シオノギ製薬株式会社は、11月26日都内にて、世界初の舌下錠タイプのダニアレルゲン免疫療法薬「アシテア」の発売を記念し、岡本 美孝氏（千葉大学大学院医学研究院 耳鼻咽喉科・頭頸部腫瘍学 教授）を講師に迎え、「患者さんのQOL向上をサポートするアレルギー性鼻炎治療」をテーマにプレス向けの説明会を行った。国民の4割が有病者　アレルギー性鼻炎とは、「鼻粘膜のI型アレルギー疾患で、発作性反復性のくしゃみ、水性鼻漏、鼻閉を主徴とする」疾患である。疫学的実態に関して、アレルギー性鼻炎全体の日本国内での有病率は約4割と考えられている。ダニが原因の代表とされる通年性アレルギー鼻炎はとくに男性に多く、花粉症に代表される季節性アレルギー鼻炎は女性に多い。患者数は季節性アレルギーで近年増加傾向にある。　現在、アレルギー性鼻炎の治療法として、「抗原回避」「薬物療法」「免疫（減感作）療法」「手術療法」「鼻処置」「患者とのコミュニケーション」がある。なかでも広く行われている「薬物療法」と「免疫（減感作）療法」に焦点を当て、解説がされた。　ケミカルメディエーター遊離抑制薬や抗ヒスタミン薬、ステロイド薬などの薬物療法は、現在最も多く行われている治療であるが、これらは対症療法であり、アレルギー症状の治療という根本的な解決になっていない。その一方で、原因アレルゲンを皮下注射することで治療していくアレルゲン免疫療法（減感作療法）は、体質改善が図られ症状が軽快するものの、治療期間が2年以上と長期にわたり、途中離脱する患者の割合も多い。薬物療法か、免疫療法か　それでは、薬物療法と免疫療法のどちらの治療法が良いだろうか？　アレルギー性鼻炎患者の長期経過を、千葉大学医学部附属病院 耳鼻科アレルギー外来で追跡調査した結果が報告された。　小児通年性アレルギー鼻炎（n＝55）において、薬物療法で改善以上が25％だったのに対し、減感作療法2年未満では69％、同療法2年以上は77％と減感作療法のほうが高い数値を示していた。また、成人通年性アレルギー性鼻炎（n＝31）では、薬物療法で改善以上が40％だったのに対し、減感作療法2年以上は81％だったという。こうしたことからもアレルゲン免疫療法は、治療終了後も効果が長期間持続することが期待されているという。　このように、アレルゲン免疫療法（減感作療法）のデメリットを払拭する薬剤が待ち望まれる中で、患者の利便性、非侵襲性、重篤な副作用の軽減を目指し、アシテアが開発された。1日1回、2分で終了　アシテアは、世界で初めてのダニアレルゲン舌下錠であり、次のような特徴を持つ。　対象患者は、ダニアレルギー性鼻炎の成人および12歳以上の小児。禁忌は、病因アレルゲンがダニ抗原ではない患者、ダニエキスにショックの既往のある患者、重症の気管支喘息患者、悪性腫瘍などの全身性疾患のある患者である。また、過去にアレルゲンエキスでアレルギー症状を発現した患者、気管支喘息患者、高齢者、妊産婦（授乳中も含む）、非選択的β遮断薬服用中の患者は慎重投与となる。　用法・用量は1日1回、1回投与量100単位から開始し、300単位まで増量できる。服用方法は、薬剤を舌下に入れ、そのまま溶解するまで唾液を飲み込む（約2分間）だけである。ただし、服用後5分間はうがい、飲食は控えなければならない。　国内での第II/III相試験によると、投与1年後のアシテア300単位（n＝315）とプラセボ（n＝316）との比較で、平均調整鼻症状スコア（くしゃみ発作、鼻汁、鼻閉など）は、アシテア群の最小二乗平均が5.0に対し、プラセボ群が6.11と有意差が認められた。また、「軽度以上の改善」と評価した被験者割合は、アシテア群（244/306例）が79.7％だったのに対し、プラセボ群（200/310例）64.5％と、同じく有意差が認められた。初回投与は医師の監視下で　副作用はアシテア群で66.8％の報告があったのに対し、プラセボ群は18.6％であった。副作用の重症度は、軽度（98.1％）がほとんどを占め、アナフィラキシーショックのような高度なものは報告されなかった。主な副作用は、頻度順に口腔浮腫、咽喉刺激感、耳そう痒症、口腔そう痒症、口内炎などが挙げられた。副作用の発現時期は半数以上が投与開始後2週間以内であり、継続投与により発現頻度、程度は減弱していくという。そのため、副作用への注意として、初回投与時は約30分間、医師の監視下に置き十分な観察を行う。また、免疫療法では患者の離脱率が高いために、事前にメリット（長期の症状改善、自宅で服薬など）とデメリット（長い治療期間、副作用など）を患者によく説明することが、治療のポイントとなる。　最後に「効果持続期間の検証や新たな副作用の出現など、臨床の場でさらに研究を進めるとともに、効果測定や予測バイオマーカーの開発などが待たれる」と今後の課題を述べ、レクチャーを終えた。詳しい商品情報は、こちら（ケアネット　稲川 進）関連コンテンツケアネット・ドットコム　特集「花粉症」はこちら。

　米国食品医薬品局（FDA）は2015年11月4日、mepolizumab（商品名：Nucala）を12歳以上の重症喘息患者の維持療法に他剤との併用で適応を承認した。　mepolizumabはヒト化抗IL-5モノクローナル抗体で、血中の好酸球レベルを下げることで喘息重責発作を抑える。4週ごとに皮下注射で投与する。　今回の承認は、既治療の重症喘息患者に対し、従来の治療にmepolizumabまたはプラセボ追加して比較した3つの二重盲検無作為プラセボ対照試験の成績によるもの。mepolizumab治療群の患者は、プラセボ群に比較して急性発作（増悪）による入院または救急部受診を減少させた。くわえて、経口ステロイドの使用量が大幅に減少した。一方、有意な呼吸機能（1秒量）の改善にはつながらなかった。　mepolizumabで頻度の高い副作用は頭痛、注射部疼痛（痛み、発赤、腫脹、かゆみ、灼熱感）、背部痛、疲労感であった。過敏性反応は数時間から数日の間に発生し、顔面・口・舌の腫脹；失神、めまい、もうろう感；じんましん；呼吸困難、皮疹であった。　mepolizumabはGlaxoSmithKlineが製造する。FDAのプレスリリースはこちら。

ジェットコースターに乗って耳が聞こえるようになった少女 FREEIMAGESより使用 ジェットコースターは苦手です。私は絶叫マシンが大嫌いで、ディズニーランドのメリーゴーラウンドでもビビるくらいです。 ジェットコースターは強い重力、いわゆる“G”がかかります。そのため、身体的には非常に負荷がかかります。それによって健康を損なわれることもあるかもしれません。そういう報告もたくさんあります。2ヵ月前の連載でも「ジェットコースターに乗ったら喀血した女性」を紹介しました。 しかし今回紹介するのは、ジェットコースターに乗ったら耳が聞こえるようになった奇跡の物語。 Kumar A, et al. Resolution of sudden sensorineural hearing loss following a roller coaster ride. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;63:104-106. この論文はインドの耳鼻咽喉科の医学雑誌に発表されました。うーん、見たことも聞いたこともない医学雑誌だ…。主人公である16歳の少女は、飛行機に乗った後右側の聴覚が失われていることに気付き、耳鼻咽喉科を受診しました。純音聴力検査では両側感音性難聴があり、とくに右側で強かったそうです。左側にも感音性難聴がありましたが、とくに自覚はなかった（聞こえていた）とのこと。インピーダンス聴力検査では両側A型という結果でした。突発性難聴も鑑別に入れ、経験的にステロイドやアシクロビルなどの治療が行われましたが、その後2ヵ月もの間、残念ながら聴覚はまったく戻らなかったそうです。イギリスにある超絶叫マシン「Rita-Queen of Speed」。少女はこれに乗ったそうです。スタッフォードシャーの人気テーマパーク「アルトン・タワーズ」にある世界的に有名なジェットコースターです。YouTubeを見るとわかりますが、ガタゴトガタゴトと上に昇っていくあの恐怖がなく、いきなり高速発車というとんでもない絶叫マシンです。重力負荷は4.7Gだそうです。いやあコワイ。私はこんなの乗れません。乗った後に驚いたでしょうね、2ヵ月以上も聞こえなかった右耳が突然元に戻っていたのですから。耳鼻咽喉科を受診したところ、純音聴力検査は正常に戻っていたそうです。臨床的な経過としては突発性難聴でよさそうな感じですが、回復過程が典型的ではないと論文に書かれています。確かに、2ヵ月後にジェットコースターに乗ったらいきなり治りました、というのはあまり見かけませんよね。さすがに、「絶叫マシンが突発性難聴の治療法となりうる」という極論までは書かれていませんでした。インデックスページへ戻る

