ブリストル マイヤーズ スクイブは、2020年8月11日、切除後の食道がんまたは胃食道接合部（GEJ）がん患者の術後補助療法としてニボルマブを評価した第III相CheckMate -577試験において、予め計画されていた中間解析で二ボルマブが主要評価項目である無病生存期間（DFS）を達成したことを発表した。　同試験において、二ボルマブは、プラセボと比較して、術前補助化学放射線療法（CRT）後に腫瘍切除を受けた、すべての患者集団において主要評価項目であるDFSで統計学的に有意な改善を示した。二ボルマブの安全性プロファイルは、これまでに報告された試験のものと一貫していた。　CheckMate -577試験は、術前補助CRTを受け、病理学的に完全奏効が得られなかった切除後の食道がんまたはGEJがん患者の術後補助療法として二ボルマブを評価した多施設無作為化二重盲検第III相臨床試験。主要評価項目はDFS、副次評価項目はOSである。術前CRTおよび外科的完全切除後に、患者は無作為に割り付けられ、プラセボまたは二ボルマブ240mgを2週間間隔で16週間点滴静注を受け、その後二ボルマブ480mgを4週間間隔で病勢進行もしくは忍容できない毒性が認められるまで投与を受けた。

　新たな抗PD-1抗体sintilimabの非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）における有効性は、第Ib相試験で示された。この結果を基に、無作為化二重盲検第III相ORIENT-11試験が行われ、その初回解析の結果を中国・Sun Yat-Sen University Cancer Centreの Zhang Li氏が、世界肺癌学会WCLC2020Virtual Presidential Symposiumで発表した。sintilimabがPFSを有意に延長・対象：未治療の局所進行または転移のあるNSCLC患者・試験群：sintilimab（200mg）＋ペメトレキセド（500mg/m2）＋シスプラチン（75mg/m2）またはカルボプラチン（AUC5） 3週ごと4サイクル投与→sintilimab＋ペメトレキセド維持療法（sintilimab群）・対照群：プラセボ＋ペメトレキセド＋プラチナ 3週ごと4サイクル投与→ペメトレキセド維持療法（化学療法群）　化学療法群のsintilimab群へのクロスオーバーは許容された。・評価項目：　［主要評価項目］独立放射線審査委員会評価の無増悪生存期間（PFS）　［副次評価項目］全生存期間（OS）、客観的奏効期間（ORR）、効果発現までの時間、安全性　sintilimabのNSCLCにおける有効性を評価した主な結果は以下のとおり。・対照患者397例はsintilimab群266例、プラセボ群131例に2対1で無作為に割り付けられた。プラセボ群のsintilimabへのクロスオーバーは35例（31.3％）であった。・追跡期間中央値8.9ヵ月でのPFS中央値は、sintilimab群8.9ヵ月、化学療法群5.0ヵ月と、sintilimab群で有意に長かった（HR：0.482、95％CI：0.362〜0.643、p＜0.00001）。・OS中央値は、両群とも未達であった（HR：0.609、95CI：0.400〜0.926、p＝0.01921）。・ORRは、sintilimab群51.9％、化学療法群で29.8％であった。・Grade3以上の有害事象発現率は、sintilimab併用群61.7％、プラセボ併用群58.8％であった。　Discussantである米国・Karmanos Cancer Canterの長阪 美沙子氏は、当試験が東アジアのデータであることを重要であるとした。また、PFS、OSは他の免疫チェックポイント阻害薬のNSCLC1次治療のデータと匹敵するものだとしながら、PFSの改善がOSの改善に結びつかないこともあることから、長期のフォローアップの必要性を強調した。　この試験の結果は、Journal of Thoracic Oncology誌2020年8月8日オンライン版にも同時掲載された。

第48回　IO＋Chemoへのベバシズマブ add onは有用か：APPLE Study出演：九州大学病院 呼吸器科　白石 祥理氏非小細胞肺がん1次治療において免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用にベバシズマブを上乗せすることの有効性と安全性を検討するWJOG11218L試験（APPLE Study）が進行中である。この試験の研究事務局の九州大学病院 呼吸器科 白石 祥理氏に試験実施の背景と臨床的意義について聞いた。

　小野薬品工業は、2020年8月3日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、化学療法未治療の根治照射不能なIIIBIV期又は再発の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、抗VEGF抗体であるベバシズマブと化学療法の併用療法群（ニボルマブ併用療法群：275例）をプラセボ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（対照併用療法群：275例）と比較評価した第III相臨床試験（ONO-4538-52/TASUKI-52）のトップライン結果を発表。本試験において、予め計画していた中間解析で、オプジーボ併用療法群が、対照併用療法群と比較して、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）で統計学的に有意な延長を示した。本試験におけるニボルマブ併用療法群の安全性プロファイルは、化学療法未治療のNSCLC治療において免疫チェックポイント阻害剤、およびベバシズマブと化学療法の併用療法でこれまでに認められているものと一貫していた。　ONO-4538-52/TASUKI-52試験は、化学療法未治療の根治照射不能なIIIB/IV期又は再発の非扁平上皮NSCLCを対象に、ニボルマブ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（ニボルマブ併用療法群：275例）をプラセボ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（対照併用療法群：275例）と比較評価した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験（ONO-4538-52/TASUKI-52）。ニボルマブ併用療法群の患者には、ニボルマブ360mg、カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m2およびベバシズマブ15mg/kgを3週間1サイクルとして投与し、対照併用療法群の患者には、プラセボ、カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m2およびベバシズマブ15mg/kgを3週間1サイクルとして投与した。両群ともカルボプラチンおよびパクリタキセルは4サイクルまで投与し、安全に投与を継続することが可能と判断された場合は最大6サイクルまで投与継続可能とした。その後、ニボルマブ併用療法群ではニボルマブおよびベバシズマブの投与を、対照併用療法群ではプラセボおよびベバシズマブの投与を病勢進行又は許容できない毒性が確認されるまで継続した。主要評価項目は、独立画像判定委員会の評価に基づくPFS。副次評価項目は全生存期間（OS）、実施医療機関の医師判定に基づくPFSおよび奏効率（ORR）など。

はじめに「がん免疫の基礎を…」ということで始まったこのシリーズは、当初5回くらいで終わる予定でしたが、いろいろ盛り込んで増えてしまい、計7回になりました。まだまだトピックスはありますが、込み入った話はあまりせず、がん免疫療法の将来像を「個人的」な想像（妄想？）も交えてお話しすることで、終わりにしたいと思います（あくまで「個人的」な見解であり、承認されていない薬剤や使用方法についても記載がありますが、ご容赦ください）。ICIはどんどん早い段階で使われるように現在、臨床応用されている免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、抗PD-1/PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体です。ご存じのように、これらは当初の適応がん種であった悪性黒色腫や肺がんだけでなく、さまざまながんで効果が証明され、使用が広がっています。免疫応答ががん細胞に対してしっかり起きていれば（とくにT細胞がしっかり攻撃できれば）、がん種に関係なく効く、というわけなのです。「ネオ抗原を反映する体細胞変異数が重要」という話をバイオマーカーの話題の回で紹介しましたが、体細胞変異数が多いMSI highというくくりや、最近では体細胞変異数が多いがんというくくりにおいても、ICIの効果が証明されつつあります。今まで臓器別で承認されてきた抗がん剤ですが、ここに来てがん種横断的な承認・使用ができるようになってきています。似たようなことはゲノム医療が進む分子標的薬の世界でも広がっていますね。そして、遅いラインでの使用よりもファーストラインでの使用、さらには早期がんでの周術期、というように、ICIはどんどん早い段階で使用する方向に向かっています。患者さんの検体を解析していて感じますが、やはり早期の小さいがんほど「（俗っぽい表現ですが）免疫状態がよく」、がん免疫療法もそういった小さな、早期のものほど効く可能性が高いと感じます。マウスの実験でも、小さい腫瘍のほうが明らかによく効きます（図1）1）。とくに最近の術前補助化学療法としてICIを使う効果は特筆すべきものがあり2）、今後「術前ICI」という治療が、いろいろながん種で臨床に入ってくるかもしれません。画像を拡大する今後を占うのは、ICIの「3つの耐性機序」今までの分子標的薬治療の開発史においても、耐性機序を解明することによって次の治療が登場してきました。たとえば、第1世代EGFR-TKIに耐性を示すEGFR T790M変異が見つかったことで第3世代EGFR-TKIが開発されたわけです。ICIについても今後の治療開発には耐性機序が非常に重要ですので、ここでも少し触れたいと思います。今までのデータを見ると、ICIの耐性機序はEGFRのT790M変異のような特定の機序というよりは、さまざまな耐性機序が複雑に絡み合っていると考えられます。このシリーズでは耳にタコができるくらい繰り返しご紹介してきましたが、ICIはT細胞を活性化させる治療ですので、代表的な耐性機序をT細胞活性化の7つのステップに準じてA～Cの3つにまとめました（図2）3）。画像を拡大する A　がん抗原の認識に関わる耐性：T細胞活性化は抗原の認識から始まります。たとえば、ネオ抗原がない（≒体細胞変異が少ない）とT細胞も強く活性化できず、ICIは耐性となります。ほかにも、がん抗原を乗せるお皿であるMHCに異常があって抗原を提示することができない場合は、T細胞ががん細胞を認識しようがありませんので、耐性化してしまいます4）。 B　T細胞の遊走・浸潤に関わる耐性：活性化したT細胞ががん細胞を攻撃するためには、がん細胞のいる攻撃の場へ遊走・浸潤していく必要があります。しかし、遊走・浸潤に関わるケモカインという物質などが妨害されてしまうと耐性化する、とされます。これはさまざまな機序で起きているとされており、たとえば、がん化に寄与する重要ながん側の因子がケモカイン産生を低下させていることが報告されています5）。 C　細胞傷害に関わる耐性：活性化したT細胞ががん細胞を攻撃する最終段階において、がん細胞を傷害できずに耐性化してしまうこともあります。たとえば、PD-1やCTLA-4以外の免疫チェックポイント分子がT細胞を強く抑制している場合や、免疫を抑制してしまう細胞が関与することなどが報告されています6）。耐性克服のカギはPrecision Medicineこれらの耐性を克服するために抗がん剤や放射線治療との併用や、ほかの免疫チェックポイントに作用する薬剤との併用などが試みられています。とくに、抗がん剤併用は肺がんでは効果が証明され、すでに臨床応用されています7）。また、承認済みのPD-1/PD-L1やCTLA-4を組み合わせるだけでなく、ほかの免疫チェックポイント分子を標的にした抗LAG-3抗体や抗TIGIT抗体などとの併用療法が現在開発されており、その結果が待たれます。しかしながら、開発中のものにはあまり生物学的な根拠がないものもあります。個人的には、もう少し耐性機序を考慮したうえで個々の組み合わせを考えることが必要だと考えています。がん免疫療法もゲノム医療のようにPrecision Medicineに進むべきです。がん細胞に対してT細胞がまったく攻撃している気配がない患者さん（「砂漠」と表現されます）には、どんなに併用をしようともICIの効果は出ないのではないか？ともいわれています。たとえば、MHCの異常で抗原が提示できない場合には、病理学的にもT細胞がまったく見られず（まさに「砂漠」）4）、どんなにT細胞を活性化させようとも、攻撃するT細胞がそこに存在せず、かつ、がん細胞を認識すらできませんので治療効果は期待できません。「砂漠」にも可能性を感じる細胞療法前回は、CAR-T細胞療法の話題を取り上げました8）。まだ血液腫瘍だけではありますが、このような治療が有効というのは非常に興味深く、示唆に富んだ結果だと思っています。「砂漠」に近い患者さんに対しても、外から攻撃するT細胞を入れることで効果が期待できるかもしれません。実際に、前回紹介したTIL療法はICIが効かないような例でも効果が報告されています9）。似たような発想で、がん細胞の表面に出ている分子を認識する抗体と、T細胞を活性化させる刺激抗体をくっつけたBispecific抗体というものがあります。抗体の片方はがん細胞にくっついて、もう片方がT細胞を活性化させます。つまり表現が少し悪いかもしれませんが、「無理やりにでもT細胞をがん細胞に対して攻撃するように仕向ける」ことができるわけです。おわりに2012年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）でのICIの報告から8年が経ち、がん免疫療法はここまで臨床に広がりました。ICI登場まで、（私も含めて）がん免疫を「うさんくさい」と思っていた方が多いかもしれません。ご存じのようにPD-1は日本で見つかり研究が進んだもので10）、こういった基礎研究の成果がここまで臨床応用されていることに非常に感銘を受け、「うさんくさい」と思っていた自分を恥じました。しかしながら、その有効性は不十分で、まだまだ不明な点が多いのも事実です。マウスで進んできた研究ですが、ヒトでの証明が不十分なものも多いのです。今後の新しい治療開発のためにも、実際の患者さんの検体での解析がますます重要になってくるでしょう。こうした成果を積み重ねれば、将来的には進行がんでも「完治」に近い状態を実現できるのではないかと思います。ややこしい内容も多い中、最終回までお付き合いいただき、ありがとうございました。ケアネット編集部の方には理解しにくい部分をいろいろご指摘いただいて、何とか読める内容になったと思います。そして、私にがん免疫の「いろは」をご教授くださった国立がん研究センター／名古屋大学の西川先生にも、併せて深謝申し上げて本シリーズを終わりにしたいと思います。1）Umemoto K,et al.Int Immunol.2020;32:273-281.2）Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018;378:1976-1986.3）冨樫庸介.実験医学増刊.2020;38.4）Inozume T, et al. J Invest Dermatol. 2019;139:1490-1496.5）Sugiyama E, et al. Sci Immunol. 2020;5:eaav3937.6）Togashi Y, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16:356-371.7）Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018;378:2078-2092.8）Singh AK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:e168-e178.9）Zacharakis N, et al. Nat Med. 2018;24:724-730.10）Ishida Y, et al. EMBO J. 1992;11:3887-3895.

　本論文では既治療に対して抵抗性のHER2陽性進行胃がんを対象として、抗HER2抗体であるトラスツズマブに新規トポイソメラーゼI阻害薬のデルクステカンを結合させた抗体薬物複合体であるトラスツズマブ デルクステカンの有効性が示されている。すなわち、抗体薬物複合体により薬物の抗腫瘍効果を大きく引き上げることが証明された研究成果は特筆される。　最近、わが国における手術不能の進行胃がんに対する薬物療法が大きく変化している。TS-1を用いる1次治療の効果が少ない患者に対して行う、第2次・第3次治療におけるニボルマブ（商品名：オプジーボ）などの免疫チェックポイント阻害薬と抗体薬物複合体の登場により、従来と大きく異なる成果すなわち生存率の延長や完全寛解を示す患者を認めるようになっている。　HER2陽性胃がんは約20％を占めるが、日本で開発されたトラスツズマブ デルクステカンが米国と日本において薬事承認されたことは、根治不能とされてきた進行胃がん患者に朗報である。ただし、効果のある薬剤には重篤な副作用があることも忘れてはいけないことで、本薬剤にも骨髄抑制および間質性肺疾患の副作用が顕著にみられたことから、医療現場では注意深い投与が必須である。　このように、がんに対する有効な薬剤が盛んに開発されているが、新規薬物が非常に高価であり、日本の医療費を圧迫しつつあり、今後、国民皆保険制度の維持に大きな影を落としつつあることも事実である。さらに、がんに対する薬物の臨床試験での被検者は、薬理試験の性格上、仕方ないものと思われるが、performance status（PS）0ないしは1という日常生活にほぼ支障を認めない元気な症例でかつ75歳未満かつ肝機能や腎機能に異常を認めないというエントリー基準が多いが、薬事承認後、臨床現場で遭遇する胃がん患者は75歳以上ないしはPSが2以上であったり、腎機能の低下を認めるケースが多い。すなわち、これらの薬剤を高齢者のがん患者に対して使用する行為は科学的な根拠に基づく医療ではないことにも十分に注意しておく必要があろう。さらに言うならば、今後、臨床試験の対象者を臨床現場を考慮した基準に改めるべきと思われる。

