ヤンセンファーマは、2020年12月2日、ダラツムマブについて、「全身性ALアミロイドーシス」の適応取得を目的とした製造販売承認を申請したと発表。　全身性ALアミロイドーシスは国の指定難病で、2014年に実施された全国疫学調査による国内推定患者数は、3,200例とされている。異常形質細胞より産生されるアミロイド蛋白の沈着により多臓器障害を引き起こし、その臓器障害により生存率の低下や疾患の転帰に影響を及ぼす予後不良の疾患である。　全身性ALアミロイドーシスの治療は、その病態が多発性骨髄腫と類似しているため、自己造血幹細胞移植（ASCT） や悪性形質細胞を標的とする薬物療法（抗形質細胞療法）が実施されており、国内外のガイドラインで推奨されている。抗形質細胞療法の中でも、CyBorD（シクロホスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）療法は、多くの有効性、安全性について報告されている治療法の1つである。ダラツムマブは、多発性骨髄腫の適応が承認されているCD38を標的とするモノクローナル抗体である。　この申請は、2020年6月に開催された第25回欧州血液学会議（EHA）年次総会で発表された国際共同第III相試験（AMY3001、ANDROMEDA）試験に基づいている。同試験は、CyBorD療法に対するダラツムマブの上乗せ効果を検討し、未治療の全身性ALアミロイドーシス患者に対する有効性と忍容性が確認されている。

　未治療の症候性発作性心房細動患者に対し、クライオ（冷凍）バルーンによるカテーテルアブレーションによるカテーテルアブレーションは抗不整脈薬による治療に比べ、心房頻脈性不整脈の再発を有意に抑制することが、継続的な心調律モニタリングの評価によって示された。カナダ・バンクーバー総合病院のJason G. Andrade氏らが、303例を対象に行った無作為化比較試験の結果、明らかにした。心房細動患者に対するカテーテルアブレーションは、ガイドラインでは1回以上の抗不整脈薬治療後とすることが推奨されているが、アブレーションのほうが洞調律維持により有効である可能性が指摘されていた。NEJM誌オンライン版2020年11月16日号掲載の報告。治療後1年時点の心房頻脈性不整脈の再発率を比較　研究グループは、未治療の症候性発作性心房細動患者303例を無作為に2群に分け、一方には冷凍バルーン・カテーテルアブレーションを実施、もう一方には抗不整脈薬を投与した。全被験者に植込み型心臓モニタリング機器を留置し、心房頻脈性不整脈を検出した。　追跡期間は12ヵ月だった。主要エンドポイントは、アブレーションまたは抗不整脈薬投与後91～365日における、心房頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、心房頻拍）の初回再発だった。副次エンドポイントは、症候性不整脈の無発症、心房細動による負荷、生活の質（QOL）などだった。症候性の心房頻脈性不整脈、冷凍アブレーション群で半減　1年時点の心房頻脈性不整脈の再発は、アブレーション群66/154例（42.9％）、抗不整脈薬群101/149例（67.8％）だった（ハザード比[HR]：0.48、95％信頼区間[CI]：0.35～0.66、p＜0.001）。　症候性の心房頻脈性不整脈の再発率は、アブレーション群11.0％、抗不整脈薬群26.2％だった（HR：0.39、95％CI：0.22～0.68）。心房細動の時間割合中央値は、アブレーション群0％（四分位範囲：0～0.08）、抗不整脈薬群0.13％（同：0～1.60）だった。　重篤な有害イベントの発生は、アブレーション群5例（3.2％）、抗不整脈薬群6例（4.0％）だった。

　急性心不全を呈した75歳以上の高齢患者に対する、救急外来（ED）での早期硝酸薬急速静注を含むガイドライン推奨ケアバンドルの実施は通常ケアと比較して、30日時点で評価した生存退院日数の改善に結び付かなかったことが示された。フランス・ソルボンヌ大学のYonathan Freund氏らが、503例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2020年11月17日号で発表した。EDでの急性心不全患者に対する早期治療について、臨床ガイドラインの推奨は中等度のエビデンスのみに基づくものであり、ガイドラインの順守度は低いものとなっており、ガイドライン推奨ケア順守を改善する介入が、30日時点の退院および生存を改善するかを検討した。ケアバンドルでは、誘発因子の管理も実施　研究グループは、2018年12月～2019年9月にかけて、フランス15ヵ所のEDで、75歳以上の急性心不全患者を対象に、ステップウェッジ（stepped-wedge）法でのクラスター無作為化試験開始し、30日間追跡した（最終フォローアップは2019年10月）。　全EDは4週間のコントロール期間後、2週間の介入期間ごとに介入ケアと対照ケアを切り替えて行うよう無作為に割り付けられた。　介入ケアでは、臨床ガイドライン推奨のケアバンドルを実施。ケアバンドルの内容には、早期の硝酸薬急速静注、急性冠動脈症候群や感染症、心房細動などの誘発因子の管理や、中等量の利尿薬静注などが含まれた。対照ケアでは、現場の救急担当医の裁量に任せた治療が行われた。　主要エンドポイントは、30日時点の生存退院日数だった。副次エンドポイントは、30日全死因死亡、30日心血管死、予定外再入院、入院日数、腎不全などだった。30日全死因死亡、心血管死なども両群で同等　503例（年齢中央値は87歳、59％が女性）が無作為化を受け（介入群200例、対照群303例）、502例が解析に含まれた。硝酸薬急速静注を、介入群では4時間以内に中央値27.0mg（四分位範囲：9～54）投与されたのに対し、対照群は同4.0mg（2.0～6.0）だった（補正後群間差：23.8［95％信頼区間[CI]：13.5～34.1］）。誘発因子に関する治療が行われた割合は、介入群が対照群よりも有意に高率だった（58.8％ vs.31.9％、補正後群間差：31.1％［95％CI：14.3～47.9］）。　主要エンドポイントの30日時点の生存退院日数は、両群とも中央値19日（四分位範囲：0～24）で、統計的有意差は認められなかった（補正後群間差：－1.9［95％CI：－6.6～2.8］、補正後比：0.88［0.64～1.21］）。　また30日時点で、死亡（8.0％ vs.9.7％、補正後群間差：4.1％［95％CI：－17.2～25.3］）、心血管死（5.0％ vs.7.4％、2.1％［－15.5～19.8］）、予定外再入院（14.3％ vs.15.7％、－1.3％［－26.3～23.7］）、入院日数中央値（8日vs.8日、2.5［－0.9～5.8］）、腎不全（1.0％ vs.1.4％）であり、両群で有意差はなかった。

