統合失調症の女性の妊娠・出産では、母体および出生児が複数の有害アウトカムを有するリスクが高いことが明らかにされた。カナダ・トロント大学のSN Vigod氏らが、後ろ向き住民コホート研究の結果、報告した。本検討は、多くの統合失調症を有する女性が妊娠するようになっており、母体および出生児のアウトカムに関する最新のデータが必要になっていたことから行われた。結果を踏まえて著者は、「注目すべきことは、健康格差を減らすための介入である」と提言している。BJOG誌オンライン版2014年1月21日号の掲載報告。統合失調症の妊娠・出産は妊娠高血圧腎症や静脈血栓塞栓症のリスク高　研究グループは、統合失調症を有する母体およびその出生児という潜在的に脆弱な集団の健康アウトカムを定量化することを目的に、カナダ・オンタリオ州の住民を対象に後ろ向きコホート研究を行った。2002～2010年にかけて、出産経験（死産を含む）のある女性住民15～49歳を対象とした。そのうち過去5年以内に統合失調症で入院経験がある、もしくは2つ以上の外来受診の請求記録がある人を、統合失調症を有する女性と定義した。主要母体アウトカムは、妊娠糖尿病、妊娠高血圧症候群、妊娠高血圧腎症/子癇、静脈血栓塞栓症。主要新生児アウトカムは、未熟児生誕、在胎不当過小（SGA）で出生体重が軽量、在胎不当過大（LGA）で出生体重が重量であった。副次アウトカムには、付加的キーとなる健康格差指数などを含んだ。　統合失調症の女性の妊娠・出産における有害アウトカムリスクを研究した主な結果は以下のとおり。・統合失調症を有する被験者女性は1,391例であった。比較対照群（5年以内妊娠で精神科疾患診断歴のない女性）は43万2,358例を特定し検討した。・統合失調症女性は、妊娠高血圧腎症（補正後オッズ比：1.84、95％信頼区間：1.28～2.66）、静脈血栓塞栓症（同：1.72、1.04～2.85）、未熟児生誕（同：1.75、1.46～2.08）、SGA（同：1.49、1.19～1.86）、LGA（同：1.53、1.17～1.99）のリスクが高かった。・また、統合失調症の女性の妊娠・出産では、インテンシブな入院医療（高次周産期施設への搬送・母体ICU入院など）を必要とし、新生児罹患率も高率であった。関連医療ニュース 抗精神病薬や気分安定薬を服薬中の女性、妊娠・出産のリスクはどの程度 日本人女性の統合失調症発症に関連する遺伝子が明らかに：神戸大学 妊娠可能年齢のてんかん女性にはレベチラセタム単独療法がより安全

　順天堂大学の勝田 成昌氏らは、急性期統合失調症患者における末梢血のカルボニルストレスマーカー測定の意義について、横断および縦断的研究にて検討した。これまで、慢性統合失調症患者について横断研究による同検討は行われており、末梢カルボニルストレスマーカーの変化、すなわち血清ペントシジンが高値であることはカルボニルストレスが蓄積されていることを示し、またピリドキサール（ビタミンB6）が低値であることはカルボニル化合物活性の緩和を示すことが知られていた。しかし、そうした変化について縦断的な検討はされていなかった。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2014年1月21日号の掲載報告。　本検討は、日本人急性期統合失調症患者を対象に、カルボニルストレスマーカーが統合失調症の臨床経過のバイオマーカーとして有用であるかについて、横断および縦断的研究にて明らかにすることが目的であった。　主な結果は以下のとおり。・137例の患者が登録され、53例について急性期から寛解期まで経過観察した。・急性期において一部の患者（14例、10.2％）で、血清ペントシジン値が極度に高値であった。・同値は、症状の重症度とは関連していなかったが、抗精神病薬の用量総計と関連していた。・ピリドキサール値は、統合失調症では低値であり、臨床経過とともに増加がみられた。