第24回　高齢糖尿病患者のサルコペニア、介入タイミングと方法は？Q1 評価法と介入の判断、目標設定の考え方について教えてください2019年にアジアのワーキンググループにおいて、サルコペニアの診断基準の変更がありました1）。これによると、一般の診療所におけるサルコペニアの簡単なスクリーニングと評価法が示されています。すなわち、下腿周囲長が短いもの、SARC-Fと呼ばれる簡単な10点満点の質問で4点以上のもの、あるいはその両者をあわせたSARC-Calfと呼ばれるスコアが高値のものは評価の対象となります。評価としては握力または5回椅子立ち上がりテストを行い、前者では男性＜28kg、女性＜18kg、後者では12秒以上かかるものはサルコペニアの可能性ありとして介入をはじめてよいとされています。本来サルコペニアの確定診断には筋量測定が必要ですが、これにはDXA法やバイオインピーダンス法といった特殊な装置が必要であり一般診療所では行いにくいこと、さらに身体機能として示されてきた歩行速度も実地では実施が困難であるため、より簡便な握力と椅子立ち上がりで評価できるようになりました。なお、近年筋量より筋力のほうが予後をよく反映するとする報告がみられています。これらの指標（下腿周囲長、握力、椅子立ち上がり）の維持・向上を目標とするわけですが、筋量の増加は効果が認めにくい一方で、筋力や身体機能の改善はその後の機能予後の改善やフレイルの予防に重要です。さらに、トレーニングの内容にもよりますが、握力よりも下肢筋力や下肢運動機能のほうが効果が出やすいようです2）。したがって、クリニックにおいては、椅子立ち上がりテストを定期的に行って、時間の短縮を確認することが治療効果の評価に有効ではないかと思います。改善が認められたら努力を賞賛し、さらに0.5～1秒短い目標時間を設定する、とすればモチベーションも維持できるのではないかと思います。Q2 食事療法・タンパク質量の設定について、具体的な考え方は？日本人の食事摂取基準（2020年版)では、フレイルおよびサルコペニアの発症予防を目的とした場合、65 歳以上では少なくとも1.0g/kg体重/日以上のタンパク質を摂取することを推奨していますので3）、1日およそ60g以上, 1食当たり20g以上となります。低栄養が疑われるものではさらに多くの摂取が推奨されます。魚、鶏ささみ肉、牛赤身肉など油脂が少ない肉は100g当たり約20gのタンパク質を含みますが、バラ肉などの油脂が多い肉や加工肉では含量が少なくなるため注意が必要です（表）。画像を拡大するタンパク質を十分摂取するには、まず3食食べ欠食しないこと、それぞれにタンパク質を含む主菜をとることが重要です。主食を増やさず油脂の多い肉を避けるよう指導すれば体重はさほど増加しないと考えられますし、多少の増加は許容しています。肉がとりにくい人は、大豆製品や乳製品を利用しますが、20gのタンパク質を豆腐からとるには300g（1丁）が必要であり、やはり肉、魚の摂取を勧めたいところです。また単品料理よりもグラタン、クリームシチュー、ピカタなどにすることで乳製品や卵のタンパク質を追加したり、みそ汁に豆腐や油揚げを入れるなどの工夫も有効ですが、脂質や塩分の増加には注意します。麺類をとる時などは、卵、ツナ缶、納豆などをトッピングしたり、冷奴など一品追加するようにします。ビタミンDもタンパク質合成に重要ですが、きのこ類の他、イワシ、サンマ、サケなどの魚類に豊富に含まれるため、魚を1日1食とるように勧めます。腎機能低下例にもタンパク質摂取を勧めるべきかには議論があります。慢性腎臓病（CKD）ではタンパク制限が末期腎不全への進行を防止するとするエビデンスがある一方、サルコペニアを合併した高齢者では死亡リスクが高いが高齢CKDではタンパク制限が死亡率上昇につながることも報告されています。したがって、2019年に日本腎臓学会が公表した「サルコペニア・フレイルを合併した 保存期 CKD の食事療法の提言」では、末期腎不全への進行予防を重視するか、死亡リスクを重視するかで摂取量を柔軟に設定することとしています5）。すなわち死亡リスクが高いと考えられる例、サルコペニアが重度と考えられる例ではタンパク質の摂取制限を緩めることを考えますが、それでもCKD4-5期ではタンパク0.8g/kg体重/日を上限とするとしています。Q3 運動療法・筋肉量を増やすための指導法についてサルコペニアの予防・治療にはレジスタンス運動を含む運動が重要です。強度については、高齢者においては、低強度であっても反復して行うことによって筋力や筋量の向上が期待できるという報告があります6）。実際に高齢者が定期的にジム通いして高強度の運動を継続することは難しく、自宅で自重や簡単な器具（ゴムチューブ）などを用いた運動が適当であり、継続もしやすいと考えられます。たとえば中腰のスクワットや座位でのももあげ、つまさきあげ、かかとあげだけなどでも効果が期待できます。そのうえで、本人が「楽」と感じるレベルから「ややきつい」レベルにあげていくとよいでしょう。歩行などの有酸素運動やバランス運動、柔軟性運動を組み合わせた多要素の運動も勧められますが（図）、バランス運動の施行時には転倒に注意が必要です。また当然ながら十分なタンパク質摂取をあわせて指導することが重要です。画像を拡大する運動には継続も必要ですが、意欲を保つのは容易ではありません。運動を開始、継続してもらうには具体的な目標を設定することと、毎日記録をつけてもらうことが大切です。歩数計をもたせて目標を設定し記録してもらいます。また、たとえばいくつかの運動の画を書いた簡単なカードを作成して渡し（Webにもいろいろヒントがあります）、行ったらマルをつけて提出してもらいます。それに対し必ずコメントをし（がんばりました、もう一息など）新しい記録紙を渡して、少し高い目標を患者さんと一緒に設定します。昔ラジオ体操のカードにはんこを押してもらった、あの感覚です。どうしても意欲が乏しいときは、場合によってはご家族も巻き込んで一緒に運動するようお願いしています。また、前述のようにたびたび椅子立ち上がりや握力などの検査を行い、結果をフィードバックして効果を実感してもらうことがモチベーション維持に大切であると考えます。Q4 サルコペニア傾向ないしやせ型の高齢糖尿病患者さんにSGLT2阻害薬を使ってよいでしょうか？最近日本人2型糖尿病患者へのSGLT2阻害薬の投与の体組成への影響の違いを検討した研究の65～74歳のサブ解析において、SGLT2阻害薬はメトホルミンと比較して筋量や筋力の低下をきたさなかったと報告されましたが7）、BMI≧22、平均BMI 27とやや肥満で筋量や筋力も保たれているものを対象としており、75歳以上の患者ややせた患者の筋量や筋力への影響は明らかではありません。日本糖尿病学会が策定・公表している「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」でも、75歳以上の高齢者あるいは65歳から74歳でサルコペニアなどの老年症候群のある場合の投与は注意して慎重に行う、とされており8）、やはりこれらの患者ではなるべく使用を避け、使用する場合はタンパク質摂取と運動が十分に行われていることを確認することが重要です。さらに定期的に体重、筋力や運動機能をフォローし、明らかな低下がみられた時には中止を検討すべきと考えられます。1）Chen LK, et al, J Am Med Dir Assoc 2020 ;21: 300-307.2）Makizako H et al, J. Clin. Med. 2020, 9, 1386.3）厚生労働省「日本人の食事摂取基準（2020年版） 」4）文部科学省「日本食品標準成分表2020年版(八訂) 」5）日本腎臓学会「サルコペニア・フレイルを合併した 保存期 CKD の食事療法の提言」6）山田実. 日老医誌 2019；56：217-226.7）Koshizaka M, et al, Diabetes Ther 2021; 12: 183-196.8）日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する Recommendation」2020