　4人に1人―、これがわが国の機能性消化管疾患の現状と見られている。機能性消化管疾患は、過敏性腸症候群（IBS）のほか、IBS関連疾患群（機能性便秘、機能性下痢、機能性腹部膨満）を含む。中でも、IBSは消化器内科受診者の約3割を占めるという数字もあり、社会的関心は確実に高まっている。今年6月に発刊された『機能性消化管疾患診療ガイドライン2020』（改訂第2版）は、2014年の初版以来の改訂版。新薬に加え、既存製剤についてもエビデンスの蓄積により治療可能性が広がっているほか、疾患研究の進展により、病態に関与する生物学的要因や心理社会的因子などを総合的にとらえる概念としての「脳腸相関」の重要性がさらに明確になったことを裏付ける項目もある。ガイドライン作成委員長を務めた福土 審氏（東北大学行動医学分野・心療内科）に、改訂のポイントについてインタビューを行った（zoomによるリモート取材）。薬物治療のエビデンスが充実、心理的治療も推奨度を強化　IBSの疫学、病態、予後と合併症に関する項目は、初版のガイドラインではCQ　（clinical question）に位置付けていたが、改訂版では、ほかのガイドライン1,2)同様、BQ：background questionとして収載し、初版で明確になっている結論をさらに強化する知見を追記した。その一方、2014年以降に集積された知見を新たにCQに、エビデンスが乏しく、今後の研究課題とするものはFRQ（future research question）とした。このたびの改訂版は、CQ26項目、BQ11項目、FRQ3項目で構成されている。　初版からの変更点のうち、主だったものを挙げると、診断基準については、初版ではRome IIIだったが、2016年に国際的診断基準がRome IVとなったため、改訂版においてもRome IVを採用した。この変更にはさまざまな議論があったが、最終的にはBQとなった。　IBSの鑑別診断については、大腸内視鏡以外の臨床検査（大腸以外の内視鏡、画像検査、糞便・血液・尿による検体検査）の位置付けが初版では弱い推奨だったが、サイエンスレベルの向上により、今回は強い推奨となっている。　治療薬については、粘膜上皮機能変容薬（ルビプロストン、リナクロチド）の便秘型IBSへの有用性がRCTやメタアナリシスで相次いで示され、リナクロチドが保険適用されたため、エビデンスレベルがBからAに変更され、強く推奨された。一方、2018年に慢性便秘症に承認されたエロビシキバットも便秘型IBS治療に推奨している。Rome IVの考え方では、便秘型IBSと機能性便秘は同じスペクトラムの中にあり、慢性便秘症の部分集合である。わが国では、ルビプロストンとエロビシキバットの保険適用に際しては、慢性便秘症の診断を要することに留意したい。　抗アレルギー薬を巡ってはさまざまな議論があったが、改訂版では強い推奨、かつエビデンスレベルAとした。わが国では、現段階ではIBSの保険適用ではないものの、抗アレルギー薬治療によるエビデンスが蓄積されつつあることを受けて変更された。抗菌薬については、初版では弱い非推奨（エビデンスレベルC）だったが、リファキシミンが米国で認可され、ジャーナル誌やメタアナリシスでも効果が追認されたため、このたびの改訂でエビデンスレベルAとなった。ただ、残念ながらわが国では保険適用ではない点は明記した。　麻薬については、依存性と使用により、かえって腹痛が増強する麻薬性腸症候群を作り出す危険があり、改訂版では弱い非推奨（エビデンスレベルC）としている。なお、米国では非麻薬性のオピオイドμ/κ受容体刺激薬・δ受容体拮抗薬エルクサドリンが下痢型IBS治療薬として認可されている。　今回の改訂において、心理的治療は強い推奨となった（エビデンスレベルB）のは注目すべき点である。2014年当時は、IBSに対する心理的治療に対し懐疑的な研究論文もあったが、国際的に必要な重症度の患者には心理的ケアを行うということが徐々に定着しつつある。難治性や、心身症の特性を持つIBS患者に対する心理療法の有効性が繰り返し報告され、標準化される方向性が定まってきた。　改訂版の作成過程において結論が見出せなかったのは、抗精神病薬や気分安定化薬の使用、糞便移植、そして重症度別のレジメンの有用性である。これらに関しては、明瞭かつ直接的な効果が確認できなかったので、FRQと位置付けた。次の5年間や今後の研究の進展で変わっていくべき課題と考えている。IBS治療は着実に進歩、プライマリケア医の診断・治療に期待　国内に関しては、IBS治療はかなり進歩していると感じる。10年前には使えなかった製剤も使えるようになり、患者の改善の実感も得られてきているものと考える。薬物に関しては、いかに抗うつ薬を活用し、治療していくかという国際的なトレンドがある。日本においてもその潮流が強まるだろう。　現状は、プライマリケア医で大腸内視鏡検査が可能であれば実施し、できなければ総合病院に紹介されて検査という流れが一般的であると思われる。総合病院にIBSの診断・治療に前向きな消化器内科医がいれば問題はないが、炎症性腸疾患や大腸がんを専門にしている場合は、抗うつ薬の投与や心理療法に戸惑いを感じる医師もいるだろう。その場合は、心療内科に紹介して治療を進めるのが良い。そのような形で効率良く病診連携できるのが望ましい。　IBSはプライマリケア医が十分対応できる疾患である。開業医の方には、リスクを踏まえて慎重かつ早めに診断し、最初の段階でしっかり診断・治療できれば患者にも喜ばれ、医師側も患者をケアできているという実感が得られると考える。また、IBSは診断から最初の2～3年ががんのリスクが高い。その時期を過ぎればリスクはかなり低下する。これらのエビデンスを踏まえて検査の頻度やチェック項目を考えるのは、担当医師の裁量範囲である。

　多発性骨髄腫（MM）バックボーンレジメンへのダラツムマブの追加投与は、細胞遺伝学的に定義された高リスクMM（HRMM）の治療においても有益なのか。米国・アラバマ大学のSmith Giri氏らによるシステマティック・レビューとメタ解析の結果、新規診断または再発あるいは治療抵抗性のHRMM患者において、無増悪生存期間（PFS）を有意に改善することが示されたという。バックボーンMMレジメンへのダラツムマブの追加投与は、奏効率およびPFSを改善することは知られていた。JAMA Oncology誌オンライン版2020年9月24日号掲載の報告。　研究グループは、HRMM患者においてバックボーンMMレジメンへのダラツムマブ追加がPFSと関連するかを調べる目的で、システマティック・レビューとメタ解析を行った。MEDLINE、Embase、PubMed、Scopus、Web of Science Core Collection、Cochrane Library、臨床試験レジストリおよび学会ライブラリーを、創刊から2020年1月2日まで、「多発性骨髄腫」「ダラツムマブ」を反映する用語で検索した。　解析には、新規診断または再発あるいは治療抵抗性のMMにおいて、バックボーンMMレジメンと同一レジメン＋ダラツムマブを比較していた第III相無作為化試験を包含した。介入群と対照群の唯一の違いはダラツムマブを使用していることで、アウトカムは細胞遺伝学的リスクによって報告されていた。高リスクMMの定義は、t(4;14)転座、t(14;16)転座、del(17p)転座の発現とした。　ガイドライン報告のための「システマティック・レビューおよびメタ解析のための優先的報告項目（PRISMA）」を用いて、2人の研究者が各々試験データを抽出した。意見が対立した場合は3人目の研究者の意見を取り入れ解決した。試験の質はCochraneバイアスリスク法によって評価した。　有効性のデータをPFSのハザード比（HR）を使用して抽出し、相対的log-HRをDerSimonian-Lairdランダム効果モデルを用いて統合評価した。不均一性はCochran QおよびI2統計量で評価した。　主な結果は以下のとおり。・5,194試験がスクリーニングされ、第III相の6試験が適格となり包含された。・3試験に新規診断MM患者2,528例（そのうちHRMM患者は358例）が、また3試験に再発または治療抵抗性MM患者1,533例（同じくHRMM患者222例）が含まれていた。・新規診断HRMM患者において、バックボーンレジメンへのダラツムマブ追加は、PFS改善と関連していた（統合HR：0.67、95％信頼区間[CI]：0.47～0.95、p＝0.02）。不均一性のエビデンスはみられなかった（Cochran Qのp＝0.77、I2＝0％）。・同様の結果が、再発または治療抵抗性HRMM患者についてもみられた（統合HR：0.45、95％CI：0.30～0.67、p＜0.001）。不均一性のエビデンスもみられなかった（Cochran Qのp＝0.63、I2＝0％）。

　2020年11月20日（金）に科研製薬株式会社主催のオンラインプレスセミナーが開催され、東京医科歯科大学皮膚科 主任教授の横関 博雄氏から腋窩多汗症の最新治療について語られた。　横関氏は9月に承認されたソフピロニウム臭化物について、「日本初の原発性腋窩多汗症治療に対する外用薬であり、同疾患で初めて保険適用となった薬剤である。副作用も少なく治療の第1選択として期待できる」と述べた。　従来の薬物療法は効果も限定的で副作用が多く、患者さんのQOL低下につながることもあったが、本薬剤の登場により、治療選択の幅が広がることが期待される。原発性腋窩多汗症の原因とは　原発性腋窩多汗症は、腋窩から温熱や精神的負荷の有無にかかわらず大量の発汗を生じる疾患であり、日常生活へ支障を来し精神的にも苦痛を感じる方が多く存在する。健康な人と比較しても汗腺に個体差はなく、遺伝的要因の関連が示唆されている。これまでの原発性腋窩多汗症治療　原発性腋窩多汗症に対する治療法として、塩化アルミニウム液外用療法、A型ボツリヌス毒素製剤の局注療法、内服療法がある。ところが、塩化アルミニウム液外用療法では刺激皮膚炎、内服療法では全身性抗コリン作用の副作用が懸念されるなど、治療を途中で断念してしまう患者も多く存在した。また、塩化アルミニウム外用液は保険適用がなく、市販薬の購入や院内製剤としての処方となり、保険適用のある外用薬の普及が望まれていた。ソフピロニウム臭化物の登場　ソフピロニウム臭化物ゲル5％は、原発性腋窩多汗症治療薬として初めて保険適用された外用薬で、2020年11月26日に発売された（商品名：エクロックゲル5％）。本剤は、エクリン腺に発現するムスカリン受容体のサブタイプ3（M3）に対して抗コリン作用を有する薬剤である。原発性腋窩多汗症患者を対象とした国内第III相試験では、治療終了時（6週）の多汗症疾患重症度評価尺度（HDSS）が1または2＋両腋窩合計発汗重量のベースライン比0.5以下の割合が、ソフピロニウム臭化物5％群で53.9％、0％群で36.4％と統計学的に有意差がみられ有効性が認められた。安全性も全身性の抗コリン作用に関する有害事象は少なく、塗布部位への有害事象も軽度であった。今後の治療アルゴリズムについて　国内第III相試験の結果から、ソフピロニウム臭化物5％は副作用が少なく、保険適用された初めての外用薬として原発性腋窩多汗症の第1選択として期待される。現在の原発性腋窩多汗症における治療アルゴリズムの第1選択は塩化アルミニウム液外用療法となっているが、横関氏は「来年度の日本皮膚科学会にてガイドライン策定委員会を開催し、ソフピロニウム臭化物5％を追加した治療アルゴリズムの改訂について検討する」と述べた。まとめ　エクロックゲルは原発性腋窩多汗症に対して、初めて保険適用された外用薬であり、副作用による患者への負担も軽減され長期的な治療継続も期待できる。また、外用薬の普及により原発性腋窩多汗症の認知度も向上することで少しでも疾患の理解につながることを期待したい。