第94回：新型コロナで変化する米国がんレジメン

レポーター紹介2020年5月29日から6月2日まで5日間にわたり、ASCO2020が例年どおりシカゴマコーミックプレイスで開催される予定であった。しかしながら、COVID-19の流行により、今年は初のVirtual Annual Meetingが行われた。5月29日より一般演題やポスターはオンデマンドで視聴できるようになり、ハイライトセッションおよびプレナリーセッションは、ライブ配信＋オンデマンドで視聴できた。2020年のテーマは“Unite & Conquer: Accelerating Progress Together”であった。プレナリーセッションを中心に、標準治療が変わる演題が多数報告された。乳がんにおいてもプレナリーセッション1題、口演17演題が発表され、標準治療を変えるもの、標準治療を変えないものの長年の臨床的疑問に一定の答えを出すものが発表された。乳がんの演題について、プレナリーセッションの1題、Local/Adjuvant口演から1演題、Metastaticから2演題を紹介する。初発IV期乳がんに対する原発巣切除の全生存期間に対する影響（E2108試験）日常臨床においては初発IV期乳がんに対して原発巣切除が行われている場合もある。後ろ向き研究では切除した場合に全生存期間が良好な傾向が示されているが、バイアスを含んでおり前向き試験が複数計画された。インドで行われた試験では、全身治療を行った後に手術群と非手術群にランダム化された。この試験では全生存期間（overall survival：OS）の差は認められなかった。さらに、トルコで行われた試験では全身治療前にランダム化され手術群で5年生存割合が良好な傾向を認めた。このように相反する結果であり、原発巣切除の意義については結論が出ていない状況であった。E2108試験は1次登録をした後に4〜8ヵ月の全身治療を行い、病勢進行が認められなかった症例を手術群と全身治療継続群に1対1にランダム化された。368例が登録され、258例がランダム化され、125例が手術群に、131例が全身治療継続群に割り付けられた。主要評価項目はOSで、53ヵ月の観察期間中央値で、生存期間中央値が54ヵ月、ハザード比1.09（90％CI：0.80～1.49、p＝0.63）で両群間に有意差は認められなかった。副次評価項目の無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）でも両群間の差は認められず、生存曲線もほぼ重なっている状態であった。サブタイプ別のサブグループ解析ではホルモン受容体陽性HER2陰性、HER2陽性では差を認めなかったが、トリプルネガティブ乳がん（triple negative breast cancer：TNBC）ではハザード比3.50（95％CI：1.16～10.57）で、手術群で有意に悪かった。これはおそらく進行の速いTNBCにおいては全身治療の継続が重要であるということを示唆しているのであろう。局所の病変進行については手術群で良好な傾向であった。QOLは両群で変化がなかった。今回の試験はネガティブであったが、この結果をもって初発IV期乳がんに対する原発巣切除に意義がないと判断することはできない。E2108は開始後に進捗が悪く、プロトコール改訂が行われサンプルサイズが減らされた。JCOG1017（研究事務局：岡山大学 枝園 忠彦氏）は同様の試験であるが、570例が1次登録され、全身治療で進行しなかった407例がランダム化されている。また、ランダム化までの期間が日常臨床で効果判定を行うことの多い3ヵ月に設定されている。JCOG1017の試験結果が得られた後に、あらためてこれまでの試験を総括し、原発巣切除の意義について議論する必要があるだろう。HER2陽性乳がんの術後化学療法におけるT-DM1＋ペルツズマブとトラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサンの比較第III相試験（KAITLIN試験）HER2陽性乳がんにおけるペルツズマブの術後化学療法における上乗せ効果はAPHINITY試験で示されており、リンパ節転移陽性であればペルツズマブを上乗せすることが現在の標準治療となっている。本試験は、トラスツズマブに微小管阻害薬であるエムタンシンを結合した抗体医薬複合体であるT-DM1の術後化学療法における有用性（トラスツズマブ＋タキサンと置き換えることが可能であるか）を検証した第III相試験である。本試験ではHER2陽性でリンパ節転移陽性（N+）もしくはリンパ節転移陰性でホルモン受容体陰性かつT2以上の症例を対象として、1,846例が3～4サイクルのAC療法とトラスツズマブ＋ペルツズマブ＋タキサン（THP群）またはT-DM1＋ペルツズマブ群（KP群）にランダム化された。主要評価項目はリンパ節転移陽性例およびITT集団における無浸潤疾患生存（invasive disease-free survival：IDFS）の2つとされた。918例がTHP群、928例がKP群に割り付けられた。約90％がN+であった。腫瘍経はT1が約30％、T2が約60％であった。ホルモン受容体は56％程度で陽性であった。１つ目の主要評価項目であるN+における3年IDFSはTHP群で94.1％、KP群で92.8％（HR：0.97、95％CI：0.71～1.32、p＝0.8270）でありKP群の優越性は示せなかった。ITT集団でも同様の結果であった。PROではKP群で良好な傾向を認めたが、有害事象中止、グレード3/4の肝障害、神経障害はKP群で多かった。心毒性はTHP群で多かった。本試験は2014年の1月から2015年の6月まで登録されている。T-DM1とタキサン＋トラスツズマブをHER2陽性転移乳がんの初回治療で検討したMARIANNE試験は2015年に最初の解析結果が発表されており、T-DM1のタキサン＋トラスツズマブに対する優越性は示せていなかった。イベントの多く発生する転移乳がんにおいてネガティブであったことを考えると、よりハイリスクのN+が多く含まれるとはいえ、術後のセッティングで優越性を示すことは困難であったと予想される。また、APHINITY試験のときにも感じたことであるが、HER2陽性早期乳がんの予後はかなり良くなっているため、このセッティングにおける術後治療のエスカレーションは限界が来ていると考えても良いかも知れない。今後はKATHERINE試験やTNBCにおけるCREATE-X試験などのように、術前治療で治療感受性を判断し、治療効果が不十分な対象に対して別の治療アプローチを行うことがエスカレーションにおいては重要であろう。TNBC1次治療における化学療法へのペムブロリズマブの上乗せ（KEYNOTE-355試験）2018年の欧州臨床腫瘍学会でTNBC1次治療におけるアルブミン結合パクリタキセル（nab-PTX）に対する抗PD-L1抗体であるアテゾリズマブの上乗せを検討したIMpassion130試験の結果が発表され、ITT集団とPD-L1陽性群においてPFSの延長を示し、PD-L1陽性群におけるOS延長の期待が示された。これを受けて、わが国においてもPD-L1陽性TNBCに対しアテゾリズマブが承認された。他がん種ではすでに広く使われるようになっていた免疫チェックポイント阻害薬が、乳がんの日常臨床に登場した。ペムブロリズマブは抗PD-1抗体であり、TNBC初回化学療法へのペムブロリズマブの有効性を検証した試験がKEYNOTE-355試験である。847例がランダム化され、566例がペムブロリズマブ群に、281例がプラセボ群に2対1に割り付けられた。化学療法として、タキサン（nab-PTXまたはパクリタキセル）およびゲムシタビン＋カルボプラチンが許容され、それぞれ約45％と55％であった。割り付け調整因子にPD-L1陽性細胞割合（CPS）1％以上または未満が含まれた。主要評価項目はPD-L1陽性集団（CPS≧1％および10％）とITT集団におけるPFS、ならびに同OSとされた。両群において、CPS≧1％は約75％、CPS≧10％は40％弱であった。CPS≧10％集団において、PFSは9.7ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.49～0.86、p＝0.0012）と統計学的有意差をもってペムブロリズマブ群で良好であった。CPS≧1％集団においては7.6ヵ月vs.5.6ヵ月（HR：0.74、95％CI：0.61～0.90、p＝0.0014※）と統計学的有意差は示せなかった。ITT集団においてもペムブロリズマブの上乗せを示すことはできなかった。有害事象のプロファイルは両群間で大きな差は認めなかったが、甲状腺機能障害や肺臓炎など、免疫関連有害事象と考えられるものについてはペムブロリズマブ群で多い傾向にあった。これは、これまでに他がん種でみられた、もしくはTNBCにおけるアテゾリズマブでみられたものと同様の傾向であった。本試験の結果を受けて、TNBC初回治療の際にはアテゾリズマブまたはペムブロリズマブを化学療法と併用することが選択肢として加わった。これら2剤はPD-L1の評価方法が異なっていることに注意が必要である。また、アテゾリズマブ、ペムブロリズマブいずれもTNBCに対する術前化学療法に併用することで病理学的完全奏効率を改善することが示されており、将来術前（および術後）に免疫チェックポイント阻害薬を使用した後に再発した場合、どのような治療戦略を取っていくかが今後の課題の一つとなる。※p＜0.00111で有意ホルモン受容体陽性HER2陰性進行・再発乳がん1次治療におけるフルベストラント＋パルボシクリブとレトロゾール＋パルボシクリブを比較するランダム化第II相試験（PARSIFAL試験）ホルモン受容体陽性HER2陰性進行・再発乳がんの1次治療においては、アロマターゼ阻害薬（AI）とCDK4/6阻害薬（パルボシクリブ［Palbo］、アベマシクリブ、ribociclib）の併用がPFSを延長することが示されており、現在の標準治療となっている。また、内分泌療法で進行した場合、2次治療でフルベストラント（Ful）とCDK4/6阻害薬の併用が標準治療である。内分泌療法単剤では初発IV期乳がんを対象とした第III相試験であるFALCON試験においてFulとAI（アナストロゾール）が比較され、ITT集団でFulがAIと比較してPFSにおいて優っていることが示された。これらの試験結果から、1次治療においてCDK4/6阻害薬と併用すべきはAIか、それともFulであるか、という臨床疑問が生まれた。PARSIFAL試験はこの仮説の可能性を探ることを目的として計画されたランダム化第II相試験である。転移・再発乳がんに対する治療歴のない症例が対象となり、486例がFul＋Palbo群243例とレトロゾール（LET）＋Palbo群243例に1対1に割り付けられた。閉経前も登録可能で、卵巣機能抑制の併用が求められたが、割合としては7〜8％しか含まれなかった。PFSにおいてFul＋Palbo群で9.3ヵ月の上乗せを仮定し、優越性を検証するデザインとされたが、優越性が検証できなかった場合には非劣性（非劣性マージン1.21）を検証するとされた。主要評価項目である研究者評価PFSにおいて、LET＋Palbo群で32.8ヵ月、Ful＋Palbo群で27.9ヵ月（HR：1.13、95％CI：0.89～1.45、p＝0.321）であり、優越性はおろか、非劣性を示すこともできなかった（95％CIの上限が非劣性マージンである1.21を上回っている）。FALCON試験においてはサブグループ解析において臓器転移がある場合は有意差がなく、臓器転移がない場合に有意であったことから同様の解析が行われたが、いずれも差は認めず、臓器転移がある場合にはLET＋Palboで良い傾向を認めた。再発と初発IV期のサブグループ解析でも両群間の差は認めなかった。副次評価項目である3年OSにおいて、LET＋Palbo群で77.1％、Ful＋Palbo群で79.4％（HR：1、95％CI：0.68～1.48、p＝0.986）であり、こちらも両群間の差は認めなかった。有害事象も大きな差はみられなかった。Ful＋CDK4/6阻害薬は初回治療として最強なのではないか、と期待して行われた第II相試験であるが、残念ながらその傾向を感じることすらできなかった。サブグループ解析では前治療（すなわち術後治療）としてAIが行われていた場合にFul＋Palboが良い傾向を示したが（有意差なし）、これはAIに長期に曝露されることで約30％程度でESR1の変異を獲得するからと考えられる。AIによる治療歴がないとESR1の変異は数％でしか検出されない。エストロゲン受容体そのものの発現量を減らすというFulの作用機序は、ホルモン感受性が低下してから本領を発揮するのかもしれない。

　米国・マサチューセッツ総合病院がんセンターのAndrew X. Zhu氏は、切除不能に対する肝細胞がんに対するマルチキナーゼ阻害薬レンバチニブと免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体）ペムブロリズマブの併用療法の第Ib相試験の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。この併用療法が良好な抗腫瘍効果と安全性を示したと報告した。・対象：Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）ステージングシステムでStage B/C、Child-Pugh Aの切除不能肝細胞がん・介入：レンバチニブ8mg/日または12mg/日（連日）＋ペムブロリズマブ200mg（day1）3週ごと・評価項目：［主要評価項目］ Part 1（用量制限毒性コホート） 安全性・忍容性、Part 2（拡大コホート） 独立画像審査（IIR）評価によるmRECISTおよびRECIST v1.1による奏効率（ORR）、奏効期間（DoR） ［副次評価項目・探索的評価項目］無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、無増悪期間（TTP）、薬物動態、抗ペムブロリズマブ抗体の発現状況　主な結果は以下のとおり。・評価はPart 1 6例、Part 2 98例で行った。・Grade3以上の治療関連有害事象（AE）発現率は67％、Grade3以上の主な副作用は高血圧の17％であった。・AEによる投与中止はレンバチニブ14％、ペムブロリズマブ10％、両剤とも中止は6％であった。・mRECISTでのORR は46%、DoR中央値は8.6ヵ月、奏効までの期間（TTR）中央値は1.9ヵ月、病勢制御率は88％であった。・RECIST v1.1でのORR は36％、DoR中央値は12.6ヵ月、TTR中央値は2.8ヵ月、病勢制御率は88％であった。・mRECISTでのPFS中央値は9.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～9.7）、RECIST v1.1では8.6ヵ月（95％CI：7.1～9.7）であった。・OS中央値は22.0ヵ月（95％CI：20.4～評価不能）であった。　Zhu氏は、「レンバチニブとペムブロリズマブの併用は高い奏効率と病勢制御率を示し、新たな毒性や予期せぬ毒性も認められなかった」と結論付けた。