第23回　高齢糖尿病患者の骨折リスク、骨粗鬆症にどう対応する？Q1 糖尿病患者で骨折リスクが高くなる要因は？糖尿病患者では、糖尿病のない人と比べて骨折のリスクが高くなります。インスリン作用不足や糖化最終産物の蓄積による骨質の低下や、バランス感覚の悪化や視力低下による易転倒性などが要因として考えられています。血糖コントロール不良で推移している人は骨粗鬆症を併発しやすくなります。HbA1c値が7.5～8.0％以上のコントロール不良の糖尿病患者では、HbA1c値が7.5％未満のコントロール良好群と比較して骨折のリスクが1.6倍上昇していました。インスリン使用者では1.8倍上昇していたと報告されています1）。HbA1c 値が7.5％以上のコントロール不良の状態で、腎症や網膜症などの合併症を有し、さらにインスリン治療を必要とする糖尿病患者では骨折リスクが上昇すると考えられ、骨粗鬆症の検査を行うことが推奨されます。Q2 どのように骨折リスクを判定しますか？自分でできる骨折リスクの判定方法として、FRAX®（fracture risk assessment tool）があります（表）。この評価法は、2008年2月にWHO（世界保健機関）が発表しました。インターネットでアクセスし、指定された質問項目に答えると自動的に算出されます。今後10年以内に骨粗鬆症による主要骨折を起こす可能性が15％以上の場合には、リスク大と判断し薬物治療の開始が推奨されます。この評価法は40～90歳の方を対象としていますが、75歳以上の方は、年齢のみで高リスクと判断されてしまうため、参考程度とします。なお、罹病期間が5～10年の2型糖尿病患者では、実際の骨粗鬆症性骨折の発生はFRAX®値の1.2倍、10年以上の罹病期間を有する場合には1.5倍を呈していました。大腿骨近位部骨折の発症は5年未満でも1.4倍、10年以上では2.1倍と報告されています2）。罹病期間の長い2型糖尿病患者は、FRAX®で算出された骨折リスクよりもさらに骨折しやすいと考えられます。画像を拡大するQ3 どのように骨粗鬆症を診断しますか？骨粗鬆症の診断には骨密度検査が必須であり、さらに測定部位と方法が重要です。通常は大腿骨近位部（頚部または全体）と腰椎（L2-L4）の骨密度をDXA法（dual-energy X-ray absorptiometry）で測定して判断します。しかし、DXA装置を有する医療機関は限られており、手軽に計測できない場合も多いです。そのため、手を用いたMD（microdensitometry）法や、踵で測定する定量的超音波測定法、小型のDXA装置で橈骨のみ測定する検査などが利用されています。ただしこれらはあくまでもスクリーニング検査であり、実際の体幹部DXAでの診断と乖離を認める場合も少なくありません。リスクを要する患者さんに対しまずは簡易的な検査を行い、異常を指摘された場合にさらなる精査としてDXAを施行することが望ましいでしょう。治療効果の判定は、6ヵ月～1年に一度、体幹部DXAによる骨密度測定を施行します。機種により若干の誤差が生じるため、同一の装置・機種で追跡し、同一部位による判定が望ましいです。高齢糖尿病患者では動脈硬化による腹部大動脈の石灰化や椎体の変形等が椎体骨密度に反映されてしまい、実際より高い骨密度の計測値を示すことがあるため、DXAを施行すると同時に椎体のX線撮像を行うことも重要です。無症状の新規椎体骨折、いわゆる「いつのまにか骨折」の出現がないか確認することも必要です。Q4 どのように骨粗鬆症の薬物療法の開始を判断し、治療薬を選択しますか？ 糖尿病患者において骨折予防のための薬物治療を開始する場合は、原発性骨粗鬆症に対する薬物治療開始基準（図）を参考にします。骨折の既往が無くても、1）大腿骨近位部骨折の家族歴を有すること、2）FRAX®での10年以内の骨折（主要骨折）確率が15％以上であることの2項目を満たす時には薬物治療開始が推奨されます。これに加え、「糖尿病の罹病期間が長く、HbA1c 値が7.5％以上のコントロール不良の状態を呈し、インスリン治療を必要とする場合」は薬物治療の開始を考慮して良いと考えます。画像を拡大するポリファーマシーの患者さんに骨粗鬆症治療薬を追加する場合には、慎重に検討する必要があります。ADLが低下し寝たきり状態の方や、認知症の合併により服薬管理が困難な方は、原則として新規導入を見合わせています。ただし、ADLが良好ならば、年齢に関係なく、転倒や骨折のリスクが高い場合は積極的に骨粗鬆症治療を行うべきと考えます。1年に一度のビスホスホネート注射製剤や、6ヵ月に一度の抗RANKL（receptor activator of nuclear factor κB ligand）抗体製剤などの導入は、ポリファーマシー対策にもなります。なお、ビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体製剤等は、腎機能低下例や透析施行例では使用できない場合があるため、薬剤開始前に腎機能評価を行います。高齢者糖尿病の腎機能評価は、筋肉量の影響を受けにくい血清シスタチンC値を参考にします。シスタチンC値＞1.5 mg/Lを呈する場合は、ビスホスホネート製剤の新規導入は原則禁忌と考えています。その場合には選択的エストロゲン受容体調節薬（SERMs：Selective Estrogen Receptor Modulators）等の使用を検討します。活性型ビタミンD3製剤は、転倒予防効果が期待できる上、比較的管理しやすいため広く使用されています。既存骨折を認めずADLの良好な方であれば良い適応と考えられますが、腎機能の低下した患者さんでは用量の調整が必要です。尿中Ca/Cr比＞0.3の場合には減量を考慮します。スポット尿で簡単に計測できるため、6ヵ月に一度程度確認することを推奨しています。ビスホスホネート製剤の長期臨床投与成績を示した報告では、6～9年程度継続しても安全性には問題がないとされています3, 4）。しかし、ビスホスホネート製剤による骨密度増加効果は、腰椎では長期に持続するものの、大腿骨近位部では3～5年でプラトーに達すると言われています。そのため、まずは5年くらい経過観察し、加療中に大腿骨近位部骨折や椎体骨折などを来たした時や、骨量の増加が期待できない時は抗RANKL抗体製剤などへの変更を考えるのが良いでしょう。一方、アメリカのガイドラインでは、既存の骨折がなく大腿骨近位部の骨密度が骨粗鬆症領域を脱した場合には、ビスホスホネート製剤を休薬して経過観察し、2～3年毎に再評価するよう提示しています5）。骨吸収抑制薬のビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体製剤などは、長期使用によって顎骨壊死や非定型骨折のリスクが増加することが指摘されています。ただし骨粗鬆症に対する経口ビスホスホネート治療に関連する顎骨壊死の発生率は1年間で人口10万人当たり0.2人程度とも言われます。しかも口腔衛生管理を適切に行うことで発症を予防できます。抜歯やインプラントなど顎骨に直接影響を及ぼす処置をする場合には、処置前後2～3ヵ月休薬して様子を見ます。非定型骨折は、ビスホスホネート製剤の使用にてその発症の相対リスクが上昇するといわれています。しかし、非定型骨折の頻度は、大腿骨近位部骨折の1％程度にとどまり、その絶対リスクはビスホスホネート製剤投与に伴う大腿骨近位部骨折およびその他の骨折リスクの減少と比較して、非常に小さいとも報告されています6）。薬物使用による骨折発症予防のベネフィットと、有害事象発症のリスクのバランスを考えながら、個々の患者さんにとって適正な治療方針を選択すべきと考えます。1）Schneider AL, et al. Diabetes Care 2013; 36: 1153-1158.2）Leslie WD, et al. J Bone Miner Res 2018; 33: 1923-1930.3）Eriksen EF, et al. Bone 2014; 58: 126-135.4）Black DM, et al. J Bone Miner Res 2015; 30: 934-944.5）Alder RA, et al. J Bone Miner Res 2016; 31: 16-35.6）Black DM, et al. N Eng J Med 2020; 383: 743-753.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者において、高用量のビタミンD3単回投与はプラセボと比較し、在院日数を有意に減少させることはないことが示された。ブラジル・サンパウロ大学医学部のIgor H. Murai氏らが、ブラジル・サンパウロの2施設で実施した無作為化二重盲検比較試験の結果を報告した。COVID-19に対するビタミンD3補給の有効性はこれまで不明であったが、結果を受けて著者は、「中等症～重症COVID-19患者の治療として高用量ビタミンD3の使用は支持されないことが示された」と述べている。JAMA誌オンライン版2021年2月17日号掲載の報告。中等症～重症のCOVID-19入院患者でビタミンD3の有効性をプラセボと比較　研究グループは、2020年6月2日～8月27日の期間に中等症～重症COVID-19入院患者240例を登録し、ビタミンD3投与群（20万IU単回経口投与）（120例）またはプラセボ群（120例）に無作為に割り付け、2020年10月7日まで追跡した。　主要評価項目は在院日数（無作為化から退院までの期間と定義）、事前に設定した副次評価項目は在院死亡、集中治療室（ICU）への入室、人工呼吸器を必要とした患者の割合および人工呼吸器装着期間、血清25-ヒドロキシビタミンD値、総カルシウム濃度、クレアチニン、C反応性蛋白（CRP）などであった。両群で在院日数に有意差なし　無作為化された患者240例のうち、237例が主要解析に組み込まれた。解析対象患者の平均（±SD）年齢は56.2±14.4歳、女性が104例（43.9％）、ベースラインの平均（±SD）25-ヒドロキシビタミンD値は20.9±9.2ng/mLであった。　在院日数は中央値で、ビタミンD3群7.0日（四分位範囲[IQR]：4.0～10.0日）、プラセボ群7.0日（IQR：5.0～13.0日）で、両群間で差はなかった（log-rank検定p＝0.59、退院の補正前ハザード比：1.07［95％信頼区間[CI]：0.82～1.39］、p＝0.62）。　また、ビタミンD3群とプラセボ群との間で、在院死亡率（7.6％ vs.5.1％、群間差：2.5％［95％CI：－4.1～9.2］、p＝0.43）、ICU入室率（16.0％ vs.21.2％、群間差：－5.2％［95％CI：－15.1～4.7］、p＝0.30）、人工呼吸器装着率（7.6％ vs.14.4％、群間差：－6.8％［95％CI：－15.1～1.2］、p＝0.09）で有意差は確認されなかった。血清25-ヒドロキシビタミンD値は、ビタミンD3群においてプラセボ群より有意に増加した（44.4ng/mL vs.19.8ng/mL、群間差：24.1ng/mL［95％CI：19.5～28.7］、p＜0.001）。　有害事象は確認されなかったが、介入と関連した嘔吐がみられた。