　現在、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（bDMARDs）は多くの関節リウマチ（RA）患者で使用されているが、寛解時にbDMARDsの使用を中止しても疾患コントロールができる患者はどれくらいの割合で存在するのだろうか。ハーバード大学の吉田 和樹氏らは、日常診療における寛解時にbDMARDsを中止した場合の影響について調査を行ったところ、bDMARDsフリーによるclinical disease activity index（CDAI）寛解は高確率で失敗に終わることがわかった。この結果は、一度寛解に至った後も疾患コントロールを行うことが難しいことを示している。ただし、寛解を維持した患者の中には非生物学的製剤治療の変更を行った者もいた。bDMARDsの費用が高額であることを考慮すれば、bDMARDsの中止後に疾患コントロールを行う治療戦略は重要な選択肢である可能性がある。Rheumatology誌オンライン版2015年9月8日号の掲載報告。　調査では、わが国におけるRA患者の多施設登録データベース「Ninja」のデータを用いた。bDMARDsを使用しており、かつbDMARDs中止前のCDAI 2.8以下の寛解が1回以上ある患者を対象とした。bDMARDsフリーによる疾患コントロールの失敗は「bDMARDsの再使用」「non-bDMARDs・経口ステロイドの増量」「CDAI寛解の喪失」により定義された。　主な結果は以下のとおり。・bDMARDsで寛解を達成した1,037例のうち、46例でbDMARDsを中止した。・46例のうち41例（89.1％）が女性であり、罹病期間の中央値は6年で、31例（70.5％）でレントゲン上にびらんが観察された。・46例のうち27例（58.7％）がメトトレキサートを用いており、19例（41.3％）が経口ステロイドを用いていた。・bDMARDsフリーの寛解喪失率は1年で67.4％、2年で78.3％と推定された。・多くみられたbDMARDsフリーによる疾患コントロール失敗の理由は、CDAI寛解喪失とbDMARDs再使用であった。・寛解中のCDAIの値が低いほど、疾患コントロール失敗も少なかった。

1 疾患概要■ 概念・定義緩徐進行性の筋力低下・筋萎縮や球麻痺を示す成人発症の遺伝性運動ニューロン疾患である。単一遺伝子疾患であり、発症者には後述する原因遺伝子の異常を必ず認める。本疾患の病態にはテストステロンが深く関与しており、男性のみに発症する。国際名称はSpinal and Bulbar Muscular Atrophy（SBMA）であるが、報告者の名前からKennedy diseaseとも呼ばれる1）。わが国ではKennedy-Alter-Sung症候群と呼ばれることも多いが、本症は単一疾患であるため、症候群という表現は適切ではないとの意見もある。■ 疫学有病率は10万人あたり2人程度で、わが国の患者数は2,000～3,000人程度と推定されている。人種や地域による有病率の差は明らかではない。■ 病因X染色体上にあるアンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAG繰り返し配列の異常延長が原因である。正常では36以下の繰り返し数が、SBMA患者では38以上に延長している。このCAG繰り返し数が多いほど、早く発症する傾向が認められる。CAG繰り返しの異常延長の結果、構造異常を有する変異ARが生じる。この変異ARは男性ホルモン（テストステロン）依存性に下位運動ニューロンなどの核内に集積し、最終的には神経細胞死に至る。同様の遺伝子変異はハンチントン病や脊髄小脳変性症などの疾患でも認められ、CAGはグルタミンに翻訳されることから、これらの疾患はポリグルタミン病と総称される。SBMAでは他のポリグルタミン病とは異なり、世代を経るに従って発症が早くなる表現促進現象は軽度である。■ 症状1)神経症状初発症状として手指の振戦を自覚することが多く、しばしば筋力低下に先行する。四肢の筋力低下は30～60代で自覚され、下肢から始まることが多い。同じ時期に有痛性筋痙攣を認めることも多い。脳神経症状として代表的なものは、嚥下障害や構音障害などの球麻痺である。むせなどの嚥下障害の自覚がなくても、嚥下造影などで評価すると潜在的な嚥下障害を認めることが多い。喉頭痙攣による短時間の呼吸困難を自覚することもある。その他の脳神経症状として、顔面筋や舌の筋力低下・線維束性収縮を認める。線維束性収縮は安静時には軽度であるが、筋収縮時に著明となり、contraction fasciculationと呼ばれる。顔面や舌のほか、四肢近位部でも認められる。眼球運動障害は認めない。感覚系では下肢遠位部で振動覚の低下を認めることがある。腱反射は低下、消失し、Babinski徴候は一般に陰性である。小脳機能には異常を認めない。高次機能は保たれることが多いが、一部障害を認めるとした報告もある。2)随伴症状代表的な随伴症状として、女性化乳房を半数以上に認める。また、肝機能障害、耐糖能異常、高脂血症、高血圧症などをしばしば合併する。女性様皮膚変化、睾丸萎縮などを認めることもある。■ 分類とくに分類はされていない。同じ運動ニューロン疾患である筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis: ALS）は、球麻痺型など発症部位で分類することもあるが、SBMAでは一般的に行われていない。■ 予後四肢の筋力低下は緩徐に進行し、筋力低下の発症からおよそ15～20年の経過で、歩行に杖を必要としたり、車いすでの移動になったりすることが多い2）。進行に伴い球麻痺も高度となり、誤嚥性肺炎などの呼吸器感染が死因の大半を占める。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）厚生労働省の神経変性疾患に関する調査研究班が作成した診断基準を表に示す。家族歴がない症例の場合、特徴的な症状から臨床的な診断は可能だが、特定疾患の申請には遺伝子検査が必要となる。血液検査では、血清CKが異常高値を示す。また、血清クレアチニンは異常低値となることが多い。随伴症状に伴い、血液検査でもALT（GOT）やAST（GPT）、グルコース、HbA1c、総コレステロールの上昇などがしばしば認められる。髄液検査は正常である。筋電図では高振幅電位、interferenceの減少など神経原性変化を認める。感覚神経伝導検査において、活動電位の低下や誘発不能がみられることが多い3）。SBMA患者の約10％においてBrugada型心電図異常を認める報告がある4）。特に、失神の既往歴や突然死の家族歴がある症例では、検出率を上げるため右側胸部誘導を一肋間上げて、心電図を測定することが推奨される。病理学的には、下位運動ニューロンである脊髄の前角細胞および脳幹の神経核の神経細胞が変性・脱落するとともに5）、残存する神経細胞には核内封入体を認める6）。CAG繰り返しの異常延長によって生じる変異ARが、この核内封入体の主要構成成分である。筋生検では、小角化線維や群集萎縮といった神経原性変化が主体であるが、中心核の存在など筋原性変化も認める。鑑別診断として、ALSや脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy: SMA）の軽症型であるKugelberg-Welander病、多発性筋炎などがあげられる。とくに、進行性筋萎縮症（progressive muscular atrophy: PMA）と呼ばれる成人発症の下位運動ニューロン障害型の運動ニューロン疾患は、ALSよりも進行がやや遅いことがあり、SBMAとの鑑別が重要である。本症の臨床診断は、遺伝歴が明確で、本疾患に特徴的な身体所見を呈していれば比較的容易であるが、これらが不明瞭で鑑別診断が困難な症例では、遺伝子検査が有用である。現在、遺伝子検査は保険適用となっている。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）かつては男性ホルモンの補充療法や蛋白同化ステロイド投与、TRH療法などが試みられたこともあるが、これらの治療の有効性は確認されていない。現在のところ有効な治療法はなく、耐糖能異常や高脂血症などの合併症に対する対症療法が中心である。また、四肢の筋力低下に対する対症療法として、筋力維持のためのリハビリテーションを行うことも多い。球麻痺に対し、嚥下リハビリを行うこともある。これらのリハビリの具体的内容に関するエビデンスは確立されていない。重度の嚥下障害がある場合、胃瘻を造設するなどして経管栄養を導入する。呼吸障害が進行した症例では、NIPPVや気管切開を行ったうえでの人工呼吸管理が必要となるが、患者本人や家族に対するインフォームド・コンセントが重要となる。SBMAのモデルマウスを用いた研究によって、変異ARが下位運動ニューロンの核内に集積する病態が、男性ホルモン（テストステロン）依存性であることが解明された。テストステロンの分泌を抑制する目的でオスのSBMAモデルマウスに対して去勢術を施行したところ、核内に集積する変異ARの量は著しく減少し、運動障害などの神経症状が劇的に改善した。この治療効果は、黄体形成ホルモン刺激ホルモン（LHRH）アゴニストであるリュープロレリン酢酸塩(商品名：リュープリンほか)の投与による薬剤的去勢でも再現された7）。リュープロレリン酢酸塩は前立腺がんなどの治療薬として、すでに保険適用となっている薬剤であるため、SBMA患者で薬剤の有効性と安全性を検討するフェーズII試験が行われ、さらにフェーズIII試験に相当する医師主導治験（JASMITT）が実施された。その結果、リュープロレリン酢酸塩がSBMAの病態を反映するバイオマーカーとして重要な陰嚢皮膚における変異ARの核内集積を抑制するとともに、血清CKも低下させることが判明した8）。また、有意差は認めなかったものの嚥下機能の改善を示唆する結果が得られたため、追加の治験も実施され、今後の承認申請を目指している。リュープロレリン酢酸塩とは作用機序は異なるものの、男性ホルモン抑制作用をもつ5α還元酵素阻害薬であるデュタステリド(同：アボルブ)の臨床応用を目指した第II相試験が、アメリカで実施された。この試験でも嚥下機能などで改善傾向が示されるなど、前述したリュープロレリン酢酸塩の治験に近似した結果が得られたが、これも承認には至っていない9）。4 今後の展望最近では、SBMA患者からもiPS細胞が樹立され10）、治療薬のスクリーニングやSBMAの病態解明に寄与することが期待されている。また、マイクロRNAや片頭痛の治療に用いられるナラトリプタンもSBMAモデルマウスの表現型を改善することが報告されており、今後の臨床応用が期待されているが、具体的な臨床試験の計画には至っていない。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究情報難病情報センター 球脊髄性筋萎縮症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報SBMAの会（患者とその家族向けのまとまった情報）1）Kennedy WR, et al. Neurology.1968;18:671-680.2）Atsuta N, et al. Brain.2006;129:1446-1455.3）Suzuki K, et al. Brain.2008;131:229-239.4）Araki A, et al. Neurology.2014;82:1813-1821.5）Sobue G, et al. Brain.1989;112:209-232.6）Adachi H, et al. Brain.2005;128:659-670.7）Katsuno M, et al. Nat Med.2003;9:768-773.8）Katsuno M, et al. Lancet Neurol.2010;9:875-884.9）Fernandez-Rhodes LE, et al. Lancet Neurol.2011;10:140-147.10）Nihei Y, et al. J Biol Chem.2013;288:8043-8052.公開履歴初回2013年04月25日更新2015年11月17日