・また、同値が臨床経過とともに減少した18例は、減少値が大きいほど症状改善が乏しいことが認められた。・以上のように、一部の患者におけるペントシジン値の極端な高値は、抗精神病薬の1日服薬量が高値であることによって引き起こされた可能性があった。一方で、ピリドキサール値は統合失調症では低値であり、臨床経過とともに増加した。臨床経過中にピリドキサール値が低下した患者では、症状の改善が乏しかった。・カルボニルストレスマーカーは、統合失調症患者において治療のためのバイオマーカーとなる可能性が示唆された。関連医療ニュース 統合失調症の診断・治療に期待！新たなバイオマーカー 統合失調症の発症は予測できるか、ポイントは下垂体：富山大学 統合失調症患者の再発を予測することは可能か？

　低用量オピオイド（経口モルヒネ30mg/日以下相当）は、COPD患者の入院や死亡を増大せず、重度呼吸器疾患における症状軽減への使用は安全である可能性が報告された。スウェーデン・ルンド大学のMagnus P Ekstrom氏らが行った同国住民ベースの前向き連続患者コホート研究の結果で、一方で、高用量オピオイドは死亡を増大する可能性も示された。重度呼吸器疾患の患者では慢性の息切れ（呼吸困難）がみられるが、オピオイドによる緩和が可能である。またCOPD患者では一般に不安解消のためにベンゾジアゼピン系薬が用いられているが、これらの単独または併用使用が、呼吸抑制や入院、早期死亡を招くのではないかという懸念があった。BMJ誌オンライン版2014年1月30日号の掲載報告。スウェーデン最重症COPD患者2,249例への使用を評価　研究グループは、最重症のCOPD患者に対するベンゾジアゼピン系薬とオピオイド使用の安全性について評価することを目的に、2005～2009年にスウェーデンでCOPDの長期酸素療法を受けたSwedevox Register登録患者2,249例について分析した。　主要評価項目は、ベンゾジアゼピン系薬とオピオイドの入院率または死亡率への影響で、年齢、性別、動脈血ガス、BMI、呼吸機能状態、入院歴、併存疾患、併用薬で補正し評価した。　2,249例（うち女性59％）のうち、ベンゾジアゼピン系薬使用患者は535例（24％／74.2歳、FEV1 30.0％）、オピオイド使用患者は509例（23％／74.3歳、33.2％）だった。また200例（9％）がベースライン時に両種の薬物を併用していた。高用量は死亡を増大するが、低用量は死亡を増大しない　入院については、2,214例（試験開始時に入院しており退院せずに死亡した35例を除外）を対象に分析した。そのうち1,681例（76％）が入院となったが（追跡期間中央値76日後）、ベンゾジアゼピン系薬もオピオイドも入院率増大との関連はみられなかった。それぞれのハザード比（HR）は0.98（95％信頼区間[CI]：0.87～1.10）、0.98（同：0.86～1.10）だった。また、入院率増大との関連は、高用量投与でもみられなかった。一方、両薬剤の併用は入院率低下と関連していた（HR：0.67、p＝0.003）。　観察期間中（2009年末まで）の死亡は、1,129例（50％）だった（追跡期間中央値1.1年）。　ベンゾジアゼピン系薬は、補正後死亡率増大と関連していた（HR：1.21、95％CI：1.05～1.39）。また、高用量であるほど死亡率が上昇する用量依存の傾向がみられた（1日定義用量0.1増大につきHR：1.01、p＝0.082）。　一方、オピオイドは、死亡率増大と用量依存の直線的な関連を示し、低用量オピオイド（経口モルヒネ30mg/日以下相当）は死亡率増大と関連していなかった（HR：1.03、95％CI：0.84～1.26）。対照的に高用量は死亡率増大と関連していた（同：1.21、1.02～1.44）。また併用と死亡の関連についても、オピオイドの高用量使用は死亡率増大と関連していたが、低用量使用では死亡リスクは増大しなかった。　これらの関連は、以下の影響を考慮しても変わらなかった。他の薬物との併用（p＝0.400）、高炭酸ガス血症（ベンゾジアゼピン系薬p＝0.26、オピオイドp＝0.22）、各薬剤にナイーブであったこと（それぞれp＝0.22、p＝0.25）、不安症/うつ病の併存（ベンゾジアゼピン系薬p＝0.34）、既往外傷（オピオイドp＝0.53）。

