ月時のEFSはペムブロリズマブ群91.3％、プラセボ群85.3％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象の発現率は、術前療法期ではペムブロリズマブ群76.8％、プラセボ群72.2％、術後療法期では5.7％、1.9％であった。・Grade3以上の免疫介在性有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群14.1％、プラセボ群2.1％であった。

　腫瘍循環器病学（Onco-cardiology）という領域には、まだあまりなじみのない方が多いのではないかと思う。この領域が本格的に稼働し始めたのは今世紀に入ってからで、実際、最初の専門外来がテキサス州立大学MDアンダーソンがんセンター内に開設されたのは2000年の出来事だった。わが国で同種の外来が大阪府立成人病センターにおいて初めて設置されるには、その後10年を待たなくてはならなかった。こうした事情を考えると、この領域について少し解説を加える必要があるのではないかと思う。　がん治療における心毒性の歴史は、アントラサイクリン心筋症に始まる。抗がん剤において急性期心毒性に加え、1年以上も経過してから出現する亜急性期心毒性が報告されたことが、同剤の心毒性についての関心を大きく高めた。1970年代の出来事である。その後の研究で、アントラサイクリンの投与容量がドキソルビシン換算400～450mg/m2以上で、高い頻度で心不全の発症が見られることがわかり、投与量を計画的に制限することでその発症を大幅に減少させることが可能になった。この一連の研究が、腫瘍循環器病学のいわば基礎になったことは言うまでもない。　その後がんの病態の解析が進み、今世紀には分子標的薬が出現する。HER2受容体を特異的に阻害する抗体であるトラスツズマブの出現は、今まで増殖性が強く難治性であったHER2陽性乳がんの予後を著明に改善し注目された。しかし、投与前には予想されていなかった心不全例が出現し、その原因としてHER2受容体が心筋細胞にも存在することが証明されたことは、大きな驚きをもって迎え入れられた。最近の最大の話題の1つに、2018年にノーベル生理学・医学賞を受賞した免疫チェックポイント阻害薬があるが、この種の薬剤でも劇症心筋炎が報告され、対応が苦慮されている。つまり新しい抗がん剤が出現すると、さらに新しい作用に合わせた予想できない心毒性が出現する可能性が考えられるのである。　しかし一連の研究の流れが、薬剤の心毒性→薬剤性心筋症→心不全という方向だけだったなら研究は薬剤研究の範囲内にとどまり、腫瘍循環器病学という新しい分野が創出されるに至ったかどうかは疑わしいと思う。がんから回復した患者（がんサバイバー）にがん治療からかなり時期をずらして静脈血栓症が多発すること、そして何よりもがんサバイバーに冠動脈疾患の発生率が高いことが（数倍～10倍ともいわれる）、この領域の研究がぜひ必要と認知される決定的な理由になったのではないかと思う。これらの疾患は原因・病態が複雑でひとくくりにできる性格のものでないことは言うまでもないが、まだその細かな解析にまでは至っていないのが現状である。この領域は、まだ生まれたばかりなのである。　さて、本論文はそうした状況の中、代表的ながん20種について英国の権威あるデータベースであるUK Clinical Practice Research Datalinkを用い、がんサバイバー10万8,215例に対し、年齢・性別をマッチさせた52万3,541例の（つまり複数の）対象をおいて心血管疾患の発生を25年にわたって追跡した大規模疫学研究である。それぞれのがんについて心血管疾患の発生倍率を算出し、かつ信頼区間についても明示された。研究グループの地道な努力に敬意を表するものである。さらに、従来この種の疫学研究は比較的若年者を対象とすることが多かったが、本研究では高齢者も対象としており、かつ年齢が発生頻度と関係することを示したことも注目されるべき点だろう。なお著者らは今回の研究の限界として、投与された化学療法の種類や投与量、がんの再発、心血管疾患の家族歴、人種、食事、アルコール消費量などの情報に信頼できるデータを示すことができなかったことを挙げているが、評者にはこれは確かに限界と言えば限界には違いないが、この種の疫学調査では避けて通れない種類の限界であり、この研究の価値を下げるものではないと思われる。それぞれの患者がそれぞれ置かれた環境で至適治療を受けたという事実が問題で、その結果としてどうなったのかこそが問題だからである。　今後がん治療には、どんどん新しい分野が開拓されていくことが予想される。その際、最も問題になるのが心血管系合併症であることが、はっきりと示されたことは大変に重要なことだと考える。本論文は正確な実態を把握することを主目的とし、何か新しい知見を示すことを目的とはしていない。しかし、今後ますます重要性を増していくであろうこの分野における、記念碑的な論文の1つになるであろうと考えるものである。

　カペシタビンの早期高齢乳がん術後補助化学療法における標準療法に対する非劣性を検討した「CALGB 49907試験」の長期10年の追跡結果が、米国・ノースカロライナ大学Lineberger Comprehensive Cancer CenterのHyman B. Muss氏らにより発表された。Journal of Clinical Oncology誌2019年9月10日号掲載の報告。　同試験の主要解析の結果は、追跡期間中央値2.4年後に報告されており、標準術後化学療法は、カペシタビンとの比較において有意に良好な無再発生存期間（RFS）および全生存期間（OS）を示していた。今回、同グループは、追跡期間中央値11.4年後の結果をアップデート報告した。　CALGB 49907試験では、65歳以上の早期乳がん患者を、標準術後補助化学療法群（担当医がシクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル、もしくはシクロホスファミド＋ドキソルビシンのいずれかを選択）またはカペシタビン群に無作為に割り付け追跡が行われた。ベイジアン・アダプティブ・デザインを用いて試験サンプルサイズを確認し、カペシタビンの非劣性検定を行った。主要評価項目はRFSであった。　主な結果は以下のとおり。・試験は、初回サンプルサイズ評価後、被験者633例に達した時点で終了となった。・RFSは、標準化学療法群で有意に延長したままであった。・10年時点で、RFSは標準化学療法群56％、カペシタビン群は50％であった（HR：0.80、p＝0.03）。・乳がん特異的生存率は、それぞれ88％、82％であった（HR：0.62、p＝0.03）。・より長期の追跡で、標準化学療法はホルモン受容体陰性の患者では依然としてカペシタビン群に対して優れていたが（HR：0.66、p＝0.02）、ホルモン受容体陽性患者では有意差は認められなかった（HR：0.89、p＝0.43）。・集団全体の死亡率は43.9％で（乳がんによる死亡13.1％、乳がん以外による死亡16.4％、原因不明の死亡14.1％）、2次性非乳がんの発生は14.1％であった。