　日本とは異なり欧米では、心筋梗塞（MI）の再発予防のために抗血栓薬を内服している患者の中で、心血管リスクを伴うにもかかわらず、関節痛などの疼痛緩和目的で非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を併用しているものが非常に多い。抗血栓薬とNSAIDsの併用は、消化管とくに上部消化管出血のリスクが増大することが知られており、消化管出血のハイリスク患者に対してプロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用が推奨されているが、リスクが不明な通常患者に対するPPIの有用性は明らかになっていない。　今回、デンマーク全土の入院データベース（DB）のうち30歳以上の初発MIで入院し、退院後30日時点で生存していた患者データを用いた解析研究が報告されている。　入院DBのうち、抗血栓療法を受けていたMI後患者8万2,955例（平均年齢67.4歳、男性64％）のうち、3万5,233例（42.5％）がNSAIDsを1回以上処方されており、3万7,771例（45.5％）がPPI投与を受けていた。平均追跡期間5.1年の間に、消化管出血の発生は3,229例（3.9％）であった。NSAIDs＋抗血栓薬における出血の粗発生率（イベント/100人年）は、PPI服用患者1.8、PPI非服用患者2.1であり、抗血栓治療のレジメン、NSAIDsおよびPPIの種類にかかわらず、PPI使用群における補正後消化管出血リスクの低下が認められた（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.54～0.95）。以上の結果から、MI後で抗血栓薬とNSAIDsを併用する場合、薬剤の種類や消化管リスクの高低にかかわらずPPIの併用により消化管出血のリスクを軽減することが示唆された。　最近、欧米や台湾ではおなじみとなってきた全国データベースを用いた大規模コホート研究の結果であり、現状の課題を大ざっぱに把握することに有用である。しかし、臨床現場では、個々の患者背景は千差万別であり、個別化した対応が重要である。

第24回：痛風の診断と治療、そして予防監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 先日、痛風結節のある患者が受診されました。高齢女性で、かなり食生活が乱れているようでした。診断と治療に関しての基本的な流れを確認しつつ、家庭医として予防についても考えてみました。厳密なプリン体摂取制限による尿酸値低下の影響は少ないといわれているものの、食事習慣の改善については根拠を持ってアドバイスをしたいと思っています。 以下、文献1より（一部文献3を含む）痛風は尿酸ナトリウム結晶により、主に第1中足骨関節（MTP：metatarsophalangeal joint）が侵される、有痛性の関節炎である。ほかにも横足根関節（MT：midtarsal joint）、足関節にも多く、長期罹患例では膝関節、手指関節にも生じうるが、股関節、肩関節はまれである。女性ホルモンが尿酸排泄を増加させるので、閉経前の女性は男性に比べて痛風の有病率が低いとされている。また、アルコール（とくにビール）、肉類（とくに赤肉、ジビエ、内臓）、魚介類（貝、大型海水魚）、フルーツジュース、高濃度果糖液の入った飲料などの摂取は痛風のリスクを高める。（表1） 画像を拡大する痛風の診断基準としては、米国リウマチ学会のもの（表2）が用いられることが多く、発症リスクの計算については、オンラインで利用できるものがある2)。鑑別診断は、偽痛風、化膿性関節炎（まれだが痛風との合併あり）をはじめとした感染症、外傷である。表2. 痛風の診断基準1. 尿酸塩結晶が関節液中に存在することまたは2. 痛風結節の証明または3. 以下の11項目のうち6項目以上を満たすことa) 2回以上の急性関節炎の既往があるb) 24時間以内に炎症がピークに達するc) 単関節炎であるd) 関節の発赤があるe) 第1中足趾節関節の疼痛または腫脹があるf) 第1中足趾節関節の病変であるg) 片側の足関節の病変であるh) 痛風結節(確診または疑診)があるi) 血清尿酸値の上昇があるj) X線上の非対称性腫脹がある（骨びらん周囲に骨硬化像を伴うことと、関節裂隙が保たれていることで、RAとの鑑別可能）k) 発作の完全な寛解がある上記のような診断基準ではあるが、可能な限り関節液中の尿酸-ナトリウム結晶の証明が求められる。超音波やMRI、CTは必ずしも診断には必要ないとされる。ただし、超音波において、軟骨表面の尿酸塩結晶の検出は、Double contour signとして有名である。痛風性関節炎の診断上の注意点3)1.痛風発作中の血清尿酸値は低値を示すことがあり、診断的価値は高くない2.関節液が得られたら迅速に検鏡し、尿酸塩結晶の有無を同定する3.痛風結節は診断上価値があるが頻度は低い急性期の治療については、副腎皮質ステロイドの経口投与とNSAIDsが同等に効果的である （推奨レベルB）。第1選択はNSAIDsであり、歴史的にはインドメタシンが好んで使用されているが、他のNSAIDsに比べて効果があるというエビデンスはない。ステロイドは短期間で終了すると再燃がありうるため、10～14日で漸減していく。コルヒチンはやや高価であり、鎮痛効果はなく、発症後72～96時間経過していると効果に乏しいとされる。再発予防の治療については、痛風の既往があり、かつ年2回以上の発作（CKD stage2以上では年1回以上）、痛風結節、または尿酸結石の既往がある場合には尿酸を下げる治療を考慮する。症状がなくても発作後3～6ヵ月は治療を継続し、症状がみられる場合には引き続き継続する。服薬についても選択肢は多くあるが、ここではフェブキソスタットとアロプリノールが同等に効果がある（推奨レベルB）と述べるに留める。日本での目標値としては尿酸値6mg/dL以下に維持するのが望ましいとされている。食生活習慣の改善としては、体重減少はリスクを下げる。果糖液、プリン体を多く含む動物性蛋白、とくにビールを含むアルコールを避けるべきである。一方で、プリン体を多く含む野菜は痛風のリスクを上昇させないといわれている。野菜や低（無）脂肪の乳製品の摂取が推奨される。（ただし、推奨レベルはC）※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Hainer BL, et al. Am Fam Physician. 2014;90:831-836. 2） Gout diagnosis calculator. the GP education and training resource.http://www.gp-training.net/rheum/gout.htm (参照2015.11.4). 3） 日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会. 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン ダイジェスト版.http://www.tufu.or.jp/pdf/guideline_digest.pdf (参照 2015.11.4).