　エチゾラムなどのベンゾジアゼピン系睡眠薬は、75歳以上あるいはフレイルから要介護状態の高齢者においては、過鎮静、認知機能や運動機能の低下、せん妄、転倒骨折のリスクになりうるため、慎重に投与する必要があります。今回の症例では、エチゾラムの服薬開始から中止までの経緯と、看護師と連携したフォローアップについて紹介します。患者情報90歳、男性（施設入居）基礎疾患ラクナ梗塞、アルツハイマー型認知症、高血圧症、脂質異常症、前立腺肥大症、変形性腰椎症、高度房室ブロック（ペースメーカー留置）、慢性心不全介護度要介護4訪問診療の間隔2週間に1回処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 朝食後2.アスピリン原末0.1g 分1 朝食後3.ジゴキシン錠0.125mg 1錠 分1 朝食後4.ボノプラザン錠10mg 1錠 分1 朝食後5.シロスタゾール錠100mg 1錠 分1 朝食後6.アルファカルシドール錠0.5μg 1錠 分1 朝食後7.タムスロシン錠0.2mg 1錠 分1 夕食後8.プロピベリン錠10mg 1錠 分1 夕食後9.フルボキサミン錠50mg 1錠 分1 夕食後10.フレカイニド錠50mg 2錠 分2 朝夕食後11.エチゾラム錠0.5mg 1錠 分1 夕食後（施設入居後の初診で追加）本症例のポイントこの患者さんは、アルツハイマー型認知症を基礎疾患とし、施設入居当初から入眠困難の状態で、徘徊や日中の活動低下などもありました。入居4日目の初診同行時に、施設看護師から、今後の介護負担増大が懸念されるため睡眠導入薬の処方を検討してほしいという話がありました。認知症患者における睡眠導入薬のエビデンスは乏しいため推奨されていませんが、現時点では施設介護職員の負担が大きいため、一時的な使用は必要と考えました。施設入居からまだ日が浅く、環境変化に慣れていないことが不眠の原因となっている可能性があるため、長期的ではなく短期的な服薬や状況に応じた頓用が適していると考えました。そこで睡眠障害のパターンが入眠障害型であることから、転倒リスクを考慮して筋弛緩作用が弱い低用量ゾルピデムを提案しました。しかし、医師からは施設介護職員が困っているのでしっかり落ち着かせる必要があるため、エチゾラム錠0.5mgを処方するとの回答でした。エチゾラムなどのベンゾジアゼピン系睡眠薬は『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015』において、75歳以上あるいはフレイルから要介護状態の高齢者では、過鎮静、認知機能や運動機能の低下、せん妄、転倒骨折のリスクになることが指摘されています。この患者さんも当てはまりますので、過鎮静や筋弛緩作用による転倒などのリスクを伝え、経過について看護師と小まめに共有することで話がまとまりました。患者さんは、エチゾラム錠0.5mgの服用2日目には入眠できるようになりました。しかし、服用4日目の朝から座位保持が困難な状況になり、日中のふらつきが強く、転倒の危険性が高まってきました。看護師から移動や食事介助も難しいレベルの傾眠とふらつきがあり、かえって介護負担が増えているという相談があったため、医師に処方中止の提案をすることにしました。処方提案と経過医師に電話で上記の状況を報告し、エチゾラムを一旦中止あるいは減量で経過をみるか、エチゾラムを中止して非ベンゾジアゼピン系薬を頓用にするのはどうか提案しました。医師より、「鎮静も強く転倒リスクがあるのは問題なのでエチゾラムを中止して経過をみたい。薬が抜け切ったところで状況がまた変わるようなら他剤を検討する」という返答があり、即日エチゾラムを中止しました。看護師にも医師とのやりとりを共有し、エチゾラムを中止して鎮静が緩和した後に再度不眠で困るようなことがあれば他剤の提案を検討するので、経過については引き続き情報共有してほしい旨を伝えました。その結果、患者さんはエチゾラムの服薬を中止してから3日目まで傾眠とふらつきはありましたが徐々に改善し、5日目には食事や移動の介助時のふらつきもないほどに改善しました。現在は、活気を取り戻し、睡眠も問題ないことから処方薬の整理を医師と検討しているところです。1）日本老年医学会, 日本医療研究開発機構研究費・高齢者の薬物治療の安全性に関する研究研究班 編. 高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015 改訂第5版. 日本老年医学会;2016.2）臨床神経学. 2014;54.

第1回では、クリニカル・クエスチョン（CQ）とリサーチ・クエスチョン（RQ）の違いと、臨床上の疑問をRQの代表的な「鋳型」であるPE(I)COにざっくりと流し込む手順について説明しました。第2回からは、PE(I)COを具体的にブラッシュアップする過程の最初のステップである、RQに関連する先行研究のレビューについて解説します。PE(I)COにならないRQRQの関連論文のレビューについて解説する前に、お断りしたいことがあります。実は、RQがPE(I)COにうまく当てはまらない臨床研究も多くあるのです。症例や患者集団などの臨床経過や治療内容などを含めた特徴を要約した、いわゆる記述的研究はPE(I)COになりません。なぜなら、記述的研究にはPE(I)COのC（比較対照）がないからです。症例（集積）報告、疾患分布や診療実態の調査などは記述的研究に分類されます。また、O（アウトカム）に関連するリスク要因を調べたり、Oを予測する、診断・予後などの予測モデルの開発やその精度を評価する臨床研究1）も、PE(I)COに当てはまりにくいです。これらの研究はOに関連する要因を探索的に検討することが目的であり、主たるE（曝露要因）やI（介入）とC（比較対照）を端的に表すことができないからです。一方、EもしくはIとOの因果関係（影響や効果など）の推論や検証を目的としたRQはPE(I)COの「鋳型」に流し込みやすく、現場の医療者の「臨床上の疑問」にシンプルに答えやすいRQです。本連載では、このPE(I)COによって定式化でき、診療ガイドラインでも多く使用されており臨床判断の参考にしやすい、「因果推論」や「仮説検証型」と呼ばれるRQに焦点を当てて解説することをご了承ください。先行研究を吟味する―巨人の肩の上に立つ下記は第1回で作成した架空の臨床シナリオに基づいたCQとPECOです。CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病患者 E：食事療法の遵守C：食事療法の非遵守O：腎予後上記のように、あなたの「漠然とした臨床上の疑問」である CQ をPE(I)COで定式化された RQに、とりあえずは落とし込めたとしましょう。その次の段階であるRQのブラッシュアップの過程の最初のステップでは、RQに関連する先行研究を十分吟味する必要があります。データ収集、統計解析など、実際に「臨床研究を始める前」に、先行論文をレビューすることが重要です。まず、あなたのRQのテーマについて、これまでに、何がわかっているのか（”What is already known”）、まだわかっていないことは何か（”What is still unknown”）、をはっきりさせましょう。”What is already known”、”What is still unknown”は 、論文のイントロダクションを構成する重要な要素になります。世界4大医学雑誌のひとつに数えられるBMJの原著論文では、このパートを”What is already known on this topic”でまとめたうえで、新しい知見は何か（”What this study adds”）ということを、本文とは独立した”Summary boxes”として簡潔に記述することが求められています2）。「巨人の肩の上に立つ」（”Standing on the sholders of giants”）という言葉をご存じでしょうか。この言葉は、「万有引力の法則」を発見したアイザック・ニュートンの手紙の一節（下記）に由来するとされています。“If I have seen further it is by standing on the shoulders of giants.（私が遠くを見渡せたのだとしたら、それは巨人の肩の上に乗っていたからです）”この言葉の解釈は、新しい科学の発見は先人が積み重ねた研究成果に基づいている、とでもなるでしょうか。先行研究の吟味、すなわち先人たちの研究成果を学ぶことによって、新たな臨床研究を行うための礎ができるのです。ちなみに、イギリスの2ポンド硬貨の側面には、このニュートンの言葉、”Standing on the shoulders of giants”が刻印されています。「臨床研究トリビア」？でした。　さて、PECOもざっくり決まっているし、早速PubMedでRQに関連する先行研究を検索、となりませんでしょうか。筆者は、個別の論文（1次情報）をいきなり！検索する前に、まずは質の高いエビデンスをまとめた2次情報を活用することをお勧めしています。第3回からは、2次情報を中心とした関連研究レビューの実際について解説します。1）Hasegawa T,et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23:189-198.2）BMJ Guidance for Authors.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.