　米国・ヒューストン薬科大学のHua Chen氏らは、小児および思春期の双極性障害患者に対する非定型抗精神病薬と気分安定薬の有効性と安全性を比較検討する、後ろ向きコホート研究を実施した。その結果、非定型抗精神病薬は気分安定薬に比べ、治療中止や治療増強が少なく、より効果的で安全な治療選択肢となりうることが判明したと報告した。Pharmacoepidemiology and Drug Safety誌オンライン版2014年1月24日号の掲載報告。　小児および思春期の双極性障害患者における非定型抗精神病薬（SGA）と従来薬である気分安定薬（MS）の、有効性と安全性の検討は、2003～2007年の5年間の、地域特性の異なる4州の医療請求書を基に後ろ向きコホート研究にて実施された。双極性障害に対してSGAまたはMSによる新たな治療を開始した6～18歳の小児および思春期患者を対象とし、12ヵ月間追跡して小児双極性障害（PBD）における2つの治療群の有効性と安全性を比較した。主要評価項目は、精神科病院への入院、あらゆる原因による治療中止および治療増強とした。未観察の交絡に起因する選択バイアスの可能性を、医師の処方傾向およびコホート登録時の年齢などの変数を用いて操作変数法で検討した。また、感度分析にて、PBD診断の不確実性に対する頑健性を検討した。　主な結果は以下のとおり。・小児および思春期の双極性障害は、7,423例が特定された。そのうち66.60％がSGA、33.40％がMSにより治療を開始していた。・MS群とSGA群で、精神科病院への入院リスクは同程度であった（HR：1.172、95％信頼区間[CI]：0.827～1.660）。・SGA群はMS群に比べ、治療中止（HR：0.634、95％CI：0.419～0.961）および治療増強（同：0.223、0.103～0.484）が少ない傾向にあった。・以上より、PBDにおいては、MS単独療法に比べてSGA単独療法のほうがより効果的で安全な治療選択肢になりうると考えられた。関連医療ニュース 小児双極I型障害に対するアリピプラゾールの効果は？ うつ病から双極性障害へ転換するリスク因子は 双極性障害の診断、DSM-IV-TRでは不十分

　横紋筋融解症に対する抗精神病薬の影響は、まだ十分に理解されているわけではない。そのメカニズムとして、セロトニンやドパミン作動性遮断との関連が示唆されている。米国・クレイトン大学のKathleen Packard氏らは、抗精神病薬の使用と横紋筋融解症との関連を調べた。Journal of pharmacy practice誌オンライン版2013年1月15日号の報告。　対象は、横紋筋融解症を有する入院患者（2009年1月から2011年10月）673例。人口統計学的情報、検査、病歴、併用薬などのデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者のうち71例（10.5%）は抗精神病薬を使用していた。抗精神病薬使用率は一般的な米国人（1.3%）と比較し著しく高かった（p＜0.0001）。・横紋筋融解症の原因は、38%の症例で記載されていなかった。そして、10％の症例では、原因として抗精神病薬の使用が疑われた。・抗精神病薬のタイプとその他の患者の特異的パラメータとの間に有意な相関は認められなかった。・2種類以上の抗精神病薬が使用されていた患者は17例（25%）であった。