転移のある尿路上皮がん（mUC）を対象にしたゲムシタビン＋シスプラチン併用療法にベバシズマブをオン/オフする無作為化プラセボ対照第III相試験（CALGB90601）の結果を、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、米国Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのJonathan E. Rosenberg氏が発表した。試験デザイン・対象：前治療歴なしまたは補助療法終了から12ヵ月を超えるmUC患者・試験群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋シスプラチン70mg/m2＋ベバシズマブ15mg/kg（GCB群）、3週間ごと最長6サイクル・対照群：ゲムシタビン1,000mg/m2＋シスプラチン70mg/m2＋プラセボ（GCP群）、3週間ごと最長6サイクル・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、Grade3以上の有害事象発現率　主な結果は以下のとおり。・2009年7月～2014年2月の間に506例が登録され、GCB群252例、GCP群254例に割り付けられた。・追跡期間中央値は、46.2ヵ月。・OS中央値はGCB群14.5ヵ月、GCP群14.3ヵ月であった（HR：0.87、95%CI：0.72～1.06、p＝0.17）。 ・PFS中央値はGCB群7.7ヵ月、GCP群6.6ヵ月とGCB群で延長が見られた（HR：0.79、95%CI：0.66～0.95、p＝0.013）。・ORRはGCB群40.4%、GCP群33.0%と両群間に有意差はなかった（p＝0.12）。・Grade3以上の主な有害事象は、血小板減少（GCB群27.0%、GCP群18.1%）、高血圧（GCB群20.3%、GCP群4.7%）、蛋白尿（GCB群5.1%、GCP群0.9%）であった。

　進行胆道がんの生存期間改善に有望な治療法が示唆された。現在、進行胆道がんに対する標準治療はゲムシタビン＋シスプラチンであるが、無増悪生存期間（PFS）中央値は8.0ヵ月、全生存期間（OS）は11.7ヵ月である。米国・アリゾナ大学がんセンターのRachna T. Shroff氏らは、ゲムシタビン＋シスプラチンへのnab-パクリタキセルの上乗せ効果について検討し、nab-パクリタキセル＋ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法により、ヒストリカルコントロール（ゲムシタビン＋シスプラチン）の報告と比較し、PFSおよびOSが改善したことを報告した。著者は「今回の結果は、第III相の無作為化臨床試験で検証されることになるだろう」とまとめている。JAMA Oncology誌オンライン版2019年4月18日号掲載の報告。　研究グループは、ゲムシタビン＋シスプラチンへのnab-パクリタキセル上乗せが進行胆道がん患者のPFSを改善するかどうかを評価する目的で、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターおよびアリゾナ州フェニックスのメイヨー・クリニックにて、単群非盲検第II相臨床試験を実施した。　2015年4月14日～2017年4月24日の期間に進行胆道がん患者62例が登録され、ゲムシタビン（1,000mg/m2）、シスプラチン（25mg/m2）およびnab-パクリタキセル（125mg/m2）を3週間間隔で1日目と8日目に投与された。最初に登録された32例に血液学的有害事象が認められたため、残りの患者では用量をそれぞれ800mg/m2、25mg/m2および100mg/m2とした。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における治験担当医師の評価によるPFSである。　主な結果は以下のとおり。・治療を開始した60例の患者背景は、平均年齢58.4歳、肝内胆管がんが38例（63％）、肝外胆管がんが9例（15％）、胆嚢がんが13例（22％）で、47例（78％）が転移を有する症例、13例（22％）が局所進行例であった。・追跡期間中央値12.2ヵ月において、PFS中央値は11.8ヵ月であった。・部分奏効率は45％、病勢コントロール率は84％、OS中央値は19.2ヵ月（95％CI：13.2～評価不能）であった。・安全性解析集団（57例）において、治療サイクル数中央値は6であり、26例（46％）では試験期間を通じて開始用量が維持された。・Grade3以上の有害事象の発現率は58％であった。9例（16％）が有害事象のために試験中止となった。最も発現率が高かったGrade3以上の有害事象は好中球減少症（19/57例、33％）であった。・事後解析の結果、開始用量、胆道がんの種類または疾患状態と有効性との間に有意な関連は認められなかった。また、忍容性は減量例で改善した。

　切除可能な局所進行胃・胃食道接合部腺がんの治療において、ドセタキセルベースの3剤併用レジメンによる術前後の化学療法は標準レジメンと比較して、全生存期間（OS）を1年以上延長することが、ドイツ・UCT-University Cancer Center FrankfurtのSalah-Eddin Al-Batran氏らが行ったFLOT4-AIO試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年4月11日号に掲載された。術前後のエピルビシン＋シスプラチン＋フルオロウラシル（ECF）の有用性を示した大規模臨床試験（MAGIC試験）以降、いくつかのレジメンが検討されたが、いずれも不成功に終わっている。ドセタキセルベースの化学療法では、転移を有する胃・胃食道接合部腺がんにおける有効性が報告されている。FLOT4-AIOはFLOT群とECF/ECX群のレジメンに無作為割り付け　FLOT4-AIOは、ドイツの38施設で実施された第II/III相非盲検無作為化試験であり、今回は第III相の結果が報告された（German Cancer Aid［Deutsche Krebshilfe］などの助成による）。　対象は、組織学的に確定された臨床病期cT2以上またはリンパ節転移陽性（cN＋）、あるいはこれら双方で、遠隔転移がなく、切除可能な腫瘍を有する患者であった。　被験者は、次の2つのレジメンに無作為に割り付けられた。FLOT群：術前と術後に、2週を1サイクルとして4サイクルずつ、ドセタキセル（50mg/m2）＋オキサリプラチン（85mg/m2）＋ロイコボリン（200mg/m2）/フルオロウラシル（2,600mg/m2、24時間静注）を1日目に投与。ECF/ECX群（対照群）：術前と術後に、3週を1サイクルとして3サイクルずつ、エピルビシン（50mg/m2、1日目）＋シスプラチン（60mg/m2、1日目）＋フルオロウラシル（200mg/m2、持続静注、1～21日）またはカペシタビン（1,250mg/m2、経口投与、1～21日）を投与。ECF/ECX群のフルオロウラシルかカペシタビンかの選択は担当医が行った。　主要アウトカムはOS（優越性）とし、intention-to-treat解析を実施した。FLOT群はECF/ECX群よりOSが15ヵ月延長　2010年8月～2015年2月の期間に716例が登録され、FLOT群に356例（年齢中央値62歳、男性75％）、ECF/ECX群には360例（62歳、74％）が割り付けられた。フォローアップは2017年3月に終了した。　実際に術前化学療法を開始したのは、FLOT群352例（99％）、ECF/ECX群353例（98％）で、全サイクルを完了したのはそれぞれ320例（90％）、326例（91％）であった。また、術後化学療法を開始したのはFLOT群213例（60％）、ECF/ECX群186例（52％）で、全サイクル完了はそれぞれ162例（46％）、132例（37％）だった。　投与中止の理由は、病勢進行/無効/早期死亡がFLOT群46例（13％）、ECF/ECX群74例（21％）、患者の要望がそれぞれ59例（17％）、62例（17％）、毒性が35例（10％）、47例（13％）であった。　手術開始は、FLOT群345例（97％）、ECF/ECX群341例（95％）、腫瘍手術が行えたのは、それぞれ336例（94％）、314例（87％）であった。断端陰性（R0）切除の達成は、FLOT群が301例（85％）と、ECF/ECX群の279例（78％）に比べ有意に高かった（p＝0.0162）。　OS中央値は、FLOT群がECF/ECX群よりも有意に延長した（50ヵ月［95％信頼区間[CI]：38.33～未到達］vs.35ヵ月［27.35～46.26］、ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.63～0.94、p＝0.012）。2、3、5年全生存率は、FLOT群がそれぞれ68％、57％、45％、ECF/ECX群は59％、48％、36％であった。このFLOTの治療効果は、すべてのサブグループで一致して認められた。また、無病生存期間中央値もFLOT群で有意に優れた（30ヵ月 vs.18ヵ月、0.75、0.62～0.91、p＝0.0036）。　治療に関連する可能性のあるGrade3/4の有害事象のうち、FLOT群で多かったのは、感染症（18 vs.9％）、好中球減少（51 vs.39％）、下痢（10 vs.4％）、末梢神経障害（7 vs.2％）であり、ECF/ECX群で多かったのは、悪心（7 vs.16％）、嘔吐（2 vs.8％）、血栓塞栓イベント（3 vs.6％）、貧血（3 vs.6％）であった。また、治療関連の重篤な有害事象（手術のための入院期間中のものも含む）の発現状況は、両群で同等であった（FLOT群97例［27％］vs.ECF/ECX群96例［27％］）。毒性による入院は、それぞれ89例（25％）、94例（26％）に認められた。　著者は、「本試験の結果は、有効な治療選択肢の幅を広げるものである」としている。

　扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）のほとんどには上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor、以下EGFR）が発現しており、腫瘍形成に関与している。抗EGFR抗体necitumumabは、第III相SQUIRE試験でゲムシタビン・シスプラチンとの併用（GC＋N）で進行扁平上皮NSCLCの1次治療における全生存期間（OS）を改善した。しかし、この試験では日本人患者は含まれていない。わが国の同じ患者集団の1次治療におけるGC＋N療法を評価した多施設共同非盲検第Ib/II相試験の結果がLung Cancer誌2019年3月号に報告された。　第Ib相試験は第II相のゲムシタビンの推奨用量を決定する用量設定試験。第II相は、患者をGC＋Nまたはゲムシタビン＋シスプラチン（GC）に1：1で割り付けた無作為化比較試験。第II相パート・対象：未治療のStageIV扁平上皮NSCLC日本人患者・試験薬群：ゲムシタビン1,250mg/m2（day1、day8）＋シスプラチン75mg/m2（day1）、＋necitumumab 800mg（day8）、3週ごと。GCは最大4サイクル、necitumumabは進行または忍容できない毒性が発現するまで継続・対照薬群：ゲムシタビン1,250mg/m2（day1、day8）＋シスプラチン75mg/m2（day1）、＋necitumumab 800mg（day8）、3週ごと。最大4サイクル・評価項目：［主要評価項目］OS、［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、治療成功期間（TTF）など第II相パートの主な結果は以下のとおり。・181例の患者がGC＋N群91例またはGC群92例に無作為に割り付けられた。・OS中央値はGC＋N群14.9ヵ月、GC群10.8ヵ月とGC＋N群で有意に改善された（HR：0.66、95％CI：0.47～0.93、p＝0.0161）。・PFS中央値はGC＋N群4.2ヵ月、GC群4.0ヵ月と改善が観察された（HR：0.56、95％CI：0.41～0.78、p＝0.0004）。・ORRはGC＋N群51％、GC群21％とGC＋N群で良好であった（p＜0.0001）。・生存はEGFR陽性腫瘍の患者においても、GC群に比べGC＋N群で有意に延長した。・GC群に比べGC＋N群で発現率が5％以上高かったGrade3以上の治療関連有害事象項目は、好中球減少（42％ vs.35％）、熱性好中球減少症（12％ vs.3％）、食欲減退（11％ vs.4％）、ざ瘡様皮膚炎（6％ vs.0％）であった。■参考Clinicaltrials.govWatanabe S, et al.Lung Casncer.2019;129:55-62.

　MSD株式会社は、2018年12月21日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、非小細胞肺がんにおける以下の国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得した。・PD-L1発現にかかわらず切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（非扁平上皮癌）に対する初回治療としてペメトレキセド＋プラチナ製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）との併用療法としての適応拡大・PD-L1発現にかかわらず切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（扁平上皮癌）に対する初回治療としてカルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセルとの併用療法としての適応拡大・PD-L1陽性（TPS１≧1%）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対する初回治療としての単独療法としての適応拡大3パターンの試験でペムブロリズマブの有効性および安全性が示された　今回の適応拡大にあたっては、未治療の転移のある非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）患者を対象とした国際共同第III相KEYNOTE-189試験、未治療の転移のある非小細胞肺がん（扁平上皮がん）患者を対象とした国際共同第III相KEYNOTE-407試験、およびPD-L1陽性（TPS≧1%）の未治療の非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第III相臨床試験KEYNOTE-042試験のそれぞれにおいて、ペムブロリズマブの有効性および安全性が示された。　KEYNOTE-189試験では、PD−L1発現にかかわらず、未治療の転移を有する非小細胞肺がん（非扁平上皮がん）患者616例において、ペムブロリズマブとペメトレキセド＋プラチナ製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）の併用療法が、標準化学療法であるペメトレキセド＋プラチナ製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）の併用療法と比較して、全生存期間（OS）を有意に改善した（HR＝0.49、95％CI：0.38～0.64、p＜0.00001）。ペムブロリズマブとペメトレキセド＋プラチナ製剤の化学療法併用群の91.9%に副作用が認められ、主な副作用（20%以上）は、悪心46.2%、貧血38.0%、疲労33.1%、好中球減少症24.9%および食欲減退20.7%であった。　KEYNOTE-407試験では、PD−L1発現にかかわらず、未治療の転移を有する非小細胞肺がん（扁平上皮がん）患者559例において、ペムブロリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセルとの併用療法が、プラセボとカルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセルの併用療法と比較して、OSを有意に改善した（HR=0.64、95% CI：0.49～0.85、p＝0.0008）。ペムブロリズマブと化学療法の併用群の95.3%に副作用が認められ、主な副作用（20%以上）は、脱毛症45.3%、貧血44.2%、好中球減少症34.9%、悪心30.6%、血小板減少症29.1%および下痢21.9%であった。　KEYNOTE-042試験では、PD-L1陽性（TPS≧1%）の未治療の非小細胞肺がん患者1,274例において、ペムブロリズマブ単独療法がプラチナ製剤併用化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）と比較してOSを有意に延長した（HR＝0.81、95％CI：0.71～0.93、p＝0.002）。ペムブロリズマブ群の62.7%に副作用が認められ、主な副作用（10%以上）は甲状腺機能低下症10.8%であった。　今回の適応拡大により、ペムブロリズマブは、PD-L1発現にかかわらず切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん患者に対する初回治療（PD-L1発現にかかわらず化学療法との併用療法。PD-L1陽性［TPS≧1%］の場合は単独療法も使用可能）に使用できる抗PD-1抗体となる。

　中咽頭がんは頭頸部がんの1つで、日本では年間の罹患者数が数千人であるのに対して、米国では毎年5万人が罹患し1万人が死亡する疾患である。生命予後とともに嚥下や発生などの機能の温存が重要で、手術療法とともに放射線化学療法が用いられる機会が多いのが特徴的である。　近年、中咽頭がんの原因の1つとしてヒトパピローマウイルス（HPV）が同定された後、HPV関連（p16陽性）がんと非関連（p16陰性）がんに大別され、前者は後者に比べて若年者に多く、予後が良いのが特徴であり、罹患者が急増していることで注目されている。　HPV関連の中咽頭がんに対する低侵襲治療法の代表として、放射線治療＋シスプラチンを用いる放射線化学療法が標準治療とされている。最近、EGFR阻害薬セツキシマブがシスプラチンと比較して副作用が少ない治療として注目されている折、2018年11月15日のLancet誌にHPV陽性中咽頭がんを対象とした放射線化学療法に関する同じ内容の多施設共同RCTの結果が報告された。研究された場所は北米（米国とカナダ）と欧州（英国、アイルランドとオランダ）で異なっているが、得られた研究結果はほぼ同様である。「放射線療法＋セツキシマブは放射線療法＋シスプラチンに比べて重度の有害事象リスクには差がなく、生存率や再発率の延長に寄与しない」、すなわち「現時点では、HPV陽性中咽頭がんに対する放射線化学療法としては放射線療法＋シスプラチンが標準レジメンである」との結論であった。　欧州と北米の異なる2つのグループが同時期に同様の臨床試験を行い、同じ結果を得た訳であるが、私が専門としているピロリ菌と胃がんの関連に関する世界初の疫学研究報告も、1991年の同じ号のNEJM誌に「ピロリ菌は胃がんの発生に関与している」との結果がスタンフォード大学とハワイ大学から同時に掲載された。さらに、低悪性度の胃MALTリンパ腫がピロリ菌の除菌により消退する研究結果が、1993年のLancet誌に英国とドイツから同時に報告されたことを思い出した。「世界には、同時期に同じアイデアを持って研究しているグループが最低でも3組ある」と言われた恩師の言葉が懐かしく思われた。　最後に、上部消化管内視鏡検査の際に、機器の発達に伴って咽頭や食道の観察精度が向上して、内視鏡的切除の対象となる上皮内がんとして発見される症例が劇的に増加していることは、日本独自の保険診療体制によることを強調したい。