　急性腰痛症（LBP）に対してナプロキセン単独と、ナプロキセンにcyclobenzaprineまたはオキシコドン/アセトアミノフェンを追加投与した場合について、1週間後の機能的アウトカムや痛みに有意差はみられなかったことが示された。米国・アルベルト・アインシュタイン医学校のBenjamin W. Friedman氏らが、救急部門（ED）受診患者を対象に行った無作為化試験の結果、報告した。米国では、LBPでEDを受診する患者が年間250万人超いるという。これらの患者に対しては通常、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩薬を組み合わせた治療が行われる頻度が高い。今回の結果を踏まえて著者は、「所見は、同患者にはナプロキセンに追加投与は不要であることを支持するものであった」とまとめている。JAMA誌2015年10月20日号掲載の報告。単独、cyclobenzaprineまたはオキシコドン/アセトアミノフェン併用の3群を比較　試験は、急性LBPでEDを受診した患者について、（1）ナプロキセン＋プラセボ（単独群）、（2）ナプロキセン＋cyclobenzaprine、（3）ナプロキセン＋オキシコドン/アセトアミノフェンの10日間投与の1週時点、3ヵ月時点の機能的アウトカムおよび疼痛症状を比較することを目的とし、無作為化二重盲検3群比較にて行われた。試験場所のEDは、ニューヨーク市ブロンクスの1施設であった。　被験者は、2週間未満の非外傷性または非神経根性LBPを呈し、Roland-Morris Disability Questionnaire（RMDQ）による疼痛スコアが5超であった場合、ED退院時に登録を適格とした。RMDQは24の質問項目でLBPを測定し、0（障害なし）～24（障害が最大）の指標で関連機能障害を評価する。　試験は2012年4月に開始され、2,588例が登録評価を受け、323例が適格患者として無作為に、単独群107例、cyclobenzaprine併用群108例、オキシコドン/アセトアミノフェン併用群108例に割り付けられた。　全患者に、ナプロキセン500mgを20錠投与（500mgを1日2回、10日分）。併用錠剤はcyclobenzaprine 5mg、オキシコドン5mg/アセトアミノフェン325mgが、それぞれ60錠投与（単独群にはプラセボ錠剤60錠）され、患者はLBPへの必要性に応じて8時間ごとに1～2錠を服用するよう指示を受けた。また、退院前に標準化された10分間のLBP教育を受けた。　主要アウトカムは、ED退院時と1週時点のRMDQでみた改善であった。1週時点の機能的アウトカム改善に有意差なし　フォローアップは2014年12月に完了した。3群の人口統計学的特性は類似していた（平均年齢38～39歳、男性割合44～58％、高卒割合41～57％など）。また、ベースライン時のRMDQスコア中央値は、単独群20（四分位範囲[IQR]：17～21）、cyclobenzaprine併用群19（同：17～21）、オキシコドン/アセトアミノフェン併用群20（同：17～22）であった。　結果、1週時点の平均RMDQ改善スコアは、単独群9.8、cyclobenzaprine併用群10.1、オキシコドン/アセトアミノフェン併用群11.1であった。cyclobenzaprine併用群 vs.単独群の平均RMDQ改善スコア差は0.3（98.3％信頼区間[CI]：－2.6～3.2、p＝0.77）、オキシコドン/アセトアミノフェン併用群vs.単独群の同値は1.3（同：－1.5～4.1、p＝0.28）、また、cyclobenzaprine併用群 vs.オキシコドン/アセトアミノフェン併用群の同値は0.9（同：－2.1～3.9、p＝0.45）であった。

1 疾患概要■ 概念・定義特発性血小板減少性紫斑病（ITP：idiopathic thrombocytopenic purpura）は、厚生労働省の特定疾患治療研究事業対象疾患（特定疾患）に認定されている疾患であり、他の基礎疾患や薬剤などの原因がなく、血小板の破壊が亢進し減少する後天性の自己免疫疾患と考えられている。欧米では本疾患に対し、免疫性（immune）あるいは自己免疫性（autoimmune）という表現が用いられており、わが国においても本疾患の病名を免疫性血小板減少症（ITP：immune thrombocytopenia）へと改定する予定である。血小板が減少していても、必ずしも出血症状を伴うわけではないことが“purpura”を削除した理由であり、この考え方は本疾患の治療戦略とも密接に関連する。■ 疫学わが国におけるITPの有病者数は約2万人で、年間発症率は人口10万人当たり約2.16人と推計される。つまり年間約3,000人が新規に発症している計算になる。最近の調査では、慢性ITPの好発年齢として20～40代の若年女性に加え、60～80代でのピークが認められるようになってきている。高齢者の発症に男女比の差はない。急性ITPは5歳以下の発症が圧倒的である。■ 病因ITPの病因はいまだ不明な点が多いが、その主たる病態は血小板の破壊亢進である。ITPでは血小板膜GPIIb-IIIaやGPIb-IXなどに対する自己抗体が産生され、それらに感作された血小板は早期に脾臓を中心とした網内系においてマクロファージのFc受容体を介して捕捉され、破壊されて血小板減少を来す。これらの自己抗体は主として脾臓で産生されており、脾臓は主要な血小板抗体の産生部位であるとともに、血小板の破壊部位でもある。さらに最近では、ITPにおける抗血小板自己抗体は巨核球の分化・成熟にも障害を与え、血小板産生も正常コントロールと比べ減少していることが示されている。■ 症状症状は皮下出血、歯肉出血、鼻出血、性器出血など皮膚粘膜出血が主症状である。血小板数が1万/μL未満になると血尿、消化管出血、吐血、網膜出血を認めることもある。口腔内に高度の粘膜出血を認める場合は、消化管出血や頭蓋内出血を来す危険があり、早急な対応が必要である。血友病など凝固因子欠損症では関節内出血や筋肉内出血を生じるが、ITPでは通常、これらの深部出血は認めない。■ 分類ITPはその発症様式と経過より、急性型と慢性型に分類され、6ヵ月以内に自然寛解する病型は急性型、それ以後も血小板減少が持続する病型は慢性型と分類される。急性型は小児に多くみられ、ウイルス感染を主とする先行感染を伴うことが多い。一方、慢性型は成人に多い。しかしながら、発症時に急性型か慢性型かを区別することはきわめて困難である。最近では、12ヵ月経過したものを慢性型とする意見もある。■ 予後ITPでは、血小板数が3万/μL以上の場合、死亡率は正常コントロールと同じであり、予後は比較的良好と考えられている。しかし、3万/μL以下だと出血や感染症が多くなり、死亡率が約4倍に増加すると報告されている。この成績より、血小板数3万/μL以上を維持することが治療目標となっている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）ITPの診断に関しては、いまだに他の疾患の除外診断が主体であり、薬剤性やC型肝炎など血小板減少を来す他の疾患を鑑別しなければならない。とくに血小板数が3～5万/μL以下の症例で無症状の場合や検査コメントに血小板凝集（＋）と記載されている場合は、末血用スピッツ内のEDTAにより誘導される「見かけ上」の血小板減少（EDTA依存性偽性血小板減少症）を除外すべきである（治療の必要なし）。ITPと同様に免疫学的機序で血小板が減少する二次的ITPとして、全身性エリテマトーデスなどの膠原病やリンパ系腫瘍、ウイルス肝炎、HIV感染などが挙げられる。詳しい病歴の聴取や身体所見、時には骨髄穿刺により先天性血小板減少症や薬剤性血小板減少症、さらには血小板産生障害に起因する骨髄異形成症候群や再生不良性貧血などの鑑別を行う。骨髄検査において典型的ITPでは、幼若な巨核球が目立つが巨核球数は正常あるいは増加しており、その他はとくに異常を認めない。PAIgG（Platelet-associated IgG：血小板関連IgG）は2006年に保険収載されたが、PAIgGは血小板に結合した（あるいは付着した）非特異的なIgGも測定するため、再生不良性貧血などの血小板減少時にも高値になることがあり、その診断的意義は少ない。2023年に血漿トロンボポエチン濃度と幼若血小板比率（IPF％）を組み込んだ新たなITPの診断基準が公表されている。一方、これらのバイオマーカーの測定は現時点で保険適用外であり、その保険収載が急務の課題である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ ITPにおける治療目標ITPの治療目標は血小板数を正常化させることではなく、危険な出血を予防することである。具体的には血小板3万/μL以上かつ出血症状が無い状態にすることが当面の治療目標となる。「成人ITP治療の参照ガイド2019改訂版」では、初診時血小板が3万/μL以上あり出血傾向を認めない場合は、無治療での経過観察としている。血小板数を正常に維持するために高用量の副腎皮質ステロイドを長期に使用すべきではないとの立場である。図に「成人ITP治療の参照ガイド2019 改訂版」の概要を示す。なお、本ガイドは、https://www.jstage.jst.go.jp/article/rinketsu/60/8/60_877/_pdfにて公開されている。画像を拡大する1）第1選択治療（1）ピロリ菌除菌療法（2010年6月より保険適用）わが国においては、ITPに関してH.pylori（ピロリ菌）除菌療法の有効性が示されている。ピロリ菌感染患者には、第1選択として試みる価値がある。出血症状を伴う例に対しては、ステロイド療法をまず選択し、血小板数が比較的安定した時点で除菌療法を試みる。（2）副腎皮質ステロイド療法ピロリ菌陰性患者や除菌無効例には、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン）が第1選択となる。副腎皮質ステロイドは網内系における血小板の貪食および血小板自己抗体の産生を抑制する。血小板数3万/μL以下の症例で出血症状を伴う症例が対象である。とくに口腔内や鼻腔内の出血を認める場合は積極的に治療を行う。50～75％において血小板が増加するが、多くは副腎皮質ステロイド減量に伴い血小板が減少する。初期投与量としては0.5～1mg/kg/日を2～4週間投与後、血小板数の増加がなくても8～12週かけて10mg/日以下にまで漸減する。経過が良ければさらに減量する。2）第2選択治療（1）トロンボポエチン（TPO）受容体作動薬ITPでは血小板造血が障害されているものの、血清TPO濃度は正常～軽度上昇に止まる。この成績より、血小板造血を促進する治療薬としてTPO受容体作動薬が開発され、2011年より保険適用となっている。薬剤としては、ロミプロスチム（商品名：ロミプレート/皮下注）やエルトロンボパグ オラミン（同：レボレード/経口薬）があり、優れた有効性が示されている。血栓症の発症や骨髄線維化のリスクがあるため、これらに関しては慎重にモニターすべきである。妊婦には使用できない。（2）リツキシマブB細胞に発現しているCD20抗原を認識するヒトマウスキメラモノクローナル抗体で、B 細胞を減少させ、抗体産生を低下させる作用がある。わが国では2017年3月よりITPに対して適応拡大されている。（3）脾臓摘出術（脾摘）発症後6～12ヵ月以上経過し、各種治療にて血小板数3万/μL以上を維持できない症例に考慮する。寛解率は約60％。摘脾の1週間前より免疫グロブリン大量療法（後述）にて血小板を増加させる。近年では、TPO受容体作動薬などの新規薬剤の登場により、脾摘施行例は減少している。（4）新規ITP治療薬「成人ITP治療の参照ガイド2019改訂版」公開後に新たに上市されたITP治療薬として、ホスタマチニブ（［Syk阻害剤］およびエフガルチギモド（胎児性Fc受容体阻害剤）が挙げられる。これらの薬剤の治療上の位置付けに関しては、今後の検討課題である。3）難治ITP症例への治療法（第3選択治療）本項で述べる薬剤は、ITPへの適応は無いものの、文献などにて有効性が示唆されている薬剤である。4）緊急時の治療診断時、消化管出血や頭蓋内出血などの重篤な出血を認める症例や、脾摘など外科的処置が必要な症例には、免疫グロブリン大量療法やメチルプレドニンパルス療法にて血小板を速やかに増加させ、出血をコントロールする必要がある。血小板輸血は一般には行わないが、活動性出血を伴う重症例では血小板輸血も積極的に考慮する。4 今後の展望上記以外の新たなITP治療薬として、BTK阻害薬、新規TPO受容体作動薬、抗CD38抗体薬など種々の薬剤が開発、治験されており、これらの薬剤の上市が待たれる。5 主たる診療科血液内科、あるいは血液・腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド2012年版（医療従事者向けのまとまった情報）妊娠合併特発性血小板減少性紫斑病診療の参照ガイド（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報つばさのひろば（血液疾患患者とその家族の会）1）Cines DB, et al. N Engl J Med.2002;346:995-1008.2）冨山佳昭. 臨床血液. 2011;52:627-632.3）柏木浩和ほか. 臨床血液. 2019;60:877-896.4）柏木浩和ほか. 臨床血液. 2024;64:1245-1257.公開履歴初回2013年03月28日更新2015年11月02日更新2024年9月16日