レポーター紹介2020 ASCO Virtual Scientific ProgramCOVID-19の影響で初のバーチャル開催となったASCO2020。オープニングセッションでは2019～20年のプレジデントであるDr. Howard A. “Skip” Burris IIIは冒頭のあいさつで、本会の約1年前に“Unite & Conquer: Accelerating Progress Together”というテーマを掲げた際には現在の世の中の在り方を想像だにしていなかったが、われわれの働き方、社交の仕方にとどまらず、ものの見方まで変えてしまったパンデミック状況下で、このテーマが新たな意味を持つことになったと述べています。確かに地域・人種・民族・性別・職種の多様性を超えて団結し進歩を加速することの必要性は、COVID-19という喫緊の課題を前により明確になりました。「われわれは今年の年次総会では同じ部屋にいませんが、これまで以上に団結しています」という言葉が印象的でした。さて、Scientific Programの中から注目の演題をピックアップして紹介するこのレポート、前立腺がん領域では新規ホルモン治療薬の臨床試験結果とPSMA-PET関連の報告が、尿路上皮がんと腎細胞がんでは免疫チェックポイント治療の話題が中心となっています。経口LHRHアンタゴニストは進行前立腺がんに対する抗アンドロゲン療法を変えるか経口LHRHアンタゴニストの安全性・有効性を検証したHERO試験（NCT03085095）の結果が口演発表で報告されました（Abstract#5602）。従来の進行性前立腺がんにおけるアンドロゲン除去療法（ADT）では、LHRHアゴニストあるいはアンタゴニストの注射が中心でしたが、1ヵ月から6ヵ月ごとの注射が必要になる点や、アゴニスト製剤の場合にはLHサージが起こる点などの問題点がありました。国際第III相HERO試験では初の経口GnRH受容体アンタゴニスト製剤であるレルゴリクスの安全性・有効性を、従来臨床で用いられている酢酸リュープロライド注射製剤と比較しました。本試験では去勢感受性進行性前立腺がん患者934例を2：1の比率で経口レルゴリクス（120mg/日）あるいは酢酸リュープロライド皮下注射（3ヵ月ごとに11.25あるいは22.5mg）に無作為割付を行いました。主要評価項目である血清テストステロン（T）値の去勢レベル（＜50ng/dL）への抑制（29日目時点）とその維持（48週間）は、レルゴリクス群では96.7％（95％CI：94.9～97.9％）で、酢酸リュープロライド群の88.8％（84.6～91.8％）と比較して、非劣性・優位性ともに統計学的に証明されました。副次的評価項目として、4日目の去勢達成率も56対0％でレルゴリクス群が優れており、治療中断後のT回復を検討した184例の検討では、治療中止90日後のTレベルの中央値は、270.76対12.26ng/dLとレルゴリクス群が有意に優れていました。さらに、心血管イベントの発生率もレルゴリクス群において低いという結果が示されました（2.9対6.2％）。そのほかの点では、安全性と忍容性のプロファイルはほぼ同等でした。著者らは、酢酸リュープロライド皮下注射と比較してレルゴリクスは、素早く（4日目までに去勢達成率）より確実に（48週間にわたる去勢域維持）血清Tを抑制し、中止後はより早期にT回復をもたらし、心血管イベントを50％減少するなどの優位性を示し、今後進行性前立腺がん患者に対するADTにおいて新しい標準治療になる可能性があると結論付けています。なおレルゴリクスは本邦でも「子宮筋腫に基づく諸症状（過多月経、下腹痛、腰痛、貧血）の改善」を適応としてすでに承認を受けています（用量は40mg/日）。本試験の結果はASCO2020における発表に合わせてNEJM誌（Shore ND, et al. N Engl J Med. 2020;382:2187-2196.）に発表されました。PSMA関連診断/治療モダリティは前立腺がんマネージメントのGame Changerとして期待PSMA関連では、3演題が口演発表に採択され、その注目度の高さがあらためて浮き彫りになったかたちです。診断関連では、根治治療後の生化学的再発（BCR）を来した前立腺がん患者の病巣部位確定における18F-DCFPyL（PyL）を用いたPSMA-PET/CT検査の有用性を検証した前向き第III相CONDOR試験（NCT03739684）の結果が紹介されました（Abstract#5501）。根治的治療後にPSAが上昇（PSA中央値0.8ng/mL［範囲：0.2～98.4］）し、CT、MRI、骨シンチグラフィーなどの標準的な画像検査では病巣がはっきりしなかった208例の前立腺がん患者がエントリーされ、PyL-PET/CTの所見を3人の評価者によって検討した結果、病巣が認められた患者の割合は69.3％（142/208例）でした。主要評価項目である病巣部位特定率は84.8％～87.0％で、63.9％の患者でPyL-PET/CTの所見を基に治療方針が変更されました。重篤な有害事象が認められたのは1例（過敏症）のみで、最も頻度が高かった有害事象は頭痛（4例）でした。PyL-PET/CTは、BCR患者において従来の画像検査では描出できない病巣の特定と、それに基づく治療方針決定に有用であると結論付けられています。また、診断関連ではもう1演題、前立腺全摘除術＋骨盤内リンパ節郭清を受ける中〜高リスクの限局性前立腺がんの患者を前向きにエントリーし、術前の68Ga-PSMA-11 PETのリンパ節転移の診断精度を郭清リンパ節の病理所見（pN診断）を参照標準として評価した研究の結果が公表されました（Abstract#5502）。その結果、68Ga-PSMA-11 PETの感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率（95%CI）はそれぞれ、0.40（0.34～0.46）、0.95（0.92～0.97）、0.75（0.70～0.80）、0.81（0.76～0.85）だったとのことです。治療関連では、PSMAを発現する腫瘍に治療用β線を照射する放射性標識された小分子LuPSMAの安全性と治療効果を検証したランダム化第II相TheraP試験（NCT03392428）の結果も報告されました（Abstract#5500）。本試験ではドセタキセル不応性転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）を対象とし、まず68Ga-PSMA-11および18F-FDG PET/CTを施行しました。両検査の結果、（1）PSMA強陽性の病変があること、（2）FDG陽性かつPSMA陰性の病変がないこと、という2つの条件を満たした患者をLuPSMA（6週ごと×最大6サイクル）あるいはカバジタキセル（20mg/m2/3週×10サイクル）による治療に無作為に割り付けました。主要評価項目は、PSAの50％以上の低下（PSA50-RR）で、副次的有効性エンドポイントには、PSA無増悪生存期間（PSA-PFS）および全生存期間（OS）が含まれていました。1次スクリーニングを受けた291例のうち200例がエントリー基準を満たし、LuPSMA群（n＝99）あるいはカバジタキセル群（n＝101）に割り付けられました。追跡期間の中央値は11.3ヵ月でした。PSA50-RRは、LuPSMA群のほうがカバジタキセル群よりも良好でした（65/99［66％、95％CI：56～75］vs.37/101［37％、95％CI：27～46］、p＜0.001）。PSA-PFSにおいてもLuPSMAは有意に良好な結果を示しました（HR：0.63、95％CI：0.45～0.88、p＝0.007）。OSデータは規定のイベント数に達していないため今回は示されていません。安全性に関して、Grade3〜4の有害事象（AE）発生率は、LuPSMA群で32％（31/98）に対し、カバジタキセル群では49％（42/85）でした。毒性による治療中止は、LuPSMA群で1％（1/98）、カバジタキセル群で4％（3/85）に認められました。治療に関連した死亡はありませんでした。著者らは上記要件を満たすmCRPC患者において、LuPSMAはカバジタキセルに比べてより治療活性が高く、AEが少ない治療法であると結論付けています。nmCRPC 3試験はだんご3兄弟かそれとも…前立腺がん領域ではこれ以外に、非転移性去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）を対象とした新規アンドロゲン受容体（AR）シグナル阻害薬治療のOSアウトカムに関する報告がありました。ARAMIS試験（NCT02200614, Abstract#5514）、PROSPER試験（NCT02003924, Abstract#5515）、SPARTAN試験（NCT01946204, Abstract#5516）はそれぞれPSA倍化時間（PSA-DT）＜10ヵ月のnmCRPC患者を対象に、それぞれダロルタミド、エンザルタミド、アパルタミドを投与する実薬群とプラセボ（PBO）群に2：1の比で割り付け、無転移生存（MFS）を主要評価項目としてその効果を検証するデザインで、すでにいずれの試験もMFSの延長を報告しています（ARAMIS試験 HR：0.41、95%CI：0.34～0.50、p＜0.001 Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2019;380:1235-1246.）（PROSPER試験 HR：0.29、95%CI：0.24～0.35、p＜0.001 Hussain M, et al. N Engl J Med. 2018;378:2465-2674.）（SPARTAN試験 HR：0.28、95%CI：0.23～0.35、p＜0.001 Smith MR, et al. N Engl J Med. 2018;378:1408-1418.）。今回発表されたOSに関する成績もMFSと同様、3試験ともほぼ同等と言ってよい結果でした（ARAMIS試験 未到達 対 未到達、HR：0.69、p＝0.003）（PROSPER試験 67.0対56.3ヵ月、HR：0.73、p＝0.0011）（SPARTAN試験 73.9対59.9ヵ月、HR：0.784、p＝0.0161）。SPARTAN試験は2次治療後のデータ（2nd PFS）を報告しているという点で後続治療も考慮した、実臨床における治療選択に有用な情報を提供しているといえますが、ARAMIS試験はダロルタミドの有害事象（AE）プロファイルとしてPBO群とまったく遜色ない成績を報告しており、腫瘍学的転帰に関する成績がほぼ同等な3薬剤の選択に当たってはダロルタミドに有利なデータであると考えられます。切除不能/転移性尿路上皮がん：免疫チェックポイント阻害薬はこう使え!?尿路上皮がん（UC）では免疫チェックポイント阻害薬を従来の全身治療のさまざまなセッティングで用いる試みが報告され、今後の標準治療を考えるうえで大きな影響を与える可能性を感じさせる内容でした。なかでもLate-breaking abstractとしてプレナリーでJAVELIN Bladder 100試験（NCT02603432）の中間解析結果が報告され、大きな注目を集めました（Abstract#LBA1）。この無作為化第III相試験ではプラチナベースの1次化学療法（4～6コースのG-CDDPあるいはG-CBDCA）によって奏効（CR/PR）または安定（SD）を示した進行UC患者を、抗PD-L1抗体製剤であるアベルマブによる維持療法（10mg/kg IV 2週間ごと）＋支持療法（BSC）とBSCのみのいずれかに割り付けました（n＝350 vs.350）。その結果、主要評価項目であるOSはアベルマブ＋BSC群で有意に良好でした（21.4 対 14.3ヵ月、HR：0.69、95％CI：0.56～0.86、片側p＝0.0005）。サブグループ解析ではアベルマブ＋BSC群の優位性に関して一様な傾向が示されました。副次的評価項目であるPFSも有意に良好でした（HR：0.62、95％CI：0.52～0.75、p＜0.001）。Grade3以上のAEはアベルマブ＋BSC群の47.4％、BSC群の25.2％で認められたと報告されています。現在のプラチナ適格・進行UCに対する標準治療は、1次治療がプラチナベースの化学療法、2次治療でペムブロリズマブという流れですが、本治験の結果に伴ってアベルマブが承認されると、1次治療がCR/PR/SDだった場合に維持療法としてアベルマブを投与するのか、いったんoff-treatmentとして再燃時にペムブロリズマブを投与する方針とするのか、選択を迫られることになります。今回公表されたデータによれば、JAVELIN Bladder 100試験のBSC群では進行時に2次治療を受けた患者は75.3%（PD-L1/PD-1阻害薬治療は52.9%）だったとのことです。一部患者において進行時に状態の悪化によって2次治療が受けられなかった結果なのか、あるいは本来実施可能であった適切な2次治療が施されなかった結果なのかによって、大きく解釈が変わる可能性があります。いずれにしても、ほかの切除不能/転移性尿路上皮がんに対する1次治療に関する治験で、免疫チェックポイント阻害薬単独あるいは免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法の併用レジメンが軒並み苦戦している現状で、本試験の結果は大きなインパクトがあり、1次治療からの治療シークエンスが大きく影響を受けることは間違いないと考えられます。周術期補助療法としての免疫チェックポイント阻害薬と効果予測バイオマーカーUCに関する口演発表では膀胱全摘除術後の術後補助療法としてのアテゾリズマブの効果を検証したIMvigor010試験（NCT02450331）の結果が公表されました（Abstract#5000）。本試験では膀胱全摘標本を用いた病理学的病期が、（1）ypT2-4aまたはypN+（ネオアジュバント化学療法を受けた患者の場合）もしくは（2）pT3-4aまたはpN+（ネオアジュバント化学療法を受けなかった患者の場合）と診断された患者を対象に、アテゾリズマブ（1,200mg IV 3週間ごと）あるいは経過観察の2群に1：1の無作為割付を行い、無再発生存（DFS）を主要評価項目としました。今回はDFSの最終解析とOSの中間解析の結果が示されましたが、いずれもアテゾリズマブ群の優位性を示すことができませんでした（DFS 19.4対16.6ヵ月、95%CI：15.9～24.8対11.2～24.8ヵ月、HR：0.89、95%CI：0.74～1.08、p＝0.2466、OS 未到達 対 未到達、HR：0.85、95%CI：0.66～1.09、p＝0.1951）。転移性UCを対象としたIMvigor130試験（Doctors' Picks 2020年5月20日もご参照ください）と比較して、AEによる治療中断率が高かったことが原因として示唆されています。今後このセッティングでの免疫チェックポイント阻害薬の位置付けがどうなるかについては不透明なままとなっています。周術期補助療法としての免疫チェックポイント阻害薬の話題としては、無作為第II相DUTRENEO試験（NCT03472274）の結果がClinical Science Symposiumで報告されています（Abstract#5012）。本試験では、シスプラチン適格の筋層浸潤性膀胱がん（MIBC,、cT2-T4a、N≦1、M0）と診断された患者を、まず腫瘍の炎症誘発性IFN-γシグネチャー（腫瘍免疫スコア、TIS）を基準に「ホット」あるいは「コールド」に分類しました。このTISは以前にPD-1経路阻害薬の効果を予測すると報告されています（Ayers M, et al. J Clin Invest. 2017;127:2930-2940.）。「ホット」と診断された患者は術前補助療法としてPD-L1阻害薬デュルバルマブ1,500mg＋CTLA-4阻害薬tremelimumab 75mg×3サイクル（DU＋TRE群）あるいはシスプラチンベースの化学療法（G-CDDPまたはdd-MVAC、標準CT群）に無作為割り付けされ、「コールド」と診断された患者は全例が化学療法に割り付けられました。合計61例がエントリーされ、「ホット」と診断された患者のうち22例が標準CTを、23例がDU＋TREを受け、それぞれ36.4％（n＝8）、34.8％（n＝8）が主要評価項目であるpCRを達成しました（オッズ比：0.923、95%CI：0.26～3.24）。一方「コールド」と診断され標準CTを受けた16例の患者のうち68.8％（n＝11）がpCRを達成しました。DU＋TREの組み合わせは、MIBCに対する術前補助療法における効果的および安全なオプションであることが示されましたが、炎症誘発性IFN-γシグネチャーによる層別化では免疫チェックポイント阻害薬治療と標準化学療法のどちらから利益を得る可能性が高いかを予測することはできませんでした。免疫チェックポイント阻害薬治療の効果予測バイオマーカー研究としては、無作為第III相IMvigor130試験（NCT02807636）の患者における腫瘍の変異頻度（TMB）、PD-L1発現、Tエフェクター遺伝子発現（GE）および線維芽細胞TGF-β応答シグネチャー（F-TBRS）のバイオマーカーとしての有用性が報告されています（Abstract#5011）。これらのバイオマーカーは既報（Mariathasan S, et al. Nature. 2018;554:544-548.）によりアテゾリズマブ単独治療の効果予測因子として見いだされたものです。IMvigor130試験では転移性UC患者の1次治療としてアテゾリズマブ＋プラチナベースの化学療法（PBC）、アテゾリズマブ単独、またはPBC単独に1：1：1で無作為割り付けされ、主要評価項目としてPFSとOSを検証しました（Doctors' Picks 2020年5月20日もご参照ください）。上記項目は本試験における探索的バイオマーカー分析の対象とされていました。全1,200例の組み入れ患者のうち851例でバイオマーカー解析が可能でした。PD-L1高発現（IC2/3）はアテゾリズマブ単独 対 PBCにおけるアテゾリズマブ群の良好なOSを予測し、さらにPD-L1高発現（IC2/3）と高TMB（＞10変異/Mb）を組み合わせることによって、予測能が上昇しました。APOBEC関連変異は、アテゾリズマブ含有レジメンによるOSの改善と関連していました。このように、免疫チェックポイント阻害薬が進行性UCに対する1次治療あるいはMIBCに対する術前補助療法における治療オプションに入ってくるにつれて、治療効果予測に有用なバイオマーカーの重要性も高まってくることが予想されます。検体採取から検査を経て治療開始に至るまでの時間をいかに短縮できるかという点も、今後重要な課題となってくると思われます。腎細胞がん：免疫チェックポイント阻害薬＋TKIの中長期予後腎細胞がん（RCC）領域は前立腺がん・尿路上皮がんに比べると今年はややおとなしい印象でしたが、その中で、KEYNOTE-426試験（NCT02853331）の追加フォローアップのデータが口演セッションで発表されたので取り上げたいと思います（Abstract#5001）。この試験では861例の進行性淡明細胞型RCC（cc-RCC）に対する1次治療としてのペムブロリズマブ＋アキシチニブとスニチニブを、OSとPFSを主要評価項目として比較しました。今回、中央値27.0ヵ月（範囲：0.1～38.4ヵ月）のフォローアップで、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群のOS（HR：0.68、95%CI：0.55～0.85、p＜0.001、24ヵ月OS 74% vs.66%）およびPFS（HR：0.71、95%CI：0.60～0.84、p＜0.001、24ヵ月PFS 38% vs.27%）の延長効果が示されました。これらのベネフィットはIMDCリスク分類やPD-L1発現にかかわらず認められたということです。追加解析の結果、ペムブロリズマブ＋アキシチニブ群においては腫瘍縮小率がOSと相関していたことも示されました。また、RCC領域でも免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測因子に関する探索的研究の結果が散見されました（Abstracts#5009, 5010）。おわりに総じて、前立腺がんでは新規ARシグナル阻害薬のより早期ステップでの使用とPSMA関連核医学検査/治療（いわゆるTheranostics）の話題が、UCとRCCでは免疫チェックポイント阻害薬のさまざまなセッティングにおける有効性・安全性と治療効果予測のためのバイオマーカー探索が中心となった年であったと考えられます。来年になるとAntibody-conjugated drug（ACD）も登場し、各腫瘍いよいよ「役者」が出そろってくることになり、治療効果予測のバイオマーカー探索、さらにはバイオマーカーベースの治療方針を決める前向き試験等が登場することを期待しています。

　オーストラリア・モナシュ大学Eastern Health Clinical SchoolのWee-Kheng Soo氏は、全身療法が計画されている高齢者での包括的な高齢者機能評価や老年医学専門家の介入の有無を比較する無作為化非盲検試験・INTEGERATE試験の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。老年医学的介入群ではQOLが有意に改善し、予期せぬ入院や有害事象による早期治療中止が減少すると報告した。・対象：固形がんあるいはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）で、3ヵ月以内に化学療法、分子標的薬治療、免疫チェックポイント阻害薬療法が予定されている70歳以上の高齢者154例・試験群：本人申告による質問票での回答と高齢者機能評価（CGA）を実施。栄養、身体機能などの改善に向けた標準的介入に加え、併存疾患のケアなど、アセスメントに基づく個別介入を実施（76例）・対照群：通常ケア（78例）・評価項目：［主要評価項目］ ELFI（Elderly Functional Index）スコアによるQOL評価［副次評価項目］ヘルスケアサービスの利用状況、治療提供状況、機能、施設入所状況、気分、栄養状態、健康上の効用、生存状況　主な結果は以下のとおり。・追跡12週目でのELFIスコアは老年医学的介入群では71.4、通常ケア群で60.3（p＝0.004）、追跡18週目でのELFIスコアはそれぞれ72.0と58.7（p＝0.001）、追跡24週目ではそれぞれ73.1と64.6であった（p＝0.037）。・QOL評価での社会的機能、疾患による苦しみ、将来への不安の項目は追跡24週間中、一貫して老年医学的介入群は通常ケア群を上回っていた。・老年医学的介入群では通常ケア群と比較して救急対応が39％減少、予期せぬ入院が41％減少、予期せぬ入院時の終日横臥状態が21％減少した。・有害事象による早期治療中止率は老年医学的介入群が32.9％、通常ケア群が53.2％であった（p＝0.01）。　　これらの結果から、Soo氏は「抗がん療法が予定されている70歳以上の高齢者では包括的な老年医学的アセスメントを受けるべきである」と述べた。