　HPV陽性中咽頭がんについて、放射線療法＋EGFR阻害薬セツキシマブは放射線療法＋シスプラチンに対し、全生存（OS）および無増悪生存（PFS）ともに劣性であることが示された。米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのMaura L. Gillison氏らによる多施設共同無作為化非劣性試験「RTOG 1016試験」の結果で、Lancet誌オンライン版2018年11月15日号で発表された。放射線療法＋高用量（100mg/m2）シスプラチンによるHPV陽性中咽頭がん治療の生存率は高いが（3年生存率はHPV陽性82.4％、HPV陰性57.1％）、若年患者における生存率の高さが、治療関連の後発性毒性への懸念を増している。シスプラチンの代わりにセツキシマブを併用したレジメンが、高い生存率を維持し治療関連の毒性を低下するかは不明であった。米国とカナダ182施設で、無作為化非劣性試験　セツキシマブが相当の患者生存率を維持し、急性および遅発性の毒性を低下するかを検討したRTOG 1016試験は、米国およびカナダのヘルスケアセンター182ヵ所で行われた。組織学的に確認されたHPV陽性中咽頭がんで、米国がん合同委員会（AJCC）第7版臨床基準のTNM分類でT1～T2・N2a～N3・M0またはT3～T4・N0～N3・M0、Zubrodパフォーマンスステータス0または1、18歳以上であり、適切な骨髄・肝・腎機能の患者を適格とした。　患者を無作為に1対1の割合で、放射線療法＋セツキシマブ（放射線療法前に5～7日間400mg/m2を負荷投与し放射線療法後は週1回250mg/m2を7回投与：合計2,150mg/m2）、または放射線療法＋シスプラチン（放射線照射1日目と22日目に100mg/m2を投与：合計200mg/m2）を受けるように割り付けた。放射線療法はいずれも、週に6回（1日に2回、6時間以上間隔で）を6週間、35回で計70Gyを照射した。　無作為化はランダム置換ブロック法を用いて均等に行った。また、T分類（T1～T2 vs.T3～T4）、N分類（N0～N2a vs.N2b～N3）、Zubrodパフォーマンスステータス（0 vs.1）および喫煙歴（10 pack-years以下vs.10 pack-years超）による層別化もした。　主要評価項目は、OS（無作為化からあらゆる死亡までの期間と定義）。非劣性のマージンは1.45とした。主要解析は、適格基準を満たした全患者を包含した修正intention-to-treat（ITT）に基づき行った。セツキシマブのシスプラチンに対する非劣性示されず　2011年6月9日～2014年7月31日に987例が試験に登録され、849例が無作為化を受けた（放射線療法＋セツキシマブ群：425例、放射線療法＋シスプラチン群：424例）。修正ITT集団には、セツキシマブ群399例、シスプラチン群406例が包含された。　追跡期間中央値4.5年後、セツキシマブ群はシスプラチン群に対しOSに関する非劣性基準を満たさなかった（ハザード比[HR]：1.45、95％片側信頼区間[CI]上限値：1.94、非劣性のp＝0.5056、片側log検定のp＝0.0163）。　約5年のOS率は、セツキシマブ群77.9％（95％CI：73.4～82.5）、シスプラチン群84.6％（80.6～88.6）であった。同じくPFS率は、セツキシマブ群（67.3％、95％CI：62.4～72.2）がシスプラチン群（78.4％、73.8～83.0）と比較して有意に低かった（HR：1.72、95％CI：1.29～2.29、p＝0.0002）。また、5年間についてみた局所再発率は、セツキシマブ群（17.3％、95％CI：13.7～21.4）がシスプラチン群（9.9％、6.9～13.6）と比較して有意に高かった（HR：2.05、95％CI：1.35～3.10）。　急性の中等度～重度毒性の発現率（77.4％［95％CI：73.0～81.5］vs.81.7％［77.5～85.3］、p＝0.1586）、遅発性の中等度～重度毒性（16.5％［12.9～20.7］vs.20.4％［16.4～24.8］、p＝0.1904）は、セツキシマブ群とシスプラチン群で変わらなかった。　結果を踏まえて著者は、「HPV陽性中咽頭がんの適格患者の標準治療は、放射線療法＋シスプラチンである」とまとめている。

　低リスクHPV陽性中咽頭がんに対して、放射線療法＋EGFR阻害薬セツキシマブは、標準レジメンの放射線療法＋シスプラチンと比較して毒性低下のベネフィットは示されず、腫瘍コントロールに関しては重大な損失をもたらすことが示された。英国・バーミンガム大学のHisham Mehanna氏らによる第III相の多施設共同非盲検無作為化試験「De-ESCALaTE HPV試験」の結果で、Lancet誌オンライン版2018年11月15日号で発表された。HPV陽性中咽頭がんの発生は急速に増大しており、とくに若年成人を急襲している。セツキシマブは、標準治療のシスプラチンの毒性を低下しde-escalationな放射線併用療法を可能にするものとして提案されたが、この戦略の有効性に関して無作為化試験に基づくエビデンスはなかった。3ヵ国32治療センターで被験者を集めて無作為化試験　De-ESCALaTE HPV試験は、アイルランド、オランダ、英国の頭頸部治療センター32ヵ所で行われた。対象者は、18歳以上で低リスクHPV陽性中咽頭がん（非喫煙者もしくは生涯喫煙が10 pack-year未満）の患者。　適格患者は臨床担当医によって集められ、放射線療法（35回照射で計70Gy）に加えて、シスプラチン静脈内投与（100mg/m2を放射線照射日1、22、43日に投与）、またはセツキシマブ静脈内投与（初回400mg/m2投与後、7週ごとに250mg/m2投与）を受けるよう1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、治療終了後24ヵ月時点で評価したすべて（急性および遅発性）の重篤（Grade3～5）毒性イベントで、intention-to-treat集団およびper-protocol集団で解析・評価した。標準レジメンを用いるべき　2012年11月12日～2016年10月1日に、334例の患者が集められた（シスプラチン群166例、セツキシマブ群168例）。　主要評価項目の発生について、群間で有意な差はなかった。患者当たりの平均イベント件数は、シスプラチン群4.8件（95％信頼区間[CI]：4.2～5.4）、セツキシマブ群4.8件（4.2～5.4）であった（p＝0.98）。24ヵ月時点で、全グレードの毒性イベントについても群間で有意な差はなかった。患者当たりの平均イベント件数は、シスプラチン群29.2件（27.3～31.0）、セツキシマブ群30.1件（28.3～31.9）であった（p＝0.49）。　一方で、2年時点の全生存率（OS）については有意差が認められ、シスプラチン群97.5 vs.セツキシマブ群89.4％であった（ハザード比[HR]：5.0［95％CI：1.7～14.7］、p＝0.001）。また、2年再発率にも有意な差があった（6.0 vs.16.1％、HR：3.4［1.6～7.2］、p＝0.0007）。　結果を踏まえて著者は、「シスプラチンに忍容性がある低リスクHPV陽性中咽頭がん患者に対しては、標準レジメンの放射線療法＋シスプラチンを用いるべきである」とまとめている。

　新規NK-1受容体拮抗薬fosnetupitantは、NK1受容体に対して高い選択性を有するnetuspitantのプロドラッグである。また、長い半減期を有し、第I相試験で日本人患者に良好な成績を示している。第56回日本癌治療学会学術集会では、浜松医科大学 乾 直輝氏らが、第II相Pro-NETU試験の結果を発表した。　Pro-NETU試験は、シスプラチン（CDDP）ベースの化学療法を受けている患者における、fosnetupitant 81mgと235mgの有効性と安全性を評価する目的で行われた多施設二重盲検プラセボ対照用量決定試験。・対象：CDDP 70mg/m2以上のレジメンを受ける、20歳以上で、高度および中等度催吐性化学療法の治療歴のない患者・試験薬：　［fosnetupitant 81mg群］fosnetupitant（81mg）＋パロノセトロン（0.75mg）＋デキサメタゾン（9.9/6.6/6.6/6.6mg）　［fosnetupitant 235mg群］fosnetupitant（235mg）＋パロノセトロン（0.75mg）＋デキサメタゾン（9.9/6.6/6.6/6.6mg）・対象薬：プラセボ＋パロノセトロン（0.75mg）＋デキサメタゾン（13.2/6.6/6.6/6.6mg）・評価項目：　［主要評価項目］全段階（化学療法開始0～120時間）における化学療法投与後0～120分後の完全奏効（CR：嘔吐なし、救済療法なし）率。　［副次評価項目］年齢、性別で無調整のCR率、Complete Protection Rate、安全性プロファイルなど。　仮説CR率はプラセボ50％、81mg群65％、235mg群65％であった。　主な結果は以下のとおり。・594例が、プラセボ群に197例、fosnetupitant 81mg群に199例、fosnetupitant 235mg群に198例に、無作為に割り付けられた。・全CR率は、プラセボ群54.7％、fosnetupitant 81mg群63.8％（p＝0.061）、fosnetupitant 235mg群76.8％（p＜0.001）と、235mg群で有意に改善した。・無調整のCR率は、fosnetupitant群は全用量群、急性期、遅発期のいずれにおいても、効果と用量は相関した。・fosnetupitant群における有害事象の発現傾向はプラセボと同等であった。また、インフュージョンリアクションの発現は1％で、すべてGrade1～2であった。　fosnetupitantの推奨用量は235mgであり、これは米国での承認用量と同様であった。