　心筋梗塞（MI）後で抗血栓薬と非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）投与を受ける患者において、プロトンポンプ阻害薬（PPI）投与は、消化管出血リスクの低下と関連することが示された。抗血栓薬、NSAIDs、PPIの種類にかかわらず関連がみられたという。デンマーク・コペンハーゲン大学のAnne-Marie Schjerning Olsen氏らが、同国入院患者データを分析し報告した。著者は今回の結果について、「観察非無作為化試験であり限定的である」としたうえで、MI後でNSAIDs服用を必要とする患者について、PPI投与はベネフィットをもたらす可能性があると述べている。BMJ誌オンライン版2015年10月19日号掲載の報告より。抗血栓薬＋NSAIDs服用MI後患者で、PPI服用時の消化管出血リスクを調査　MI後患者へのNSAIDs投与は、心血管リスクを理由に認められていないが、疼痛症状などを理由に広く使用されている。一方で、MI後患者には抗血栓薬およびNSAIDs投与と関連した出血合併症が認められているが、PPIの消化管出血リスクへの影響については明らかではない。　研究グループは、PPIの影響を調べるため、1997～2011年にデンマーク全病院からの入院レジストリデータを集約して分析した。30歳以上の初発MIで入院し、退院後30日時点で生存していた患者を包含。PPIと、抗血栓薬＋NSAIDsによる消化管出血リスクの関連を、補正後時間依存的Cox回帰モデルを用いて調べた。PPI非服用患者と比べて出血リスクは0.72　結果、抗血栓治療およびNSAIDs治療を受けるMI後患者それぞれにおいて、PPI使用による消化管出血リスクの低下が認められた。　単剤または2剤抗血栓療法を受けていたMI後患者8万2,955例（平均年齢67.4歳、男性64％）のうち、42.5％（3万5,233例）がNSAIDsを1回以上処方されており、45.5％（3万7,771例）がPPI投与を受けていた。　平均追跡期間5.1年の間に、消化管出血の発生は3,229例であった。NSAIDs＋抗血栓療法における出血の粗発生率（イベント/100人年）は、PPI服用患者1.8、PPI非服用患者2.1で、抗血栓治療のレジメン、NSAIDsおよび使用PPIのタイプにかかわらず、PPI使用群における補正後出血リスクの低下が認められた（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.54～0.95）。　これらの結果について著者は、「観察非無作為化試験であり限定的である」と述べたうえで、「結果は、消化管リスクの有無にかかわらず、PPI投与が有益な効果をもたらす可能性があることを示唆するものである。また、MI後患者でNSAIDsを回避できないときは、医師はPPIを処方しても差し支えないことが示唆された」と述べている。

　中間部、後部および全ぶどう膜炎に対するフルオシノロンアセトニド（FA）眼内インプラントと全身性ステロイド療法の有用性を比較した、米国・ペンシルバニア大学のJohn H. Kempen氏らによるMulticenter Uveitis Steroid Treatment（MUST）試験の4.5年の追跡調査において、視覚機能および黄斑浮腫に対する改善効果は両群で類似しておりどちらも良好であることが示された。結果を踏まえて研究グループは、「費用対効果と副作用を考慮すると、全身療法は多くの両側性ぶどう膜炎患者に対する初回治療として適応があるだろう。しかし、片側性ぶどう膜炎患者や全身療法ができないまたは無効の患者に対しては、眼内インプラントは適切な治療選択肢である」と報告をまとめている。Ophthalmology誌2015年10月号（オンライン版2015年8月20日号）の掲載報告。　研究グループは、中間部、後部および全ぶどう膜炎患者255例を対象としたMUST試験において、無作為化後54ヵ月までの延長追跡調査を行った。　主要評価項目は、最高矯正視力（BCVA）、視野平均偏差（MD）、ぶどう膜炎の活動性、および黄斑浮腫の有無であった。　主な結果は以下のとおり。・ぶどう膜炎眼の視覚機能の改善推移は、ベースラインから54ヵ月後まで両群で類似しており、中等度の改善が認められた。・54ヵ月時におけるBCVAの平均改善は、FA眼内インプラント群2.4文字、全身療法群3.1文字であった。患者の多くはベースラインの視力が優れており、改善に限りがあった。・MD値は、両群とも追跡調査期間48ヵ月全体を通してベースライン値が維持されていた。・炎症の抑制については、すべての評価時点でFA眼内インプラント群が優れていた（p＜0.016）。しかし、全身療法群もほとんどの眼で炎症は大きく改善していた。・黄斑浮腫は、無作為化後最初の6ヵ月以内ではFA眼内インプラント群で有意な改善がみられたが、全身療法群でも経時的に改善し、36ヵ月以降は同等となった（48ヵ月時p＝0.41）。