レポーター紹介2020年のASCO、とくに肺がん領域は、比較的おとなしいエビデンスの報告が主体であった昨年に比べ、新たな知見が数多く報告された。その中でも、JCOG1205/1206試験の釼持先生、NEJ026試験の前門戸先生、NivoCUP試験の谷崎先生など、日本人演者のOral presentationが数多く報告されたことは特筆に値する。肺がん全体では、ADAURA試験などの初めての報告、さらには、CheckMate 9LA、CTONG1104試験、CASPIAN試験、CheckMate227試験、KEYNOTE-189試験など重要な試験のフォローアップの報告に注目が集まった。今回はその中から、とくに注目すべき演題について概観したい。JCOG1205/1206試験JCOG肺がん外科グループ、肺がん内科グループのインターグループ試験として実施された、完全切除後の、肺の高悪性度神経内分泌腫瘍（HGNEC）を対象として、標準治療としてのシスプラチン＋エトポシド、試験治療としてのシスプラチン＋イリノテカンを比較する第III相試験の結果を、研究事務局の釼持先生が報告された。本試験では、完全切除後の肺HGNEC、病理病期StageI～IIIA、221例が1：1にランダム化され、無再発生存割合を主要評価項目として実施された。HGNECは小細胞肺がん、大細胞神経内分泌がんなどを含み、完全切除例は非常にまれである。当初全生存期間が主要評価項目とされていたが、想定よりも予後が良好であったことから無再発生存期間に変更されている。本試験は、残念ながら中間解析で主要評価項目である無再発生存期間での有効性を示すことができる可能性が低いことが判明し、無効中止とされ、現在は全生存期間のフォローアップを行っている。今回報告された無再発生存に関するデータでは、両群のハザード比が1.076、95％信頼区間0.666～1.738、3年の無再発生存割合が標準治療群で65.4％、試験治療群で69.0％という結果であり、無再発生存期間中央値は両群とも到達していない。全生存期間についても、結果が報告されているものの、両群で明らかな違いは認められなかった。有害事象に関しては、すでに知られているシスプラチン＋エトポシド、シスプラチン＋イリノテカンの毒性プロファイルが再現されていた。肺がんの中でも希少フラクションに該当する完全切除後のHGNECに対して、第III相試験が実施されたことは世界で初めての快挙であり、これまで観察研究や単群試験の結果に基づいて実施されてきたHGNECの術後療法に、明確なエビデンスが確立された重要な試験である。全生存期間についてのフォローアップは継続中であり、そちらの結果も注目されている。CASPIAN試験進展型小細胞肺がんを対象に、プラチナ＋エトポシドを標準治療とし、デュルバルマブの追加、デュルバルマブ＋tremelimumabの追加をそれぞれ評価する第III相試験がCASPIAN試験である。主要評価項目は全生存期間、副次評価項目に無増悪生存期間、奏効割合などが設定されている。すでにデュルバルマブの追加が、有意に生存を延長するという結果が報告されており、IMpower133試験の結果で承認されたアテゾリズマブに続き、近い将来デュルバルマブが進展型小細胞肺がんの初回治療において使用可能となる見込みである。今回の発表では、本試験のうち、デュルバルマブ＋tremelimumabを使用する群に関する結果が示されている。主要評価項目の全生存期間において、ハザード比0.82、95％信頼区間0.66～1.00であり、これは事前に設定された有意水準をわずかに下回っており、デュルバルマブ＋tremelimumabについては主要評価項目を達成できなかった。また、アップデートされたデュルバルマブを単独で追加する群も含めた3本の生存曲線の解析結果も示されており、免疫チェックポイント阻害剤の追加により全生存期間の利益が得られることは明確であったが、デュルバルマブに加えてtremelimumabまで追加することの意義は生存曲線から見ても明らかではなかった。今後、進展型小細胞肺がんの1次治療においても、複数の免疫チェックポイント阻害剤、具体的にはアテゾリズマブ、デュルバルマブの使い分けについての議論を行う必要がある。KEYNOTE-604試験進展型小細胞肺がんを対象として、標準治療としてのプラチナ＋エトポシド療法に対して、ペムブロリズマブを追加することの意義を検証するために実施された第III相試験である。主要評価項目としては、無増悪生存期間、全生存期間がCo-primaryとして設定されており、無増悪生存期間にはα0.0048、全生存期間にはα0.0128がそれぞれ割り振られている。無増悪生存期間については、ハザード比0.75、95％信頼区間0.61～0.91であり、p値は0.0023と当初予定された有意水準を達成している。一方、全生存期間については、ハザード比が0.80、95％信頼区間0.64～0.98であり、p値は0.0164と一見すると有意であるように見えるものの、事前に設定された有意水準には到達しておらず、全生存期間については有効性を統計学的には示すことができなかった。この結果をどのように判断し、各国の規制当局がペムブロリズマブを承認するか否かは今後の情報を待ちたい。一方、無増悪生存、全生存の生存曲線を確認すると、いずれもIMpower133、CASPIANで示されたものと類似した形態を示しており、小細胞肺がんと非小細胞肺がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の挙動の違いが明瞭に示される結果であり、興味深い。CTONG1104試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のN1-2非小細胞肺がん患者を対象に、ゲフィチニブを試験治療（24ヵ月）、シスプラチン＋ビノレルビンを標準治療（4サイクル）として実施する第III相試験が、CTONG1104試験である。ADJUVANT試験とも呼ばれ、222例が登録されている。無病生存期間を主要評価項目とした本試験の結果は、すでに報告されている。今回アップデートされた無病生存期間の報告では、5年の無病生存割合が、ゲフィチニブ群で22.6％、シスプラチン＋ビノレルビン群で23.2％であった。生存曲線を見ると、当初ゲフィチニブ群の無病生存が明らかに良い傾向であったが、最終的に生存曲線は重なり、ハザード比は0.56、95％信頼区間0.40～0.79という結果であった。今回報告された全生存期間については、生存曲線は当初ゲフィチニブ群がやや上回る傾向があったものの全体ではほぼ一致しており、ハザード比は0.92、95％信頼区間0.62～1.36という結果であった。5年生存割合は、ゲフィチニブ群で53.2％、シスプラチン＋ビノレルビン群で51.2％であり、全生存期間においてゲフィチニブを術後療法として使用することの明確な意義は示されなかった。その背景として、シスプラチン＋ビノレルビン群で再発した患者のうち、51.5％がゲフィチニブなどEGFR-TKIの治療を受けていることが指摘されている。ADAURA試験の結果が初めて報告される中、本試験の意義は大きい。とくに、無病生存期間でハザード比では明らかにゲフィチニブの有効性が示されながらも、5年無病生存割合ではシスプラチン＋ビノレルビン群に追いつかれており、さらに、全生存期間でも両群に差がなかったことは注目すべき点である。これは、ゲフィチニブは無病生存期間を延長することにつながっているが、術後患者における根治率の向上には貢献していないあるいは、貢献していたとしても本試験の規模では検出できない程度のインパクトであることが示している。IV期非小細胞肺がんにおいてゲフィチニブに無増悪生存期間、全生存期間ともに勝利したオシメルチニブにより、異なる結果が得られるのか、ADAURA試験の結果とフォローアップデータに注目が集まる。ADAURA試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のStageIB、II、IIIA非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを試験治療（36ヵ月）、プラセボと比較した第III相試験がADAURA試験である。プラチナ併用療法による標準的な術後療法を受けていない患者の登録も許容されており、両群とも約半数が術後療法を受けている。682例の患者が1：1で両群に割り付けられた、EGFR-TKIを用いた試験としては大規模な試験である。主要評価項目はII期、IIIA期の患者における無病生存割合、副次評価項目として全患者集団での無病生存期間、全生存期間などが設定されている。久しぶりにASCOのPlenaryで発表された本試験の無病生存期間は、ハザード比0.17、95％信頼区間0.12～0.23という驚異的な結果であり、36ヵ月時点でのオシメルチニブ群の無病生存割合が80％、プラセボ群の無病生存割合が28％という明らかな違いが示されている。IB期も含む全集団においても、オシメルチニブの無病生存割合は79％と変化しなかったが、プラセボ群では41％とIB期が入った分良好な結果が示されている。サブセット解析においても一様にハザード比の点推定値はオシメルチニブの有効性を示しており、IB期212例の結果もハザード比0.50、95％信頼区間0.25～0.96と、1をまたいでいないことは注目に値する。この点はステージ別の無病生存曲線でも詳細に示されており、最も大きな恩恵を得るのはIIIA期など、より進行した集団であった。幸いなことに、オシメルチニブ群において治療関連死が報告されていないことも重要である。全生存期間については、示された生存曲線は24ヵ月前後の部分でオシメルチニブ群がやや良好な傾向を示しており、ハザード比は0.40、95％信頼区間0.18～0.90と報告されているが、現時点でのイベントは全体で5％程度までしか到達しておらず、今後大きく変動しうる。本結果については、発表当初からASCOのVirtual meetingのコメント欄、さらにはSNSで多数の議論を呼んでおり、オシメルチニブを標準治療としてEGFR遺伝子変異陽性、完全切除後の集団における術後アジュバントに使用するべきという意見と、全生存期間の結果を待つべきとする意見がともに提示されている。前述のCTONG1104試験が222例の試験で、無病生存の生存曲線が最終的には重なり、全生存期間でも明らかな違いを示すことができなかったのに対し、ADAURA試験は700例弱の十分な検出力を持った試験である。この試験規模の違いにより、CTONG1104試験では示されなかった全生存期間でのベネフィットが、ADAURAで示されるのか、肺がんの専門家が固唾をのんで見守っている。NEJ026試験EGFR遺伝子変異陽性、根治放射線治療不能のIIIB期、IV期非小細胞肺がんを対象として、エルロチニブを標準治療に、エルロチニブ＋ベバシズマブを評価した第III相試験がNEJ026試験である。同じレジメンを第II相試験で評価したJO25567試験は、無増悪生存期間で良好な結果を示したものの、当初予定されていなかった全生存期間の評価では、一部再同意の取得ができなかった患者のフォローアップができなかったなどの理由から、全生存に関しては満足できる評価が行われておらず、当初から全生存期間の評価を予定していたNEJ026試験の結果に注目が集まっていた。今回報告された全生存期間において、ハザード比は1.007、95％信頼区間0.681～1.490であり、生存曲線もほぼ重なっており、ベバシズマブを追加する明確な意義は示されなかった。サブグループ解析では、とくに無増悪生存期間の報告の際から注目されていた、EGFR遺伝子変異のタイプ別、具体的にはL858RとExon19delにおける効果の違いがOSで示されるのかが注目されたが、結果的にはいずれの変異でも全生存期間に明らかな違いは認められなかった。昨年初めて報告されたRELAY試験において、もう一つの血管新生阻害剤であるラムシルマブとエルロチニブの併用療法について、さらに大きなサンプルサイズでの検証が進められており、こちらの結果が今後の血管新生阻害剤とEGFR-TKI併用の評価を分ける重要な試験となる。さらに、血管新生阻害剤とオシメルチニブの併用療法についても、Phase III含めいくつもの試験が開始されており、TKIの違いにより異なる結果が得られうるのか、注目されている。CheckMate 9LA試験IV期あるいは再発のEGFR陰性、ALK陰性の非小細胞肺がんを対象として、初回治療におけるプラチナ併用療法とニボルマブ＋イピリムマブの有効性を、標準治療としてのプラチナ併用療法と比較する第III相試験がCheckMate 9LA試験である。主要評価項目は全生存期間とされており、副次評価項目に無増悪生存期間などが設定されており、719例が登録され、全生存期間について最短でも12.7ヵ月のフォローアップがされた時点での結果が報告されている。ニボルマブ＋イピリムマブのみでも化学療法に勝る結果がCheckMate227試験で報告されている中、プラチナ併用療法を2サイクル追加することにより、治療開始直後の生存曲線の落ち込み、すなわち、早期にPDとなり免疫チェックポイント阻害剤の恩恵を受けられない可能性がある患者集団を意識したレジメンとなっている。全生存期間における目標ハザード比0.75を、α0.05（両側）、検出力81％で検定し、全生存期間が統計学的に有意と示された場合はヒエラルキカルに無増悪生存期間、奏効割合の検定に進むという、ほかのニボルマブ＋イピリムマブ関連の試験に比べるとシンプルな試験設定が採用されている。アップデートされた全生存期間では、生存曲線もきれいに分かれ、打ち切りを多数認めるものの、いわゆるTail plateauのような雰囲気が示されている。ハザード比は0.66、95％信頼区間0.55～0.80であり、12ヵ月時点での生存割合が試験治療群で63％、標準治療群で47％と全生存期間での試験治療の意義が確認された。この結果は、組織型、PD-L1の発現割合別のそれぞれのサブセットでもほぼ再現されており、とくにPD-L1陰性の集団においても、全生存期間での明確なベネフィットが示されている。ニボルマブ＋イピリムマブということで、有害事象にも注目が集まり、やはり免疫関連有害事象の頻度は多いものの、ほかの免疫チェックポイント阻害剤と比較して根本的に異なる結果ではなかった。ただ、今回の報告では比較的有害事象に関する内容はシンプルであり、今後の追加報告に期待したい。また、別途報告されたCheckMate227試験の3年フォローアップ結果とも併せて、とくにPD-L1のサブセットによらない有効性という点でニボルマブ＋イピリムマブの特性が示されている。今後本試験レジメン、ニボルマブ＋イピリムマブが初回治療の選択肢として加わった場合の使い分けについて、今後さらに議論が続くものと思われる。KEYNOTE-189ポスター発表ではあるものの、KEYNOTE-189試験の“Final analysis”が報告されている。PD-L1発現レベルによらず、進行期、非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、プラチナ＋ペメトレキセドに対して、ペムブロリズマブの上乗せを検証した第III相試験である。すでに試験内容については各所で報告されている。今回のアップデートでは、全生存期間についてフォローアップ期間が延長された結果が示されている。とくに注目されたのは、いわゆるTail plateauと呼ばれる、ペムブロリズマブにより長期の効果が得られる患者集団が存在することによる効果が、プラチナ＋ペメトレキセドの上乗せによりさらに強化されるのか、それともペムブロリズマブ単剤と大きく異ならないのかという点であった。今回の発表において、PD-L1 50％以上の集団においては、生存曲線の後半が平坦になる雰囲気が出現しているものの、そのほかのサブセットではその気配はまだ認められていない。さらに、PD-L1 50％以上のサブセットにおいて、フォローアップ後半戦の生存割合、すなわちtailの高さに着目すると、ペムブロリズマブ単剤のKEYNOTE-024試験（全体集団）とはほぼ同等であり、KEYNOTE-042試験（PD-L1 50％以上のサブセット）よりは良い結果が得られている。試験に参加した患者集団が異なるため、試験間の比較は意味を持たないとはわかりつつも、KEYNOTE-189試験の長期フォローの結果は、とくにPD-L1高発現の患者において、免疫チェックポイント阻害剤にプラチナ併用療法を加える意義があるか否かについての議論で、注目され続けるものと考えられる。NivoCUP試験肺がんの話題から少し離れるものの、NivoCUP試験については本稿でも触れておきたい。本試験は、原発不明がんの患者を対象としたPhase II、医師主導治験であり、研究事務局の近畿大学の谷崎 潤子先生が報告されている。原発不明がんの精査のために、十分な組織診断、画像診断に加え、各診療科の診察を受けることが規定され、その結果をもって原発不明がんと診断された55例の患者が登録されている。無治療でも登録可能ではあるが、統計学的設定は既治療例を対象に組まれており、主要評価項目である奏効割合の期待値が20％、閾値が5％、α0.025（片側）、検出力80％で、38例の登録を目指し、実際は45例が登録された。この既治療45例での奏効割合は22.2％、95％信頼区間は11.2～37.1、CR 4.4％、PR 17.8％、SD 31.1％という結果であり、主要評価項目を達成している。同集団における無増悪生存期間は4.0ヵ月、全生存期間は15.9ヵ月であった。原発不明がんという治療選択肢が限定され、治療開発の対象となりにくい集団において、免疫チェックポイント阻害剤の有効性を示した試験の価値は高く、本試験の結果に基づき国内でニボルマブが原発不明がんにおいて保険診療で使用可能となることが期待される。企業の治療開発の対象となりにくい希少フラクションを対象として、患者に近い研究者が医師主導治験を実施し、Unmet needsを解消しようとする非常に良い事例である。さいごに残念ながら完全にVirtual開催となったASCOであるが、報告された知見には肺がんの日常診療を刷新させうる内容が含まれていた。Virtual meetingのシステムもおおむね安定しており、情報を得るという意味ではこの開催方法も一定の評価を受けるものと思われるが、発表者、また多数のエキスパートが一堂に会する中で、目の前で報告される新たなエビデンスについて議論する場として、Virtualな会議室はまだまだ不十分な点が多いと感じたことも確かであった。昨今の状況が一刻も早く解決され、会場に集えない方がVirtualで、また、会場に集える場合は現地で、同じように最新のエビデンスを体感できる時代が来ることを祈念している。

はじめに前回までは、がん免疫療法における免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の話が多かったのですが、最近登場してきた細胞療法のことにも触れておきたいと思い、全5回の連載予定をオーバーしていますが、もう少しお付き合いください。ICIは間接攻撃、細胞療法は直接攻撃ICIは、元々われわれの身体にある免疫細胞（とくにT細胞）を活性化させる治療であり、抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体がその代表です。つまり、ICIは「元々備わっている免疫を介して間接的にがんを攻撃している治療」だといえます。一方で、細胞療法は、「外からがん細胞を攻撃する細胞を入れる治療」です。利用している細胞が免疫細胞なので、「免疫療法」のくくりに入れる場合が多いです。細胞療法は、間接的なICIに比べて直接的な治療であり、その攻撃の仕方にはいろいろな免疫の要素が含まれます。「外から細胞を入れるなんて」と抵抗を感じる方もいるかもしれませんが、実はこの方法、かなり昔から取り組まれていたんです1）。抗体でT細胞を活性化させる「CAR-T細胞」細胞療法の中で、代表的な成功例がCAR-T細胞療法です2）。CARとは「キメラ抗原受容体：Chimeric Antigen Receptor」の略です。「キメラ」なので何かを「融合」させているのですが、「何を」「何のために」わざわざ融合させているのか、少し詳しく述べてみたいと思います。これまで、「T細胞ががん免疫の主役である!!」と繰り返し、しつこいくらいに述べてきました。少し思い出してほしいのですが、T細胞はその受容体であるTCRを介して、MHCというお皿の上に乗った抗原を認識して活性化し、がん細胞を攻撃していました（図1）。このTCRの替わりに「抗体」を使おう、というのがCARの発想です。画像を拡大する抗体とは、B細胞というリンパ球が産生し血中などに放出しているものです（正確には形質細胞ですが、これは元をたどるとB細胞なので、ややこしいのでここではB細胞とします）。繰り返しになりますが、がん細胞を含む異常細胞を攻撃・排除するための免疫を「細胞性免疫」と呼んでおり、T細胞が主役でした。一方、B細胞から産生され血中などに放出された抗体は、細胞の外にある異物を抗原として認識・結合して免疫反応を起こし、防御機構が働きます。血液で起きるということで、抗体が主につかさどる免疫を「液性免疫」と呼んでいます。抗体の由来はB細胞抗原受容体（BCR）です。BCRはTCRと同じように非常に多くのレパートリーを持つことで、さまざまな抗原を認識できます。治療にも用いられる抗EGFR抗体はEGFRを認識する抗体ですし、これまでにも散々登場した抗PD-1抗体はPD-1を認識する抗体です。抗体がTCRと大きく違うのは「MHCのお皿が必要ない」という点です。MHCは実はかなりの個人差があって、そのタイプに合わないとTCRが認識できないのですが、抗体はMHCとは無関係に抗原を認識することができます。T細胞ががん細胞を攻撃するためには、がん細胞を認識することが重要です。この認識の過程にTCRではなく抗体を使ってあげよう、というのがCARの発想です。人工的に合成した「抗体の抗原を認識する部分」をT細胞に導入することで、がん細胞の表面に出ている抗原であれば、MHCとは関係なくT細胞が認識できるようになります。しかし、単に認識するだけでは、がん細胞を攻撃できません。認識してさらにT細胞を活性化する必要があります。そこでT細胞に活性化シグナルを伝えるためのCD3という分子の一部分を抗体の抗原認識部分とキメラ化し、導入したものがCAR-T細胞です（図2）。画像を拡大するCD3はT細胞マーカーでもあり、同じ部分はT細胞の活性化にも重要です（図1）。単純な表現にすると「TCRの替わりに抗体を使ってT細胞を活性化させているものがCAR-T細胞」なのです。最近では、さらに活性化シグナルが入るように活性化共刺激分子であるCD28や4-1BBもキメラ化して導入したものが、すでに臨床で使われています（図2）。CAR-T細胞療法における成功例は、CD19という分子に対するものです。ある種の血液腫瘍にはCD19が非常に特異的に細胞表面に発現しており、これに対するCAR-T細胞療法は劇的な効果が報告され、臨床にも応用されています3）。ほかにも骨髄腫などで有望なものが報告されています。CAR-T細胞療法、ほかのがんへの応用は？ここまでの話で、「じゃあ、がん細胞表面の抗原とそれに対する抗体さえあれば、どんながんにも応用できるのでは？」と思われた方もおられるかもしれません。その発想は間違っていないのですが、いくつか問題点があります。一番の問題は、その細胞傷害効果が強力過ぎる、という点です。正常細胞にも発現している抗原を認識して傷害すると、大変な副作用が出る可能性が指摘されています。免疫を活性化させる物質であるサイトカインが体中で大量に放出され、ショック状態になってしまう「サイトカイン放出症候群」（これは正しく対処すればそこまで問題はないようです）や、中枢神経系に障害を起こす有害事象も報告されています。したがって、CD19のようにがん細胞表面に非常に特異的でないと開発が難しく、血液腫瘍以外への開発はなかなか進んでいません。そのほかの細胞療法CAR-T細胞療法の成功例を紹介しましたが、「わざわざ面倒なキメラなんて作らなくてもいいのでは？」と思った方もいるかと思います。そうですね、「TCRを直接使ってあげればいいんじゃない？」というのはより単純な発想で、実はこちらも以前から取り組まれており、TCR-T細胞療法と呼ばれています。紆余曲折はあるのですが、特定のがん抗原に対して有望なものも報告され、本邦でも開発が進んでいます。ただし、CARと異なり、TCRはMHCのタイプによっては認識できないため、特定のMHCを持つ患者さんにしか使用できない、という別の問題点もあります。患者さん由来の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を体外で培養・増殖させて、がんを攻撃するT細胞を増やし、体内に戻すTIL療法も効果が報告されています1,4）。本邦ではなかなか手間の問題でできていませんが、海外ではベンチャーもできており、大々的に治験が行われています。TIL療法は悪性黒色腫に対して古くから効果が報告されていましたが、最近ではそれ以外の腫瘍でも効果が報告され、注目を集めています。人工的に細胞を作ることに関して、「えっ」と思う方もおられるかもしれませんが、実は以前から実験室レベルで細胞の遺伝子操作をすることは、比較的簡単にできるようになっています。私も大学院時代の初期に教えてもらいました。CAR-T細胞療法は本邦ではこれから広がる治療ですが、そういった技術面の進歩もあり、今後もこれまでなかったような治療が次々に登場してくるかもしれません。次回はそんな将来像に少し触れ、締めにしたいと思います。1）Rosenberg SA, et al. Science. 2015;348:62-68.2）Singh AK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:e168-e178.3）June CH, et al. N Engl J Med. 2018;379:64-73.4）Zacharakis N,et al. Nat Med. 2018;24:724-730.