「北ドイツの冬は寒いんじゃないの？」とよく聞かれますが、近年は温暖化の影響もあって、そこまで酷い寒さに悩まされることはありません。実はドイツは南にアルプス山脈があるため、どちらかと言うとむしろ南ドイツの方が寒くなりやすい傾向があるそうです。それよりも問題になるのは日照時間です。北ドイツは冬季の間、日照時間が極めて短くなります。冬至のときで大体昼が6時間くらいです。真っ暗なうちに家を出て、真っ暗になってから家に帰ります。ドイツの冬は日中も曇りが多いので、回診中に晴れ間が少しでもみえたら、一時中断して談話室にいってしばらく日光浴をしたりします。私自身は夜型インドア派ですので、さほど困るわけではありませんが、それでも季節がうつろい日照時間が少しずつでも伸びてくれると、多少なりともホッとする感じを受けます。夏も冬も極端に昼夜が長いヨーロッパ北部の気候ドイツに限らずヨーロッパ全体で言えることですが、この時期はどうしてもうつ傾向になっちゃう人がたくさん出てきます。そこで大抵の人はビタミンDのサプリメントを摂取することになります。実際にスーパーにいくと、それは沢山の製品が販売されていて、どれを買えばいいやら…。錠剤タイプや液体タイプ、週に1回飲むだけでいいタイプも販売されています。もちろん逆に夏は日照時間が長くなります。夜の11時ごろでもまだ空がほんのり明るかったりします。ちょうど夏の時期にイスラム教のラマダン（断食）が行われるのですが、たとえドイツであっても、ムスリムの同僚たちは日没まで飲まず食わずで働いています。そのため夕方くらいになると、低血糖でフラフラしています。呼びかけても返事が弱々しい感じです。日没と同時に一気にドカ食いして次の日に備えようとしている姿は本当に大変そうです。日照時間の激しい変化に対応するのは、生物的にも文化的にもいろいろと大変なのです。

　日本感染症学会（理事長：舘田 一博氏［東邦大学医学部教授］）は、2月1日に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬について指針として「COVID-19に対する薬物治療の考え方 第7版」をまとめ、同会のホームページで公開した。　本指針は、COVID-19の流行から約1年が経過し、薬物治療に関する知見が集積しつつあり、これまでの知見に基づき国内での薬物治療に関する考え方を示すことを目的に作成されている。　現在わが国でCOVID-19に対して適応のある薬剤はレムデシビルである。デキサメタゾンは重症感染症に関しての適応がある。また、使用に際し指針では、「適応のある薬剤以外で、国内ですでに薬事承認されている薬剤をやむなく使用する場合には、各施設の薬剤適応外使用に関する指針に則り、必要な手続きを行う事とする。適応外使用にあたっては基本的にcompassionate useであることから、リスクと便益を熟慮して投与の判断を行う。また、治験・臨床研究の枠組みの中にて薬剤を使用する場合には、関連する法律・指針などに準じた手続きを行う。有害事象の有無をみるために採血などで評価を行う」と注意を喚起している。　抗ウイルス薬などの対象と開始のタイミングについては、「発症後数日はウイルス増殖が、そして発症後7日前後からは宿主免疫による炎症反応が主病態であると考えられ、発症早期には抗ウイルス薬、そして徐々に悪化のみられる発症7日前後以降の中等症・重症の病態では抗炎症薬の投与が重要となる」としている。　抗ウイルス薬などの選択について、本指針では、抗ウイルス薬、抗体治療、免疫調整薬・免疫抑制薬、その他として分類し、「機序、海外での臨床報告、日本での臨床報告、投与方法（用法・用量）、投与時の注意点」について詳述している。紹介されている治療薬剤〔抗ウイルス薬〕・レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注液100mgなど）・ファビピラビル〔抗体治療〕・回復者血漿・高度免疫グロブリン製剤・モノクローナル抗体〔免疫調整薬・免疫抑制薬〕・デキサメタゾン・バリシチニブ・トシリズマブ・サリルマブ・シクレソニド〔COVID-19に対する他の抗ウイルス薬（今後知見が待たれる薬剤）〕インターフェロン、カモスタット、ナファモスタット、インターフェロンβ、イベルメクチン、フルボキサミン、コルヒチン、ビタミンD、亜鉛、ファモチジン、HCV治療薬（ソフォスブビル、ダクラタスビル）今回の主な改訂点・レムデシビルのRCTを表化して整理・レムデシビルの添付文書改訂のため肝機能・腎機能を「定期的に測定」に変更（抗体治療薬の項目追加）・バリシチニブ＋レムデシビルのRCT結果を追加・トシリズマブのREMAP-CAP試験などの結果を追加・シクレソニドの使用非推奨を追加

　ω-3多価不飽和脂肪酸の中でもEPA、DHAが、心脳血管障害、がんの予防に効果があるか否かについては、議論の多いところである1）。しかしながら、ちまたではこれらのサプリメントへの嗜好が強くなっている。さらにビタミンDに関しても実臨床の中で、すでに骨粗鬆症の治療にあまねく使用されている2）。また、筋力トレーニングの運動プログラムは健康改善に寄与する3）との考えが生活の中に定着している。　このような状況の中で今回取り上げる2020年JAMA誌324巻18号に掲載されたBischoff-Ferrari HA等による論文は、有効と信じられている3つの因子を考慮した、二重盲検2×2×2要因無作為ランダム化比較試験デザインに基づく臨床研究論文である。研究対象者は、研究開始5年前から大病の既往のない70歳以上の、スイスとドイツからの健康成人2,157例であった。　介入はω-3脂肪酸投与、ビタミンD投与、筋力トレーニング運動プログラム実施のそれぞれの3因子の有/無を考慮した8グループ（コントロールを含む）で行われた。　標的アウトカムとして6項目が取り上げられた。3年間にわたる収縮期および拡張期血圧、運動能力（SPPB）、認知機能（MoCA）、非脊椎骨骨折および感染の発生頻度の6項目について評価された。2,157例（平均年齢74.9歳、女性が61.7％）中1,990例（88％）が研究を完遂した。観察期間の中央値は2.99年で、約3年にわたり、標的6アウトカムに関して個別または組み合わせ介入に対して、いずれのアームでも統計学的に有意な利便性を認めなかった。全体で25例の死亡が確認されたが、全アームにおいてもほぼ同様の結果であった。　大きな合併症のない70歳以上の成人中、ビタミンD、ω-3脂肪酸の補充療法、筋力トレーニング運動プログラムの実施グループでは、収縮期および拡張期血圧、非脊椎骨骨折、身体能力、感染率、認知機能の改善に統計学的有意差は認めなかった。これらの知見は、標的アウトカムに対する3つの介入の有効性を支持する結果と一致しなかった。　しかしながら、上記の結論を必ずしもうのみにすべきではない。　サプリメントを補充する類の研究では、対象者がビタミンD、ω-3脂肪酸欠乏、運動不足が背景にあるか否かで結果が大きく左右される。対象者がいわゆる高齢健常者である場合、欠乏状態は相対的に軽いと考えられる。このため、3つの要因のすべての組み合わせを考慮しても欠乏がわずかであれば研究対象として必ずしも適切ではなく、結果に差がないから有効でないと結論するのは早計である。　研究デザインを考えるときに、補充療法の効果を判定したければ欠乏確認済対象で研究するのが必要であり、今回の研究は3つの要因の臨床的利便性を否定するのに十分なデザインではない。本論文の結論は、欠乏の軽微な対象では効果が出にくいとのメッセージとして受け止めるべきではないか。