　米国で継続的に行われている国民健康栄養調査（National Health & Nutrition Examination Survey：NHANES）の成績から、1999/2000年から2017/18年までにおける血圧コントロール状況の経時変化を検討した論文がJAMAに掲載された1）。血圧コントロール良好（血圧140/90mmHg未満）な高血圧者の年齢調整割合は、1999/2000年の32％から2013/14年の54％まで上昇傾向にあったが、2015/16年から減少傾向に転じ、2017/18年には44％まで低下した。論文では、2015/16年から血圧コントロールが悪化した原因として、2014年に米国の高血圧ガイドライン（JNC8）2）が改訂された際に、降圧目標が引き上げられたことを挙げている。また、2015年にSPRINT試験3）の成績が発表され、2017年に米国のACC/AHAガイドライン4）が降圧目標を引き下げたことから、2019年以降の血圧コントロール状況は改善するであろうとも予測している。　米国でみられた一時的な血圧コントロール悪化から、われわれは何を学ぶべきであろうか。JNC8が出版された当時、収縮期血圧130mmHg未満を目標とする厳格降圧の効果を検討した無作為化比較試験の成績は少なく、厳格降圧が脳心血管病を予防する可能性が示唆されていたものの統計学的有意差までは得られていなかった5,6）。一方、一部の観察研究からJカーブ現象（つまり治療中の血圧が低いと脳心血管病が増加する現象）が報告されていたこともあり、JNC8の降圧目標は引き上げられた3）。当時を振り返ってみると、エビデンスレベルの高い無作為化比較試験において厳格降圧が害をもたらす根拠はなかったので、観察研究を根拠に降圧目標を引き上げたのは適切な判断でなかったのかもしれない。ガイドラインの推奨ひとつで、国民の血圧コントロールを悪化させ、脳心血管病を増加させるような事態に陥る可能性があることを考えると、ガイドラインはその時点のエビデンスを包括的かつ公正に評価して作成される必要があると考えられる。私が執筆委員・システマティックレビュー（SR）サポートチームを務めさせていただいた高血圧治療ガイドライン20197）では、SRに基づいて透明性の高い推奨決定がなされた。今後発行されるガイドラインにおいても最新のエビデンスに基づいた公正な推奨を発信してゆくことが大切であると考えられる。文献1）Muntner P, et al. JAMA. 2020;324:1190-1200.2）James PA, et al. JAMA. 2014;311:507-520.3）SPRINT Research Group. N Engl J Med. 2015;373:2103-2116.4）Whelton PK, et al. Hypertension. 2018;71:e13-e115.5）ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:1575-1585.6）SPS3 Study Group. Lancet. 2013;382:507-515.7）日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編. 高血圧治療ガイドライン2019. 日本高血圧学会;2019.

　18～45歳の青壮年者においても、血圧上昇が脳心血管病をわずかに増大させるとする観察研究のメタ解析の結果がBMJ誌に報告された1）。論文の中では古い血圧分類が用いられているが、120/80mmHg未満に対して、120～129/80～84mmHgにおいて1.19倍、130～139/85～89mmHgにおいて1.35倍、140～159/90～99mmHgのI度高血圧において1.92倍、160/100mmHg以上のII～III度高血圧において3.15倍脳心血管病のリスクが上昇していた。しかし、絶対リスクが低いため、1例の脳心血管病を予防するために降圧治療しなくてはならない人数（number needed to treat：NNT）の推定値は、120～129/80～84mmHgにおいて2,672人、130～139/85～89mmHgにおいて1,450人、I度高血圧において552人、II～III度高血圧において236人と、高リスク者を治療する場合に比べて非常に大きかった。つまり、低リスク者において1例の脳心血管病を予防するために必要な医療費（薬剤費）は、高リスク者のそれよりも非常に高額になる（つまり費用対効果が悪い）ことがわかる。　社会全体でみると、高リスク者を優先して治療していく（つまり低リスク者の治療を後回しにする）ことにより、限られた資源（医療費など）の中で効率よく脳心血管病を予防していくことが可能となる2）。一方、個人の立場に立つと、血圧が高めの低リスク者であっても、正常血圧の同年代の方に比べると脳心血管リスクが高いわけであるから、高リスク者と同じように降圧治療を受けたいと考える方も多いであろう。　『高血圧治療ガイドライン2019』3）では、高リスクの高値血圧（130～139/80～89mmHg）において非薬物療法で十分な効果が得られない場合に薬物療法を推奨する一方、低・中等リスクにおける薬物療法は推奨していない。これらの推奨の背景にも、限られた資源の中で効率よく脳心血管病を予防したいという考えがある。　SPRINT試験4）の結果発表後、降圧目標が徐々に引き下げられつつある現在、低リスク者についてどこまで薬物療法の適応を広げるかについては、費用対効果などを考えながら社会全体で議論していく必要があろう。

　非糖尿病高血圧症患者の降圧治療第1選択薬について、英国の臨床ガイドラインでは、カルシウム拮抗薬（CCB）は55歳以上の患者と黒人（アフリカ系、アフリカ-カリブ系など）に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ACEI/ARB）は55歳未満の非黒人に推奨されている。しかし、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のSarah-Jo Sinnott氏らによる同国プライマリケア患者を対象としたコホート試験の結果、非黒人患者におけるCCBの新規使用者とACEI/ARBの新規使用者における降圧の程度は、55歳未満群と55歳以上群で同等であることが示された。また、黒人患者については、CCB投与群の降圧効果がACEI/ARB投与群と比べて数値的には大きかったが、信頼区間（CI）値は両群間で重複していたことも示された。著者は、「今回の結果は、最近の英国の臨床ガイドラインに基づき選択した第1選択薬では、大幅な血圧低下には結び付かないことを示唆するものであった」とまとめている。BMJ誌2020年11月18日号掲載の報告。12、26、52週後の収縮期血圧値の変化を比較　研究グループは、英国臨床ガイドラインに基づく推奨降圧薬が、最近の日常診療における降圧に結び付いているかを調べるため観察コホート試験を行った。英国プライマリケア診療所を通じて2007年1月1日～2017年12月31日に、新規に降圧薬（CCB、ACEI/ARB、サイアザイド系利尿薬）の処方を受けた患者を対象とした。　主要アウトカムは、ベースラインから12、26、52週後の収縮期血圧値の変化で、ACEI/ARB群vs.CCB群について、年齢（55歳未満、または以上）、人種（黒人またはそれ以外）で層別化し比較した。2次解析では、CCB群vs.サイアザイド系利尿薬群の新規使用者群の比較も行った。　ネガティブなアウトカム（帯状疱疹の発症など）を用いて、残余交絡因子を検出するとともに、一連の肯定的なアウトカム（期待される薬物効果など）を用いて、試験デザインが期待される関連性を特定できるかを判定した。ACEI/ARB服用約8万8,000例、CCB約6万7,000例、利尿薬約2万2,000例を追跡　52週のフォローアップに包含された各薬剤の新規使用者は、ACEI/ARBが8万7,440例、CCBは6万7,274例、サイアザイド系利尿薬は2万2,040例だった（新規使用者1例当たりの血圧測定回数は4回［IQR：2～6］）。　非糖尿病・非黒人・55歳未満の患者について、CCB群の収縮期血圧の低下幅はACEI/ARB群よりも大きく相対差で1.69mmHg（99％CI：－2.52～－0.86）だった。また、55歳以上の患者の同低下幅は0.40mmHg（－0.98～0.18）だった。　非糖尿病・非黒人について6つの年齢群別で見たサブグループ解析では、CCB群がACEI/ARB群より収縮期血圧値の減少幅が大きかったのは、75歳以上群のみだった。　非糖尿病患者において、12週後のCCB群とACEI/ARB群の収縮期血圧値の減少幅の差は、黒人群では－2.15mmHg（99％CI：－6.17～1.87）、非黒人では－0.98mmHg（－1.49～－0.47）と、いずれもCCB群でACEI/ARB群より減少幅が大きかった。

　脂質低下療法は、75歳以上の患者においても、75歳未満の患者と同様に心血管イベントの抑制に効果的で、スタチン治療とスタチン以外の脂質低下薬による治療の双方が有効であることが、米国・ハーバード大学医学大学院のBaris Gencer氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2020年11月10日号に掲載された。高齢患者におけるLDLコレステロール低下療法の臨床的有益性に関する議論が続いている。2018年の米国心臓病学会と米国心臓協会（ACC/AHA）のコレステロールガイドラインでは、高齢患者に対する脂質低下療法の推奨度が若年患者よりも低く、2019年の欧州心臓病学会（ESC）と欧州動脈硬化学会（EAS）の脂質異常症ガイドラインは、高齢患者の治療を支持しているが、治療開始前に併存疾患を評価するための具体的な考慮事項を追加している。75歳以上における主要血管イベントをメタ解析で評価　研究グループは、高齢患者におけるLDLコレステロール低下療法のエビデンスを要約する目的で、系統的レビューとメタ解析を実施した（研究助成は受けていない）。　医学データベース（MEDLINE、Embase）を用いて、2015年3月1日～2020年8月14日の期間に発表された論文を検索した。対象は、2018年のACC/AHAガイドラインで推奨されているLDLコレステロール低下療法の心血管アウトカムを検討した無作為化対照比較試験のうち、フォローアップ期間中央値が2年以上で、高齢患者（75歳以上）のデータを含む試験であった。心不全または透析患者だけを登録した試験は、これらの患者にはガイドラインで脂質低下療法が推奨されていないため除外した。標準化されたデータ形式を用いて高齢患者のデータを抽出した。　メタ解析では、LDLコレステロール値の1mmol/L（38.67mg/dL）低下当たりの主要血管イベント（心血管死、心筋梗塞/他の急性冠症候群、脳卒中、冠動脈血行再建術の複合）のリスク比（RR）を算出した。主要血管イベントの個々の構成要素のすべてで有益性を確認　系統的レビューとメタ解析には、スタチン/強化スタチンによる1次/2次治療に関するCholesterol Treatment Trialists' Collaboration（CTTC）のメタ解析（24試験）と、5つの単独の試験（Treat Stroke to Target試験［スタチンによる2次予防］、IMPROVE-IT試験［エゼチミブ＋シンバスタチンによる2次予防］、EWTOPIA 75試験［エゼチミブによる1次予防、日本の試験］、FOURIER試験［スタチンを基礎治療とするエボロクマブによる2次予防］、ODYSSEY OUTCOMES試験［スタチンを基礎治療とするアリロクマブによる2次予防］）の6つの論文のデータが含まれた。　合計29件の試験に参加した24万4,090例のうち、2万1,492例（8.8％）が75歳以上であった。このうち1万1,750例（54.7％）がスタチンの試験、6,209例（28.9％）がエゼチミブの試験、3,533例（16.4％）はPCSK9阻害薬の試験の参加者であった。フォローアップ期間中央値の範囲は2.2～6.0年だった。　LDLコレステロール低下療法により、高齢患者における主要血管イベントのリスクが、LDLコレステロール値の1mmol/L低下当たり26％有意に低下した（RR：0.74、95％信頼区間[CI]：0.61～0.89、p＝0.0019）。これに対し、75歳未満の患者では、15％のリスク低下（0.85、0.78～0.92、p＝0.0001）が認められ、高齢患者との間に統計学的に有意な差はみられなかった（pinteraction＝0.37）。　高齢患者では、スタチン治療（RR：0.82、95％CI：0.73～0.91）とスタチン以外の脂質低下療法（0.67、0.47～0.95）のいずれもが主要血管イベントを有意に抑制し、これらの間には有意な差はなかった（pinteraction＝0.64）。また、高齢患者におけるLDLコレステロール低下療法の有益性は、主要血管イベントの個々の構成要素のすべてで観察された（心血管死［0.85、0.74～0.98］、心筋梗塞［0.80、0.71～0.90］、脳卒中［0.73、0.61～0.87］、冠動脈血行再建術［0.80、0.66～0.96］）。　著者は、「これらの結果は、高齢患者におけるスタチン以外の薬物療法を含む脂質低下療法の使用に関するガイドラインの推奨を強化するものである」としている。