　未治療のBRAFV600変異陽性進行悪性黒色腫患者の治療において、BRAF阻害薬ベムラフェニブ＋MEK阻害薬cobimetinibによる標的治療に、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）阻害薬アテゾリズマブを追加すると、無増悪生存期間（PFS）が有意に延長し、安全性と忍容性も許容範囲であることが、ドイツ・ハノーバー医科大学のRalf Gutzmer氏らが行った「IMspire150試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年6月13日号に掲載された。免疫チェックポイント阻害薬、およびBRAF阻害薬＋MEK阻害薬併用はいずれも、BRAFV600変異陽性転移悪性黒色腫のアウトカムを改善すると報告されている。BRAF阻害薬＋MEK阻害薬併用は高い奏効率を有するが奏効期間は短く、免疫チェックポイント阻害薬は持続的な奏効をもたらすものの奏効率は相対的に低い。このような相補的な臨床的特徴から、これらの併用療法に注目が集まっているという。PFS期間を評価するプラセボ対照無作為化試験　本研究は、20ヵ国112施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2017年1月～2018年4月の期間に患者登録が行われた（F Hoffmann-La RocheとGenentechの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、StageIVまたは切除不能なStageIIIcのBRAFV600変異陽性悪性黒色腫で、全身状態（ECOG PS）が0/1の患者であった。前治療を受けた患者は除外した。　被験者は、アテゾリズマブ＋ベムラフェニブ＋cobimetinibまたはプラセボ＋ベムラフェニブ＋cobimetinibを投与する群に無作為に割り付けられた。28日を1サイクルとし、1サイクル目にはベムラフェニブ＋cobimetinibのみが投与され、2サイクル目以降にアテゾリズマブまたはプラセボが追加された。　主要アウトカムは、担当医判定によるPFSであった。奏効率は同等、奏効期間は延長　514例が登録され、アテゾリズマブ群に256例（年齢中央値54.0歳［範囲：44.8～64.0］、女性41％）、プラセボ群には258例（53.5歳［43.0～63.8］、42％）が割り付けられた。　追跡期間中央値18.9ヵ月の時点におけるPFS中央値は、アテゾリズマブ群がプラセボ群に比べ有意に延長した（15.1ヵ月vs.10.6ヵ月、ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.63～0.97、p＝0.025）。事前に規定されたサブグループのほとんどで、PFS中央値がアテゾリズマブ群で良好な傾向が認められた。　アテゾリズマブ群は93例（36％）、プラセボ群は112例（43％）が死亡し、全生存期間（OS）に差はなかった（HR：0.85、95％CI：0.64～1.11、p＝0.23）。2年時の無イベント生存率はそれぞれ60％および53％だった。　担当医判定による客観的奏効率は、両群でほぼ同等であった（アテゾリズマブ群66.3％ vs.プラセボ群65.0％）。一方、奏効期間中央値は、アテゾリズマブ群のほうが長かった（21.0ヵ月vs.12.6ヵ月）。　両群で最も頻度の高い有害事象は、クレアチニン・ホスホキナーゼ上昇（51.3％ vs.44.8％）、下痢（42.2％ vs.46.6％）、皮疹（両群とも40.9％）、関節痛（39.1％ vs.28.1％）、発熱（38.7％ vs.26.0％）、アラニン・アミノトランスフェラーゼ上昇（33.9％ vs.22.8％）、リパーゼ上昇（32.2％ vs.27.4％）であった。有害事象による治療中止は、アテゾリズマブ群が13％、プラセボ群は16％で発生した。　著者は、「OSのデータはimmatureであったが、15ヵ月時の生存曲線はアテゾリズマブ群で良好な傾向がみられた。本研究の生存データは、この患者集団における至適な治療パラダイムに、有益な情報をもたらすであろう」としている。

レポーター紹介今年のASCOは史上初めてオンラインのみでの開催となった。もちろん大規模な移動や集会は、新型コロナウイルスの感染伝播のリスクとなるためであるが、この傾向は今後も続くと思われる。すでに9月にマドリードで開催予定であったESMO2020も、virtualで行われることが決定している。移動時間や、時差を気にせず自室のPCでプレゼンテーションを見ることができる一方、ポスター会場での海外の研究者との直接のやりとりや、世界中のオンコロジストが集まる、あの会場の雰囲気を味わえなくなるのは寂しいものである。さて、上部消化管がん領域から、5演題ほど紹介したいと思う。HER2陽性胃がんに対するDESTINY-Gastric01試験は、HER2陽性胃がんに新たな標準治療を提供し、ほぼ同日に臨床系で最も権威があるといわれているNew England Journal of Medicineに掲載される1)など、最も注目すべき発表となった。Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: A randomized, phase II, multicenter, open-label study (DESTINY-Gastric01).HER2陽性胃がん、接合部腺がんに対するT-DXdのランダム化第II相試験Shitara K et al.T-DXdは、トポイソメラーゼI阻害薬（deruxtecan）を抗HER2抗体に結合（conjugate）させたADC（antibody-drug conjugate）製剤であり、HER2を発現した細胞に結合し、内部に取り込まれたderuxtecanが細胞障害を来し、効果を発揮する。Phase I試験では、トラスツズマブに不応となった患者に対して、43.2％の奏効割合を示し、有効性が期待されていた薬剤である。日本の第一三共株式会社が開発した薬剤という意味でも注目される。DESTINY-Gastric01試験では、フッ化ピリミジンと、プラチナ製剤と、トラスツズマブを含む2レジメン以上の治療歴のあるHER2陽性（IHC3+、IHC2+/ISH+）胃がんを対象に、187名が日本と韓国より登録された。125名がT-DXd群、62名が医師選択治療群（PC群）に割り付けられた。全例トラスツズマブの投与歴があり、タキサン系薬剤の投与歴は、T-DXd群とPC群で、84％と89％、ラムシルマブ投与歴は75％と66％、免疫チェックポイント阻害薬の投与歴は、それぞれ35％と27％であった。主要評価項目は奏効割合で、T-DXd群で42.9％、PC群で12.5％と有意にT-DXd群で良好であった。無増悪生存期間中央値も、5.6ヵ月と3.5ヵ月（HR＝0.47）、生存期間中央値も12.5ヵ月と8.4ヵ月（HR＝0.59、p＝0.0097）と有意にT-DXd群が良好であった。一方T-DXd群では、主に血液毒性が多く認められ、Grade3以上の好中球減少を51％認めたが、発熱性好中球減少は6名（4.8％）であり、治療関連死は両群に1名ずつ認められ、肺炎であった。注目すべき有害事象として、肺臓炎をT-DXd群にて9.6％に認めたが、多くはGrade2以下であった。T-DXdはすでに2020年4月に乳がんに対して適応承認を取得しているが、治療歴のあるHER2陽性胃がん患者に対しても、適応承認申請中であり、近いうちに実臨床にて使用可能になると思われる。HER2陽性の肺がんや、大腸がんに対しても有効性が示されており、アストラゼネカと第一三共が提携を結び、日本以外の地域においても、他がんや、HER2陽性胃がんへの1次治療への開発などが期待されている。FOLFIRI plus ramucirumab versus paclitaxel plus ramucirumab as second-line therapy for patients with advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with or without prior docetaxel: Results from the phase II RAMIRIS Study of the AIO.胃がん2次治療における、FOLFIRI＋ラムシルマブと、パクリタキセル＋ラムシルマブのランダム化比較第II相試験Lorenzen S et al.RAINBOW試験の結果、胃がんの2次治療は、パクリタキセルとラムシルマブの併用療法が標準治療である。1次治療不応後だけでなく、術後補助化学療法中や終了後6ヵ月以内の再発の場合もフッ化ピリミジン不応と考えて、2次治療であるパクリタキセルとラムシルマブが投与される。しかし近年、術後のドセタキセル＋S-1療法や、欧米では、術前後のFLOT療法など、周術期の化学療法でタキサン系薬剤が用いられる傾向にあり、術後早期再発にてタキサン系薬剤以外の薬剤とラムシルマブの併用療法の評価を行う必要が生じてきた。もともと欧州で胃がんの2次治療のひとつであるFOLFIRIにラムシルマブを併用した治療と、標準治療であるパクリタキセル＋ラムシルマブを比較するRAMIRIS試験が計画された。フッ化ピリミジンとプラチナを含む化学療法から6ヵ月以内に進行が認められた胃がん患者を対象とし、ドセタキセルの使用については許容され、調整因子とされた。PTX＋RAM群に38名、FOLFIRI＋RAM群に72名が割り付けられ、約65％の患者がタキサン使用歴ありだった。奏効割合は、FOLFIRI＋RAM群は22％、PTX＋RAM群は11％、タキサン使用歴あり患者に絞ると、25％と8％と、FOLFIRI＋RAM群で良好な傾向であった。生存期間中央値は、それぞれの群で、6.8ヵ月と7.6ヵ月、無増悪生存期間中央値は3.9ヵ月と3.6ヵ月、タキサン使用歴ありだと、7.5ヵ月と6.6ヵ月、4.6ヵ月と2.1ヵ月であった。現在第III相試験が進行中であり、とくにタキサン使用歴のある患者についてはFOLFIRI＋RAMが標準治療になる可能性がある。日本ではCPT-11＋RAMの結果も報告されており、FOLFIRIである必要があるのかなどいくつかの疑問もあり、今後の結果が注目される。Perioperative trastuzumab and pertuzumab in combination with FLOT versus FLOT alone for HER2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: Final results of the PETRARCA multicenter randomized phase II trial of the AIO.切除可能HER2陽性胃がんに対して、周術期FLOT単独とFLOTとトラスツズマブとペルツズマブの併用療法を比較するランダム化第II相比較試験～PETRARCA試験最終解析Hofheinz RD et al.欧米では、切除可能胃がんの標準治療は術前術後のFLOT療法であるが、HER2陽性胃がんに対する周術期の分子標的治療薬の上乗せ効果については明らかではない。また、トラスツズマブとペルツズマブの併用については、乳がんでは上乗せ効果が示され、標準治療となっているが、胃がんの初回治療での化学療法とトラスツズマブに、ペルツズマブの上乗せ効果をみたJACOB試験では、ペルツズマブの上乗せは良好な傾向を示したものの、有意差を示さず、ネガティブな結果であった。PETRARCA試験ではFLOT単独群とFLOT＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ（FLOT＋TP）群にランダムに割り付けられ、主要評価項目は病理学的完全奏効（pCR）割合とされた。FLOT群に41名、FLOT＋TP群に40名が割り付けられ、pCR割合は12％、35％とFLOT＋TP群で有意に良好であった（p＝0.02）。無病生存期間中央値はFLOT群で26ヵ月、FLOT＋TP群で未達であった（HR＝0.576、p＝0.14）。生存期間中央値は両群で未達、HRは0.558、p＝0.24と、観察期間は不十分ながら、FLOT＋TP群で良好な傾向であった。術前術後化学療法での有害事象はFLOT＋TP群でGrade3以上の下痢（5％ vs.41％）、疲労（15％ vs.23％）が多かったが、術後合併症は両群で差はなく、R0切除割合はFLOT群で90％、FLOT＋TP群で93％、術後60日以内死亡も両群で1名ずつであった。本試験は、少ない症例数ながら、周術期でのHER2陽性胃がんに対する分子標的治療薬が有用な可能性を示した。ペルツズマブを併用することで、トラスツズマブの耐性機序のひとつであるHER3からのシグナルを抑え、短期的な有効性が上昇することを示した。JACOB試験で有意な差が出なかったのは、後治療などで効果が薄まったためと考えられるが、短期的な腫瘍縮小効果が差を生み出せる周術期でどうなのか、今後の検討が期待されるSintilimab in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma refractory to previous chemotherapy: A randomized, open-label phase II trial (ORIENT-2).治療歴のある食道扁平上皮がんに対するsintilimabのランダム化第II相試験ORIENT-2試験Xu J et al.近年食道扁平上皮がんに対して免疫チェックポイント阻害薬の有効性が報告されており、ATTRACTION-3試験では、2次治療において、バイオマーカーにかかわらずタキサン系薬剤と比較してニボルマブが有意に生存期間を延長し、日本・韓国・台湾において、ニボルマブが食道扁平上皮がん既治療例に対して適応承認を得ている。KEYNOTE-181試験では、ペムブロリズマブが、CPS（combined positive score）10以上の食道がんにおいて、化学療法群と比較して生存期間延長を示し、米国では、CPS10以上の食道扁平上皮がんに対して適応承認が得られている。また、中国で行われた第III相試験であるESCORT試験では、抗PD-1抗体であるcamrelizumabが既治療例の食道扁平上皮がんに対して、化学療法群と比較して生存期間の延長を示している。ORIENT-2試験は、既治療例食道扁平上皮がんに対する、抗PD-1抗体であるsintilimab群と、医師選択化学療法群を比較した、ランダム化第II相試験であり、180名が登録され、それぞれの群に95名割り付けられた。医師選択化学療法では72名がイリノテカンで、15名がパクリタキセルを投与された。中国では、初回化学療法において、タキサン系とプラチナ系薬剤が併用されることが多く、そのため2次治療としてイリノテカンが用いられることが多い。主要評価項目である生存期間は、中央値がsintilimab群で7.2ヵ月、化学療法群で6.2ヵ月（HR＝0.70、p＝0.03）と有意にsintilimab群にて延長を認めた。奏効割合も12.6％と6.3％と、sintilimab群で良好な結果であったが、無増悪生存期間中央値では、sintilimab群で1.6ヵ月、化学療法群で2.9ヵ月という結果であった。曲線はクロスしており、後半でsintilimab群が持ち直し、HRでは1.0と両群で差を認めなかった。PD-L1の発現や、そのほかのサブグループの有効性の発表はなかったが、NLR（neutrophil-to-lymphocyte ratio）3未満の集団は、3以上の集団に比べて、sintilimabの有効性が上昇することが示された。安全性に新たな知見はなかった。sintilimabも過去の報告と同様の効果を食道扁平上皮がんに対して示したが、このラインではすでに複数のチェックポイント阻害薬が承認されており、差別化をどのように行うかが今後の課題と思われる。すでに初回化学療法での併用効果や、化学放射線療法との併用、周術期での効果など、食道扁平上皮がんにおける免疫チェックポイント阻害薬は、新たな局面を迎えている。Final analysis of single-arm confirmatory study of definitive chemoradiotherapy including salvage treatment in patients with clinical stage II/III esophageal carcinoma: JCOG0909.病期II/III食道がんに対する、根治的化学放射線療法と救済治療を含む単アームの検証的試験～JCOG0909最終解析Ito Y et al.切除可能食道がんに対する治療は、術前治療に引き続く食道切除術であり、日本では術前化学療法、欧米では術前化学放射線療法が主に行われている。食道扁平上皮がんは放射線感受性が高く、化学放射線療法のみでがんが消失、完全反応（CR）となるケースも少なくない。CRとなる患者は、比較的大きな侵襲となる食道切除術を行わずに根治が得られる可能性を考え、欧米でも、化学放射線療法を行い、CRが得られた患者に対して、切除を行う群と、慎重観察を行い、がんの再発が認められたら切除に行く群のランダム化比較試験が行われたりしている。ただ、化学放射線療法後にどのような基準で手術に行くのか、タイミングはいつがよいのか、その時のリスクがどの程度なのか、まだよくわかっていない。JCOG0909は、まず放射線線量50.4Gyにて、根治的化学放射線療法を行い、CRあるいは、腫瘍の縮小が良好な場合は治療継続と経過観察、明らかな遺残あるいは再発を来した場合は救済手術あるいは救済内視鏡を行うことをプロトコール治療に組み込んだ単アームの試験である。線量を60Gyとしていた時代に行われたJCOG9906では、救済手術での治療関連死が10％以上認められ、放射線後に行う救済手術のむつかしさが浮き彫りになった。JCOG0909ではその経験を踏まえ、線量を抑える代わりに、5-FUの投与量を増やし、また頻回に評価することで、腫瘍が増大する前に救済手術を試みるような設定がなされた。94名の食道扁平上皮がん患者が登録され、病期IIA/IIB/IIIの内訳は、22/38/34と比較的II期が多かった。完全奏効割合は58.5％と既報と比較して同等かやや低い傾向であったが、これは早めに救済手術に持ち込む戦略であることや、5-FUの増量により食道炎が増加し、CRの判定が遅れたことなどが影響していると思われる。5年の経過フォロー後の結果として、5年生存割合は64.5％、5年無増悪生存割合は48.3％と、既報の化学放射線療法のJCOG9906試験の36.8％と25.6％と比して大幅に改善された。術前化学療法と手術療法の組み合わせと比較しても、JCOG9907試験のB群の55％、44％と、引けを取らない結果であった。27名の患者で救済手術が行われ、R0切除となった21名では、3年生存48.3％と長期生存が得られている。食道気管肺の瘻孔形成による周術期死亡が認められたが、救済手術はおおむね安全に実施されていた。5年食道温存生存割合は54.9％と高い値を示し、根治的化学放射線療法により、食道温存をしたまま長期生存が期待できることを示した。また、仮に遺残や再発した場合でも切除可能な段階であれば、救済手術を行うことで、約半数の患者が長期生存を達成できることが示された。現在免疫チェックポイント阻害薬と根治的化学放射線療法の併用療法の検討が開始されており、より高いCR割合が得られるようになれば、まず化学放射線療法を行い、CRになれば、食道温存したまま経過観察、遺残すれば、救済手術を行う、という治療戦略が一般的になる可能性も秘めている。前向き試験の中で、救済手術の安全性と有効性をしっかりと示した例は世界的にもなく、食道がんの臨床に影響を与える結果と思われた。一方で、比較対象となる術前治療と手術のエビデンスであるJCOG9907などと比較して、II期が占める割合が多いため、治療成績については考慮する必要がある、食道がんの専門病院で、経験のある腫瘍内科医と、外科医が治療した結果のため、どこまで一般化できるのか、などの指摘もあるが、今後につながる内容であった。文献1.Shitara K, et al. N Engl J Med. 2020 May 29. [Epub ahead of print]