　ビタミンD欠乏症と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の関連は、これまでもさまざまな報告があるが、依然として情報は不足している。今回、ベルギー・AZ Delta Medical LaboratoriesのDieter De Smet氏らが、入院時の血清ビタミンDレベルとCOVID-19の病期および肺炎の転帰との関連を調査した。その結果、COVID-19で入院した患者の59％がビタミンD欠乏症であり、COVID-19による死亡オッズ比は3.9であることが示された。American Journal of Clinical Pathology誌2020年11月25日号での報告。入院時のビタミンD欠乏症とCOVID-19起因肺炎による死亡率との関連　研究者らは、2020年3月1日～4月7日にAZ Delta General Hospitalに入院したSARS-CoV-2感染（PCR陽性）者186例を対象に、入院時の胸部コンピューター断層撮影（CT）と25（OH）D測定を組み合わせた後ろ向き観察試験を実施した。また、ビタミンD欠乏症（25（OH）D＜20ng/mL）が交絡する併存疾患に関係なく生存率と相関するかどうかを調べるために、多変量回帰分析が実施された。　なお、CT結果による病期は、すりガラス状陰影（初期、病期1）、すりガラス状陰影内部に網状影を伴うcrazy-paving pattern（進行期、病期2）、浸潤影を呈するconsolidation（ピーク期、病期3）とした。COVID-19による肺炎の影響を受けた肺組織の割合は、CT重症度スコア（0～25）として表された。　入院時の血清ビタミンDレベルとCOVID-19の病期および肺炎の転帰との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・PCRで確認されたSARS-CoV-2感染者186例が入院し、そのうち男性が109例（58.6％）、女性が77例（41.4％）、年齢中央値はそれぞれ68歳（四分位範囲[IQR]：53～79歳）および71歳（IQR：65〜74歳）だった。・入院時に測定された結果によると、186例中85例（46％）は病期3（ピーク期）、病期2（進行期）は30％、病期1（初期）は25％で、男女比に差は見られなかった。・186例中109例（59％）は、入院時にビタミンD欠乏症（25（OH）D＜20ng/mL）であり、男性では67％、女性では47％だった。・男性患者では、CTによる病期が進むにつれて徐々に25（OH）Dの中央値が低くなり、ビタミンD欠乏率は、病期1の55％から病期2では67％、病期3では74％に増加した（p＝0.0010）。一方、女性患者ではそのような病期依存の25（OH）D値変動は見られなかった。・入院時の25（OH）D値と死亡率の関連を調べた結果、COVID-19患者186例のうち、27例（15％）が死亡し、そのうち67％が男性だった。・死亡した患者は生存者と比べて、年齢（中央値：81歳vs.67歳、p＜0.0001）、慢性肺疾患有病率（33％ vs.12％、p＝0.01）、冠動脈疾患有病率（82％ vs.55％、p＝0.02）、CT重症度スコア（15 vs.11、p＝0.046）が高く、25（OH）D値（中央値：15.2 vs.18.9ng/mL、p＝0.02）は低かった。・二変量ロジスティック回帰分析によると、死亡率は年齢の上昇（オッズ比[OR]：1.09、95％信頼区間[CI]：1.03～1.14）、CT重症度スコアの上昇（OR：1.12、95％CI：1.01～1.25）、慢性肺疾患の存在（OR：3.61、95％CI：1.18～11.09）、およびビタミンD欠乏症の存在（OR：3.87、95％CI：1.30～11.55）とは独立して関連しており、性別、糖尿病および冠動脈疾患の有病率、CTによる病期とは関連していなかった。　著者らは、「本研究は、慢性肺疾患、冠動脈疾患、糖尿病など、ビタミンDの影響を受ける併存疾患とは無関係に、入院時のビタミンD欠乏症とCOVID-19起因肺炎による死亡率との関連を示した。これは、とくにビタミンD欠乏症の患者を対象とする無作為化比較試験の必要性を強調し、SARS-CoV-2パンデミックの安全かつ安価で実施可能な軽減策として、世間一般にビタミンD欠乏の回避を呼びかけるものだ」と結論している。※本文中に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2021年1月18日10時）。

　心血管疾患がなく、中等度以上の心血管リスクを有する集団において、スタチンと3つの降圧薬の合剤であるポリピル（polypill）とアスピリンの併用療法はプラセボ＋プラセボと比較して、心血管イベントの発生率が約3割低いことが、カナダ・マックマスター大学のSalim Yusuf氏らが行ったTIPS-3試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年11月13日号に掲載された。世界では毎年、心血管疾患による死亡が約1,800万件発生しており、その80％以上を低～中所得国が占めるという。血圧上昇とLDLコレステロール値上昇は、心血管疾患の最も重要な修正可能なリスク因子であり、降圧薬と脂質低下薬を組み合わせたポリピルが有益な可能性が示唆されている。一方、アスピリンは、心血管疾患患者に対する有用性が証明されているが、心血管疾患の1次予防における単独での役割、あるいはポリピルに含まれる1剤としての役割は明らかにされていない。ポリピル単独とアスピリン単独とポリピル＋アスピリン併用を比較　本研究は、2×2×2ファクトリアルデザインの二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、9ヵ国（インド、バングラデシュ、フィリピン、マレーシア、インドネシア、コロンビア、カナダ、タンザニア、チュニジア）の86施設が参加し、2012年7月～2017年8月の期間に患者登録が行われた（Wellcome Trustなどの助成による）。　対象は、心血管疾患がなく、INTERHEARTリスクスコア（0～48点、点数が高いほど心血管リスクが高い）で中等度または高リスクの50歳以上の男性および55歳以上の女性であった。被験者は、ポリピル（シンバスタチン40mg、アテノロール100mg、ヒドロクロロチアジド25mg、ramipril 10mgを含有）またはプラセボを毎日、アスピリン75mgまたはプラセボを毎日、ビタミンDまたはプラセボを毎月投与する群に無作為に割り付けられた。　今回は、ポリピル単独とプラセボ、アスピリン単独とプラセボ、ポリピル＋アスピリンとダブルプラセボの比較の結果が報告された。　ポリピル単独およびポリピル＋アスピリンとそれぞれのプラセボとの比較における主要アウトカムは、主要心血管イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心停止への蘇生術、心不全、動脈血行再建）の複合とした。アスピリンとプラセボの比較における主要アウトカムは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中の複合であった。ポリピル＋アスピリン併用群の主要アウトカム：4.1％ vs.5.8％　5,713例が無作為化の対象となり、平均フォローアップ期間は4.6年であった。参加者はインドが47.9％と最も多く、次いでフィリピンが29.3％であった。ベースラインの平均年齢は63.9歳、52.9％が女性で、高血圧/血圧上昇が83.8％、糖尿病/血糖値上昇が36.7％で認められ、平均収縮期血圧は144.5mmHg、平均心拍数は77.0拍/分、平均LDLコレステロール値は120.7mg/dL（3.1mmol/L）だった。　試験期間中、ポリピル単独とポリピル＋アスピリン併用を合わせた群はプラセボ群と比較して、平均収縮期血圧が5.8mmHg低く、平均心拍数が4.6拍/分少なく、平均LDLコレステロール値が19.0mg/dL（0.50mmol/L）低かった。　ポリピル比較の主要アウトカムは、ポリピル群（2,861例）が126例（4.4％）、プラセボ群（2,852例）は157例（5.5％）で発生した（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.63～1.00）。また、アスピリン比較の主要アウトカムは、アスピリン群（2,860例）が116例（4.1％）、プラセボ群（2,853例）は134例（4.7％）で発生した（HR：0.86、95％CI：0.67～1.10）。　ポリピル＋アスピリン比較の主要アウトカム（初発）は、ポリピル＋アスピリン群（1,429例）が59例（4.1％）、ダブルプラセボ群（1,421例）は83例（5.8％）で発生した（HR：0.69、95％CI：0.50～0.97）。初発と再発を合わせた主要アウトカムは、ポリピル＋アスピリン群が64例、ダブルプラセボ群は93例で発生した（HR：0.68、95％CI：0.48〜0.96）。　副作用により試験を中止した参加者数は、ポリピル＋アスピリン群とダブルプラセボ群で同程度であった（筋肉症状：5例、7例、消化管出血：3例、1例、胃腸症［dyspepsia］：3例、3例、胃炎：19例、22例、消化性潰瘍：3例、3例）。また、低血圧およびめまいの発生率は、ポリピルを投与された群が、それぞれに対応するプラセボ群に比べて高かった。低血圧およびめまいにより試験薬を中止した参加者は、ポリピル＋アスピリン群が45例、ダブルプラセボ群は22例だった。大出血は、ポリピル＋アスピリン群が9例、ダブルプラセボ群は12例で報告された。　著者は、「併用群の心血管イベントに関する有益性は、LDLコレステロール値と血圧の適度な低下に、アスピリンによる有益性が加わった場合に予測されたものと一致していた」としている。