・最も使用されていた抗精神病薬はクエチアピン（米国で最も一般的に処方されている抗精神病薬）であった。・抗精神病薬の使用は横紋筋融解症のリスクファクターであり、複数の薬剤を服用している患者においては、より一般的であると考えられる。・今後、どの抗精神病薬の横紋筋融解症リスクが高いのか、どの受容体が関与しているのかを明らかにする研究が望まれる。関連医療ニュース 月1回の持効性抗精神病薬、安全に使用できるのか 抗精神病薬治療は予後にどのような影響を及ぼすのか 統合失調症患者への抗精神病薬追加投与、うまくいくポイントは

レストレスレッグス症候群におけるドパミンアゴニストの使い方のコツは？本邦でレストレスレッグス症候群（restless legs syndrome：RLS）治療薬として承認されているドパミンアゴニストには、プラミペキソール（商品名：ビ・シフロール）とロチゴチン（同：ニュープロパッチ）がある。プラミペキソールが錠剤（内服）で、ロチゴチンが経皮吸収剤（貼付）と投与方法が異なる点が使い分けの大きなポイントとなる。どちらの薬剤も、RLSならびにRLSに高頻度に伴う周期性四肢運動の両者に有効性が高い点は共通であるが、夜間の症状を主体とする場合には、プラミペキソールを夜に1回内服することで十分効果が得られる。日中症状を有する場合は、プラミペキソールを日中にも追加して服用する、あるいは血中濃度が一日を通じて一定となる貼付剤（ロチゴチン）が良い適応となる。副作用の観点からは、消化器症状は共通してみられる。ただし、ロチゴチンでは、初回の貼付時に消化器症状が出現しても、血中濃度が安定すると以後は消化器症状がみられなくなる場合もある。貼付剤に特有の問題としては、貼付部位の適応部位反応があり、貼付部位を毎日変える、適度な保湿をするなどの対策が必要である。両薬剤は代謝・排泄経路が異なっており、プラミペキソールが腎排泄性の薬剤であるのに対し、ロチゴチンは肝臓で代謝される。腎不全患者ではRLSは高頻度にみられ、日中症状もしばしば伴うが、肝臓で代謝されるロチゴチンは、腎不全患者においても血中濃度が健常者とほぼ同様に推移することから、安全に使用できると考えられる。レストレスレッグス症候群の原因として、鉄不足以外にどういったものがありますか？レストレスレッグス症候群（RLS）は、特発性と二次性に大別される。RLSはあらゆる年齢層でみられるが、中年期以降のRLSでは二次性RLSの可能性が高まる。二次性RLSの原因疾患としては、鉄欠乏性貧血、胃切除後のほかに、慢性腎不全、妊娠、神経疾患（パーキンソン病、末梢神経障害、脊髄疾患等）、リウマチ性疾患などがあげられる。薬剤性RLSの原因としては、ドパミンに拮抗する薬剤（抗精神病薬、メトクロプラミド）、抗うつ薬（選択的セロトニン再取込み阻害薬）などがあり、アルコール、カフェイン、ニコチンもRLSの増悪因子である。慢性腎不全、とくに透析患者においてはRLSは高頻度で、国内外の報告では約2～4割にRLSがみられ、周期性四肢運動障害の合併も多い。妊娠中のRLSは、妊娠後期に増悪する傾向があり、出産前後に消失もしくは改善することが多い。妊娠を繰り返すごとに症状が増悪するケースもある。神経疾患に伴うRLSでは、下肢の異常感覚が神経疾患に伴うものか、神経疾患による二次性RLSによるものかの判断が時に困難であり、両者が併存する場合もある。こうした症例では、RLS治療薬の効果が必ずしも十分得られない。不眠症は薬物療法で改善する症例が少ないように感じるのですが、いかがでしょうか？プライマリ・ケアにおける不眠症治療は、（非）ベンゾジアゼピン系薬剤を中心とする薬物療法に偏りがちであるが、不眠の背景にある睡眠習慣や睡眠衛生の問題、不眠を呈する睡眠障害が見過ごされているケースも多い。不眠≠不眠症であり、不眠の背景要因の把握がまず不可欠といえる。