　再発または転移性の頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）治療では、プラチナ製剤による化学療法後の2次治療として、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ、ニボルマブの有効性が確認されており、本邦ではニボルマブが2017年3月に適応を取得している。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、HNSCCの1次治療におけるペムブロリズマブ単剤および、化学療法との併用療法が、抗EGFR抗体セツキシマブと化学療法の併用療法と比較して全生存期間（OS）を改善することが明らかになった。イェールがんセンターのBarbara Burtness氏が発表した第III相KEYNOTE-048試験の中間解析結果より。　KEYNOTE-048試験は、局所治療で治癒不能、全身治療歴のない再発/転移性の中咽頭、口腔、喉頭の扁平上皮がん患者（ECOG PS：0～1、PD-L1発現測定のための腫瘍組織があり、中咽頭のHPVステータス[p16]が既知）を対象に行われたオープンラベル無作為化試験。患者は、ペムブロリズマブ単剤群（P群）：3週おきにペムブロリズマブ200mgを35サイクルまで投与ペムブロリズマブ＋化学療法併用群（P+C群）：3週おきにペムブロリズマブ200mg、カルボプラチンAUC5またはシスプラチン100mg/m2、5-FU 1,000mg/m2/日の4日間投与を6サイクル、その後はペムブロリズマブ200mgを35サイクルまで投与セツキシマブ＋化学療法併用群（E群）：セツキシマブを初回のみ400mg/m2、その後は250mg/m2/週投与、3週おきにカルボプラチンAUC5またはシスプラチン100mg/m2、5-FU 1,000mg/m2/日の4日間投与を6サイクル、その後はセツキシマブ250mg/m2を毎週投与の3群に、ECOG PS 、PD-L1発現（TPS≧50%/＜50%）、p16ステータス（陽性/陰性）を層別化因子として1：1：1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、CPS≧20、CPS≧1および全集団における全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は6ヵ月/12ヵ月PFS率、奏効率、安全性など、探索的項目は奏効期間（DOR）だった。今回は、PFSの最終解析結果、OSの中間解析結果が発表されている。　主な結果は以下のとおり。・2015年4月～2017年1月までの間に882例の患者が組み入れられた（P群：301例/P+C群：281例/ E群：300例）。・2018年6月13日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値はP群：11.7ヵ月/P+C群：13.0ヵ月/ E群：10.7ヵ月）。・患者背景は、年齢中央値がP群：62歳/P+C群：61歳/E群：61歳、男性83%/80%/87%、ECOG PS1が全群で61%、p16陽性が21%/21%/22%、PD-L1発現はTPS ≥50%が22%/24%/22%であった。・結果はP群 vs.E群とP+C群 vs.E群に分けて発表された。［ペムブロリズマブ単剤群（P群）vs.セツキシマブ＋化学療法併用群（E群）］　・OS中央値は、CPS ≧20の患者において14.9ヵ月 vs. 10.7ヵ月（ハザード比[HR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.45～0.83、p＝0.0007）、CPS≧1において12.3ヵ月 vs. 10.3ヵ月（HR：0.78、95％CI：0.64～0.96、p＝0.0086）といずれもP群で有意に改善した。・PFS中央値は、CPS ≧20の患者において3.4ヵ月 vs. 5.0ヵ月（HR：0.99、95％CI：0.75～1.29、p＝0.5）とP群で延長されなかった。試験計画に基づき、それ以上のPFS解析は行われなかった。・CPS ≧20の患者において、ORR は23％ vs. 36％、DOR中央値は20.9ヵ月 vs.4.2ヵ月、CPS≧1においてORR は19％ vs. 35％、20.9ヵ月 vs.4.5ヵ月であった。・Grade 3 以上の薬剤関連有害事象の発生率は17％ vs. 69％であった。［ペムブロリズマブ＋化学療法併用群（P+C群） vs.セツキシマブ＋化学療法併用群（E群）］・中間解析時点でのOS中央値は、CPS ≧20およびCPS≧1の患者においてP+C群で有意な改善は見られなかった。全集団における解析では、13.0ヵ月 vs. 10.7ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.63～0.93、p＝0.0034）とP+C群で有意に改善した。・全集団におけるPFS中央値は、4.9ヵ月 vs. 5.1ヵ月（HR：0.92、95％CI：0.77～1.10、p＝0.2）とP+C群で延長されなかった。・全集団におけるORR は36％ vs. 36％、DOR中央値は6.7ヵ月 vs.4.3ヵ月であった。・Grade 3 以上の薬剤関連有害事象の発生率は71％ vs. 69％であった。　Burtness氏は、「ペムブロリズマブを単剤で使うべきか、化学療法と併用するべきかはPD-L1発現に依存する可能性があり、現在この疑問に答えるための分析を行っている」と話している。また、ディスカッサントを務めたJean-Pascal Machiels氏（Cliniques universitaires Saint-Luc）は、ペムブロリズマブ単剤群と対照群のカプランマイヤー曲線が7ヵ月目付近で交差しており、その差がCPS≧1の患者においてよりクリアであることを指摘。「ペムブロリズマブ+化学療法併用群と対照群ではそのような差はみられない」と話した。

　ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）は、長年にわたり凌駕されることのない、進行胆道がん1次治療の標準治療である。しかし、ASCO-GI2018で発表された、わが国の第II相試験では、ゲムシタビン＋S-1のGCに対する非劣性が示された。ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）では、GC＋S-1（GCS）とGCを比較した第III相KHBO1082-MITSUBA試験の結果が大阪大学の坂井大介氏により発表された。　KHBO1401-MITSUBA試験は、GCSのGCに対する優越性を検証する多施設オープンラベル比較試験。・対象：未治療の切除不能進行胆道がん・試験群：GSC（ゲムシタビン1,000mg/m2＋シスプラチン25mg/m2［day1］＋S-1 40~60mg BID［day1～7］、2週ごと）・対象群：GC（ゲムシタビン1,000mg/m2＋シスプラチン25mg/m2［day1、8］、3週ごと）・評価項目：［主要項目］全生存率（OS）［副次項目］無増悪生存期間（PFS）、全奏効率（ORR）、安全性　治療は24週継続（進行あるいは忍容できない毒性が発現しない限り）。GCSの推定1年生存率を55％、GCの推定1年OS率を43％と設定。サンプルサイズは240例となった。　主な結果は以下のとおり。・2014年7月～2016年2月に246例が登録され、無作為化にGCS群に123例、GC群に123例に割り付けられた。・追跡期間中央値は13.2ヵ月。・OS中央値は、GCS群13.5ヵ月、GC群12.6ヵ月と、GCS群で有意に良好であった（HR：0.791、90％CI：0.623～0.996、片側p＝0.046）。・1年OS率はGCS群59.4％、GC群53.7％と、主要評価項目を達成した。・PFS中央値は、GCS群7.4ヵ月、GC群5.5ヵ月、とGCS群で有意に良好であった（HR：0.748、95％CI：0.577～0.970、p＝0.015）。・ORRはGCS群41.5％、GC群15％（p＜0.001）、病勢コントロール率はGCS群79.8％、GC群62.0％であった（p＝0.0066）。・有害事象は、全GradeでGCS群77％、GC群80％、Grade3/4はGCS群39％、GC群48％であった。　GCSはGCに対しOSで有意に優れており、進行胆道がん1次治療の新たな標準治療としての可能性がある、としている。※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　Stage IV非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるペメトレキセドとプラチナ製剤の併用療法、およびペメトレキセドによる維持療法へのPD-L1阻害薬アテゾリズマブの上乗せ効果を検討した第III相IMpower132試験では、アテゾリズマブ併用群で無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことがすでに発表されている（5.2ヵ月 vs.7.6ヵ月、ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.49～0.72、p＜0.0001）。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）では、本試験のサブグループ解析結果が、フランス・エクス＝マルセイユ大学のFabrice Barlesi氏により発表された。IMpower132試験を年齢・人種・喫煙歴・肝転移の有無でサブグループ解析　IMpower132試験は、化学療法未治療の進行非扁平上皮NSCLC患者（EGFR/ALK陰性）を対象とし、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用→ペメトレキセド維持療法群（PP群）と、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用＋アテゾリズマブ→ペメトレキセド＋アテゾリズマブ維持療法群（APP群）を比較したオープンラベル多施設共同無作為化第III相試験。　今回のIMpower132試験のサブグループ解析では、年齢（＜65歳/≧65歳）、人種（アジア人/非アジア人）、喫煙歴（非喫煙者/現在あるいは過去の喫煙者）、およびベースライン時点での肝転移の有無の4項目についてPFSおよび中間解析時点での全生存期間（OS）が評価された。　IMpower132試験のサブグループ解析の主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2018年5月22日）時点で、追跡期間中央値は14.8ヵ月であった。・年齢別（PFS中央値）＜65歳（PP群167例 vs.APP群153例）：4.4ヵ月 vs.6.9ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.49～0.80）≧65歳（PP群119例 vs.APP群139例）：5.6ヵ月 vs.8.4ヵ月（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73）。・年齢別（OS中央値）＜65歳：14.2ヵ月 vs.18.8ヵ月（HR：0.89、95％CI：0.62～1.21）。≧65歳：12.8ヵ月 vs.18.1ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.50～1.01）。・人種別（PFS中央値）アジア人（PP群65例 vs.APP群71例）：5.3ヵ月 vs.10.2ヵ月（HR：0.42、95％CI：0.028～0.63）。非アジア人（PP群221例 vs. APP群221例）：5.0ヵ月 vs.6.9ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.53～0.81）。・人種別（OS中央値）アジア人：NE vs.NE（HR：0.68、95％CI：0.37～1.24）。非アジア人：11.0ヵ月 vs.13.0ヵ月（HR：0.82、95％CI：0.64～1.06）。・喫煙歴別（PFS中央値）非喫煙者（PP群30例 vs.APP群37例）：5.5ヵ月 vs.8.6ヵ月（HR：0.49、95％CI：0.28～0.87）。現在・あるいは過去の喫煙者（PP群256例 vs.APP群255例）：5.1ヵ月 vs.7.5ヵ月（HR：0.61、95％CI：0.50～0.74）。・喫煙歴別（OS中央値）非喫煙者：13.3ヵ月 vs.18.1ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.32～1.30）。現在・あるいは過去の喫煙者：13.6ヵ月 vs.18.8ヵ月（HR：0.83、95％CI：0.65～1.06）。・肝転移有無（PFS中央値）肝転移有（PP群36例 vs.APP群37例）：4.0ヵ月 vs.4.4ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.47～1.25）。肝転移無（PP群250例 vs.APP群255例）：5.5ヵ月 vs.8.4ヵ月（HR：0.56、95％CI：0.46～0.69）。・肝転移有無（OS中央値）肝転移有：6.9ヵ月 vs.10.1ヵ月（HR：0.99、95％CI：0.57～1.70）。肝転移無：14.2ヵ月 vs.19.9ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.59～0.98）。※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　EGFR-TKIゲフィチニブによるEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法は、ADJVANT試験において、PFSの有意な延長が報告された。CTONG-1103試験は、のStageIII-N2 EGFR変異陽性NSCLCの術前補助療法において、エルロチニブ単剤とゲムシタビン＋シスプラチン（GC）を比較したオープンラベル無作為化比較第II相試験である。ドイツ・ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）において、その結果が発表された。・対象：未治療のStageIIIA-N2 EGFR変異陽性NSCLC・試験群：エルロチニブ150㎎/日42日、（手術）、術後エルロチニブ150㎎/日12ヵ月・対象群：ゲムシタビン＋シスプラチン3週ごと2サイクル、（手術）、術後ゲムシタビン＋シスプラチン 3週ごと2サイクル・評価項目：［主要項目］全奏効率（ORR）［副次項目］リンパ節の病理学的ダウンステージ、病理的完全奏効（pCR）、無増悪税損期間（PFS）、3年・5年全生存（OS）率、安全性・忍容性　主な結果は以下のとおり。・72例が、無作為にエルロチニブ群に37例、GC群に35例に割り付けられた。・ORRは、エルロチニブ群54.1％、GC群34.3％であった（p＝0.092）。・手術実施率は、エルロチニブ群83.8％、GC群68.6％であった（p＝0.129）・リンパ節ダウンステージは、エルロチニブ群10.8％、GC群2.9％であった（p＝0.185）。・pCRは、両群ともにみられなかったが、MPR（Major Pathologic Response）は、エルロチニブ群10.7％、GC群0％であった。・PFSは、エルロチニブ群21.5ヵ月、GC群11.9ヵ月、と、エルロチニブ群で有意に良好であった（HR：0.42、p＝0.003）。・有害事象については、既報と同様であった。■関連記事EGFR変異陽性肺がんの再発リスクを40％減、ゲフィチニブ補助療法／ASCO2017※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　Stage IV非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるペメトレキセドとプラチナ製剤の併用療法、およびペメトレキセドによる維持療法へのPD-L1阻害薬アテゾリズマブの上乗せ効果を検討した第III相IMpower132試験の結果が、カナダ・トロントで開催された第19回世界肺癌会議（WCLC2018）で、MDアンダーソンがんセンターのVassiliki A. Papadimitrakopoulou氏により発表された。　IMpower132試験は、化学療法未治療の進行非扁平上皮NSCLC患者（EGFR/ALK陰性）を対象とし、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用→ペメトレキセド維持療法群（PP群）と、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用＋アテゾリズマブ→ペメトレキセド＋アテゾリズマブ維持療法群（APP群）を比較したオープンラベル多施設共同無作為化第III相試験である。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）。探索的評価項目はPD-L1発現状態による有効性であった。今回は、RECIST v1.1評価に基づくPFSとOS（中間解析）ならびに安全性データが発表された。　主な結果は以下のとおり。・APP群に292例、PP群に286例の患者が組み入れられた。・全身状態は、APP群の43％、PP群の40％で良好（ECOG PS 0）であった。・データカットオフ（2018年5月22日）の追跡期間中央値は14.8ヵ月であった。・PFS中央値は、PP群5.2ヵ月に対し、APP群7.6ヵ月とAPP群で統計学的に有意に延長した（ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.49～0.72、p

　2018年9月14日、小野薬品工業とブリストル・マイヤーズスクイブが行ったプレスセミナーで、アスベスト疾患研究・研修センター所長の岸本 卓巳氏が「胸膜中皮腫の病態・疫学・診断・治療変遷」と題して講演した。増加している中皮腫　中皮腫は中皮細胞由来または中皮細胞への分化を示す腫瘍で、胸膜、腹膜、心膜、精巣鞘膜に発生する。日本における中皮腫の発生および死亡者数は増加傾向である。2016年の中皮腫死亡者は1,550人であり、集計データの存在する1995年からみると、その数は3倍となっている。これは、戦後の経済成長期のアスベストの輸入の増加と相関しており、アスベスト曝露から40～50年経過して中皮腫死亡者数が増加したと考えられる。今後の傾向として、職業曝露による中皮腫は減少してくものの、アスベスト自体は存在しており、ビル解体などによる低濃度曝露は今後も続くため、患者数は減少しないのではないか、と岸本氏は述べる。予後不良な胸膜中皮腫、その治療がニボルマブで進化　胸膜中皮腫の予後は不良で、無治療だと生存期間（OS）は4ヵ月程度である。胸膜中皮腫の薬物治療は、80年代のアドリアマイシン・シクロホスファミド併用、90年代のシスプラチンと変遷してきたが、いずれも芳しい成績は示していない。2003年にシスプラチン・ペメトレキセド併用が登場し、OS中央値は、それ以前の9ヵ月から、12ヵ月程度に改善する。しかし、その差は3ヵ月であり、さらにシスプラチン・ペメトレキセドで進行した後の有効な治療手段が存在しなかった。胸膜中皮腫の治療がニボルマブで進化？　そのようななか、胸膜中皮腫の2次治療でニボルマブの有効性が示された。国内第II相ONO-4538-41試験では、ペメトレキセド・プラチナ併用治療で進行した2次治療以降の悪性中皮腫に、ニボルマブ240mg/日単剤を2週ごと投与し、安全性と有効性を評価した。　結果、部分奏効（PR）は34例中10例（29.4％）に認められた。病型別にみると、上皮型のみならず、シスプラチン・ペメトレキセド併用が無効な肉腫型、二相型（上皮型と肉腫型が混在するもの）でも効果がみられている。OSはまだ中央値に達しておらず、無増悪生存期間（PFS）も6.1ヵ月と従来と比べ良好である。「今までの治験では、ほとんどが良くても不変（SD）。PRが10例も出ることは画期的」と岸本氏は言う。今後、シスプラチン・ペメトレキセドへの上乗せ効果、また、術前・術後補助療法への応用、CTLA-4など他の免疫治療薬との併用など、難渋してきた胸膜中皮腫治療に対し、ニボルマブのエビデンス創出が待たれる。中皮腫が抱える問題　中皮腫が抱える問題として、確定診断や病型鑑別といった診断の難しさがある。そのためか、現在でも10数％程度の誤診が報告されているという。それらの問題の解決策として、今後は、臨床医と病理医のスキルアップ、病理医の増員が重要な要素になりそうである。