　併存疾患のない70歳以上の高齢者において、ビタミンD3、オメガ3脂肪酸、または筋力トレーニングの運動プログラムによる介入は、拡張期または収縮期血圧、非脊椎骨折、身体能力、感染症罹患率や認知機能の改善について、統計学的な有意差をもたらさなかったことが、スイス・チューリッヒ大学のHeike A. Bischoff-Ferrari氏らが行った無作為化試験「DO-HEALTH試験」の結果で示された。ビタミンD、オメガ3および運動の疾患予防効果は明らかになっていなかったが、著者は「今回の結果は、これら3つの介入が臨床アウトカムに効果的ではないことを支持するものである」とまとめている。JAMA誌2020年11月10日号掲載の報告。8群に分けて3年間介入、血圧、身体・認知機能、骨折、感染症などへの影響を評価　研究グループは、ビタミンD3、オメガ3、筋力トレーニングの運動プログラムについて、単独または複合的介入が、高齢者における6つの健康アウトカムを改善するかを検討した。70歳以上で登録前5年間に重大な健康イベントを有しておらず、十分な活動性があり認知機能が良好な高齢者2,157例を対象に、二重盲検プラセボ対照2×2×2要因無作為化試験を実施した（2012年12月～2014年11月に登録、最終フォローアップは2017年11月）。　被験者は無作為に、次の8群のうちの1つに割り付けられ3年間にわたり介入を受けた。2,000 IU/日のビタミンD3投与・1g/日のオメガ3投与・筋力トレーニングの運動プログラム実施群（264例）、ビタミンD3・オメガ3投与群（265例）、ビタミンD3投与・筋トレ実施群（275例）、ビタミンD3投与のみ群（272例）、オメガ3投与・筋トレ実施群（275例）、オメガ3投与のみ群（269例）、筋トレ実施のみ群（267例）、プラセボ群（270例）。　主要アウトカムは6つで、3年間にわたる収縮期・拡張期血圧（BP）の変化、Short Physical Performance Battery（SPPB）、Montreal Cognitive Assessment（MoCA）、非脊椎骨折および感染症罹患率（IR）であった。6つの主要エンドポイントを複合比較し、99％信頼区間（CI）を示し、p＜0.01を統計学的有意差と定義した。いずれも有意な影響はみられず　無作為化を受けた2,157例（平均年齢74.9歳、女性61.7％）のうち、1,900例（88％）が試験を完了した。フォローアップ期間中央値は2.99年であった。　全体的に、3年間の個別の介入または複合介入について、6つの主要エンドポイントに対する統計学的に有意なベネフィットは認められなかった。　たとえば、収縮期BPの平均変化差は、ビタミンDあり群とビタミンDなし群の比較では－0.8（99％CI：－2.1～0.5）mmHgで有意差なし（p＝0.13）、オメガ3あり群とオメガ3なし群の比較では－0.8（－2.1～0.5）mmHgで有意差なし（p＝0.11）であった。拡張期BPの平均変化差は、オメガ3あり群とオメガ3なし群では－0.5（－1.2～0.2）mmHgで有意差なし（p＝0.06）であり、また、オメガ3あり群とオメガ3なし群の感染症罹患率の絶対差は－0.13（－0.23～－0.03）、IR比は0.89（0.78～1.01）で有意差はなかった（p＝0.02）。　SPPB、MoCA、非脊椎骨折のアウトカムへの影響は認められなかった。　全体で死亡は25例で、群間で差はなかった。

第19回　高齢者の肥満、特有の問題と予後への影響はQ1 高齢者の肥満、若年者とはちがう特徴とは？最近、高齢糖尿病患者でも肥満症が増えています。我が国の65歳以上の高齢糖尿病患者でBMI 25㎏/m2以上の頻度は2000年から2012年で28.4％から33.0％に増加したという報告もあります1）。こうした高齢者の肥満症の増加は1）加齢に伴う身体活動量の低下2）基礎代謝量の低下3）高齢者の食習慣の欧米化などが関係しているのでないかと思われます。高齢者の肥満症にはいくつかの特徴があります。加齢とともに内臓脂肪は増加し、除脂肪量（骨格筋量）が低下するという体組成の変化が起こり、BMI高値を伴わない腹部肥満、いわゆる隠れ肥満やメタボリックシンドロームが増加します。また、高齢者のBMIは体脂肪量を正確に反映しないことがあります。身長が低下することで、BMIは見かけ上増加することもあります。したがって、高齢者の肥満症の評価にはBMIだけでなく、ウエスト周囲長も測ることが大切です。ウエスト周囲長やウエスト・ヒップ比の高値の方がBMIよりも死亡のリスクの指標となることも知られています。また、高齢期の肥満症では死亡や心血管疾患のリスクが逆に減少するというobesity paradoxがみられる場合があります。これは、BMI低値の方が悪性疾患、サルコペニア、慢性感染症などの併存疾患によるリスクが増加することで、BMI高値におけるリスクが相対的に小さくなることが原因として考えられます。加齢とともに、肥満とサルコペニアが合併したサルコペニア肥満が増えます2）。サルコペニア肥満は糖尿病やメタボリックシンドロームの発症リスクも高いので、高齢者糖尿病でも注意すべきです。サルコペニア肥満では筋肉内の脂肪蓄積によるインスリン抵抗性、炎症、ビタミンD低下などが骨格筋量や筋力の減少をもたらし、身体機能低下をきたすと考えられ考えられています。サルコペニア肥満は、単なる肥満症と比べ、フレイル、ADL低下、転倒、骨粗鬆症、認知機能低下、および死亡をきたしやすいことが特徴です3）。サルコペニア肥満の定義は定まっていませんが、肥満の方は体脂肪％、ウエスト周囲長などで定義しています。われわれの調査では高齢糖尿病患者におけるDXA法による四肢骨格筋量と体脂肪量で定義したサルコペニア肥満の頻度は16.7％という結果でした2）。Q2 高齢者の肥満は身体機能や認知機能、死亡にどのような影響を及ぼしますか？高齢者のBMI 30kg/m2以上の肥満や腹部肥満は、ADL低下、歩行困難、フレイル、易転倒性などの身体機能低下と関連しています。Study of Osteoporosis Fracturesにおける高齢糖尿病患者でも家事や2～3ブロックの歩行が約2～2.5倍障害されると報告されています4）。また、高齢糖尿病患者がフレイルをきたしやすいことも腹部肥満によって一部説明できると報告されています5）。BMI 25kg/m2以上の肥満がある糖尿病患者では複数回の転倒を約3.5倍起こしやすくなります6）。とくにインスリン治療と過体重が重なると、何度も転倒しやすいとされています。中年期の肥満は認知症発症リスクになりますが、高齢期の肥満は認知症発症リスクに抑制的に働くことが知られています。しかしながら、高齢者の肥満患者の体重変化と認知症発症とはJカーブの関連が見られ、体重減少と体重増加の両者がリスクとなっています（図1）。画像を拡大する高齢糖尿病患者でも、BMI低値、体重減少（10％以上）と体重増加（10％以上）が認知症発症の危険因子であると報告されています7）。高齢糖尿病患者ではそれ自体が認知症発症のリスクですが、認知症発症のリスクとなる４つの肥満の中で、体重減少を伴った高齢者の肥満、メタボリックシンドローム（腹部肥満）、サルコペニア肥満に注意する必要があります（図2）。画像を拡大する一方、12の論文のメタ解析により、生活習慣の改善による意図的な体重減少は記憶力と注意力・遂行機能を改善することが明らかになっています8）。 Look Ahead研究では高齢者を含む2型糖尿病患者でもエネルギー制限と運動療法による介入によって、過体重の患者で認知機能の改善が見られています9）。糖尿病初期の肥満症患者を対象にリラグルチド1.8㎎/日を4ヵ月間投与した介入群と対照群で認知機能の変化を検討したRCTでは、両群とも７％の体重減少が得られたが、リラグルチド投与群では短期記憶と記憶複合スコアの有意な増加を認めたと報告されています10）。減量自体の効果よりも、GLP-1の脳のブドウ糖代謝の改善、可溶性AβによるIRS-1のセリンのリン酸化阻害によるインスリン情報伝達障害の改善などによる認知機能の改善効果の可能性もあります。いずれにせよ、高齢者の肥満症の患者では体重減少が意図的か否かに注意する必要があります。高齢糖尿病患者における肥満症と心血管疾患の発症や死亡に関しては、一致した結果が得られていません。肥満症合併の高齢糖尿病患者を対象に生活習慣改善と体重減少の介入を行ったLook AHAED研究では心血管疾患発症の減少は見られなかったと報告されています11）。我が国のJDCS研究とJ-EDIT研究の糖尿病患者のプール解析では、BMI 18.5未満の群で死亡リスクが上昇し、BMI 25㎏/m2以上の群では死亡リスクは増加していませんでした12）。とくに75歳以上ではBMI18.5未満の群の死亡リスクが8.1倍と75歳未満と比べてさらに高くなり、最も死亡リスクが低いBMIは25前後となりました。すなわち、低栄養による死亡リスクの方が増加し、肥満による死亡リスクが相対的に低下したと考えられます。1）Miyazawa I, et al. Endocr J. 2018;65:527-536.2）荒木 厚、周赫英、森聖二郎：日本老年医学会雑誌．2012;49：210-213．3）Batsis JA, et al. J Am Geriatr Soc. 2013;61:974-980.4）Gregg EW, et al. Diabetes Care. 2002; 25: 61-67.5）Volpato S, et al. J Gerontol A BiolSci Med Sci.2005; 60: 1539-1545.6）García-Esquinas E, et al. J Am Med Dir Assoc. 2015;16:748-754.7）Nam GE, et al. Diabetes Care. 2019;42:1217-1224.8）Siervo M, et al. Obes Rev. 2011;12:968-983.9）Espeland MA, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1101-1108.10）Vadini F, et al. Int J Obes (Lond). 2020 Jun;44:1254-1263.11）Wing RR, et al. N Engl J Med. 2013;369:145-154.12）Tanaka S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 99: E2692-2696, 2014.