レポーター紹介2020 ASCO Annual Meetingは、世界的な新型コロナウイルス感染症拡大の影響を受け、2020年5月29日から短縮された日程でWeb開催により実施された。実地臨床が大きく変わる瞬間を現地で経験できないのは少し残念であったが、本年も重要な研究結果が多く報告された。本稿では、その中から大腸がん関連の演題をいくつか紹介したい。進行再発大腸がん患者全体に対する画期的な新薬はここ数年登場していないものの、バイオマーカーに基づくprecision medicineの実現は確実に進歩してきている。今年のASCOでも、BRAF、HER2、MSIに関する発表に加えて新たにKRAS異常に対する新薬のpreliminaryな結果発表があった。一方で、周術期化学療法は、本邦からのJCOG0603を含め注目演題が複数発表された。#4005: JCOG0603A randomized phase II/III trial comparing hepatectomy followed by mFOLFOX6 with hepatectomy alone for liver metastasis from colorectal cancer: JCOG0603 study.肝転移切除例に対する周術期化学療法切除可能大腸がん肝転移例に対する治療は、根治的外科切除である。欧米では、EORTC40983試験などの結果から、周術期にオキサリプラチン併用療法を6ヵ月間実施することが標準治療と認識されている。ただ、EORTC40983試験は主解析では無再発生存期間（DFS）の有意な延長を認めなかったこと、全生存期間（OS）延長は認めなかったことなどから、賛否が分かれる試験であった。今回、本邦から大腸がん肝転移切除例に対し経過観察と術後FOLFOX療法6ヵ月間とを比較する第II/III相試験（JCOG0603）の結果が発表された。2007年3月から2019年1月までに300例の患者が登録された。同時性肝転移56％、肝転移個数1～3個約90％、最大径5cm未満約86％で両群に差はなかった。2019年12月に実施された3回目の中間解析において、効果安全性評価委員会から早期中止が勧告され、今回公表された。主要評価項目のDFS中央値は経過観察群1.5年、FOLFOX群5.1年で有意にFOLFOX群が良好であった（HR：0.63、96.7％CI：0.45～0.89、p＝0.002）。一方、3年全生存割合は91.8％ vs.87.2％と有意差を認めないものの、FOLFOX群で生存曲線が下回る傾向であった（HR：1.25、95％CI：0.78～2.00）。FOLFOX群では、Grade3以上の感覚性末梢神経障害を14％、好中球減少を50％に認めた。DFSとOSが乖離した要因として発表者らは、（1）化学療法による肝障害により再発の見落とし、（2）試験初期（1st phase II）での化学療法のコンプライアンス不良、（3）再発後の治療のインバランス、（4）化学療法群における再発後のOSが不良、が考えられると考察した。大腸がん肝転移例ではDFSとOSと相関せず、FOLFOXによる術後補助化学療法は再発後のOSを短くする可能性があることから、FOLFOX療法に利益はない（not beneficial）と結論付けた。ディスカッサントのコロラド大学Dr. Lieuは、本試験について主要評価項目のDFSはpositiveであるから、現在の標準治療である周術期オキサリプラチン併用療法6ヵ月間は変える必要はないと結論付けていた。EORTC40983試験を含めて考えても、術後補助化学療法の実施によるDFS延長効果は揺るぎないものであるが、OS延長効果には結び付いていない。おそらく2nd operationによりcureできているのだと考えられる。DFS延長（＝2回目の手術をしなくてもよい）と化学療法によるQOL低下などのデメリットを考慮したshared decision makingにより実地臨床では治療選択されるだろう。一方で、補助療法によりメリットを得られる集団の同定や、non-resectable recurrenceを減らすためのさらなる強化レジメンの開発も必要だろう。#4006: RAPIDOShort-course radiotherapy followed by chemotherapy before TME in locally advanced rectal cancer: The randomized RAPIDO trial.局所進行直腸がんに対するTNT（Total neoadjuvant therapy）局所進行直腸がんに対する標準治療は、欧米では術前化学放射線療法（NeoCRT）＋根治的外科切除（＋術後補助化学療法）である。本邦では、根治的外科切除＋側方郭清＋術後補助化学療法を標準としている施設が多いものの、近年、欧米に準じてNeoCRTを実施する施設も増えてきた。NeoCRTを実施した場合の術後補助療法のコンプライアンスが不良であることから、術前化学療法も併せて実施するTotal neoadjuvant therapy（TNT）が期待されているが、従来の標準治療との比較試験での長期成績は明らかではなかった。今回、TNTの有用性を検証する第III相試験の1つであるRAPIDO試験の結果が、欧州から報告された。RAPIDO試験はT4 or N2などの高リスク局所進行直腸がん患者に対して、標準CRT群（カペシタビン併用 RT 50～50.4Gy/25～28回＋手術＋術後CAPOX 8サイクルもしくはFOLFOX 12サイクル）と、TNT群（short course RT 25Gy/5回＋CAPOX 6サイクルもしくはFOLFOX 9サイクル＋手術）とが比較された。920例が登録され、年齢中央値62歳、T4約30％、N2約65％で両群に差はなかった。pCR率はCRT群14.3％、TNT群28.4％で、有意にTNT群で良好であった。主要評価項目のDisease-related Treatment Failureは3年時点でCRT群30.4％、TNT群23.7％で、TNT群で良好であった（HR：0.75、95％CI：0.60～0.96、p＝0.019）。3年時点での遠隔転移再発率は26.8％ vs.20.0％（HR：0.69、p＝0.005）、局所再発率 は6.0％ vs.8.7％（HR：1.45、p＝0.09）であった。長期生存の結果は不明であるものの、主要評価項目を達成し、TNTは新たな標準治療といえるだろう。遠隔転移再発の抑制には周術期の化学療法の重要性は容易に想像できるが、とくにTNTとして術前に実施することで術後の実施よりも有効性が高いことは大変興味深い。今回ASCOではPRODIGE 23試験の結果も発表され、こちらもTNTの有用性を示唆する結果であった。同様の試験が欧米で複数実施中であり、これらの試験の結果も楽しみであるが、どんどんTNTが主流になっていく印象を受けた。また、short course RTについては、本試験ではやや局所制御率に差が求められ、その局所制御には不安が残るが、Polish試験では従来のCRTと同程度の局所制御割合が報告されている。COVID-19感染拡大の影響もあり、long courseのRTよりshort courseが急速に広がっていく可能性もある。#LBA4: KEYNOTE-177Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study.切除不能のMSI-H大腸がんに対する初回治療としてのペムブロリズマブ療法マイクロサテライト不安定性陽性（MSI-H）などのミスマッチ修復機能欠損のある切除不能大腸がん（dMMR/広義のMSI-H）は本邦では約3％に認められ、KEYNOTE-164試験やCheckmate-158試験の結果から、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害薬の有効性が確立されている。いずれも第II相試験だけの結果で薬事承認・保険償還されていることから、標準治療との有効性の比較データはなかった。今回、切除不能MSI-H大腸がんに対する初回治療として従来の化学療法（FOLFOX/FOLFIRI＋分子標的治療薬）とペムブロリズマブ療法とを比較する第III相試験（KEYNOTE-177試験）の結果がプレナリーセッションで発表された。MSI-H大腸がん307例が登録され、右側結腸約70％、BRAF V600E変異型約25％、RAS変異型約25％（未評価約30％）であった。本邦からを含めアジア人も約15％登録されている。主要評価項目の無増悪生存期間中央値は化学療法群8.2ヵ月、ペムブロリズマブ群16.5ヵ月であった（HR：0.60、95％CI：0.45～0.80、p＝0.0002）。客観的奏効割合は、化学療法群33.1％、ペムブロリズマブ群43.8％（p＝0.0275）であったが、最良効果がPDである割合は化学療法群12.3％、ペムブロリズマブ群29.4％とむしろペムブロリズマブ群で高い傾向であった。Grade3以上の有害事象発生割合は化学療法66％、ペムブロリズマブ22％（免疫関連9％を含める）であった。化学療法群における免疫チェックポイント阻害薬へのクロスオーバー率は59％であり、その有効性は報告されなかった。以上、ペムブロリズマブの初回治療としての有効性が証明されたことから、初回治療にも適応拡大が行われるだろう。現在、ニボルマブ＋イピリムマブ療法の第III相試験も登録中であり、MSI-H大腸がんは免疫チェックポイント阻害薬を中心とした治療にシフトしていくだろう。BRAF V600E変異型かつMSI-Hの場合にどちらの治療薬を最初に使うのがよいのか、免疫チェックポイント阻害薬の至適投与期間やリチャレンジなど新しい疑問が出てきている。最後に今年のASCO大腸がん領域の演題からいくつかを紹介したが、上記演題のほかにも切除不能大腸がんに対するHER2阻害薬DS-8201aの有効性やBRAF阻害薬のBEACON試験の続報など、さまざまな興味深い演題の発表があった。ASCO2020のテーマは“Unite and Conquer: Accelerating Progress Together”、力を合わせてがんを克服する、というものであったが、Virtual meetingでも世界中から最新のエビデンスが発信され、意見交換ができた。新型コロナウイルス感染の中でも、がんの克服に向けて絶え間なく努力を続けていく必要がある。