　未治療の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対する国際共同無作為化第III相試験（KEYNOTE-189）のQOL評価で、ペムブロリズマブ＋化学療法は化学療法単独と比べてQOLを維持・改善することが示された。関西医科大学の倉田 宝保氏が、第16回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月19～21日、神戸）のセミプレナリーセッションで発表した。　KEYNOTE-189は、未治療の非扁平上皮NSCLC患者616例を、ペムブロリズマブ群（ペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2＋カルボプラチンAUC5またはシスプラチン75mg/m2、3週ごと4サイクル、その後はペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2を3週ごと）と、プラセボ群（ペムブロリズマブ群のペムブロリズマブをプラセボに置き換え）に2対1に無作為に割り付けた試験である。主要評価項目である全生存と無増悪生存は、それぞれハザード比（HR）が0.49、0.52と、ペムブロリズマブ群で有意に改善、副次評価項目の全奏効率も47.6%とプラセボ群の18.9%に対して有意に高く、有害事象はほぼ同様であったことが報告されている。　今回、KEYNOTE-189において、患者報告アウトカム（PRO）を1回以上報告した602例を対象に、欧州がん治療研究機構（EORTC）のQOLに関するアンケートQLQ-C30およびQLQ-LC13を用いてQOLを評価した。主要評価項目は、12週および21週のQLQ-C30 全般的健康状態（GHS）/QOLスコアのベースラインからの変化と、QLQ-LC13咳嗽・胸痛・呼吸困難の複合スコアの悪化までの期間。　その結果、QLQ-C30 GHS/QOLスコアの12週での変化は、ペムブロリズマブ群で＋1.0、プラセボ群で－2.6、その差は3.6（95％CI：－0.1～7.2、p＝0.053）であった。また、21週での変化の差は5.3（95％CI：1.1～9.5、p＝0.014）とプラセボ群が有意に低かった。咳・胸痛・呼吸困難の複合スコアの悪化までの期間の中央値は、ペムブロリズマブ群が未到達（95％CI：10.2ヵ月～未到達）、プラセボ群が7.0ヵ月（95％CI：4.3ヵ月～未到達）で、HRは0.81（95％CI：0.60～1.09、p＝0.161）であった。■関連記事NSCLC 1次治療、ペムブロリズマブ併用でOS延長：第III相試験／NEJM

レポーター紹介2018年度のASCOも例年と同様に、コーミックプレイス@シカゴにて開催された。消化器がんの中でも肝胆膵領域における注目演題についていくつか報告する。肝細胞がん肝細胞がんにおいて、最も注目された演題は、肝細胞がんにおける2次治療としてラムシルマブとプラセボを比較した第III相試験のREACH-2試験である。ラムシルマブは、以前にも肝細胞がんのソラフェニブ不応・不耐の症例を対象としてプラセボと比較した第III相試験を行い、主要評価項目である生存期間は達成しなかったが、AFPが400ng/mL以上の症例で良好な生存期間の延長が示され、今回、AFPが400ng/mL以上の症例を対象としたやり直しの第III相試験を行った。あまり例のない第III相試験であるが、今回は生存期間の有意な延長（生存期間の中央値：ラムシルマブ群8.5ヵ月 vs.プラセボ群7.3ヵ月、ハザード比0.710（95％CI：0.531～0.959）を認め、主要評価項目を達成した。しかも、全体で292例、ラムシルマブ群197例、プラセボ群97例と、比較的少ない患者数で、ポジティブな結果が得られている。また、生存期間のサブグループ解析を見ても、女性以外ではほぼラムシルマブで良好であり、ソラフェニブの2次治療として有用性が示された。無増悪生存期間もラムシルマブで有意に良好（中央値：2.8ヵ月 vs.1.6ヵ月、ハザード比0.452、95％CI：0.339～0.603、p＜0.0001）であり、奏効割合もラムシルマブ群4.6％、プラセボ群1.1％と良好で、病勢制御割合もそれぞれ59.9％と38.9％であり、有意に良好であった。Grade3以上の有害事象はラムシルマブ群で高血圧を高率に認めたが（ラムシルマブ群10.7％ vs.プラセボ群3.2％）、忍容性は良好であった。ラムシルマブは、肝細胞がんにおいてバイオマーカーでセレクトした患者を対象として、初めて延命効果を示した薬剤であり、また、マルチキナーゼ阻害薬以外の抗体薬である。そのほか、注目された演題としては、Poster Presentationではあるが、切除不能な肝細胞がんに対するVEGFR阻害薬と抗PD-1抗体/抗PD-L1抗体の併用療法で、ベバシズマブとアテゾリズマブの併用療法とレンバチニブとペムブロリズマブの併用療法である。ベバシズマブとアテゾリズマブの併用療法は、まだ23例と限られた対象での解析であるが、奏効割合（RECIST1.1）が65％と驚異的な成績が示されている。これまでの標準治療であるソラフェニブの奏効割合5～10％と比べると、約10倍の奏効割合である。また、全Gradeの有害事象も食欲減退33％、疲労33％、蛋白尿26％、高血圧21％と、他剤と比べて忍容性も良好であった。これらの有望な結果から、現在、肝細胞がんの初回化学療法例を対象として、ベバシズマブとアテゾリズマブの併用療法とソラフェニブを比較した第III相試験（NCT03434379）が進行中である。レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法は、さまざまながん腫において有効性が期待され開発が進行中である。腎細胞がんではBreakthrough TherapyとしてFDAでも取り上げられており、肝細胞がんに対しても期待されて、第Ib試験が行われた。第I相パートにおいて、6例の患者で投与量規制毒性がないことを確認し、拡大コホートで、初回化学療法の患者24例に投与された。主な有害事象は食欲減退、高血圧であった。最良効果判定にて、増悪と判定された例はなく、ほとんどすべての症例で縮小傾向であった。また、多くの症例で、奏効が長期間続いており、いわゆる“durable response”も認められた。このように、これまでの標準治療であるソラフェニブでは、延命効果は得られるが、なかなか腫瘍縮小効果が得られないと言っていた時代から、約半数の症例で縮小が期待できる時代に突入した。今後の肝細胞がんの化学療法は、これらのVEGF阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が中心に開発が進んでいくことが予測されている。胆道がん進行胆道がんに対する1次化学療法のゲムシタビン＋シスプラチン併用療法（GC）とゲムシタビン＋S-1併用療法（GS）を比較した第III相試験（JCOG1113）がPoster Discussionで日本から報告された。生存期間（中央値）は、GC療法13.4ヵ月、GS療法15.1ヵ月（ハザード比0.945、95％CI：0.777～1.149、p＝0.0459 非劣性）と非劣性が示され、胆道がんの初回化学療法の1つのoptionとして位置付けられた。そのほか、胆道がんの初回化学療法例を対象として、GC＋ナブパクリタキセルとGC療法を比較する第III相試験がSWOGで進行中であり、今後の有望な併用療法として注目されていた。膵がん膵がん術後の補助療法として、modified FOLFIRINOXとGEMを比較した第III相試験、切除可能膵がんとBorderline resectable（切除可能境界）膵がん患者における術前化学療法と術前化学放射線療法の有用性を検討した第III相試験、転移性膵がんの1次治療としてFOLFIRINOXを増悪まで継続するか、FOLFIRINOX後5-FU＋ロイコボリンの維持療法に移行するか、ゲムシタビンとFOLFIRIの逐次治療のどれが良いかを検討するランダム化第II相試験の3演題がOral Presentationとして報告された。術後補助療法としては、海外では、ゲムシタビンが標準治療として行われている。今回は、R0切除が行われた膵がん切除後の患者を対象として、modified FOLFIRINOX（イリノテカンの投与量を150mg/m2に減量したレジメン）とゲムシタビンを比較した第III相試験の結果が報告された。主要評価項目である無病生存期間（中央値）は、modified FOLFIRINOX群で21.6ヵ月、ゲムシタビン群で12.8ヵ月（ハザード比0.58、95％CI：0.46～0.73、p＜0.0001）であり、有意に良好な結果が示された。また、生存期間（中央値）もmodified FOLFIRINOX群で54.4ヵ月とゲムシタビン群で35.0ヵ月（ハザード比0.64、95％CI：0.48～0.86、p＝0.003）であり、有意に良好な結果であった。有害事象に関して、下痢、末梢神経障害、疲労、嘔吐、口内炎、手足症候群やG-CSFの使用率はmodified FOLFIRINOX群で高率に認められていたが、忍容性はあり、十分に管理可能であった。したがって、全身状態の良好な膵がん切除後の患者に対する補助療法として、modified FOLFIRINOXは標準治療として位置付けられるであろうと報告された。では、日本でも術後補助療法はmodified FOLFIRINOXが標準治療になるだろうか？ 日本では、術後補助療法として、S-1とゲムシタビンを比較した第III相試験が行われており、S-1群で、有意に良好な無再発生存期間（中央値：S-1 22.9ヵ月、ゲムシタビン11.3ヵ月、ハザード比0.60、95％CI：0.47～0.76、p＜0.0001）と生存期間（中央値：S-1 46.5ヵ月、ゲムシタビン25.5ヵ月、ハザード比0.57、95％CI：0.44～0.72、p＜0.0001）が報告されている。S-1単剤でもmodified FOLFIRINOXと同様の成績が得られていること、有害事象はS-1が良好であることを考慮すると、日本において標準的な補助療法がmodified FOLFIRINOXにすぐに置き換わることはないと思われる。しかし、今後、切除不能膵がんにしか適応がないFOLFIRINOXを切除後の補助療法として使用できるように試みることは必要かもしれない。切除可能膵がんとBorderline resectable膵がん患者における術前化学療法と術前化学放射線療法の有用性を検討した第III相試験（PREOPANC）が報告された。切除可能膵がんとBorderline resectable膵がんが約半数ずつ含まれるような対象に対して、まず切除を行い、術後補助化学療法としてゲムシタビン6サイクルを行う群（immediate surgery群）127例と、術前にゲムシタビンを2回投与後、ゲムシタビン併用放射線療法（ゲムシタビン1,000mg/m2にて3投1休、放射線36Gy/15 fraction）を行い、再度ゲムシタビンを2回投与して切除し、術後に補助化学療法としてゲムシタビンを4サイクル行う群（術前療法群）119例を比較した第III相試験である。切除割合は、それぞれ72％と60％であり、immediate surgery群でやや高率であったが、R0切除割合は、それぞれ31％と63％であり、術前療法群で有意に高率であった（p＜0.001）。無病生存期間、遠隔転移再発までの期間、局所再発までの期間も、術前療法群で良好であった。生存期間はまだpreliminaryな結果ではあるが、それぞれ13.7ヵ月と17.1ヵ月であり、ハザード比0.74、p＝0.074と術前療法群で良好な傾向が示されており、最終解析が期待される結果であった。ただし、本試験では、切除可能膵がんとBorderline resectable膵がんが混在した試験であり、評価が難しい。Borderline resectable膵がんに対しては、すでに第II/III相試験の結果、術前治療の有用性も報告されているが（Jang JY, et al. Ann Surg. 2018;215-222.）、切除可能膵がんにおける術前治療の有用性は明らかにされていない。今後、切除可能膵がんとBorderline resectable膵がんのそれぞれのコホートでの解析も行われると思われるが、切除可能膵がんにおける術前治療の有用性に関して十分な回答が得られない可能性もある。転移性膵がんの1次治療としてFOLFIRINOX 12サイクル後、経過観察する群（FOLFIRINOX群）、FOLFIRINOX 8サイクル後5-FU＋ロイコボリンの維持療法に移行し、増悪時にFOLFIRINOXを再開する群（FOLFIRINOX/5-FU群）、ゲムシタビンとFOLFIRI3を2ヵ月ごとに交互に投与する群（FOLFIRI3/Gem群）のいずれが良いかを検討するランダム化第II相試験（PANOPTIMOX）がOral Presentationとして報告された。この試験のコンセプトは、大腸がんでのオキサリプラチンの“stop and go”の投与方法が膵がんでも示すことができるかどうかを検討したものである。主要評価項目である6ヵ月の無増悪生存割合は、FOLFIRINOX群47.1％、FOLFIRINOX/5-FU群44.0％、FOLFIRI3/Gem群34.1％で、FOLFIRINOX群とFOLFIRINOX/5-FU群は同等であり、FOLFIRI3/Gem群は有効性が低いことが示された。また、Grade3～4の末梢神経障害は、FOLFIRINOX群で10.2％に対して、FOLFIRINOX/5-FU群で18.7％と高率であったが、結果的にFOLFIRINOX/5-FU群でオキサリプラチンの投与量が増え、治療強度が強くなったためと考察されている。進行膵がんの1次治療として、FOLFIRINOXによる導入化学療法を4ヵ月行い、5-FU＋ロイコボリンの維持療法を行うことは、実施可能で有効な可能性が示され、今後、FOLFIRINOXとFOLFIRINOX＋5-FU＋ロイコボリンの維持療法を比較する第III相比較試験が必要であると結論付けられた。この試験の結果、FOLFIRINOXにおけるオキサリプラチンの“stop and go”の投与方法は、今後、検討されるべき課題の1つだと思われた。膵神経内分泌腫瘍テモゾロマイドとカペシタビンの併用療法（CAPTEM）とテモゾロマイド単独（TEM）を比較したランダム化比較第II相試験が報告された。これまでに、CAPTEMは30～70％と非常に高い奏効割合が報告され、注目されてきたレジメンである。標準治療であるエベロリムスやスニチニブ以外の化学療法歴がなく、12ヵ月以内に進行が確認された切除不能膵神経内分泌腫瘍の患者142例が対象として行われた。主要評価項目である無増悪生存期間（中央値）は、CAPTEM群22.7ヵ月、TEM群で14.4ヵ月、ハザード比0.58（95％CI：0.36～0.93）、p値も0.023と有意に良好であった。生存期間もCAPTEM群で有意に良好であった（中央値：CAPTEM群 未到達、TEM群38.0ヵ月、ハザード比0.41（95％CI：0.21～0.82、p＝0.012）。この試験は、有望視されていたCAPTEM療法が、ランダム化比較試験において、無増悪生存期間の延長のみならず、生存期間の延長まで示されたものであり、今後、膵神経内分泌腫瘍の治療の重要な選択肢の1つとなるものと思われる。まとめASCO2018では、肝細胞がんの2次化学療法におけるラムシルマブ、膵がん切除後の補助療法としてのmodified FOLFIRINOXが、今後、標準治療として位置付けられてくることが予測される。また、そのほかにも有望な治療法の開発も進行中であり、肝胆膵領域の化学療法の開発も活気づいている。