　禁煙は健康、とくにメンタルヘルスに好影響を及ぼす可能性がある。イラン・Baqiyatallah University of Medical SciencesのSohrab Amiri氏は、禁煙者におけるうつ病有病率を明らかにするため、検討を行った。Journal of Addictive Diseases誌オンライン版2020年10月21日号の報告。　PRISMAガイドラインを用いて、メタ解析を実施した。2020年7月までに英語で報告された研究を、PubMed、Scopusより検索した。うつ病の有病率に関連する結果を算出し、プールした。　主な結果は以下のとおり。・研究デザインの異なる49研究が抽出された。・禁煙者のうつ病有病率は18％（信頼区間[CI]：14～22％）であった。・うつ病の有病率が最も高かったのは、アジアと欧州、次いで米国であった。・禁煙者の大うつ病有病率は15％、うつ症状の有症率は17％であった。・禁煙者は、現在の喫煙者と比較し、うつ病のオッズ比が低かった（オッズ比：0.63、CI：0.54～0.75、I2＝83.9％）。・出版バイアスは、ほとんど認められなかった。　著者らは「禁煙者のうつ病有病率は、非喫煙者や現在の喫煙者とは異なっていた。健康政策および禁煙を推奨するという観点から、メンタルヘルスへの好影響を考慮する必要がある」としている。

　PALB2はBRCA2と相互作用するDNA修復に関連する分子で、PALB2遺伝子変異は乳がん、卵巣がんのリスクを増加させ、すい臓がんとの関連も指摘される。PALB2生殖細胞系列病的遺伝子変異（pathogenic or likely-pathogenic germline variant: PGV）を有する女性の70歳までの乳がんリスクは約35～50％、生涯の乳がんリスクは約5～8倍とされるが1）、その臨床的特徴に関する知見は限られる。樋上 明音氏（京都大学乳腺外科）らは、日本人乳がん患者約2,000例を調査し、PALB2 PGV症例の頻度と臨床的特徴について、第58回日本癌治療学会学術集会（10月22～24日）で報告した。PALB2に病的変異を有する乳がんの頻度は他国より低い傾向　対象は、2011年4月～2016年10月に京都大学医学部附属病院および関連施設で同意取得した1,995例。末梢血DNAを用いて乳がん関連11遺伝子についてターゲットシークエンスを行った先行研究2）のデータを元にPALB2に病的変異を認めた症例について乳がんの状況、診断時年齢、他がんの既往・家族歴等の臨床情報を後方視的に調査した。　　PALB2に病的変異を認めた症例について調査した主な結果は以下のとおり。・1,995例のうち9例にPALB2遺伝子に病的変異を認めた（0.45％）。・診断時の年齢中央値は49歳（42～73歳）。サブタイプはLuminal typeが5例（55.6％）、Luminal HER2 typeが1例（11.1％）、TNBCが2例（22.2％）、DCISが1例（11.1％）であった。・第3度以内の悪性腫瘍の家族歴を有する症例は4例（44.4％）。乳がん・卵巣がんの家族歴があったのは1例で、2人の姉が乳がん、もう1人の姉に境界悪性卵巣腫瘍、母に子宮がんを認めた。膵臓がんの家族歴は1例であり、その症例では大腸がんの家族歴も認めた。その他の症例では肝細胞がん、肺がん、胃がん、大腸がんの家族歴があった。・9例のうち4例、3バリアントはClinVarでは未報告のものであった。・非保有者との間で、サブタイプの割合に差はみられなかった。・BRCA1/2PGV症例と比較して、PALB2PGV症例では若年発症者が少なく、乳がん・卵巣がんの家族歴を有する割合が少ない傾向がみられた。・9例についてCanRisk（家族歴、生活習慣や遺伝子変異、マンモグラフィ密度などによる乳がんまたは卵巣がんの発症リスクの計算モデル）3）を用いたリスク評価を行ったところ、BRCA1/2 遺伝子変異を有する可能性が5％以上（NCCNガイドラインにおける遺伝学的検査の評価対象基準）となったのは2例のみ（22.2％）であった。　樋上氏は、日本の先行研究4）においてPALB2遺伝子病的変異を有する乳がん患者の頻度が0.40％と本結果と同程度であったことに触れ、他国における結果（ポーランド：0.93％5）、中国：0.67～0.92％6,7））と比較し低い傾向を指摘。未報告のバリアントがみられたことも踏まえ、バリアントの地域差がある可能性について言及した。　また、NCCNガイドラインにおける遺伝的検査の評価対象基準8）を今回の9症例で検討したところ、4例は該当しなかった。同氏は「BRCA1/2と比較して発症年齢が高く、乳がん・卵巣がんの家族歴が少ないため、散発性乳がんに近く、ハイリスク症例の拾い上げが難しい」とし、パネル検査の増加に伴う診断症例の増加や、PALB2 PGV症例に対するPARP阻害薬適応についての研究が進む中、拾い上げ基準やサーベイランスの最適化が重要と考察している。■参考文献・参考サイトはこちら1）Yang X,et al. J Clin Oncol. 2020 Mar 1;38:674-685.2）Inagaki-Kawata Y, et al. Commun Biol 3:578, 2020.3）CanRisk Web Tool4）Momozawa Y, et al. Nat Commun. 2018 Oct 4;9:4083.5）Cybulski C, et al. Lancet Oncol. 2015 Jun;16:638-44.6）Zhou J, et al. Cancer. 2020 Jul 15;126:3202-3208.7）Wu Y, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Feb;179:605-614.8）NCCN Guidelines for Detection, Prevention, & Risk Reduction「Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian Version 1.2021」