　金沢大学附属病院で過去10年間に1,000mg/dL以上の高トリグリセリド（TG）値を示した215例の調査によると、全体の7.9％に冠動脈疾患の既往、5.6％に膵炎の既往があり、55.3％に脂肪肝が認められたことがわかった。また、多くが何らかの2次的要因によるTG上昇であることがわかった。深刻な高TG血症は、さまざまな状況により引き起こされる可能性があるため、潜在的な2次的要因を探ることの重要性が示唆された。Journal of clinical lipidology誌7・8月号掲載、金沢大学附属病院 多田 隼人氏らの報告。　日本人において1,000mg/dL以上の高TG値を示す患者の臨床的特徴についてのデータは少ない。　そこで著者らは、2004年4月～2014年3月までに金沢大学附属病院において、何らかの理由で血清TG値を測定された日本人7万368例のうち、空腹時血清TG値が1,000mg/dL以上を示した例の冠動脈疾患の存在、膵炎の既往、脂肪肝の存在、高TG値の潜在的要因について調査した。　主な結果は以下のとおり。・空腹時血清TG値が1,000mg/dL以上を示したのは215例（0.31％）であった（平均年齢46歳、男性170例、平均BMI 25kg/m2）。・WHOの表現型分類（フレドリクソン分類）では、I型4例（1.9％）、IV型97例（45.1％）、V型114例（53.0％）であった。・116例（54.0％）がアルコールを摂取しており、58例（27.0％）がエタノール換算60g/日以上の大量摂取をしていた。・糖尿病は64例（29.8％）に認められた。・一過性の重症高TG血症を59例（27.4％）に認めた。原因は副腎皮質ホルモン投与（19例）、抗うつ薬投与（18例）、急性リンパ性白血病の治療としてL-アスパラギナーゼおよびステロイド投与（15例）、乳がんのホルモン補充療法（9例）、βブロッカー投与（5例）、甲状腺機能低下症（4例）、妊娠（4例）、汎下垂体機能低下症（2例）であった。・脂肪肝は119例（55.3％）に認められた。・膵炎の既往は12例（5.6％）、冠動脈疾患の既往は17例（7.9％）に認められた。

　慢性かつ重症で治療抵抗性のそう痒は生活を変えるほどであり、臨床医と患者の両方にとって難題である。このようなそう痒は、免疫が関与している場合があり免疫抑制薬に反応することがあるが、これまで詳細な調査は行われていなかった。米国・エモリー大学のAlexander Maley氏らは、アザチオプリンで治療した全身性ステロイド反応性のそう痒患者について後ろ向きに再調査した。その結果、アザチオプリンが難治性そう痒の症状を、著明に改善する可能性があると報告した。Journal of the American Academy of Dermatology誌2015年9月号（オンライン版2015年6月12日号）の掲載報告。　研究グループは、難治性そう痒治療におけるアザチオプリンの有効性と忍容性を評価する目的で、全身性ステロイド反応性の慢性そう痒に対しアザチオプリンによる治療を行った96例を後ろ向きに再調査した。　主な結果は以下のとおり。・治療前の症状持続期間は、平均52.9ヵ月（範囲2～360ヵ月、標準偏[SD]：64.8）、そう痒スコア（視覚アナログスケールによる；最大スコア10）は、9.25（範囲3～10、SD：1.37）であった。・治療後のそう痒スコアは、1.625（範囲0～8、SD：1.67）（p＜0.0001）であった。・副作用は62例（65％）にみられた。32例（33％）は治療中止を要した。

　オマリズマブ（商品名：ゾレア）は日本の重症な小児喘息に対しても有用であることを国立病院機構 福岡病院 小児科の小田嶋 博氏らが報告した。Allergology international 誌2015年10月号の掲載報告。　オマリズマブは中等症から重症のアレルギー性喘息を有する小児患者に対する臨床的な有用性が論証されている。しかしながら、日本の小児喘息患者を対象とした研究はこれまで行われてこなかった。　本研究は重症の小児喘息患者におけるオマリズマブの有効性（遊離IgE抗体の減少）と安全性の評価を目的としており、第1の目的はオマリズマブが血清遊離IgE抗体を25ng/mL（減少の目標値）まで低下させるかを調べることである。　対象は吸入ステロイド（200μg/日超のフルチカゾンプロピオン酸またはそれと同換算量）、または2剤以上の管理薬を使用しているにもかかわらず、コントロール不良な重症小児喘息患者（6～15歳）38人で、多施設共同のオープンラベル非対照試験において、オマリズマブの24週の追加投与を受けた。　主な結果は以下のとおり。・24週時の幾何学的な血清遊離IgE抗体の平均値は15.6ng/mLであった。・24週時の喘息症状スコア（日常生活スコア、夜間睡眠スコア）はベースライン時と比べ、有意に改善した。・ベースライン時と比べ、喘息の増悪率や喘息による入院率は、それぞれ69.2％、78.2％減少した（p＜0.001）。・QOLスコアも有意に改善した（p＜0.001）。・11人（28.9％）の患者は喘息管理薬の投与量が減少した。・36人（94.7％）の患者は治療期間中、少なくとも1つの副作用が認められた。・副作用はすべて軽度から中等度であり、問題となる新たな副作用は認められなかった。・試験期間中に脱落した患者はいなかった。