　標準リスク肝芽腫の小児において、チオ硫酸ナトリウムをシスプラチンによる化学療法終了後に追加投与することで、全生存と無イベント生存に影響することなく、シスプラチン誘発難聴の発生率が低下した。英・Great Ormond Street HospitalのPenelope R. Brock氏らが、シスプラチンによる聴覚障害に対するチオ硫酸ナトリウムの予防効果を検討した評価者盲検無作為化第III相臨床試験（SIOPEL6試験）の結果を報告した。標準リスク肝芽腫の小児に対するシスプラチンと外科手術は有効な治療法であるが、多くの患者に不可逆的な聴覚障害を引き起こすことが知られていた。NEJM誌2018年6月21日号掲載の報告。シスプラチン単独投与とチオ硫酸ナトリウム追加投与で、最小可聴値を評価　研究グループは、2007～14年に12ヵ国52施設において、生後1ヵ月超～18歳未満の標準リスク肝芽腫（肝病変3区域以下、転移なし、α-フェトプロテイン値＞100ng/ml）小児116例を登録し、シスプラチン単独投与群（80mg/m2体表面積を6時間以上かけて投与）と、チオ硫酸ナトリウム追加併用投与群（シスプラチン投与終了6時間後に、20g/m2体表面積を15分以上かけて静脈内投与）に無作為に割り付け、いずれも術前4クールおよび術後2クール投与した。　主要評価項目は、最低年齢3.5歳時における純音聴力検査による最小可聴値で、聴覚障害はBrockグレード（0～4、グレードが高いほど聴覚障害が重度）で評価した（中央判定）。主な副次評価項目は、3年全生存および無イベント生存などであった。チオ硫酸ナトリウムの追加投与により、聴覚障害の発生率が半減　登録された116例中113例が無作為化され、不適格症例を除く109例（チオ硫酸ナトリウム追加併用群57例、シスプラチン単独群52例）が解析対象（intention-to-treat集団）となった。　絶対聴覚域値の評価可能症例101例において、Brockグレード1以上の聴覚障害の発生率はチオ硫酸ナトリウム追加併用群33％（18/55例）、シスプラチン単独群63％（29/46例）であり、チオ硫酸ナトリウム追加併用により聴覚障害の発生が48％低下することが確認された（相対リスク：0.52、95％信頼区間[CI]：0.33～0.81、p＝0.002）。追跡期間中央値52ヵ月における3年無イベント生存率は、チオ硫酸ナトリウム追加併用群82％（95％CI：69～90）、シスプラチン単独群79％（95％CI：65～88）、3年全生存率はそれぞれ98％（95％CI：88～100）および92％（95％CI：81～97）であった。　重篤な副作用は16例に認められ、このうちチオ硫酸ナトリウムと関連があると判定されたのは8例（Grade3の感染症2例、Grade3の好中球減少2例、Grade3の輸血を要する貧血1例、腫瘍進行2例、Grade2の悪心嘔吐1例）であった。