　日本人のがん死亡数を部位別にみると、大腸がんは女性で1位、男性で3位となっている（男女合わせると第2位）。 早期発見・早期の適切な治療により完治を目指せるが、欧米諸国と比較すると検診受診率が大幅に低く、死亡数は増加が続いている。今年6月に6年ぶりに改訂された日本消化器病学会編『大腸ポリープ診療ガイドライン2020』（改訂第2版）では、新たなスクリーニング手法として大腸カプセル内視鏡検査、内視鏡治療法としてcold snare polypectomy（CSP）が加わり、検査・治療における選択肢が広がっている。ガイドライン作成委員長を務めた田中 信治氏（広島大学病院内視鏡診療科 教授）に、大腸ポリープ診療ガイドライン2020の改訂のポイントについてインタビューを行った（zoomによるリモート取材）。　今回の大腸ポリープ診療ガイドライン2020の改訂ではCQ（clinical question）として推奨文を明記するのは「診療において複数の選択肢がある」18項目に絞り、すでに結論が明らかなものはBQ（background question）として整理された（57項目）。また、エビデンスが存在せず、今後の研究課題であるものとして3項目のFRQ（future research question）が設定されている。大腸ポリープ診療ガイドライン2020に大腸カプセル内視鏡検査が掲載　大腸カプセル内視鏡検査が2014年1月に保険収載され、今回の大腸ポリープ診療ガイドライン2020にも掲載されている。検査に伴う苦痛がなく、病変発見の感度・特異度も高く非常に有用だが、カプセル自体が高額であり、保険適用の範囲は限定的となっていた。しかし、ガイドライン投稿後の2020年4月には適用が拡大され、高血圧症や慢性閉塞性肺疾患、高度肥満症等を有し、身体的負担により大腸内視鏡が実施困難であると判断された患者が新たに対象となり適応がやや拡大された1）。　田中氏は「検診を受診しない理由として、身体的な負担感の大きさや恥ずかしさを挙げる人も多い」と話し、腸内を空にするための前処置は必要なもののカプセルを飲むだけで簡便であり、手術や薬物療法なども含めたがん診療全体の医療経済学的バランスを評価した上で、便潜血で異常が出た場合の精査には活用可能にしていくべきではないかと考えていると展望を示した。ポリープ型腺腫は5mm以下でも切除を弱く推奨、新たな手技としてCSPを追加　ポリープ型腺腫の内視鏡切除に関して、旧版の大腸ポリープ診療ガイドラインでは6mm以上の病変は切除を推奨するものの5mm以下については原則経過観察とされていた。しかし改訂版では、5mm以下の場合も切除を弱く推奨、と変更されている。なお、陥凹型腫瘍では大きさにかかわらず切除が強く推奨される。　欧米ではポリープ型腺腫でも大きさによらない内視鏡切除が標準的だが、日本の場合は診断がしっかりなされており、良性の判断も高い精度で行われていることが背景にある。田中氏は、「腺腫の数が多すぎて一度にとりきれない、あるいは検診施設の状況などでとりきれないといったケースもありえる」とし、5mm以下の病変では経過観察も容認されるという位置づけで、ケースバイケースの判断をして欲しいと話した。　また、大腸ポリープ診療ガイドライン2020の変更点として、内視鏡治療の新しい手技としてcold foceps/snare polypectomyが加わったことがある。後出血や合併症が少なく、穿孔リスクが低く、手技としても非常に簡便なため、広く使われるようになってきている。cold snare polypectomyは10mm未満の非有茎性腺腫に適応となるが、粘膜下層は切除できないためがん（と陥凹型病変）に対しては禁忌となる。同氏は「CSPの適応を決めるためには、術前の内視鏡診断が非常に重要」とし、画像強調拡大観察やpit pattern診断はほぼ必須の時代となってきていると話した。診断や治療後サーベイランスに有用な指標の活用を　画像強調観察併用拡大内視鏡検査について、診断における有用性を示すエビデンスが蓄積されてきている。今回の大腸ポリープ診療ガイドライン2020ではNBI拡大観察における統一的な診断指標として、日本発のJNET分類が掲載された。この分類はBLI併用拡大観察でも使用が可能で、治療法選択のための指針とすることができる。　内視鏡切除後のサーベイランスの考え方については、3年以内のサーベイランスが弱く推奨されているが、日本発のエビデンスはまだ十分ではなく、Japan Polyp Studyの長期データが待たれる。しかし海外のデータではあるが、初回の治療病変の臨床病理学的所見に基づくadvanced neoplasiaの累積発生率がオッズ比として報告されており、大腸ポリープ診療ガイドライン2020改訂版ではこの結果も掲載されている。田中氏は「初回の治療病変の臨床病理学的所見に基づくリスク評価にぜひ活用してほしい」と話し、内視鏡・臨床病理学的所見のほか、家族歴や炎症性腸疾患等の既往歴、治療歴といった1人1人の背景に基づく判断が重要とした。　内視鏡的粘膜切除術 （EMR）、内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）、hot polypectomyに今回のcold polypectomyが加わり、治療の選択肢が増えたことで、より術前診断の重要性が増していると同氏。不要な手術や、再発への必要以上の不安をなくすために、まずは術前精査をしっかり行って、正しい診断・それに基づいた適切な治療につなげていってほしいと話した。

＜先週の動き＞1.新型コロナウイルスワクチン、集団接種を検討へ2.オンライン診療の見直し、初診患者は過去の受診歴が条件に3.75歳以上医療費の窓口負担引き上げ、議論加速4.受診時定額負担の拡大に医療機関側から反論、年末までに議論5.医師・医療機関が守るべき保険診療ルール、新チェックリスト公開1.新型コロナウイルスワクチン、集団接種を検討へ13日の衆議院厚生労働委員会で、新型コロナウイルスのワクチンについて集団接種を検討していることを、田村 憲久厚生労働相が明らかにした。第III相試験の中間解析の結果、90％の有効性が認められるなど臨床開発が進んでいるファイザー・ビオンテック社のmRNAワクチンは、マイナス70度と超低温での輸送・管理が必要となる。このため、超低温冷凍庫保管設備を持たない小規模なクリニックで予防接種を行うのは困難とされ、集団接種の実施が検討されている。感染拡大防止のために集団接種体制の確立と、ワクチンの安全性の確保が求められる。すでに、政府はファイザーから1億2,000万回分、モデルナから5,000万回分のワクチンの供給を受けることで合意しており、今後、承認されるまでに検討が重ねられる。（参考）厚労相、ワクチンの「集団接種」検討　超低温の輸送・管理難しく　新型コロナ（毎日新聞）新型コロナワクチンが「90％の有効性」ってどういうこと？（日経バイオテク）新型コロナワクチン実用化秒読み　マイナス７０度保管必要　身近な接種困難か（産経新聞）2.オンライン診療の見直し、初診患者は過去の受診歴が条件に13日に開催された「オンライン診療の適切な実施に関する指針の見直しに関する検討会」において、オンライン診療のガイドラインの見直しについて討議された。初診患者のオンライン診療については、安全性・信頼性の観点から、過去12ヵ月以内に受診歴のある患者について利用が可能となった。また、過去に受診歴がない場合であっても、2次医療圏外の遠隔地にいる専門医の診察を受ける場合は、患者が看護師といる状態（to P with N）で初診からオンライン診療の提供が可能となる見込み。（参考）完全初診でも、予防接種や健診で患者情報を把握できればオンライン初診を認めて良いか―オンライン診療指針見直し検討会（GemMed）「受診歴」を軸にオンラインでの初診を認める要件を議論 厚労省検討会（Med IT Tech）第12回オンライン診療の適切な実施に関する指針の見直しに関する検討会 資料（厚労省）3.75歳以上医療費の窓口負担引き上げ、議論加速厚労省は、12日に開催された社会保障審議会の医療保険部会において、現役並みの所得がある後期高齢者の判断基準の見直しについて検討を行った。後期高齢者の窓口負担が3割となる現役並み所得水準としては、年収約383万円以上（課税所得145万円以上）とされている。近年、年金受給者でも就労者が増加しており、現役世代とバランスをとるため、「団塊の世代」が75歳以上となり始める2022年度までに、年齢ではなく所得に応じて負担を求める考え方について検討している。一方、基準の見直しについては、年金を収入源とする高齢者の受診抑制を懸念する医師会からは、所得が高い人に絞るよう要望している。今後、団塊世代の高齢化に伴う現役世代の負担増大を踏まえ、議論が加速していくだろう。（参考）75歳以上医療費 窓口負担引き上げ 所得の線引きなど議論加速へ（NHK）高齢者の「現役並み所得」基準、見直しは当面見送り　年内取りまとめに盛り込まず、医療保険部会（CBnews）資料 後期高齢者の窓口負担割合の在り方等について（厚労省）4.受診時定額負担の拡大に医療機関側から反論、年末までに議論12日に開催された社会保障審議会の医療保険部会において、大病院への患者集中を防ぎ、かかりつけ医機能の強化を図るための定額負担の拡大について議論された。紹介状なしの受診患者から定額負担を徴収する医療機関については、200床以上の特定機能病院や地域医療支援病院とされている。これをさらに200床以上の一般病院に広げる方針について、ほかの医療機関が存在しない地域で診療活動をする施設もあるので、医療機関側からは地域医療に支障が生じないような対応を求める声が上がった。（参考）受診時定額負担の対象拡大、病床数での区切りに反発　医療提供側、医療保険部会（CBnews）資料 大病院への患者集中を防ぎかかりつけ医機能の強化を図るための定額負担の拡大について（厚労省）5.医師・医療機関が守るべき保険診療ルール、新チェックリスト公開10日、厚労省保険局医療課医療指導監査室は、保険診療確認事項リスト（医科）の令和2年度改定版を公開した。病院のみならず、診療所などで行われている保険診療についても、各種事項についてチェックリスト方式で確認ができる。具体的には「診療録は、保険請求の根拠となるものなので、医師は診療の都度、遅滞なく必要事項の記載を十分に行うこと（とくに、症状、所見、治療計画等について記載内容の充実を図ること）」など、診療に当たる医師だけでなく、医療スタッフにとっても役立つ内容である。6月には改定版「適時調査実施要領」「重点的に調査を行う施設基準」なども公開されており、こちらも参考にされたい。（参考）保険診療確認事項リスト（医科）　令和2年度改定版 ver.2010（厚労省）適時調査実施要領等（同）