たとえば、不眠があり夜眠れないからと日中に2時間以上も昼寝をしていれば、日中の長時間の昼寝が夜の入眠を妨げ、不眠の解消を阻害してしまう。高齢者では夜間の睡眠時間は減少する傾向となるが、9時間以上も寝床で過ごすことで、夜中に何度も目が覚める、熟眠感が得られないといった訴えにつながっている場合もあり、睡眠習慣の見直しが先決である。また、睡眠時無呼吸症候群では夜間の覚醒や熟眠障害を生じうるが、本人は多くの場合いびきや無呼吸を自覚しておらず、原因をそのままに睡眠薬を処方されても不眠は解消しない。薬物治療で改善がみられない多くの症例では、このような背景が見過ごされており、うつ病等の精神疾患による不眠の可能性も含めて、睡眠障害、睡眠衛生の問題にも留意する必要がある。不眠症治療薬についても、現状では薬剤の使い分けが必ずしも十分なされていない。たとえば、体内時計の乱れが不眠の背景にある場合には、睡眠・覚醒リズムの調整を図りつつ、体内時計機構に作用する薬剤を選択することが有用である。脳の覚醒システムであるオレキシンをターゲットとした新たな不眠症治療薬も現在承認申請中であり、治療の選択肢も増えつつある。高血圧や糖尿病などでは薬剤のタイプによる使い分けが一般的に行われており、不眠症治療においても病状に応じた薬剤の選択が行われるようになることが期待される。外来で睡眠時無呼吸症候群を疑うチェックポイントなどありますか？睡眠時無呼吸症候群（sleep apnea syndrome : SAS）は、睡眠中の無呼吸・低呼吸といった呼吸イベントにより、睡眠の質的低下、低酸素状態を生じる疾患である。心疾患および循環疾患リスクを高めることが知られており、生活習慣病のマネジメントのうえでも注目すべき疾患といえる。しかし、患者の多くはいびきや無呼吸を症状として自覚しておらず、多くは周囲がこれらの症状に気づくことで受診につながっている。SASが注目されるようになったきっかけの一つは、新幹線運転手の居眠り事故である。これにより、SASと眠気の関連がクローズアップされたが、眠気を自覚していないSAS患者も少なくないことから、眠気の有無は必ずしもSASを疑う（あるいは否定する）ポイントとはなりえない。SASを疑ううえでは、いびきや無呼吸に気づいている可能性が高いベッドパートナーへの問診は非常に有用である。本人のみが受診している場合には、周囲からそのような指摘があるかどうかを尋ねるとよい。いびきによる覚醒、窒息感を伴う覚醒を本人が自覚している場合もある。無呼吸を指摘されたことがなくても、習慣的な大きないびきの指摘があれば、SASを疑い精査することが望ましい。本人が自覚しうるその他の症状としては、夜間頻回の（トイレ）覚醒、熟眠感の欠如、起床困難、起床時の頭痛、日中の眠気、集中力の低下などがあげられる。いびきの指摘に加えてこうした自覚症状を伴っていれば、SASを疑うポイントとなりうる。理学的所見も重要である。SASのリスクとして肥満はよく知られているが、扁桃腺肥大、顎顔面形態（小顎や下顎後退）も必ず確認する。とくにアジア人において非肥満のSASも多いことに留意する。逆に、不眠や夜間の異常行動といった何らかの睡眠の訴えがある場合には、その背景にSASが存在する可能性を常に考慮する必要があるともいえる。必ずしも自覚症状が明らかではない患者も多いこと、終夜パルスオキシメトリ等のスクリーニング検査が比較的安価に施行できることを考慮すれば、SASが多少なりとも疑わしい場合には積極的にスクリーニングすることが望ましい。※エキスパートに聞く！「睡眠障害」Q&A　Part2はこちら