　現在、進行および転移のある食道がんでは5-FU+シスプラチン併用療法を軸にした治療がスタンダードだが、多くの症例では2～3次治療で治療選択肢が尽き、一般的には予後が悪い固形がんと認識されている。　一方、食道がんでは免疫による攻撃を回避する分子PD-L1の発現が高頻度で認められるため、免疫チェックポイント阻害薬の有効性に注目が集まっている。　こうした中で進行および転移のある食道がんの3次治療として、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を用いた第II相試験であるKEYNOTE-180の結果を、Weill Cornell Medical CollegeのM.A.Shah氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表した。　試験の対象となったのは、化学療法を2次治療以上まで行った進行および転移のある食道腺がん、食道扁平上皮がん、食道胃接合部領域がんの患者。登録された患者では、3週ごとにペムブロリズマブ200mgが投与された。　主要評価項目は全奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効持続期間（DOR）、安全性・忍容性とした。なお、登録した患者では治療前検体で、22C3抗体を用いた免疫組織染色でPD-L1発現を測定。腫瘍細胞CPS（Combined Positive Score；PD-L1で染色された細胞数）10%以上をPD-L1陽性と規定した。　試験には121例の患者が登録され、今回の結果は2017年9月18日をカットオフとした。登録患者の9％にあたる11例では、カットオフ日以降も治療が継続されている。追跡期間の中央値は5.8ヵ月で、登録患者の組織型別割合は扁平上皮がんが52％、腺がんが48％。CPS10％以上が48％、CPS10％未満が52％。登録前の治療歴は2次治療が85％で、3次治療以上は15％だった。　主要評価項目であるORRは10％（CR0％、PR10％）。組織型別のORRは扁平上皮がんが14％、腺がんが5％。PD-L1発現状況別のORRはPD-L1陽性が14％、PD-L1陰性が6％だった。　副次評価項目では全体のPFS中央値が2.0ヵ月（95%CI:1.9～2.1ヵ月）。組織型別のPFS中央値は扁平上皮がんが2.1ヵ月（同2.0～2.4ヵ月）、腺がんが1.9ヵ月（同1.8～2.0ヵ月）。PD-L1発現状況別のPFS中央値はPD-L1陽性が2.0ヵ月（同1.9～2.2ヵ月）、PD-L1陰性が2.0ヵ月（同1.9～2.1ヵ月）となった。　OS中央値は全体が5.8ヵ月（同4.5～7.2ヵ月）。組織型別のOS中央値は扁平上皮がんが6.8ヵ月（同5.4～8.9ヵ月）、腺がんが3.9ヵ月（同3.2～6.3ヵ月）。PD-L1発現状況別のOS中央値はPD-L1陽性が6.3ヵ月（同4.4～9.3ヵ月）、PD-L1陰性が5.4ヵ月（同3.9～6.3ヵ月）だった。なお、DORは未達成。　Grade3以上の有害事象の発現率は12％。有害事象全体として主なものは疲労感、発疹、皮膚掻痒、甲状腺機能低下症、下痢、肺臓炎。治療関連有害事象による死亡例が肺臓炎で1例認められた。　治療効果は組織型の違いやPD-L1発現状況にかかわらず認められており、Shah氏は「今回の結果からは、ペムブロリズマブは進行および転移のある食道がんの3次治療での重要な選択肢となる」との見解を示している。

　2018年5月25日、第11回アストラゼネカ・オンコロジーサイエンス・メディアセミナー「肺がんの早期治療における免疫治療への期待」が開催された。山本 信之氏（和歌山県立医科大学 呼吸器内科・腫瘍内科 教授）、髙山 浩一氏（京都府立医科大学大学院医学研究科 呼吸器内科学 教授）が登壇し、Stage III切除不能非小細胞肺がん（NSCLC）治療における課題と免疫療法による可能性、およびこれまでほとんど明らかにされてこなかった、Stage III肺がん患者の心理的負担感をテーマに講演した。化学放射線療法と免疫療法の併用による可能性　はじめに山本氏は、NSCLC患者の約2割を占めるStage IIIの患者に対する治療では、根治を目指し、化学療法と根治的胸部放射線療法の併用が標準治療として推奨されていることを説明。第2世代レジメン（MVP）から、第3世代レジメン（カルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチン＋ドセタキセル等）へと新しい抗がん剤が登場しているものの、放射線と併用したときの生存期間延長という意味では、約20年間ほぼ治療の進歩がないことを指摘した。　一方、標準治療が化学療法のみとなるStage IVでは、分子標的治療薬と免疫チェックポイント阻害薬による治療の進歩が著しい。このうち分子標的治療薬については、「放射線との併用でベネフィットがある可能性はゼロではないが、薬剤性肺炎のリスクがあることから、大規模な臨床試験を実施してその効果を確かめることは難しい」と山本氏は語った。　そこで期待されるのが、免疫チェックポイント阻害薬だ。山本氏は、Stage IV肺がん患者対象の複数の試験で、腫瘍のPD-L1発現率が高いほど免疫チェックポイント阻害薬の奏効率が高いと確認されていること（KEYNOTE-0011）、CheckMate017/0572））、マウスによる実験段階ではあるが、放射線治療によりPD-L1発現が高まり、抗PD-L1抗体と放射線療法を併用すると、各単独療法よりも生存期間が延長すると示唆されていること3）から、「放射線療法が免疫療法の効果を高める可能性がある」と話した。　続いて山本氏は、放射線療法と免疫療法の併用により、放射線照射部位のみでなく、遠方の転移巣においても抗腫瘍免疫反応が活性化される“アブスコパル効果”について言及。悪性黒色腫に対する試験では、イピリムマブ＋放射線療法によるアブスコパル効果が確認され、放射線を照射していない部位でも腫瘍縮小効果が確認されている4）という。免疫療法そのものの効果も、早期でより高い？　「腫瘍量が少ないほど免疫療法による治療効果が高いと示唆されていることも5）、Stage IIIでの免疫療法に期待ができる理由の1つ」と山本氏。より早期でより腫瘍量の少ない、手術適応の肺がん患者に対し、術前に免疫チェックポイント阻害薬を投与した結果、ほぼ全例で腫瘍縮小効果が確認されたデータ6）を紹介し、「早期の腫瘍量の少ない病変や微小転移に対し、免疫療法の効果はStage IVよりもさらに高いのではないかと期待される」と話した。心理的な不安感、進行期よりもStage IIIの患者でより強い傾向　続いて髙山氏は、インターネットによる患者調査の結果7）を基に、Stage III肺がん患者における心理的負担感について講演した。「進行期であるStage IVの患者さん対象の調査は行われてきたが、Stage IIIの患者さんの心理的負担感についてはほとんどわかっていなかった」と髙山氏。本調査では、心理的ストレスを数値化するための尺度として、HADS質問票を使用。この質問票は、不安7項目、抑うつ7項目の計14項目からなり、それぞれの状態を点数化して評価する。　調査の結果、化学放射線療法を受けた肺がん患者は、薬物療法を受けた肺がん患者と比較してHADSスコアが高くなる傾向がみられ、特に不安の度合いが高いことが確認された。なかでも、“だんだんと不安が大きくなっていくように感じた”という項目で化学放射線療法を受けた患者の負担感が高かったことに髙山氏は着目。「分子標的治療薬、免疫チェックポイント阻害薬が使われるStage IVよりも、従来の抗がん剤が使われるStage IIIの治療でより副作用による負担が大きい場合があること、また放射線療法後半における、食事摂取への影響などが背景にあるのではないか」と推察した。　さらに、「Stage IIIでは、初回治療後に無治療で経過観察をする期間が続く。いつ再発するかという不安を抱えながら、“何もしない”ことは大変なストレスだろう」と話し、「免疫療法を含め、このタイミングで何らかの治療の選択肢が生まれれば、心理面でも大きなプラスなのではないか。そしてもちろん、生存期間延長につながる治療法の登場が、病気と治療に直面する患者さんたちにとって、何よりの励みになると期待している」と結んだ。■参考1）Garon EB, et al. N Engl J Med.2015;372;2018-2028.2）Felip E, et al. ESMO 2017.3）Dovedi SJ, et al. Cancer Res.2014;74:5458-5468.4）Postow MA, et al. N Engl J Med.2012;366;925-931.5）Huang AC, et al. Nature.2017;545;60-65.6）Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018;378;1976-1986.7）アストラゼネカ株式会社プレスリリース