　高血圧または2型糖尿病を有する過体重/肥満の患者では、プライマリケア施設による集団健康管理（population health management：PHM）とオンライン体重管理プログラムを組み合わせたアプローチは、オンラインプログラム単独および通常治療単独と比較して、12ヵ月後の減量効果が、差は小さいものの統計学的に有意に優れることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のHeather J. Baer氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年11月3日号で報告された。わずかな体重減少（たとえば3～5％）であっても、重要な健康上の利益をもたらす可能性があることから、米国の診療ガイドラインでは、肥満および過体重の患者の生活様式への介入や助言が推奨されているが、プライマリケア医は時間の制約や研修、医療システムが原因で、患者と体重に関する話し合いをしないことが多いという。また、オンラインプログラムはプライマリケアにおいて効果的で、費用対効果が優れる可能性が示されているが、日常診療での有効性や拡張性は不明とされる。米国の24の診療所が参加した3群クラスター無作為化試験　本研究は、PHMとオンライン体重管理プログラムの併用による介入の減量効果を、オンラインプログラム単独および通常治療単独と比較する3群クラスター無作為化試験であり、米国の15のプライマリケア施設（合計24の診療所、約170人のプライマリケア医）が参加し、2016年7月～2017年8月の期間に患者登録が行われた（患者中心アウトカム研究所［PCORI］の助成による）。　対象は、年齢20～70歳、プライマリケア施設を受診予定で、BMIが27～40であり、高血圧または2型糖尿病の診断を受けている患者であった。通常治療群には、体重管理に関する一般的な情報が郵送された。オンラインプログラム単独群と併用介入群の参加者は、BMIQと呼ばれるオンラインプログラムに登録された。併用介入群は、さらに体重に関連するPHMを受けたが、これにはオンラインプログラムの進捗状況を監視し、定期的にアウトリーチを行うプライマリケア施設の非臨床系の職員による支援が含まれた。　主要アウトカムは、12ヵ月の時点における電子健康記録（EHR）に記載された数値に基づく体重の変化とした。副次アウトカムは18ヵ月時の体重変化であった。併用介入群の約3分の1が5％以上の減量を達成　3つの群にそれぞれ8つの診療所が割り付けられた。840例（平均年齢59.3［SD 8.6］歳、女性60％、白人76.8％）が登録され、通常治療群は326例、オンラインプログラム単独群は216例、併用介入群は298例であった。このうち732例（87.1％）で12ヵ月後の体重が記録されており、残りの患者の欠損データは多重代入法で補完された。ベースラインの平均体重はそれぞれ92.3kg、91.4kg、92.1kgだった。　12ヵ月の時点における体重の変化の平均値は、通常治療群が－1.2kg（95％信頼区間[CI]：－2.1～－0.3）、オンラインプログラム単独群が－1.9kg（－2.6～－1.1）、併用介入群は－3.1kg（－3.7～－2.5）であり、有意な差が認められた（p＜0.001）。併用介入群と通常治療群の体重変化の差は－1.9kg（97.5％CI：－2.9～－0.9、p＜0.001）、併用介入群とオンラインプログラム単独群の体重変化の差は－1.2kg（95％CI：－2.2～－0.3、p＝0.01）であった。　また、12ヵ月時の体重の変化の割合は、通常治療群が－1.4％（95％CI：－2.3％～－0.6％）、オンラインプログラム単独群が－1.9％（－2.8～－1.0）、併用介入群は－3.0％（－3.8～－2.1）であった（p＜0.001）。12ヵ月時に5％以上の減量を達成した患者の割合は、それぞれ14.9％、20.8％、32.3％だった（p＜0.001）。　18ヵ月の時点における体重変化の平均値は、通常治療群が－1.9kg（95％CI：－2.8～－1.0）、オンラインプログラム単独群が－1.1kg（－2.0～－0.3）、併用介入群は－2.8kg（－3.5～－2.0）であり、有意差がみられた（p＜0.001）。併用介入群と通常治療群の体重変化の差は－0.9kg（－1.9～0.2、p＝0.10）、併用介入群とオンラインプログラム単独群の体重変化の差は－1.6kg（－2.7～－0.5、p＝0.003）であった。　著者は、「これらの知見の一般化可能性、拡張性、持続性を理解するために、さらなる研究を要する」としている。

　急性腎障害を伴う重症患者への持続的腎代替療法施行時の抗凝固療法において、局所クエン酸は全身ヘパリンと比較して、透析フィルター寿命が長く、出血性合併症は少ないが、新規感染症が多いことが、ドイツ・ミュンスター大学病院のAlexander Zarbock氏らが行った「RICH試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2020年10月27日号で報告された。欧米の現行ガイドラインでは、重症患者への持続的腎代替療法時の抗凝固療法では局所クエン酸が推奨されているが、この推奨のエビデンスとなる臨床試験やメタ解析は少ないという。ドイツの26施設が参加、試験は早期中止に　研究グループは、持続的腎代替療法施行時の局所クエン酸投与が透析フィルター寿命および死亡に及ぼす影響を、全身ヘパリンと比較する目的で、多施設共同無作為化試験を実施した（ドイツ研究振興協会の助成による）。本試験はドイツの26施設が参加し、2016年3月～2018年12月に行われた。　対象は、年齢18～90歳、KDIGOステージ3の急性腎障害または持続的腎代替療法の絶対適応とされ、重症敗血症/敗血症性ショック、昇圧薬の使用、難治性の体液量過剰のうち1つ以上がみられる患者であった。　被験者は、持続的腎代替療法施行時に、局所クエン酸（イオン化カルシウムの目標値1.0～1.40mg/dL）または全身ヘパリン（活性化部分トロンボプラスチン時間の目標値45～60秒）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　フィルター寿命と90日死亡率を複合主要アウトカムとした。副次エンドポイントには出血性合併症や新規感染症が含まれた。　本試験は、596例が登録された時点で、中間解析の結果がプロトコールで事前に規定された試験終了に達したため、早期中止となった。フィルター寿命が15時間延長、死亡への影響の検出力は低い　638例が無作為化の対象となり、596例（93.4％、平均年齢67.5歳、183例［30.7％］が女性）が試験を終了した。局所クエン酸群が300例、全身ヘパリン群は296例だった。　フィルター寿命中央値は、局所クエン酸群が47時間（IQR：19～70）、全身ヘパリン群は26時間（12～51）であり、有意な差が認められた（群間差：15時間、95％信頼区間[CI]：11～20、p＜0.001）。90日の時点での全死因死亡は、局所クエン酸群が300例中150例、全身ヘパリン群は296例中156例でみられ、Kaplan-Meier法による推定死亡率はそれぞれ51.2％および53.6％であり、両群間に有意な差はなかった（補正後群間差：－6.1％、95％CI：－12.6～0.4、ハザード比[HR]：0.79、95％CI：0.63～1.004、p＝0.054）。　38項目の副次エンドポイントのうち34項目には有意差がなかった。局所クエン酸群は全身ヘパリン群に比べ、出血性合併症（15/300例［5.1％］ vs.49/296例［16.9％］、群間差：－11.8％、95％CI：－16.8～－6.8、p＜0.001）が少なく、新規感染症（204/300例［68.0％］ vs.164/296例［55.4％］、12.6％、4.9～20.3、p＝0.002）が多かった。　局所クエン酸群は、重度アルカローシス（2.4％ vs.0.3％）および低リン血症（15.4％ vs.6.2％）の頻度が高く、全身ヘパリン群は、高カリウム血症（0.0％ vs.1.4％）および消化器合併症（0.7％ vs.3.4％）の頻度が高かった。これら以外の有害事象の頻度は両群間に差はなかった。　著者は、「本試験は早期中止となったため、抗凝固療法戦略が死亡に及ぼす影響に関して、結論に至るに十分な検出力はない」としている。