　喘息を有するビタミンD値が低い小児において、ビタミンD3補充はプラセボと比較して重度の喘息増悪発生までの期間を有意に改善しないことが、米国・ピッツバーグ小児病院のErick Forno氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照試験「VDKA試験」の結果、示された。重度の喘息増悪は、重大な病的状態を引き起こし大幅なコスト増を招く。これまで、ビタミンD3補充が小児の重度の喘息増悪を低減するかは明らかになっていなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「所見は、今回の試験対象患児集団については、重度の喘息増悪の予防療法としてのビタミンD3補充を支持しないものだった」とまとめている。JAMA誌2020年8月25日号掲載の報告。血中ビタミンD値30ng/ｍLの喘息児を対象にプラセボ対照無作為化試験　VDKA（Vitamin D to Prevent Severe Asthma Exacerbations）試験は、6～16歳で低用量吸入コルチコステロイドを服用し、血漿中25-ヒドロキシビタミンD値が30ng/mL未満の、高リスクの喘息患児を対象とした。　米国7医療センターで参加者を募り、48週間のビタミンD3（4,000 IU/日）またはプラセボを受ける群に無作為に割り付け追跡評価した。なお、フルチカゾンプロピオン酸の服用は、176μg/日（6～11歳）、または220μg/日（12～16歳）にて継続された。　主要アウトカムは、重度の喘息増悪発生までの期間であった。副次アウトカムは、ウイルス誘発性重度増悪発生までの期間、吸入コルチコステロイドの服用量が試験期間中に半減した参加者の割合、試験期間中のフルチカゾン累積服用量などであった。　参加者の登録は2016年2月に開始。参加者数は400例を目標としたが、早期に無益性が明らかになり試験は2019年3月に中止となった。フォローアップの終了は2019年9月であった。重度増悪の頻度、発生までの期間ともにプラセボと有意差なし　合計192例（平均年齢9.8歳、女児77例［40％］）がビタミンD3群（96例）またはプラセボ群（96例）に無作為に割り付けられ、そのうち180例（93.8％）が試験を完遂した。　ビタミンD3群は36例（37.5％）、プラセボ群は33例（34.4％）が、1回以上の重度増悪を呈した。プラセボ群と比較してビタミンD3群の、重度増悪までの期間は有意に改善しなかった。増悪までの平均期間は、ビタミンD3群240日、プラセボ群253日であった（平均群間差：－13.1日［95％信頼区間[CI]：－42.6～16.4］、補正後ハザード比[HR]：1.13［95％CI：0.69～1.85］、p＝0.63）。　同様に、ビタミンD3群はプラセボ群と比較して、ウイルス誘発性重度増悪発生までの期間、試験期間中に吸入コルチコステロイドの服用量が減じた参加者の割合、またはフルチカゾン累積服用量についても、有意な改善は認められなかった。　重篤な有害事象の発生も両群で類似していた（ビタミンD3群11例、プラセボ群9例）。

　ビタミンDにうつ病を予防する効果はないという残念な結果であった。これを深掘りしてみよう。　まず、前提としてさまざまなビタミン、ミネラル、アミノ酸、脂肪酸等がうつ病を予防するのではないかという小さなエビデンスは集積されている。ビタミンDでも同様である。　ただし、たとえばビタミンDを摂っている健康な人は、運動もするし、友人も多いし、健康情報もよく知っているのでうつになりにくい可能性はあるだろう（これらを交絡因子という）。したがってうつ病の人と、そうでない人を比べるとビタミン摂取量に差がある可能性はある。　要するに「うつではない人はビタミンを摂っている」と「ビタミンを摂るとうつにならない」のとり違いの可能性である。　真実を知りたい。そこで、この研究のように、対象者をランダムにある地点で2つの同じようなグループに分けて、「その時点から」片方にはビタミンDを追加投与、片方には偽薬を与えるという研究をする。本研究は、なんと2万人近い50歳以上の人が対象になっている。もちろんうつ病だけを狙った研究ではなく、本研究はがんや心血管系の疾患を主な対象にしているのだが。　この結果を受けて、ビタミンDは関係ないのかというと、そうとも言い切れない。　これまでの研究で「ビタミンDは関係ある」という結果が出たのには理由がある。前述の「交絡」である。どんなものが考えられるだろうか？　以下は私の勝手な推測だが、ビタミンDを多く摂っている人は、1）健康に気を使っている【情報】、2）自分を大事にしている【自尊心】、3）（1人でカップラーメンを食べたりするのではなく）みんなで食卓を囲む機会が多い【ソーシャルネットワーク】、4）幼少期からきちんとしたご飯を食べる機会が多かったので習慣化している【安定した幼少期】、5）（野菜は高いので）経済的に困窮していない【経済】、といった可能性があるので、うつになりにくいのかもしれない。また、うつ病になると意欲が低下して食生活が乱れるので、ビタミンDも摂らなくなる、という逆の因果もあろう。　さて、臨床的には明らかに生活習慣が乱れていることが精神的不調の原因の人がいる。そういう人にはうつ病と診断して精神科治療を始める「前に」、まずはまともな生活をすることを指導する（獨協医科大学の井原先生のご著書で世間でもこのような考え方は広く知られるようになってきた）。毎日塩辛いものを食べまくっていて血圧が高い人には、まず適度の減塩を指導するのと同じである。　というわけで、本論文を読んで「ビタミンは関係ないのだ、明日からカップラーメンでいいや」というのは間違った解釈である。真実はとても地味だ。つまり、あえてサプリメントを摂ることはないが、健康に気を付けて、自分を大切にして、3食きちんと食べなさい、栄養バランスは考えて野菜も摂るのよ、夜は寝ろ、疲れたら休め、無理はするな、…帰省できなかった若者の皆さんに地元のおじさん（おばさん）みたいなアドバイスを送りたい。