発作性夜間血色素尿症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義発作性夜間血色素尿症（発作性夜間ヘモグロビン尿症、paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH）は、血管内溶血を特徴とする後天性の血液疾患で、PIG-A遺伝子に変異を有する造血幹細胞がクローン性に増加するために発症する。■ 疫学欧米におけるPNHの発症頻度は100万人あたり15.9人とされているが、わが国では100万人あたり3.6人ときわめてまれである〔1998年（平成10年）度の厚生労働省の疫学調査研究班による〕。男女比はほぼ1:1で、わが国における診断時年齢は20～60代（平均年齢45.1歳）と、広く分布する。欧米例では血栓症の合併が多いのに対し、わが国では造血不全症状が主体になることが多い。■ 病因PIG-A遺伝子に変異があると、GPIアンカー型の膜蛋白の発現が低下する。補体制御蛋白CD55やCD59もGPIアンカー型膜蛋白であり、PIG-A遺伝子の変異があるとその発現が低下する。このように、PIG-A遺伝子変異のためにCD55やCD59の発現を欠失した血球をPNH型血球と呼ぶ。PNH型血球は補体に対する感受性が高まっており、血管内溶血を生じやすい。PNH型血球が選択されて増加する機序は完全には解明されていないが、まずPIG-A遺伝子変異の入った造血幹細胞が免疫学的な攻撃を免れて相対的に増加し、さらに何らかの別な遺伝子異常が加わってクローン性に増加するものと考えられている。■ 症状典型的には、血管内溶血による貧血と褐色尿（ヘモグロビン尿）が症状の主体となる。溶血性貧血に伴い、全身倦怠感、労作時の息切れ、黄疸がみられる。ウイルス感染などによって補体が活性化されると溶血発作が生じ、急激な貧血の進行をみる。溶血で生じたヘモグロビン尿は、腎障害を引き起こし、むくみなどが生じる。また、深部静脈血栓症や肺塞栓症などの血栓症をしばしば合併する。わが国のPNH患者は造血不全を合併する頻度が高く、貧血に加えて白血球や血小板数の減少がみられることがある（汎血球減少）。汎血球減少がみられる患者においては、感染症や出血のリスクも増加している。■ 分類1）臨床的PNH：溶血所見がみられるもの古典的PNH：末梢血のPNH型血球の比率が高く、溶血症状あるいは血栓症状が顕著。骨髄不全型PNH：骨髄が低形成で汎血球減少を呈する型。再生不良性貧血―PNH症候群とも呼ばれる。混合型PNH2）PNH型血球を有する骨髄不全症：明らかな溶血所見を欠くが、末梢血に少数のPNH型血球が検出され、再生不良性貧血あるいは骨髄異形成症候群の診断基準を満たすもの。PNH型血球陽性の骨髄不全症では、抗胸腺免疫グロブリンやシクロスポリンなどによる免疫抑制療法に反応して血球が増加することが多い。■ 予後わが国におけるPNH患者の診断後の平均生存期間は32.1年、50％生存期間も25.0年と長く、慢性の疾患といえる。この間、溶血発作を反復したり、造血不全、腎障害などが徐々に進行したりするため、QOLは必ずしもよくない。死亡原因としては出血、感染、血栓症が多く、骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍への移行、腎障害、および血栓症が予後を大きく左右する。近年、中等症以上の患者に対して、補体C5に対するヒト化モノクローナル抗体のエクリズマブ（商品名：ソリリス）が積極的に用いられるようになった。こういった治療法の進歩によって、患者のQOLと生命予後の改善が期待されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 主な検査と診断血液検査、尿検査によって血管内溶血の所見を確認する。貧血、網状赤血球数増加、血清LDH値上昇、血清間接ビリルビン値上昇、血清ハプトグロビン値低下、尿潜血（ヘモグロビン）反応陽性は、血管内溶血を疑う所見である。PNHの診断には、フローサイトメトリーを用いたPNH型血球（CD55、CD59を欠損する血球）の検出が不可欠である。古典的なHam試験と砂糖水試験は、最近ではフローサイトメトリーにとって代わられている。FLAER法を用いたフローサイトメトリーでは、非常に高感度にPNH型血球を定量できる（保険診療外）。さらに骨髄検査によって、PNH型血球陽性の造血不全症（再生不良性貧血や骨髄異形成症候群）との鑑別や、PNHの病型分類を行う。■ 重症度分類と指定難病特発性造血障害に関する調査研究班では、溶血所見に基づいた重症度分類を作成している。これによると、ヘモグロビン7g/dL未満または定期的な赤血球輸血を必要とする貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の8～10倍程度の高度な溶血を認める場合を「重症」、ヘモグロビン10g/dL未満の貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の4～5倍程度の中等度の溶血を認める場合を「中等症」とし、これに該当しない場合を「軽症」としている。ただし、血栓症の既往があれば、溶血の程度に関わらず「重症」とされる。平成27年1月から、PNHは「難病患者に対する医療等の法律」による指定難病となった。これにより、中等症以上の患者の医療費負担が大幅に軽減されるようになった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）PNHの根治を目指す治療法は同種造血幹細胞移植（骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血移植）のみであるが、この治療法自体のリスクが大きいために、適応は若年で、かつ重症の骨髄不全症を伴う場合に限られる。さまざまな感染症が溶血発作の引き金になるため、日常生活では感染症の予防が重要である。溶血が長期にわたると、尿から鉄が失われるために鉄欠乏になったり、需要の増大のために葉酸欠乏になったりするので、血清フェリチン値や葉酸値をみながら鉄や葉酸の補充を検討する。溶血発作時には少量の副腎皮質ステロイドを用いることがあるが、糖尿病の発症や易感染性などの副作用のため、長期的な使用の有用性については意見が分かれる。貧血が高度の場合は赤血球輸血を行う。溶血により生じた遊離ヘモグロビンによる腎障害を防止するためには、輸液や利尿剤を用いるほか、高度の溶血発作時には人ハプトグロビン（商品名：ハプトグロビン）を投与することもある。血栓症の予防と治療には、ヘパリンやワーファリン製剤による抗血栓療法を行う。骨髄不全型PNHでは、蛋白同化ホルモンや免疫抑制剤が用いられる。最近、保険適用となったエクリズマブ（同：ソリリス）は、補体溶血を抑制することによって、貧血をはじめとするさまざまな臨床症状を劇的に改善する。この薬剤には血栓症の予防効果もみられる。重症例では積極的適応、中等症では相対的適応とされる。ただし、エクリズマブ治療導入の際には、点滴治療を定期的、継続的に行う必要があること、エクリズマブを中止する際には高度の溶血発作が生じうること、髄膜炎菌など一部の感染症に対する免疫能の低下が起こりうること、および高額な薬剤であることを十分に説明し、髄膜炎菌に対するワクチンの接種を行ってから開始する。エクリズマブ治療開始後に、LDHが低下したにもかかわらず貧血の改善が乏しい場合には、赤血球の膜上に蓄積した補体による血管外溶血あるいは骨髄不全の合併を考える。エクリズマブ治療には、PNHに合併した骨髄不全の改善効果は期待できない。PNH患者の妊娠に関しては、血栓症による流産のリスクが高く、また貧血もしばしば高度になる。平成26年度に、特発性造血障害調査に関する調査研究班および日本PNH研究会によって「妊娠ガイドライン」が作成された。このガイドラインでは、妊娠前の治療状況や血栓症の既往の有無によって、ヘパリンあるいはエクリズマブの使用が推奨されている。4 今後の展望病態面では、PNH型血球クローン増加の機序、血栓症がみられる機序などに関し、さらなる研究の進展が期待される。治療に関しては、エクリズマブの登場によってPNHの治療戦略が刷新された。今後、エクリズマブ不応例への対応や、血管外溶血が顕在化してくる症例に対する治療、妊娠管理などに関して、さらなる知見の集積と指針の充実が待たれる。現在、エクリズマブ以外にも補体系を標的とした新薬の開発が進んでおり、今後、PNH患者のQOLや予後のさらなる改善が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　発作性夜間ヘモグロビン尿症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）特発性造血障害調査に関する調査研究班（診療の参照ガイドがダウンロードできる）日本血液学会（血液専門医研修施設マップで紹介先の候補を検索できる）日本PNH研究会（患者向けと医療者向けのかなり詳しい情報）患者会情報NPO法人PNH倶楽部（PNH患者と家族の会）公開履歴初回2013年02月28日更新2015年10月13日

　クローン病は原因不明で根治的治療が確立していない炎症性腸疾患であり、わが国では医療費補助の対象である特定疾患に指定されている。しかし、抗TNF受容体拮抗薬の出現とともに、本疾患に対する薬物療法が大きく変わりつつある。欧米では、症状や炎症の程度によって、5-ASA製剤、ステロイド、代謝拮抗薬、抗TNF受容体拮抗薬と段階的にステップアップする従来型の薬物療法に対して、代謝拮抗薬と抗TNF-α受容体拮抗薬を早期から使用する早期複合免疫療法の有効性と安全性を比較検証する臨床研究が、盛んに行われている。　今回、カナダやベルギーの60施設（対象患者1,982例）が参加して行われた非盲検クラスター無作為化試験（REACT試験）の結果、早期複合免疫療法は、12ヵ月間の寛解維持効果に関しては従来療法と差を認めなかったものの、2年以内の外科的手術、入院回数、重篤な疾患の合併などの重大な有害事象の発生率は、従来療法に比べて有意に低かった（27.7％ vs.35.1％、95％CI：0.62～0.86、p＝0.0003）。なお、両群における薬剤関連有害事象の発生率には差を認めていない。この結果から、早期複合免疫療法は薬物関連の有害事象を増加することはなく、今後、さらなる比較試験での有用性の検証が期待できると結論されている。　わが国では、日本消化器病学会による「クローン病診療ガイドライン（GL）」が2010年に刊行されているが、本邦での大規模な介入試験はほとんどなく、GLにおけるステートメントの基になるエビデンスのレベルは、非常に低いものばかりとなっている。確かに、クローン病は患者個々の病態に応じた取り扱いが千差万別であり、エビデンスに加えて経験に即した治療法を選択することが重要となる疾患であるが、今後、わが国のクローン病患者を対象として、最適とされる治療方針を導く臨床研究が遂行できる体制が構築されることが待望される。

　ACE阻害薬またはARBを服用中の糖尿病性腎症患者に対する、新世代の非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）finerenoneは、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）を用量依存的に抑制することが示された。米国・シカゴ大学医学部のGeorge L. Bakris氏らが、23ヵ国148施設共同で、患者821例を対象に行ったプラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果、報告した。これまで慢性腎臓病患者において、RA系阻害薬へのステロイド系MRA追加は、アルブミン尿を抑制するが、有害事象リスクが高く活用されていなかった。JAMA誌2015年9月1日号掲載の報告。90日後のUACRを比較　研究グループは、23ヵ国（148ヵ所）の医療機関を通じ、高値（UACRが30～300mg/g未満）または非常に高値（同300mg/g以上、本検討では被験者の75％以上）のアルブミン尿を呈し、RA系阻害薬（ACE阻害薬またはARB）を服用する糖尿病患者821例を対象に、finerenone併用の安全性と有効性を検討した。　研究グループは被験者を無作為に8群に分け、finerenoneを1日1回、1.25mg/日、2.5mg/日、5mg/日、7.5mg/日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、プラセボをそれぞれ90日間投与した。　主要評価項目は、90日後 vs.ベースラインのUACR比とした。90日UACRは7.5mg群で0.79倍、20mg群で0.62倍に　被験者は、2013年6月～2014年2月の間に集められ、試験は2014年8月に完了した。1,501例がスクリーニングを受け、823例が無作為化を受け、821例が試験薬を服用した（1.25mg/日群96例、2.5mg/日群92例、5mg/日群100例、7.5mg/日群97例、10mg/日群98例、15mg/日群125例、20mg/日群119例、プラセボ94例）。被験者の平均年齢は64.2歳で、78％が男性だった。　結果、finerenoneは、用量依存的にUACRを抑制した。　主要評価項目である、プラセボ補正後のベースラインに対する90日UACR比は、7.5mg群が0.79（90％信頼区間：0.68～0.91、p＝0.004）、10mg群が0.76（同：0.65～0.88、p＝0.001）、15mg群が0.67（同：0.58～0.77、p＜0.001）、20mg群が0.62（同：0.54～0.72、p＜0.001）だった。　副次アウトカムの高カリウム血症による服用中止率は、7.5mg群2.1％、15mg群3.2％、20mg群1.7％で認められ、プラセボ群と10mg群では認められなかった。　推算糸球体濾過量（eGFR）の30％以上減少の発生や、有害事象・重度有害事象発生頻度は、プラセボ群とfinerenone群で同等だった。　結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、その他の有用薬と比較をすべきであろう」とまとめている。