＜先週の動き＞1.来年9月、レセプト審査システムにAI活用で地域差解消へ2.将来的に、電子カルテ情報は全国の医療機関で共有されることに3.オンライン診療は映像必須など、ガイドラインの見直しへ4.地域医療構想、コロナ収束後に向けた議論も見直し進まず5.アドバンス・ケア・プランニング、介護報酬にも反映を1.来年9月、レセプト審査システムにAI活用で地域差解消へ10月30日、厚生労働省は「審査支払機能の在り方に関する検討会」を開催し、社会保険診療報酬支払基金（支払基金）によるレセプト審査結果の不合理な差異の解消、支払基金と国民健康保険団体連合会（国保連）のシステムのあり方について議論が行われた。毎月1億6,000万件のレセプト処理を手作業で行っている現状だが、今後、AIを導入することで支払いの効率化を図ることとなった。また、従来からある支払基金と国保連のシステムの二重投資については、審査プログラムの共通化、AIの活用により、2021年9月からは9割のレセプト審査がコンピュータチェックで完結するように準備を進めていることが明らかとなった。今後、レセプト審査の標準化により、これまで認められていた地域差が縮小し、レセプト審査費用の軽減などが見込まれる。（参考）医療費審査、地域差縮小へ　厚労省、来年9月にシステム統一　無駄な支払いを抑制（日本経済新聞）第3回 審査支払機能の在り方に関する検討会 資料（厚労省）支払基金改革　審査事務集約化計画工程表等を公表（支払基金）2.将来的に、電子カルテ情報は全国の医療機関で共有されることに厚労省は11月6日、「第5回健康・医療・介護情報利活用検討会及び第4回医療等情報利活用ワーキンググループ」をオンライン開催した。保健医療情報を全国の医療機関などで確認できる仕組みの拡大および電子カルテ情報などの標準化について話し合われた。今後、電子カルテ情報の標準化を進め、全国の医療機関で共有できる範囲については、診療情報提供書、退院時サマリー、電子処方箋、健診結果を含めることになった。その確認方法については、今年中をめどに具体化する見込み。また、患者がレセプトの傷病名を確認できることについて、患者への告知を前提とし、提供の仕組みは改めて検討される。さらに患者が受診の都度、情報公開に対する同意の有無でコントロールするなどの提案が出された。このほか救急時の情報閲覧の仕組みに関しても、患者がマイナンバーカードを持参し、顔認証付きカードリーダーなどを用いて本人確認を行い、情報閲覧への本人の同意を得た上で、医師らによる情報の閲覧を原則とすることとなった。政府は、2021年3月のオンライン資格確認の本格的な運用開始に合わせて、マイナンバーカードを利用した電子処方箋の仕組み構築も進めており、マイナポータルでは、同年3月から特定健診などの、2021年10月から薬剤などの情報の閲覧開始に向けた準備を着実に進めている。（参考）注視すべきデータヘルス改革（薬事日報）第5回 健康・医療・介護情報利活用検討会及び第4回医療等情報利活用WG資料（厚労省）3.オンライン診療は映像必須など、ガイドラインの見直しへ厚労省は11月2日に「オンライン診療の適切な実施に関する指針の見直しに関する検討会」を開き、オンライン診療の普及に向けたガイドラインの見直しについて検討を行った。2018年3月に発出された「オンライン診療の適切な実施に関する指針」は、新型コロナウイルスの流行拡大により、初診患者についても規制緩和を行なっているが、今後、適切なオンライン診療の普及に必要な検討を進める。オンライン診療は対面診療を行なわないため、心筋梗塞などを見逃すリスクがある。このため安全性と信頼性を担保するため、オンライン診療は、電話ではなく映像を必須とすることになった。また、初診のオンライン診療は医師会側が兼ねてから要望している「かかりつけ医」が行うことについては、オンラインシステムのベンダーについて国側に管理を求める声も上がった。今後、各方面の意見を取りまとめ、年内にルールの大枠を定め、来年以降施行されることになる見込み。（参考）関心高まるオンライン診療　普及に医師・患者のリスク共有不可欠（SankeiBiz）第11回 オンライン診療の適切な実施に関する指針の見直しに関する検討会（厚労省）4.地域医療構想、コロナ収束後に向けた議論も見直し進まず11月5日、「厚労省医政局は地域医療構想に関するワーキンググループ」を開催し、新型コロナウイルス感染症を踏まえた地域医療構想の考え方について議論した。現状、各医療機関において新型コロナ対応を行なっているが、その間も人口減少・高齢化は着実に進み、地域の医療ニーズが徐々に変化するとともに、労働力人口の減少によるマンパワー不足も一層厳しくなるため、2025年の地域医療構想の実現は変わらず必要とされている。今後、地域医療構想の実現に向けた医療機能の分化・連携の取り組みの中で、コロナも含めた感染症病床の整備も踏まえた形での検討に時間を要することから、現時点ではスケジュールの具体化に関する議論は進んでいない。また、公立・公的医療機関などに対する再検証要請も、今年9月の期限を延長したものの明確な期限は示されていない。総務省では、10月29日に「地域医療確保に関する国と地方の協議の場」を開催し、各都道府県の首長からは、現状のコロナ感染拡大でのスケジュールの見直しを求めている。今後の議論の行方次第では、地域医療構想の実現に影響が及ぶと考えられる。（参考）今後の地域医療構想に関する議論の整理に向けた考え方（案）（厚労省）新型コロナウイルス感染症を踏まえた地域医療構想の検討状況について（厚労省医政局）5.アドバンス・ケア・プランニング、介護報酬にも反映を厚労省は11月5日に「社会保障審議会介護給付費分科会」をオンラインで開催した。今後、最も年間死亡数が多くなると予測される2040年には、2015年と比べて約39万人の死亡数増加が見込まれる中、国民の多くは、「最期を迎えたい場所」について、「自宅」を希望している。充実した看取りへの対応が求められているとし、2018年3月に改定された「人生の最終段階における医療・ケアの決定プロセスに関するガイドライン」に基づき、看取り・ターミナルケアに関して、ガイドラインの内容に沿った取り組みを行う介護サービス事業者への加算要件について検討することが提案された。今後、終末期医療や看取りの現場では、アドバンス・ケア・プランニングに基づいて患者が希望する医療・介護の実現が求められることとなる。（参考）第191回 社会保障審議会介護給付費分科会 【資料1】地域包括ケアシステムの推進（厚労省）「人生の最終段階における医療の決定プロセスに関するガイドライン」の改訂について（同）

　日常臨床で経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた急性冠症候群（ACS）患者の抗血小板療法において、チカグレロルとクロピドグレルには、1年後の純臨床有害事象（NACE、虚血性イベント＋出血性イベント）のリスクに差はないことが、韓国・亜洲大学校のSeng Chan You氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年10月27日号で報告された。欧米の現行のガイドラインは、主に単一の大規模な無作為化臨床試験（PLATO試験）に基づき、ACS患者への優先的なP2Y12阻害薬としてチカグレロルを推奨しているが、PLATO試験では北米やアジアの患者におけるチカグレロルの有益性は明確ではなく、薬剤誘発性の呼吸困難や出血イベントなどの問題が残されている。また、最近の観察研究の結果からは、日常臨床においてチカグレロルはクロピドグレルに比べ良好な転帰をもたらすとの見解に疑問が投げ掛けられているという。チカグレロルのNACEリスクをクロピドグレルと比較　研究グループは、日常臨床でPCIを受けたACS患者における、チカグレロルの虚血性イベントおよび出血性イベントとの関連を、クロピドグレルと比較する目的で、後ろ向きコホート研究を行った（韓国バイオ産業戦略的技術開発計画などの助成による）。　解析には、米国の2つの電子健康記録（EHR）に基づくデータベースと、韓国の1つの全国的な診療報酬請求データベースが用いられた。対象は、2011年11月～2019年3月の期間に、PCIを受けたACS患者のうち、チカグレロルまたはクロピドグレルを投与された集団であった。これらの集団について、大規模な傾向スコアアルゴリズムを用いてマッチングが行われた。　主要エンドポイントは、12ヵ月の時点でのNACEとした。NACEは、虚血性イベント（心筋梗塞の再発、血行再建、虚血性脳卒中）と出血性イベント（出血性脳卒中、消化管出血）で構成された。副次エンドポイントには、12ヵ月時のNACEまたは死亡、全死因死亡、虚血性イベント、出血性イベント、主要エンドポイントの個々の構成要素、呼吸困難が含まれた。変量効果メタ解析により、データベースごとのハザード比（HR）を統合し、サマリーHRを算出した。チカグレロルがクロピドグレルより有効かの判断にはさらなる研究要　3つのデータベースから合計18万3,579例（チカグレロル群4万3,578例、クロピドグレル群14万1例）が解析に含まれた。傾向スコアマッチングにより、両群から3万1,290組（年齢層中央値60～64歳、女性29.3％）の患者が抽出され、このうち95.5％でチカグレロルまたはクロピドグレルとともにアスピリンが使用されていた。　1年後のNACEのリスクは、米国の1つのデータベース（HR：1.06、95％信頼区間[CI]：0.90～1.24、p＝0.52）と韓国のデータベース（1.02、0.96～1.09、p＝0.50）の解析では、チカグレロル群とクロピドグレル群の間に有意な差はみられなかったが、米国のもう1つのデータベース（1.08、1.00～1.17、p＝0.05）の解析ではチカグレロル群で有意に高かった。これらを総合した1年後のNACE発生率は、チカグレロル群が15.1％（3,484/2万3,116人年）、クロピドグレル群は14.6％（3,290/2万2,587人年）であり、両群間に有意な差は認められなかった（サマリーHR：1.05、95％CI：1.00～1.10、p＝0.06）。　1年後のNACEまたは死亡（チカグレロル群16.8％ vs.クロピドグレル群16.6％、サマリーHR：1.03、95％CI：0.98～1.08、p＝0.21）、虚血性イベント（13.5％ vs.13.4％、1.03、0.98～1.08、p＝0.32）、虚血性脳卒中（0.7％ vs.0.8％、0.93、0.76～1.13、p＝0.46）、急性心筋梗塞の再発（8.1％ vs.8.2％、1.01、0.94～1.08、p＝0.81）、血行再建（4.3％ vs.4.3％、1.08、0.85～1.38、p＝0.51）、全死因死亡（2.0％ vs.2.1％、0.97、0.81～1.16、p＝0.74）には、両群間に有意差はなかった。　一方、チカグレロル群は、出血性イベント（0.3％ vs.0.2％、サマリーHR：1.60、95％CI：1.10～2.33、p＝0.01）、呼吸困難（27.3％ vs.22.6％、1.21、1.17～1.26、p＜0.001）、消化管出血（1.9％ vs.1.4％、1.32、1.05～1.66、p＝0.02）のリスクが高かった。　著者は、「評価不能な交絡の可能性を排除できないため、チカグレロルはクロピドグレルよりも有効かを判断するには、さらなる研究を要する」としている。