　米国の50歳以上のうつ病のリスクを有する集団において、ビタミンD3の長期投与はプラセボに比べ、うつ病の新規発生や再発を予防せず、長期的な気分の変化を改善しないことが、米国・マサチューセッツ総合病院のOlivia I. Okereke氏らが行った「VITAL-DEP試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年8月4日号に掲載された。25-ヒドロキシビタミンDの低値は、人生の後半期におけるうつ病のリスクと関連するが、長期にわたる高用量ビタミンD3投与の大規模試験はほとんど行われていないという。うつ病イベントのリスクと、長期の気分スコアの変化を評価　本研究は、VITAL試験（米国の成人［男性50歳以上、女性55歳以上］2万5,871人を対象に、ビタミンD3とω-3脂肪酸の心血管疾患とがんに及ぼす影響を評価する無作為化臨床試験）の補助的な試験であり、2011年11月～2014年3月の期間に参加者の登録が行われた（米国国立精神保健研究所［NIMH］の助成による）。　対象は、年齢50歳以上、うつ病の既往歴がなく新規うつ病のリスクを有する集団（1万6,657人）と、うつ病の既往歴があるが、過去2年間に治療を受けておらず、うつ病再発のリスクがある集団（1,696人）であった。　被験者は、2×2ファクトリアルデザインにより、ビタミンD3（コレカルシフェロール2,000 IU/日）＋魚油を投与する群、またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。フォローアップの最終日は2017年12月31日だった。　主要アウトカムは、うつ病イベント（うつ病または臨床的に重要な抑うつ症状）のリスク（初発と再発の総数）と、長期の気分スコアの平均差とした。気分スコアは、8項目の患者健康質問票うつ病尺度（PHQ-8）で評価した（0［最小の症状］～24［最大の症状］点、スコアの変化の臨床的に意義のある最小変化量0.5点）。初発と再発にも有意な差はない　1万8,353人（平均年齢67.5［SD 7.1］歳、女性49.2％）が無作為化の対象となり、ビタミンD3群に9,181人、プラセボ群には9,172人が割り付けられた。治療期間中央値は5.3年で、90.5％が試験を完遂した（試験終了時の生存者の93.5％）。アドヒアランスは両群とも90％を超えていた。　うつ病または臨床的に重要な抑うつ症状のリスクは、ビタミンD3群（609例［12.9/1,000人年］）とプラセボ群（625例［13.3/1,000人年］）の間に有意な差は認められなかった（補正後ハザード比[HR]：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.09、p＝0.62）。　気分スコアの経時的変化についても、5年間で両群間に有意な差はみられず（気分スコアの変化の平均群間差：0.01点、95％CI：－0.04～0.05、p＝0.72）、フォローアップ期間中のすべての評価時点で有意差はなかった。　初発うつ病（ビタミンD3群459例［10.7/1,000人年］vs.プラセボ群461例［10.8/1,000人年］、HR：0.99、95％CI：0.87～1.13）および再発うつ病（150例［37.6/1,000人年］vs.164例［39.3/1,000人年］、0.95、0.76～1.19）にも、両群間に有意な差はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、成人のうつ病の予防におけるビタミンD3の使用を支持しない」としている。

　今回は、入院を契機にADLが低下し、それまでの服用薬を見直した事例を紹介します。患者さんの生活様式が変わることでそれまで必要だった薬剤が不要になるケースもありますので、処方薬を点検して、現在の状態と処方薬の必要性が合致しているかを確認しましょう。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患：心房細動、高血圧、骨粗鬆症訪問診療の間隔：2週間に1回副作用歴：エドキサバン服用による歯茎と鼻出血のため服用中止処方内容1.エルデカルシトールカプセル0.75μg 1カプセル 分1 朝食後2.テルミサルタン錠40mg 1錠 分1 朝食後3.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後4.アレンドロン酸錠35mg 1錠 分1 起床時 週1回土曜日5.スボレキサント錠15mg 1錠 分1 夕食後6.酸化マグネシウム錠330mg 1錠 分1 夕食後7.経腸成分栄養剤（2−2）液 750mL 分3 朝昼夕食後（入院中の新規開始薬）本症例のポイント患者さんは施設入居中に急性巣状腎炎と細菌性誤嚥性肺炎を発症し、入院することになりました。入院前は車いすで生活していたものの、トイレや食事も自分で行っていましたが、入院中はほぼベッド上で過ごし、トイレや食事介助が必要になるなどADLが低下しました。また、食事摂取が進まず、嚥下機能も低下したため、末梢静脈栄養が行われましたが、退院に向けた内服への切り替えとして経腸成分栄養剤（2−2）液が開始されました。退院後の訪問診療の同行の際に気になる点がいくつかあったため、まとめることにしました。1.嚥下機能低下により錠剤の服用が困難嚥下機能が低下し、錠剤の服用が困難となりました。とくにアレンドロン酸錠を起床時に上体を起こして飲むことが難しく、無理な服用から食道潰瘍のリスクにもつながる懸念がありました。注射薬への変更、もしくは骨折リスクが低いようであれば中止を提案することにしました。なお、ビスホスホネート製剤を中止した場合、活性型ビタミンD3製剤単独での治療効果も限定的であることから両剤とも中止が望ましいと考えました。2.降圧薬の服用により低血圧に入院前の血圧は、おおむね収縮期/拡張期：130〜140/70〜80で推移していましたが、ADL低下に伴い食事摂取がほとんどなくなり、血圧の低下がありました。このまま服用を続けると低血圧を起こして転倒のリスクもあるため、降圧薬の中止が妥当と判断しました。3.日中の傾眠からスボレキサントを変更スボレキサントは湿度と光の影響を受けるため粉砕不可ですので、代替薬を考えることにしました。また、看護師より日中の傾眠が強くて食事摂取が安定しないので、もう少しマイルドな薬に変更できないかという相談もありました。そこで、睡眠−覚醒リズムの改善と昼夜のメリハリ、夜間睡眠に加えて朝や日中の症状改善効果のあるラメルテオン錠を粉砕して対応することを検討しました。処方提案と経過訪問診療同行時に、医師に上記3点について口頭で相談したところ、内服薬を少なくすることで誤嚥のリスクも減らすことができるから夕食後の薬のみにまとめよう、と了承を得ました。降圧薬に関しては、食事摂取量が安定してきたところで再度血圧評価をして、再開についてはそこで再検討することになりました。内服薬変更後の血圧推移は、収縮期/拡張期：120〜130/70〜80の幅で推移しており、夜間の中途覚醒や入眠障害などもなく経過しました。食事摂取量は、経腸成分栄養剤（2−2）液を70〜80％ほど摂れるようになってきました。現在、引き続き食事摂取量や血圧推移、内服薬の服用状況をモニタリングしています。Avenell A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014:CD000227.Reid IR, et al. Lancet. 2014;383:146-155. 矢吹拓 編. 薬の上手な出し方＆やめ方. 医学書院;2020.

　アルナイラム社は、欧州神経学会バーチャル会議2020でトランスサイレチン（TTR）型家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）のRNAi治療薬パチシラン（商品名：オンパットロ）の国際共同試験の長期結果と同所性肝移植後に病状が進行した患者を対象とした治療の中間データを発表した。　TTR型家族性アミロイドポリニューロパチーは、TTR遺伝子の変異が原因で生じる進行性の難治性疾患で、患者数は全世界で約5万人と推定される。障害発生率と死亡率はきわめて高く、診断からの生存期間の中央値は4.7年、心筋症を発症した患者では3.4年とさらに短くなる。　オープンラベル継続投与（OLE）国際共同試験では、パチシランを24ヵ月間継続および追加投与したところ、ポリニューロパチーの症状およびQOLの改善が維持されたことが報告された。2020年3月の時点で、OLE国際共同試験に継続登録された13例の患者は6年以上パチシランによる治療を継続し、RNAi治療の臨床経験としては最長の結果が得られているという。　また、同所性肝移植後の患者を対象とした試験の中間データでは、これら患者団においてもTTRノックダウンが示され、パチシラン治療が広範な患者にベネフィットをもたらす可能性が示唆された。24ヵ月継続でニューロパチーの進行を抑止　現在進行中のパチシランの長期有効性および安全性を評価するOLE国際共同試験は、適格とされた患者（n＝211）で行われており、パチシランを42ヵ月間継続投与された患者では、補正神経障害スコアが＋7（mNIS＋7）スコアおよびNorfolk QOL－糖尿病性ニューロパチー（QOL-DN）スコアともに低下するなど、第III相試験のベースラインと比較してニューロパチー障害およびQOLの改善が維持された。また、第III相試験でプラセボ投与後に、OLE試験でパチシランを24ヵ月間投与された患者では、ニューロパチーの進行に対する顕著な抑止効果とQOLの改善が認められた。同所性肝移植後に病状が進行した患者でも血清TTR値を低下　欧州で行われている同所性肝移植（OLT）後に病状が進行したTTR型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象にしたパチシランの安全性、有効性、および薬物動態（PK）を評価する第IIIb相オープンラベル試験の中間解析データも発表された。この試験は、OLT後に疾患進行した（多発神経障害性能力障害［PND］スコアに基づく）23例の患者に、パチシラン点滴静注（0.3mg/kg）を3週間ごとに投与したもの。パチシラン投与3週間後の血清TTR値のベースラインからの平均低下率は81.9％だった。中間安全性解析時（2019年12月9日時点のカットオフ）のパチシランの安全性プロファイルは、第III相試験で認められ、報告された安全性プロファイルと一貫していた。OLT 後のパチシラン投与の安全性、有効性、およびPKは、進行中の本試験で引き続き検討されるという。パチシランの特徴　パチシランは、遺伝性ATTRアミロイドーシスを適応として承認されたRNAi治療薬で、わが国ではTTR型家族性アミロイドポリニューロパチーを適応症に承認されている。同治療薬は、原因となるTTRを標的とし、TTRメッセンジャーRNAを分解し、TTRタンパク質が作られる前にその産生を阻害するように設計されている。肝臓でのTTRの産生を阻害し、体内組織でのTTRの蓄積を減少させることで、本疾患に伴うポリニューロパチーの進行を停止または遅延させる働きを持つ。　点滴薬のため潮紅、背部痛、悪心などのインフュージョン・リアクションが認められ、副作用としては上気道感染などが報告されているほか、治療ではビタミンAの補充も推奨されている。