ジェットコースターに乗ったら喀血した女性 足成より使用 私はジェットコースターが苦手です。何がダメって、コワイからです。皆さんあんなモノによく乗れますね……。私は東京ディズニーシーのセンター・オブ・ジ・アースや、ユニバーサル・スタジオ・ジャパンのジュラシック・パーク・ザ・ライドに乗った後に、足がガクガク震えて立てなくなるくらい絶叫マシンが苦手です。両者とも、さほど絶叫しないアトラクションらしいのですが。 友人に絶叫マシンの何が楽しいのかと聞いたところ、「絶叫することが楽しい」とよくわからないことを言っていました。 Yin M, et al. Pulmonary hemorrhage resulting from roller coaster. Am J Emerg Med. 2011;29:355.e3-5. さて、今回の主人公である40歳の中国人女性。彼女は地元の遊園地でジェットコースターに乗ったそうです。2分間のジェットコースターの間、なんだか少しだけ胸がチクチクと痛いことに気付きました。気のせいだろうと思ってそのままジェットコースターは終了。さて次はどのアトラクションへ行こうか、そんなことを考えてジェットコースターを降りた矢先のことでした。ガバッ！な、なんと、150mLの喀血。ひょえー！　一緒にいた人もさぞかし驚いたことでしょうね。彼女はすぐさま病院に搬送され、検査を受けました。酸素投与を行いつつ、血液検査で凝固系に異常がないことも調べられました。胸部高分解能CT（HRCT）では、両肺にスリガラス影が散在していることがわかりました。つまり、出血源は肺であろうと推察されたのです。いろいろ精査しても原因がハッキリせず、ジェットコースターにかかる強い“G”（重力加速度）のせいで毛細血管圧が上昇して、喀血したのではないかと考えられました。絶叫が喀血にどのくらい影響したのかはよくわかりません。彼女はその後、少量ステロイド投与によって全快したそうです。一時的な喀血に対して、ステロイドが本当に必要だったのかどうかはノーコメント。この論文を読んで、ますますジェットコースターには乗るのがコワくなりました。インデックスページへ戻る

　クローン病の薬物治療について、早期の抗TNF受容体拮抗薬および代謝拮抗薬による複合免疫療法（ECI）は、従来療法（症状や重症度に合わせて経時的に投与）と比べて、寛解維持などの症状コントロールについて有意な効果は示されなかった。しかし、重大有害アウトカムのリスクを有意に低下することが示された。カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のReena Khanna氏らが、非盲検クラスター無作為化試験REACTの結果、報告した。著者は、「後者の所見はさらなる試験の検証仮説となりうるものである」と述べ、「ECIは、重篤な薬物関連有害事象や死亡のリスク増大とは関連していなかった」と強調し本報告をまとめている。Lancet誌オンライン版2015年9月2日号掲載の報告より。クラスター無作為化試験で、12ヵ月時点のステロイド未治療寛解率を評価　クローン病の薬物治療は、症状や炎症の程度によって、ステロイド薬、代謝拮抗薬、抗TNF-α受容体拮抗薬と段階的に使用していくのが特色である。一方で先行研究において、すでにECIの未治療患者に対する優越性などが報告されているが、感染症や、多剤レジメンの複雑さ、コストや地域医療への普及などへの懸念から、なお従来療法が標準療法とされている。これらの現状を踏まえて研究グループは今回、地域医療をベースにECIの有効性、安全性を検討するREACT試験（Randomised Evaluation of an Algorithm for Crohn's Treatment）を行った。　試験への全面的な協力に同意しクローン病患者60例のデータを提供することに応じた、ベルギーとカナダにある消化器診療所を選択し、無作為にECI群と従来療法群に割り付けた。割り付けはコンピュータで、地域性と診療所サイズを最小化して行われた。　各診療所では、18歳以上、クローン病、英語、フランス語もしくはドイツを話し、電話連絡が可能であり、インフォームド・コンセントの書面提供が可能であった最大60例の連続成人患者について2年間フォローアップを行った。　主要アウトカムは、12ヵ月時点で、診療所レベルで評価したステロイド未治療で寛解を維持（Harvey-Bradshaw Index[HBI]スコア4以下）していた患者の割合とした。寛解率に有意差はないが、重大有害アウトカムが有意に減少　試験は、2010年3月15日～2013年10月1日に行われた。60診療所がスクリーニングを受け、41診療所がECI群（22ヵ所）と従来治療群（19ヵ所）に無作為に割り付けられたが、2診療所（各群1ヵ所）が連続患者の情報提供ができない、診療所が閉鎖などを理由に中途で脱落。intention-to-treat解析は39診療所、1,982例を包含して行われた。　12ヵ月間のフォローアップ完了者は、ECI群921/1,084例（85％）、従来療法群806/898例（90％）であった。　12ヵ月時点の診療所レベル分析での寛解率は、ECI群66.0％（SD 14.0％） vs.従来療法群61.9％（同16.9％）で、同等であった（補正後差：2.5％、95％信頼区間[CI]：－5.2％～10.2％、p＝0.5169）。　24ヵ月時点の患者レベル分析における重大有害アウトカム（外科的手術、入院、重篤な疾患関連合併症の複合）の発生率は、ECI群が有意に低かった（27.7％ vs. 35.1％、絶対差[AD]：7.3％、ハザード比[HR]：0.73、95％CI：0.62～0.86、p＝0.0003）。重篤な薬物関連有害事象の発生に差はみられなかった（1％[10/1,084例] vs.1％[10/898例]）。

　JAMA誌に、非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬であるfinerenoneの尿アルブミン低減効果が報告された。　現時点では、糖尿病性腎症に対しては、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）が第1選択薬であるが、ACE阻害薬やARB使用でも尿アルブミン低減が十分でない例が多く、より一層の腎保護効果、尿アルブミン低減効果を期待できる薬物療法が求められていた。ステロイド系MR拮抗薬であるスピロノラクトンやエプレレノンは、降圧効果だけでなく、ACE阻害薬やARBへの併用で一層の尿アルブミン低減効果を示したが、高K血症の誘発や推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を引き起こすことが報告され、エプレレノンは糖尿病性腎症や中等度以上の腎機能障害では禁忌となっている。　ステロイド骨格を持たないMR拮抗薬finerenoneはバイエル薬品で開発されたが、すでにACE阻害薬かARBが使用されている糖尿病性腎症例へのfinerenoneの併用効果が、二重盲検試験で評価された。その結果は、有意な尿アルブミン低減効果が確認され、高K血症は2～3％程度にとどまり、eGFRの有意な変動はなかったというものである。　動物実験ではすでに、同等のNa利尿作用を示す量のエプレレノンに比較して、尿蛋白低減効果が有意に大で、臓器保護効果にも優れていたことが報告されていた。　本研究は多施設共同研究で、糖尿病性腎症においてACE阻害薬やARBとの併用効果をみた初めての試験である。尿アルブミンは最大で38％の減少効果の上乗せがあり、ACE阻害薬やARBは72.7％の例で最少使用量を超える量が使用されている。高K血症は、過去のステロイド系MR拮抗薬では8％や17％などと報告され、多いものでは52％という高い数字が示されている。高K血症が低率であった一因には、eGFRの低下がなかったことが挙げられる。ただし、ほぼ95％に高血圧が合併し、併用前の血圧値は138/77mmHg前後であったが、20mgの最大使用量でも収縮期血圧の低下作用が5mmHg程度にとどまっていた。尿アルブミン低減効果は降圧効果とは関連しないとも結論され、機序としては、ステロイド系MR拮抗薬のような脳内移行による中枢での降圧作用がないことが1つであるとしている。　この研究では、60％以上の例がeGFRで60mL/min/1.73m2以上のCKD1～2であり、もっと広い範囲で一層のデータの集積が必要ではあるが、わが国で新規透析導入の原因疾患の第1位である糖尿病性腎症の薬物療法において、大きな光明をもたらすことを期待する。