レポーター紹介2020年のASCOは、COVID-19の影響でVirtual meetingとなり、2020年5月29日からWebで開催された。これまでのASCOの歴史の中でも初めてである。かれこれ10年以上、毎年この時期はシカゴに出掛けてASCOに参加している私にとって、何となく寂しさを感じずにはいられなかった。また、今年は自分の演題がPoster discussionに採択されていただけに、ぜひ、ASCOのマコーミックプレイスで皆と一緒にDiscussionしたかったなあとしみじみ感じました。ASCOの期間中に行われる製薬企業とのミーティングもWeb開催となり、海外の先生方や製薬企業の方々とパソコンの画面越しにdiscussionすることとなり寂しいものがあった。でも逆にVirtual meetingになったことで、毎年1週間ASCOのために診療を休んでいたが、今年は診療を休まなくて済み、外来が滞りなく進められた。また、今回参加費は無料で、ASCOの年会費だけで閲覧でき、旅費もかからないため数十万円の費用が浮いた。そういう意味では、非常に経済的なASCOであり、今後の学会の在り方を考えさせられるところもあった。しかし、やはりFace to Faceには代え難いものもあり、来年はCOVID-19が落ち着いて、皆で顔を見ながら、会話したいものである。さて、本題に移りたい。今年は、肝細胞がん領域では、Oral presentationが3演題、Poster discussionが2演題、計5演題が取り上げられており、例年より多くの演題が取り上げられていた。光栄なことに、この5演題のうち、私の発表が1演題、共著者が2演題であり、中国の演題以外には参画することができたことは誇らしかった。Poster発表でも、肝細胞がんは23演題と、膵がんの28演題に次いで多かった。最近、新規薬剤で立て続けにPositiveな結果が出ているためか、肝細胞がんの演題が急に増えてきた印象である。Oral Presentation切除不能肝細胞がんの1次治療例に対するdonafenib vs.ソラフェニブ 1）1次治療例に対するdonafenibとソラフェニブを比較した第II/III相試験が中国から報告された。donafenibは、ソラフェニブの重水素化誘導体であり、構造的にもよく似ているマルチキナーゼ阻害剤である。切除不能肝細胞がんの患者668例がdonafenib群とソラフェニブ群に1：1にランダム割付された。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）、病勢制御割合（DCR）、有害事象であった。本試験は、レンバチニブのREFLECT試験と同様の試験デザインで、まずは非劣性（非劣性マージン＜1.08）を確認し、非劣性が証明されたら、優越性を検討するデザインであった。患者背景は両群に差は認めなかったが、中国1ヵ国で行った試験であり、B型肝炎の患者が90％を占めていた。OS（中央値）はdonafenib 12.1ヵ月、ソラフェニブ10.3ヵ月、ハザード比0.831（95％信頼区間[CI]：0.699～0.98）で、有意差が認められた（p＝0.0363）。PFS（中央値）はdonafenib 3.7ヵ月、ソラフェニブ3.6ヵ月、ハザード比0.909（95％CI：0.763～1.082）で、有意差は認めなかった（p＝0.2824）。ORRとDCRはdonafenib群4.6％と30.8％、ソラフェニブ群3.6％と28.7％で、donafenibでやや良好であるが有意差は認めなかった。有害事象はソラフェニブでよく認められる手足症候群、肝機能障害、血小板減少、下痢等で、有害事象の種類は変わらないものの、頻度がやや少なく、Grade3以上の有害事象はdonafenibで有意に少なかった。したがって、donafenibは1次治療の1つとして考えられるべきであると、著者らは結論していた。コメントDiscussantもソラフェニブと比べて、初めて優越性を示したマルチキナーゼ阻害剤であると評価はしているものの、B型肝炎以外の患者での有用性や、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法よりも劣る成績であり、この併用療法が不適な患者における治療のOptionになるだろうと考察していた。私もDiscussantのコメントと同意見であり、今後、この薬剤の開発が中国以外の国で進められるかどうかは微妙と考えている。進行肝細胞がんの2次治療例に対するapatinib vs.プラセボ 2）apatinibはVEGFR-2を標的とした経口チロシンキナーゼ阻害剤である。進行肝細胞がんに対する2次治療としてapatinibの有効性と安全性を検証する第III相試験（AHELP試験）が中国1ヵ国で行われた。全身化学療法またはソラフェニブに不応または不耐である進行肝細胞がん患者400例が、apatinib群（750mg、1日1回）267例とプラセボ群133例に2：1でランダム割付された。主要評価項目はOSであり、副次評価項目は6ヵ月および12ヵ月OS、PFS、無増悪期間（TTP）、ORR、DCR、安全性などであった。患者背景は、両群のバランスは取れていたが、中国で行われた試験であり、donafenibの試験と同様に87％の患者がB型肝炎であった。また、前治療がソラフェニブの患者は40％にすぎず、全身化学療法（いわゆる細胞障害性抗がん剤による治療）が行われた患者が約60％を占めていた。OS（中央値）は、apatinib群8.7ヵ月、プラセボ群6.8ヵ月であり、ハザード比は0.785（95％CI：0.617～0.998）であり、apatinib群で有意に良好であった（p＝0.0476）。PFS（中央値）はApatinib群4.5ヵ月、プラセボ群1.9ヵ月であり、ハザード比は0.471（95％CI：0.369～0.601）であり、apatinib群で有意に良好であった（p＜0.0001）。ORRはApatinib群が10.7％、プラセボ群が1.5％、DCRはそれぞれ61.3％、28.8％だった。Apatinibの有害事象は、高血圧、手足症候群、好中球減少、血小板減少などが多く認められたが、管理可能と判断された。apatinibは前治療歴を有する中国人の進行肝細胞がん患者おいて、有用性を示したと結論された。コメント本試験はB型肝炎の患者が約9割、前治療として全身化学療法を受けた患者が約6割と、やや特殊な患者対象であり、DiscussantもB型肝炎の患者で、前治療として全身化学療法を受けた患者における治療のオプションであることと解説している。私も同意見であるが、肝細胞がんの2次治療としては、すでにレゴラフェニブ、ラムシルマブ（AFPが400ng/mL以上）が承認されており、これからカボザンチニブも承認見込みであり、これらの薬剤のOSのハザード比（レゴラフェニブ0.63、ラムシルマブ0.71、カボザンチニブ0.76）と比べて、apatinibは0.785と良好な結果ではなく、前治療として、マルチキナーゼ阻害剤による治療が行われた場合に有用性が示されるかどうかもわからないため、今後、中国以外の国で開発される可能性はあまりないかもしれない。tremelimumab＋デュルバルマブの有効性と安全性を検討する比較試験 3）ソラフェニブに不応、不耐またはソラフェニブ治療を拒否した進行肝細胞がん患者を対象として、抗CTLA-4抗体であるtremelimumab単剤（T）、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ単剤（D）、高用量（300mg）のtremelimumab単回投与とデュルバルマブの併用療法（T300＋D）、低用量（75mg）のtremelimumab 4回投与とデュルバルマブの併用療法（T75＋D）の4群にランダムに割り付け、有効性、安全性と推奨レジメンを検討する試験が行われた。高用量の抗CTLA-4抗体を単回投与することで、低用量で複数回に分けて投与するより、毒性を抑えながら、治療効果を高めることが可能と考えられたため、この試験が計画された。T300＋D群75例、D群104例、T群69例、T75＋D群84例がランダム割付された。T300＋D群、D群、T群とT75＋D群のOS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、18.73ヵ月（10.78～27.27）、13.57ヵ月（8.74～17.64）、15.11ヵ月（11.33～20.50）、11.30ヵ月（8.38～14.95）であり、T300＋D群で良好であった。RECIST v1.1による独立中央判定による奏効割合（95％CI）はそれぞれ、24.0％（14.9～35.3）、10.6％（5.4～18.1）、7.2％（2.4～16.1）、9.5％（4.2～17.9）であり、T300＋D群で良好であった。PFS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、2.17ヵ月（1.91～5.42）、2.07ヵ月（1.84～2.83）、2.69ヵ月（1.87～5.29）、1.87ヵ月（1.77～2.43）であり、差は認めなかった。安全性については、T300＋D群、D群、T群とT75＋D群において、治療関連のGrade3～4の有害事象はそれぞれ35.1％、17.8％、43.5％、23.2％、治療と関連した重篤な有害事象はそれぞれ16.2％、10.9％、24.6％、14.6％に認められ、T群で最も高率であったが、次いでT300＋D群であった。治療中止に至った有害事象はそれぞれ、10.8％、7.9％、13.0％、6.1％、ステロイドを必要とする治療関連有害事象はそれぞれ、24.3％、9.9％、26.1％、24.4％に認められた。T300＋D群の有害事象はT75＋D群と比べて、低率であり、忍容性は良好であった。コメント抗PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体の併用療法の推奨用量は、抗CTLA-4抗体は低用量分割投与よりも、高用量単回投与が有効であることが示唆される結果であり、興味深い結果であった。現在、T＋D vs.T＋D vs.D vs.ソラフェニブを比較した第III相試験（HIMALAYA: NCT03298451）が進行中であり、その結果が期待される。Poster discussionレンバチニブ＋ペムブロリズマブの第Ib相試験 4）レンバチニブは、非臨床のマウスモデルにおいて、腫瘍関連マクロファージを減少させ、インターフェロンγ産生CD8陽性T細胞を増加させることが示されており、抗PD-1阻害剤の抗腫瘍活性を高める作用を有している。ペムブロリズマブとレンバチニブを併用投与することで、免疫機構を介した相乗効果が期待され、日本と米国の2ヵ国で、第Ib相試験が行われた。切除不能肝細胞がんに対する初回薬物療法100例を解析対象として、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの有効性、安全性が評価された。主な有害事象は、高血圧、下痢、疲労、食欲減退、甲状腺機能低下症であり、治療と関連したGrade3、Grade4とGrade5の有害事象はそれぞれ63％、1％と3％に認められた。Grade5の有害事象は急性呼吸不全/急性呼吸窮迫症候群1例、肝機能異常1例と小腸穿孔1例だった。レンバチニブ、ペムブロリズマブ、両剤の中止に至った有害事象はそれぞれ14％、10％、6％に認められたが、本併用療法の忍容性は良好と判断された。確定まで確認したConfirmed ORR（95％CI）は、独立画像判定委員会でのmodified RECISTによる評価で46％（36.0～56.3）、独立画像判定委員会でのRECIST ver1.1に基づく評価で36％（26.6～46.2）であった。また、modified RECISTによる完全奏効が11例（11％）に認められ、modified RECISTによる奏効が得られるまでの期間（中央値）は1.9ヵ月と早期から効果が得られることも特徴であった。modified RECISTとRECIST ver1.1によるPFS（中央値）（95％CI）はそれぞれ、9.3ヵ月（5.6～9.7）、8.6ヵ月（7.1～9.7）であり、OS（中央値）（95％CI）は22.0ヵ月（20.4～推定不能）であった。このように、レンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は臨床的にも意義のある奏効、長期間持続する奏効、非常に良好なPFSとOSが報告された。コメントこの併用療法は、Confirmed ORRで46％の奏効が得られ、奏効までの期間も1.9ヵ月ときわめて短く、しかも完全奏効例も11％に認めており、腫瘍に対する直接的な効果がかなり期待できるレジメンである。IMbrave150試験において、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法がソラフェニブに比較して、きわめて良好な抗腫瘍効果を示したが、それに匹敵するまたは上回るほどの直接的な抗腫瘍効果が示されている。しかし、有害事象はアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法と比べてやや高率であることには注意が必要である。現在、初回薬物療法の患者を対象として、レンバチニブ＋ペムブロリズマブとレンバチニブ＋プラセボを比較した第III相試験（LEAP-002: NCT03713593）が進行中であり、その結果が期待される。cTACE vs.DEB-TACEのランダム化比較試験 5）肝細胞がんに対する肝動脈化学塞栓療法（TACE）を区域または亜区域の腫瘍栄養血管にカテーテルを挿入して選択的に行う場合、エピルビシンによる薬剤溶出性ビーズを用いたTACE（DEB-TACE）と、エピルビシンとリピオドールを懸濁したTACE（cTACE）のどちらが良好な完全奏効割合が得られるかを検討したランダム化比較試験（PRESIDENT）が行われた。対象は、選択的TACEが予定された切除不能肝細胞がんで、Child-Pugh分類AまたはBの患者であり、選択的DEB-TACE群と選択的cTACE群に1：1の割合でランダム割付された。主要評価項目は、独立判定委員会により判定された治療3ヵ月後のmodified RECISTによる完全奏効割合、副次評価項目として、独立判定委員会により判定された治療1ヵ月後のmodified RECISTによる完全奏効割合と安全性であった。DEB-TACE群に99例、cTACE群に101例が組み入れられた。主要評価項目である治療3ヵ月後に独立判定委員会により判定されたmodified RECISTに基づく完全奏効割合は、DEB-TACE群27.6％、cTACE群75.2％であり、オッズ比8.44（95％CI：4.46～15.96）とcTACE群で有意に良好であった。治療1ヵ月後の完全奏効割合もDEB-TACE群35.7％、cTACE群84.2％、オッズ比7.30（95％CI：2.68～19.89）とcTACE群で有意に高かった。有害事象は、発熱、疲労、倦怠感、食欲不振、腹痛、低アルブミン血症、血中ビリルビン増加、血中AST増加、血中ALT増加などのいわゆる塞栓後症候群の割合はcTACE群で有意に高かった。完全奏効を狙って選択的にTACEを行う場合には、塞栓後症候群が忍容可能な患者においては、cTACEが選択されるべきと結論した。コメントこの試験では、DEB-TACEとcTACEはどちらを使用しても奏効割合や生存期間は変わりなく、有害事象がcTACEで高率であったというランダム化比較試験の結果が海外から報告されている。しかし、日本のInterventional radiologists（IVR）の先生方は、cTACEのほうが治療効果は高いと実感しており、それに答えるために行われた試験である。cTACEでは、リピオドールは類洞を通って、門脈域まで流れ込むことで、動脈、類洞や微小血管網そして門脈までリピオドールで塞いだ後に塞栓することで完全奏効が得られやすいが、その分、塞栓後症候群が出やすいといわれている。一方、DEB-TACEは栄養血管を動脈側からのみ塞栓することとなり、効果は減弱する可能性があるが、塞栓後症候群がマイルドになることが期待される。とくに日本では治療効果を期待して、選択的なTACEが行われることが多く、選択的TACEを施行する患者に対して、cTACEとDEB-TACEの完全奏効割合を比較したランダム化比較試験を計画した。実際、想定どおり、いや想定以上にcTACEの完全奏効割合が高かったが、塞栓後症候群も高率に認められた。したがって、日本のIVRの先生方の実感していることが、結果として示されたものであり、日本のIVRの先生方も安堵していることと思われる。Poster session初回薬物療法のNetwork meta-analysis 6）肝細胞がんの初回薬物療法として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ、レンバチニブ、ソラフェニブが標準治療であり、ニボルマブはソラフェニブと比較した第III相試験で優越性を示すことができなかったものの、有望な薬剤である。アテゾリズマブ＋ベバシズマブ、レンバチニブとニボルマブは、ソラフェニブを対照薬として比較試験が行われており、直接比較はないが、Network meta-analysisの手法を用いて、これらの薬剤の比較を行った。OSに関して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブ、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとニボルマブを比較したところ、それぞれハザード比0.63 （95％CI：0.32～1.25）、0.68（95％CI：0.35～1.38）であり、90％以上の確率で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが優れていることが示された。PFSに関して、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブ、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとニボルマブを比較したところ、それぞれハザード比0.91 （95％CI：0.23～3.65）、0.63（95％CI：0.16～2.59）であり、それぞれ61.5％、85.5％の確率で、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが優れていることが示された。有害事象に関しては、アテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブはあまり変わりないことが示された。Network meta-analysisによって、アテゾリズマブ＋ベバシズマブは、レンバチニブやニボルマブ、ソラフェニブと比較して、OSとPFSの延長効果が示された。アテゾリズマブ＋ベバシズマブは切除不能肝細胞がんの患者に対する第1選択の治療として考えられるべきであると著者らは結論した。コメントアテゾリズマブ＋ベバシズマブとソラフェニブを比較した第III相試験（IMbrave150）、レンバチニブとソラフェニブを比較した第III相試験（REFLECT）、ニボルマブとソラフェニブと比較した第III相試験（CheckMate-459）のそれぞれのOSのハザード比からアテゾリズマブ＋ベバシズマブが最も優れた治療法であることは想定していたが、Network meta-analysisの手法を用いることによって、アテゾリズマブ＋ベバシズマブが最も良好な治療効果が得られることが示された。この論文の結果は、臨床に応用しやすかったため、Posterではあるが引用した。まとめ今年のASCO2020では、肝細胞がんの重要演題が多かった。肝細胞がんでこの数年、免疫チェックポイント阻害剤、VEGR阻害剤やマルチキナーゼ阻害剤などさまざまな薬剤が標準治療として登場してきており、その勢いを反映したものであろう。また、1次治療でのDonafenibや2次治療でのApatinibなど、マルチキナーゼ阻害剤が第III相試験で主要評価項目を達成しており、新たな標準治療が加わっている。まだ中国1ヵ国からの発表であり、今後、他の地域での検証が必要であるが、期待される薬剤がさらに増えた。また、すでに中国だけで臨床試験が行える患者集積力も示されており、ある意味、中国は脅威である。とくに肝細胞がんはB型肝炎の患者が多い中国では相当数の患者がいるため、今後の肝細胞がんの開発においては重要な鍵を握る国であるかもしれない。現在、肝細胞がんの薬物療法の開発は、VEGF阻害剤＋免疫チェックポイント阻害剤や、免疫チェックポイント阻害剤同士の併用療法を中心に開発が進行中であるが、なかでもレンバチニブ＋ペムブロリズマブの併用療法は、Confirmed ORRも50％近い結果が報告された。ソラフェニブの時代には、肝細胞がんは腫瘍縮小があまり得られないが、延命が期待できると言ってきたが、腫瘍縮小も十分に期待できるようになってきた。薬物療法の効果が高まると、薬物療法の良い適応であるBarcelona Clinic Liver Cancer group （BCLC）のAdvanced stageから、TACEの適応といわれるIntermediate stage、そして、切除可能なEarly stageの周術期治療として、薬物療法が入り込んでくることが予測されており、局所療法が主体であった肝細胞がんの治療が薬物療法を考慮した治療体系に変わりつつある。1）Feng Bi, Shukui Qin, Shanzhi Gu, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4506)2）Qiu Li, Shukui Qin, Shanzhi Gu, et al. Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4507)3）Robin Kate Kelley, Bruno Sangro, William Proctor Harris, Masafumi Ikeda, et al. Efficacy, tolerability, and biologic activity of a novel regimen of tremelimumab (T) in combination with デュルバルマブ (D) for patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4508)4）Andrew X. Zhu, Richard S. Finn, Masafumi Ikeda, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4519)5）Masafumi Ikeda, Yoshitaka Inaba, Toshihiro Tanaka, et al. A prospective randomized controlled trial of selective transarterial chemoembolization using drug-eluting beads loaded with epirubicin versus selective conventional transarterial chemoembolization using epirubicin-lipiodol for hepatocellular carcinoma: The JIVROSG-1302 PRESIDENT study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4518)6）Arndt Vogel, Lorenza Rimassa, Hui-Chuan Sun, et al. Clinical value of atezolizumab + bevacizumab for first-line unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A network meta-analysis. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4585)