第46回　骨粗しょう症対策に！お散歩で日光を浴びてビタミンDを補給O'Sullivan F, et al. J Nutr. 2017;147:858-868. [Epub 2017 Mar 22]

　多くのがん患者は、がん診断後に栄養補助食品を使い始める傾向にある。そのため、がんではない人と比べ、どのような栄養補助食品が、がんサバイバーの総栄養摂取量に寄与しているかを検証する必要がある。今回、米国・タフツ大学のMengxi Du氏らは「がんではない人と比較した結果、がんサバイバーへの栄養補助食品の普及率は高く、使用量も多い。しかし、食品からの栄養摂取量は少ない」ことを明らかにした。研究者らは、「がんサバイバーは食品からの栄養摂取が不十分である。栄養補助食品の短期～長期的使用による健康への影響について、とくに高用量の摂取では、がんサバイバー間でさらに評価する必要がある」としている。Journal of Nutrition誌オンライン版2020年2月26日号掲載の報告。　研究者らは、がんサバイバーの総栄養摂取量のうち栄養補助食品から摂取されている栄養素を調べ、がんではない人との総栄養摂取量を比較する目的で、2003～16年の米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した成人がんサバイバー2,772人と、がんではない3万1,310人を調査。栄養補助食品の普及率、用量および使用理由について評価した。　主な結果は以下のとおり。・がんサバイバーとがんではない人の栄養補助食品の普及率は70.4％ vs.51.2％と、がんサバイバーで高かった。同じく、マルチビタミン/ミネラルの普及率は48.9％ vs.36.6％で、ビタミン系11種類、ミネラル系8種類の使用の多さが報告された。・全体的に、がんサバイバーは栄養補助食品からの栄養摂取量が有意に多く、大部分の栄養素は食品からは取れていなかった。・がんサバイバーは、がんではない人と比較して食品からの栄養摂取量が少ないため、葉酸、ビタミンB6、ナイアシン、カルシウム、銅、リンの摂取量が不十分な人の割合が高かった（総栄養摂取量＜平均必要量［EAR：Estimated Average Requirement］または栄養所要量［AI：Adequate Intake］）。・その一方で、がんサバイバーはビタミンD、ビタミンB6、ナイアシン、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛を栄養補助食品から多く取っていることから、これらを過剰摂取（総栄養摂取量≧許容上限摂取量［UL：tolerable upper intake level］）している割合も高かった。・栄養補助食品を摂取するほぼ半数（46.1％）は、管理栄養士・栄養士に相談せずに独自に摂取していた。

　経口鉄剤に不耐・不応の鉄欠乏性貧血患者における静注鉄剤による治療では、iron isomaltoside（IIM、現在はferric derisomaltoseと呼ばれる）はカルボキシマルトース第二鉄（FCM）と比較して、低リン血症の発生が少ないことが、米国・デューク大学のMyles Wolf氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年2月4日号に掲載された。静注鉄剤は、鉄欠乏性貧血の迅速な改善を可能にするが、これらの製剤は線維芽細胞増殖因子23（FGF23）に関連する低リン血症を誘発する場合があるという。静注鉄剤であるIIMとFCMとで無作為化試験　研究グループは、静注鉄剤であるIIMとFCMとで、低リン血症のリスクおよびミネラル骨恒常性のバイオマーカーへの影響を比較する目的で、2つの同一デザインの非盲検無作為化臨床試験を行った（Pharmacosmosなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、鉄欠乏性貧血（ヘモグロビン値≦11g/dL、血清フェリチン値≦100ng/mL）で、経口鉄剤が1ヵ月以上不耐または不応の患者であった。腎機能低下例は除外された。　被験者は、IIM（1,000mg、1回［Day0］）またはFCM（750mg、2回［Day0、7］）を静注投与する群に無作為に割り付けられた。Day0、1、7、8、14、21、35に、血清リン濃度とミネラル骨恒常性のバイオマーカーの評価が行われた。　主要エンドポイントは、ベースラインから35日までの期間における低リン血症（血清リン濃度＜2.0mg/dL）の発生とした。静注鉄剤の低リン血症の発生率はIIMがFCMに比べ低かった　2017年10月～2018年6月の期間に、米国の30施設で245例（試験A：123例［平均年齢45.1歳、女性95.9％］、試験B：122例［42.6歳、94.1％］）が登録された。試験A（治療完遂率 95.1％）では、IIM群に62例、FCM群には61例が、試験B（同93.4％）では両群に61例ずつが割り付けられた。　2つの静注鉄剤の試験を合わせた35日の時点での低リン血症の発生率は、IIM群がFCM群に比べ低かった。試験AではIIM群が7.9％、FCM群は75.0％（補正後発生率の群間差：－67.0％、95％信頼区間[CI]：－77.4～－51.5、p＜0.001）であり、試験Bではそれぞれ8.1％および73.7％（－65.8％、－76.6～－49.8、p＜0.001）であった。　静注鉄剤による血清リン濃度は、ベースライン以降のすべての測定日において、IIM群に比べFCM群で低値であった（p＜0.001）。尿中リン排泄分画は、試験期間を通じて、IIM群に比べFCM群で高く、Day14が最も高値であった（p＜0.001）。　生物学的活性を有するintact FGF23の平均値は、FCM群では46.2pg/mLから151.2pg/mLに上昇し、Day8（2回目の投与［Day7］の24時間後）に頂値（343.6pg/mL）に達した後に漸減したが、すべての測定日でIIM群よりも有意に高かった（p＜0.001）。また、C末端FGF23の濃度は、両群とも投与から24時間以内に低下したが、Day8～21には、FCM群がIIM群に比べ再上昇した（p＜0.001）。　活性型の1,25-ジヒドロキシビタミンDは、両群とも低下したが、FCM群のほうが低下の程度が大きく、試験期間を通じて一貫していた（p＜0.001）。また、非活性型の24,25-ジヒドロキシビタミンDは、Day7以降、IIM群よりもFCM群で有意に増加した（p＜0.001）。　静注鉄剤による有害事象の頻度は、IIM群よりもFCM群で高かった（試験A：7/63例［11.1％］vs.27/60例［45.0％］、試験B：14/62例［22.6％］vs.28/57例［49.1％］）。また、副甲状腺ホルモン上昇（IIM群3.2％ vs.FCM群5.1％）、頭痛（3.2％ vs.4.3％）、悪心（0.8％ vs.6.8％）の頻度が高かった。　著者は、「これらの知見の臨床的重要性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。

　ビタミンDまたはオメガ3脂肪酸が健常人の心血管イベントやがんの発症を抑制するか否かを検討した大規模無作為化試験VITALの結果はすでに報告されているが、残念ながらビタミンDおよびオメガ3脂肪酸の両者ともに心血管イベントもがんも抑制しなかった1,2）。本試験はこのVITALに組み込まれた糖尿病患者を対象としたsupplementary trial VITAL-DKDであり、主要評価項目は治療開始5年後のeGFRの低下である。　この試験の背景には動物実験でビタミンDの投与が（1）レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を抑制する、（2）腎臓での炎症および線維化を抑制する、（3）ポドサイトのアポトーシスを抑制する、（4）アルブミン尿および糸球体硬化の程度を軽減すること、ならびにオメガ3脂肪酸が抗炎症作用および抗血栓作用を有することがある。また多くの観察研究において血中25(OH)D3濃度低値、少ない魚摂取量、血中オメガ3脂肪酸濃度低値がアルブミン尿の程度およびeGFRの低下と相関することが報告されている。つまり動物実験と観察研究の結果からは、ビタミンDまたはオメガ3脂肪酸の投与による糖尿病性腎臓病の進展抑制の可能性が示唆されたことになる。　2×2要因デザインを用いてビタミンD3（2,000 IU/日）またはオメガ3脂肪酸（エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸：1g/日）が投与された。主要評価項目である5年後のeGFRの低下はビタミンD3投与群、オメガ3脂肪酸投与群および両者の投与群とプラセボ群との間に有意な差は認められなかった。また副次評価項目である臨床的腎アウトカム（eGFRの40％以上の低下、腎不全、死亡からなる複合アウトカム）ならびに尿アルブミンについてもプラセボ群との間に有意差を認めなかった。　ビタミンDならびにオメガ3脂肪酸をサプリメントとして服用している糖尿病患者は少なくないと思われる。本試験の結果から考えると、糖尿病患者がこれらのサプリメントを摂取しても糖尿病性腎臓病進展の予防効果は期待できないだろう。やはりサプリメントに頼らず、エビデンスに基づいた治療と健康的な食生活とを目指すのが賢明だろう。