レポーター紹介2020年のASCOは、2020年5月29日からWebで開催された。これは、COVID-19の影響で、Virtual meetingとなったためである。Virtual meetingとは、Oral presentation、Poster discussion、Poster presentationもすべてASCOのWeb site上にスライドがUploadされ、発表者が発表内容を録音しているものを聞くだけで、相互のDiscussionがあるわけではない。Oral presentationとPoster discussionにはDiscussantが付いていて、それぞれの演題にコメントをしているが、質疑応答があるわけでもなく、ちょっと物寂しい感じが否めなかった。私も気合を入れて、現地時間の朝8時（日本時間の5月30日の夜中12時）からの開催に胸を弾ませスタンバっていたが、その前からスライドは閲覧可能であり、先んじて見ることができた。むしろ夜中12時からはアクセスが集中し過ぎて、ASCOのサイトに入れない状況であり、なんだか肩透かしを食らった感じであった。今年のASCOのテーマは「Unite & Conquer: Accelerating progress together」で、「皆で団結して、がんを征服しよう：共に進歩を加速させよう」ということで、がん研究を一緒に分かち合い、国際的な共同研究を行い、がんの克服を目指して、協力していこうという、会長の意思がよくわかる学会である。そして、本学会の会長はHoward A. Burris III先生であり、膵がんを担当している先生なら知らない人はいないはず。そうです、1997年にゲムシタビンと5FUの比較試験の報告をした先生であり、とうとう会長にまで登り詰めたんだと、非常に感慨深いものがあった。さて、今年の胆膵領域では、Oral presentationで膵がんが2演題、Poster discussionで膵がんが2演題、胆道がんが1演題、胆膵がんその他が1演題、取り上げられていた。Poster発表では、膵がんが28演題、胆道がんは14演題、神経内分泌腫瘍は8演題などであった。やはり膵がんは全世界的にも患者は増加傾向であり、治療成績も十分ではないため、喫緊の課題である。このことを反映してか演題数も多かった。とくに、Trial in progressの発表は膵がんが14演題と圧倒的に多く、次いで胆道がんが5演題、神経内分泌腫瘍が1演題であった。やはり、今後の開発は膵がんが圧倒的に注目されていることを表す結果だと思われた。膵がんmFOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法による周術期化学療法の比較試験（SWOG S1505） 1）膵がんの周術期の治療は、日本ではPrep02/JSAP05試験により、ゲムシタビン（Gem）＋S-1併用療法による術前補助化学療法と、S-1による術後補助化学療法が標準治療となったが、世界的には術前化学療法は標準治療としては確立していない。しかし、術前補助化学療法は、早期から遠隔転移を抑制することができ、化学療法を効率よく行うことができ、切除を行ってもすぐに再発するような予後不良な患者を除外することができ、真に切除が必要な患者を選択できるため、臨床試験としてさまざまな取り組みが世界中で試みられている。本試験は、術前術後の補助化学療法として、modified FOLFIRINOX（mFFX）とGem＋ナブパクリタキセル（Gem＋nab-PTX）を比較したランダム化第II相試験（SWOG S1505）であった。主な適格規準は、膵がんに対する治療歴がない切除可能膵がん患者である。mFFX（フルオロウラシル 2,400mg/m2、オキサリプラチン 85mg/m2、イリノテカン 180mg/m2、2週ごと）とGem＋nab-PTX（Gem 1,000mg/m2、ナブパクリタキセル 125mg/m2、3投1休）に1対1の割合で割り付けられた。術前化学療法を12週行った後に画像評価し、切除可能と判断された場合は切除を行い、さらに術後に術前と同じレジメンの化学療法を12週間行った。主要評価項目は2年生存割合として、閾値を40％とし、検出力88％、片側αを0.05として、期待値58％を超えた治療を有望な治療と判断することとした。2015年10月から登録を開始し、2018年4月に147例の集積が完了し、最終的に102例の適格症例が登録された。mFFX群に55例、Gem＋nab-PTX群に47例が割り付けられた。2年生存割合はmFFX群が43.1％、Gem＋nab-PTX群が46.9％であり、両群とも閾値の40％を統計学的有意に超えることができなかった。全生存期間（中央値）は22.4ヵ月および23.6ヵ月であった。外科切除を行った患者のうち、R0切除割合は両群ともに85％であり、N0で切除できた症例はそれぞれ40％および45％であった。病理学的奏効割合はmFFX群が25％に対して、Gem＋nab-PTX群が42％と若干良好であり、その分、術後の無病生存期間もmFFX群10.9ヵ月に対して、Gem＋nab-PTX群14.2ヵ月と良好であった。有害事象は両群ともに同様であり、忍容可能と考えられた。コメント本試験の結果、両群ともに期待値に到達せず、“no winner（勝者はなし）”という結果になった。病理学的奏効割合はGem＋nab-PTX群が40％と、ｍFFXの25％よりも良好であった。術後補助療法では有意な結果を示せなかったGem＋nab-PTXであるが、術前補助療法としての有用性はまだ期待できる可能性が示された。本試験では、術前化学療法の有効性を示すことはできなかったが、現在、mFFXの術後治療6ヵ月と術前4ヵ月＋術後2ヵ月を比較したAlliance 021806試験が進行中であり、その結果が待たれるところである。切除境界可能膵がんに対するImmediate surgeryとゲムシタビン＋カペシタビン、ｍFFX、化学放射線療法の術前治療のランダム化第II相試験 2）切除境界可能膵がん（BR膵がん）に対するImmediate surgery（術前治療を行わない群）とゲムシタビン＋カペシタビン（Gem＋Cape）、ｍFFX、化学放射線療法の4群を比較し、どの術前治療が有効かを明らかにするランダム化第II相試験であった。主要評価項目は、R1＋R0切除割合と症例集積割合で、副次評価項目は、R0切除割合、有害事象と全生存期間であった。主要評価項目のR1＋R0切除割合は、Immediate surgery群で62％、術前治療群（Gem＋Cape、mFFX、化学放射線療法をあわせた群）で55％であり、有意差は認めなかった（p＝0.668）。また、R0切除割合もImmediate surgery群で15％、術前治療群で23％であり、有意差は認めなかった（p＝0.721）。症例集積割合は、1年当たり20.74例であり、症例集積にはかなりの時間を要することが示された。12ヵ月生存割合は、Immediate surgery群で42％、術前治療群で77％であり、有意に良好であった（ハザード比：0.28、95％信頼区間[CI]：0.14～0.57、p＜0.001）。また、術前治療別の12ヵ月生存割合は、Gem＋Capeが79％、ｍFFXが84％、化学放射線療法が64％であり、ｍFFXが最も良好であった。Immediate surgery群と術前治療群で、切除率に差は認めなかったが、12ヵ月生存割合は術前治療で有意に良好であり、なかでもｍFFXが最も良好な治療成績であった。BR膵がんに対しては、術前治療を行うことを考慮すべきであり、レジメンとしてはｍFFXが良好な可能性が示された。コメント著者らは術前治療推しの結語にしているが、実際には主要評価項目は達成しておらず、副次評価項目である生存期間が良好であったのが、術前治療であったため、BR膵がんに対しては術前治療を行うことを考慮すべきと結論付けている。少しずるい感じは否めないが、BR膵がんに対するUpfront surgeryと術前化学放射線療法を比較したランダム化比較試験の結果も術前治療群で有意に良好な結果が報告されているため、その結果に引っ張られる形での結語になっている。世の中の流れ的にも、BR膵がんは術前治療ありきだし、レジメンとしても最強なレジメンであるmFFXを考慮することは十分考えられうることであり、この結語に対する皆の受け入れは良いと思われる。ESPAC-4：術後補助化学療法Gem＋Cape vs.Gemの第III相試験の5年後の経過観察 3）術後補助化学療法の第III相試験（ESPAC-4）において、Gem＋Cape群は、Gem群と比べて有意に良好な生存期間が示され、標準的な術後補助化学療法として確立している。今回は、ESPAC-4試験の5年の長期経過観察後の結果の発表であった。Gem群366例、Gem＋Cape群364例が解析対象であり、生存期間（中央値）はGem群26.0ヵ月、Gem＋Cape群27.7ヵ月であり、有意差が得られたままであった（ハザード比：0.84、95％CI：0.70～0.99、p＝0.049）。多変量解析においても、切除断端陽性、術後CA19-9高値、術前CRP高値、低分化型、リンパ節転移陽性、最大腫瘍径と共に、有意な予後因子として、術後補助化学療法が選択された。術後補助化学療法のGem＋CapeはGemと比べて有意に生存期間の延長に寄与することが、長期経過観察の結果からも示された。コメント大規模な術後補助化学療法の5年の長期経過観察後の発表であるが、とくに驚くことのない試験結果であり、この演題がPoster discussionであることのほうがむしろ驚きである。今年はあまり採択すべき演題がなかったのかなと思ってしまった。膵がん切除後補助化学療法Gem＋nab-PTX vs.Gem aloneの第III相試験（APACT）の生存期間のUpdateと地域ごとの治療成績 4）ちょうど1年前のASCOで発表された、膵がん切除後の補助化学療法としてのGem＋nab-PTXとGem aloneを比較した第III相試験（APACT）の結果は、主要評価項目である中央判定による無病生存期間の延長は認めなかったため、標準的な術後補助化学療法としては位置付けられていない。しかし、副次評価項目である全生存期間の延長を認めており、担当医判断の無病生存期間においても有意な差が認められていたため、中央判定が良くなかったのではないかとまで言われている試験であった。この試験は、全世界179施設、21ヵ国で行われたGlobal試験であり、今回、このAPACT試験の生存期間のUpdateと地域ごとの治療成績の違いについて発表された。膵がん（T1-3、N0-1、M0）に対してR0またはR1切除を行い、術後に再発を認めず、CA19-9が100 U/mL未満に低下した患者をGem＋nab-PTX群432例とGem alone群434例にランダムに割り付けた。Updateされた全生存期間（中央値）は、Gem＋nab-PTX群41.8ヵ月とGem alone群37.7ヵ月であり、ハザード比0.82（95％CI：0.687～0.973、ｐ＝0.232）と、主解析時点と同様の結果が得られた。欧州、北米、アジア、オーストラリアの4地域における患者背景、生存期間、有害事象の違いも報告された。患者背景では、オーストラリアの患者でPerformance statusが0の患者とR0切除割合がGem＋nab-PTX群で低率であったこと以外は両群で有意差は認めなかった。また、地域ごとの違いでは、アジアの患者で、R0切除、N0の患者が最も多く認められ、投与状況では累積投与量がアジアの患者でやや多かった。生存期間は、どの地域でもGem＋nab-PTX群で良好な傾向が認められており、地域によらず一定の効果が認められた。Gem＋nab-PTXの生存期間（中央値）は、欧州41.8ヵ月、北米38.5ヵ月、アジア46.8ヵ月、オーストラリア31.5ヵ月と患者背景を反映してか、アジアで良好であった。有害事象に関しては、これまでの報告と同様にGem＋nab-PTX群でGrade3以上の治療関連有害事象発現割合が高く、その内訳は好中球減少、貧血、白血球減少、末梢神経障害、疲労など、既知のものだった。また、地域ごとの違いはほぼ認められなかった。このように、4年の追跡調査結果は主解析と同様の結果であり、地域別の解析でも、全体での解析結果と同様の結果だった。コメント膵がん切除後の補助化学療法として、Gem＋nab-PTXとGemを比較した第III相試験（APACT）の生存期間のUpdateの結果と地域による治療成績の違いを検討した結果が報告された。くしくも、このAPACT試験の生存期間のハザード比は0.82であり、ESPAC-4試験でPositiveな結果となったGem＋Capeのハザード比0.84と同等からやや良好な結果が示されており、生存期間（中央値）もGem＋nab-PTXは41.8ヵ月、Gem＋Capeは27.7ヵ月であり、患者背景が違うため、単純に比較はできないが、APACT試験の結果が良好であった。あえてこのように並べて発表したのかはわからないが、Gem＋nab-PTXの術後補助化学療法の有効性を示唆する結果であった。また、地域による治療成績の違いの検討は、肝細胞がんでは地域による違いが問題になることもあるが、膵がん切除後の補助化学療法においては、地域による患者背景や治療成績に違いはほぼないことがわかり、今後、Global試験を行ううえで、非常に重要な結果が示されたと考えている。胆道がん進行胆道がんの初回治療例に対するGem＋Cisplatin＋Durvalumab＋Tremelimumab vs.Gem＋Cisplatin＋Durvalumabの第II相試験 5）切除不能または再発胆道がんの初回治療例に対して、Gem＋Cisplatin（GC）＋Durvalumab（D）＋Tremelimumab（T）のバイオマーカーコホート30例とGC＋Dコホート45例、GC＋D＋Tコホート46例の第II相試験の結果が韓国から報告された。奏効割合は、バイオマーカーコホート50.0％、GC＋Dコホート73.4％、GC＋D＋Tコホート73.3％と非常に良好であり、奏効までの期間（中央値）も2.3ヵ月と良好であった。無増悪生存期間（中央値）と生存期間（中央値）はそれぞれ、バイオマーカーコホート13.0ヵ月と15.0ヵ月、GC＋Dコホート11.0ヵ月と18.1ヵ月、GC＋D＋Tコホート11.9ヵ月と20.7ヵ月と、まだ打ち切り例が多いが、非常に良好な結果が報告された。バイオマーカーコホートで、1サイクル後のPD-L1の発現によって無増悪生存期間に違いが出る可能性が示唆された。全Gradeの有害事象は、悪心59.5％、好中球減少54.5％、掻痒55.4％に認めたが、忍容性は良好であったと解釈された。現在、GC＋D vs.GCの第III相試験（TOPAZ-1: NCT03875235）が進行中であることが報告された。コメント胆道がんにおける免疫チェックポイント阻害剤は期待されており、GC＋免疫チェックポイント阻害剤の併用療法の第III相試験がいくつか進行中である。今回、GCにDまたはD＋Tを併用することで非常に良好な治療成績が報告されているが、現在、進行中の第III相試験は、GC＋D vs.GC＋プラセボの第III相試験（TOPAZ-1）であり、Tの併用はない。今後、GC＋T＋Dのレジメンの開発がどうなるのかは、まったくわからない状況であった。胆道がんに対するその他の治療開発は、1次治療としてGC＋ペムブロリズマブvs.Gem＋プラセボの第III相試験（KEYNOTE-966）、GC＋Bintrafusp alfa（M7824）vs.GC＋プラセボの第II/III相試験（Trap0055）が進行中であり、2次治療以降では、ゲムシタビン、シスプラチンおよびS-1の前治療歴がある胆道がん患者を対象としたニボルマブの治験、職業関連胆道がん患者を対象としたニボルマブ単剤による医師主導治験などが進行中であり、やはり注目度は高い。胆膵がんその他ctDNAと組織でのクリニカルシーケンスの比較：SCRUM-Japan GI-Screen vs. GOZILA 6）SCRUM-Japanで行われてきた組織でのクリニカルシーケンス（GI-Screen）と血液でのctDNA（GOZILA）を比較した検討結果が、JCOG肝胆膵グループの若手のホープである国立がん研究センター中央病院の大場先生から報告された。SCRUM-Japanでは、消化器がんを中心にがん遺伝子のクリニカルシーケンスの研究として行ってきた。今回、組織でのクリニカルシーケンスであるGI-Screen研究に参加された2,952例と、リキッドバイオプシーであるctDNAによるがん遺伝子検査のGOZILA研究に参加された632例の患者背景、検査結果が判明するまでの時間、同定されたActionable遺伝子異常、臨床試験への参加割合と参加までの期間、臨床試験での奏効割合と無増悪生存期間を比較検討した。患者背景では、GOZILA研究に膵がんの患者が多く登録されており、膵がんは組織が採取しにくく、リキッドバイオプシーが好まれる傾向にあることが示された。検査結果が判明するまでの時間（中央値）は、GI-Screenでは37日、GOZILAでは12日と、GOZILAで有意に短かった（p1）Davendra Sohal, Mai T. Duong, Syed A. Ahmad, et al. SWOG S1505: Results of perioperative chemotherapy (peri-op CTx) with mfolfirinox versus gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nabP) for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4504)2）Paula Ghaneh, Daniel H. Palmer, Silvia Cicconi, et al. ESPAC-5F: Four-arm, prospective, multicenter, international randomized phase II trial of immediate surgery compared with neoadjuvant gemcitabine plus capecitabine (GEMCAP) or FOLFIRINOX or chemoradiotherapy (CRT) in patients with borderline resectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4505)3）John P. Neoptolemos, Daniel H. Palmer, Paula Ghaneh, et al. ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) versus monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma: Five year follow-up. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4516)4）Michele Reni, Hanno Riess, Eileen Mary O'Reilly, et al. Phase III APACT trial of adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine (nab-P + Gem) versus gemcitabine (Gem) alone for patients with resected pancreatic cancer (PC): Outcomes by geographic region. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4515)5）Do-Youn Oh, Kyung-Hun Lee, Dae-Won Lee, et al. Phase II study assessing tolerability, efficacy, and biomarkers for durvalumab (D) ± tremelimumab (T) and gemcitabine/cisplatin (GemCis) in chemo-naive advanced biliary tract cancer (aBTC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4520)6）Akihiro Ohba, Yoshiaki Nakamura, Hiroya Taniguchi, Masafumi Ikeda, et al. Utility of circulating tumor DNA (ctDNA) versus tumor tissue clinical sequencing for enrolling patients (pts) with advanced non-colorectal (non-CRC) gastrointestinal (GI) cancer to matched clinical trials: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA combined analysis. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3516)

　スペイン・Hospital Universitario 12 de OctubreのLuis G. Paz-Ares氏は、進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）の1次治療で免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-L1抗体デュルバルマブ、抗CTLA-4抗体tremelimumabと化学療法の併用と、デュルバルマブ＋化学療法、化学療法の3群を比較した第III相試験「CASPIAN」の結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で報告した。同学会では、2つ目の実験群であるデュルバルマブ＋tremelimumab＋化学療法群の初回解析では全生存期間（OS）の有意な改善は認められなかったが、デュルバルマブ＋化学療法では、11ヵ月追加した中央値25.1ヵ月の追跡結果においても、有意なOSの延長を示した。・対象：未治療のES-SCLC患者（WHO PS 0/1）、無症候性あるいは治療済みで安定している脳転移症例は許容・試験群：　デュルバルマブ＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋EP群）　デュルバルマブ＋tremelimumab＋エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（D＋T＋EP群）・対照群：エトポシド＋シスプラチン/カルボプラチン（EP群）・評価項目：［主要評価項目］OS［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、患者報告アウトカム（PRO）、安全性、忍容性　PFSの検定は、上記2つの試験群のOSの有意差が確認された場合に解析される。　主な結果は以下のとおり。D＋T＋EP vs.EP・OS中央値はD＋T＋EP群10.4ヵ月、EP群10.5ヵ月、2年OS率はEP群14.4％、D＋T＋EP群23.4％であったが、事前のp値設定≦0.0418を達成せず、統計学的有意差は認められなかった。・PFS中央値はD＋T＋EP群4.9ヵ月、EP群が5.4ヵ月であった。・奏効期間（DoR）はD＋T＋EP群5.2ヵ月、EP群が5.1ヵ月であった。・ORRはD＋T＋EP群が58.4％、EP群が58.0％であった。D＋EP vs.EP・OS中央値はD＋EP群が12.9ヵ月（95％CI：11.3～14.7）、EP群が10.5ヵ月（95％CI：9.3～11.2）でD＋EP群で有意な延長が認められた（HR：0.75、95％CI：0.62～0.91、p＝0.0032）。2年後OS率は、EP群14.4％に対してD＋EP群22.2％であった。・PFS中央値はD＋EP群が5.1ヵ月（95％CI：4.7～6.2）、EP群が5.4ヵ月（95％CI：4.8～6.2）であった（HR：0.80、95％CI：0.66～0.96）。・DoRはD＋EP群共に5.1ヵ月であった。・ORRはD＋EP群が67.9％、EP群が58.0％であった。・有害事象（AE）発現率はD＋T＋EP群が99.2％、D＋EP群が98.1％、EP群が97％で、Grade3～4のAE発現率はD＋T＋EP群が70.3％、D＋EP群が62.3％、EP群が62.8％であった。・免疫関連AEは、D＋T＋EP群が36.1％、D＋EP群が20.0％、EP群が2.6％であった。　今回の結果についてPaz-Ares氏は「D＋EP群が進展型小細胞肺がんの1次治療で新たな標準治療となることをよ支持している」との見解を示した。

　米国・エモリー大学のSuresh S. Ramalingam氏はNSCLCに対する1次治療としての抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法と化学療法（プラチナダブレット）との比較第III相試験・Checkmate-227 Part1の3年観察結果を米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表。ニボルマブ・イピリムマブ併用療法は化学療法と比較してPD-L1発現の有無にかかわらず長期の効果を示したと報告した。・対象：未治療のPD-L1発現1％以上（Part1a）および1％未満（Part1b）のStageIVまたは再発NSCLCの初回治療患者（PS 0～１、組織型問わず）・試験群：ニボルマブ＋イピリムマブ群（NIVO+IPI群）　　　　　ニボルマブ単剤群（TPS1％以上）（NIVO群）　　　　　ニボルマブ+化学療法群（TPS1％未満）（NIVO＋Chemo群）・対照群：化学療法（組織型により選択）単独（Chemo群）・評価項目：［複合主要評価項目］高TMB（≧10/メガベース）患者におけるNIVO＋IPI群対Chemo群の無増悪生存期間（PFS）、PD-L1発現（≧1％）患者におけるNIVO＋IPI群対Chemo群の全生存期間（OS）［副次評価項目］高TMB（≧13/メガベース）かつPD-L１発現（TPS1％以上）患者におけるNIVO群対Chemo群のPFS、高TMB（≧10/メガベース）患者におけるNIVO＋Chemo群対Chemo群のOS、PD-L1なしまたは低発現（TPS1％未満）患者におけるNIVO＋Chemo群対Chemo群のPFS、そのほか奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・PD-L1発現1％以上の患者での3年OS率は、NIVO+IPI群が33％、NIVO群が29％、Chemo群が22％であった（NIVO+IPI群のChemo群に対するハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.67～0.93、NIVO群のChemo群に対するHR：0.90、95％CI：0.77～1.06）。・PD-L1発現1％未満の患者での3年OS率は、NIVO+IPI群が34％、NIVO＋Chemo群が20％、Chemo群が15％であった（NIVO+IPI群のChemo群に対するHR：0.64、95％CI：0.51～0.81、NIVO＋Chemo群のChemo群に対するHR：0.82、95％CI：0.66～1.03）。・PD-L1発現1％以上の患者での3年PFS率は、NIVO+IPI群が18％、NIVO群が12％、Chemo群が4％であった（NIVO+IPI群のChemo群に対するHR：0.81、95％CI：0.69～0.96、NIVO群のChemo群に対するHR：0.97、95％CI：0.83～1.15）。・PD-L1発現1％未満の患者での3年PFS率は、NIVO+IPI群が13％、NIVO＋Chemo群が8％、Chemo群が2％であった（NIVO+IPI群のChemo群に対するHR：0.75、95％CI：0.59～0.95、NIVO+Chemo群のChemo群に対するHR：0.73、95％CI：0.58～0.92）。・PD-L1発現1％以上の患者での3年奏効率（ORR）は、NIVO+IPI群が38％、NIVO群が32％、Chemo群が4％であった。・PD-L1発現が1％未満の患者での3年ORR率は、NIVO+IPI群が34％、NIVO＋Chemo群が15％、Chemo群が0％であった。・PD-L1発現1％以上の患者でのDoR中央値は、NIVO+IPI群が23.2ヵ月（95％CI：15.2～32.2）、NIVO群が15.5ヵ月（95％CI：12.7～23.5）、Chemo群が6.7ヵ月（95％CI：5.6～7.6）であった。・PD-L1発現1％未満の患者でのDoR中央値は、NIVO+IPI群が18.0ヵ月（95％CI：12.4～33.0）、NIVO+Chemo群が8.3ヵ月（95％CI：5.9～9.4）、Chemo群が4.8ヵ月（95％CI：3.7～5.8）であった。・Part 1aとPart 1bを統合した有害事象発現率はNIVO+IPI群が77％、Chemo群が82％、うちGrade3以上はそれぞれ33％、36％であった。　Ramalingam氏は、「免疫チェックポイント阻害薬の併用療法は、進行性NSCLCの1次治療での化学療法の頻度を減らしうる新規のオプションになる」との見通しを示した。