　米国・コロラド大学のRobert D Keeley氏らは、うつ病診療におけるプライマリ・ケア医と患者の認識について質的研究を行った。その結果、患者がうつ病であることを受け入れ、治療を求めることについて感じているスティグマを、医師は過小評価する傾向にあること、また患者は十分に時間をかけて医師とディスカッションすることを望んでいるのに対して、医師は長時間のディスカッションが患者にとって不利益をもたらすと考えているなど、医師と患者の認識の相違が浮き彫りになったことを報告した。BMC Family Practice誌オンライン版2014年1月15日号の掲載報告。　米国では、プライマリ・ケアにおける診療を“Patient-Centered Medical Homes（PCMH）”、すなわち患者中心型医療に変えるための努力が、プライマリ・ケアでの診療改善の焦点となっている。しかし、PCMHをめぐる技術革新や通信インフラの発展にもかかわらず、患者の認識を踏まえた前向きな診療に対する理解と促進が十分に進んでいないのが現状である。そこでKeeley氏らは、プライマリ・ケアでのうつ病診療に際し、患者の体験、期待、嗜好などについて、医師と患者の認識の差を検討した。地方および都会の小～中規模のプライマリ・ケア4施設が参加し、うつ病性障害患者30例を抱えるプライマリ・ケア医6名にインタビューを行った。　主な結果は以下のとおり。・満足のいくうつ病ケアには、以下の3つの過程があることが示唆された。（1）砕けてしまったものをつなぐ。（2）個々の患者のうつ病に対する理解を探る。（3）現在のうつ状態と将来のエピソードを防止するための、独自の治療空間をつくる。・患者がうつ病を受容し、治療を求めることをスティグマであるとみていることについて、医師は過小評価する傾向にあった。・患者は、自分の思いに共感を示し、耳を傾けてくれる医師を好むが、一方で医師は、長々と患者と話すことで“パンドラの箱”を開けてしまうことや、診察時間が長くなってしまうことを懸念していた。・うつ病により身体に現れた症状が、患者自身のうつ病の苦悩の理解を妨げるという点に関しては、医師も患者も同意見であった。・医師らは、ガイドラインに基づくうつ病のためのアプローチ以外のいくつかの治療手段を支持するとした。また、患者らが述べている多面的なサポートについても表面的には理解を示した。・プライマリ・ケアのプロセスとアウトカムの改善にあたっては、患者の体験、期待および嗜好を理解し、評価する能力の向上が要求されることが示唆された。・今後の研究で、うつ病ケアにおけるスティグマ、ならびに受診時にうつ病に関するディスカッションに費やす時間について、医師と患者の認識の相違にまつわる検討が進められる必要がある。・うつ病などの慢性疾患のケアとアウトカムの改善にあたっては、プライマリ・ケア医が患者独自の“治療空間”を理解し、サポートすることが求められる。関連医療ニュース うつ病や不安症の患者は慢性疾患リスクが高い 抗うつ薬による治療は適切に行われているのか？：京都大学 うつ病の寛解、5つの症状で予測可能：慶應義塾大学

　統合失調症患者は文化的要因が影響する神経心理学的検査において、統合失調症でない患者と比較してパフォーマンスが劣ることが報告されている。大阪大学の藤野 陽生氏らは、ウェクスラー成人知能検査（WAIS-III）日本語版を用いて、統合失調症患者のパフォーマンスを検討した。Psychiatry and clinical neurosciences誌オンライン版2013年1月22日号の報告。　日本人統合失調症患者157例と健常者264例を対象に、WAIS-IIIでのパフォーマンスを評価した。WAIS-IIIから得られた、すべての知能指数スコアと4群指数（言語理解、知覚統合、作動記憶、処理速度）により比較検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者は健常者と比較し、すべての知能指数スコアと4群指数が損なわれていた。・とくに処理速度は、健常者よりも約2SD低かった。・13のサブテストのなかで、理解（z = －1.70、d = 1.55）、符号（z =－1.84、d = 1.88）、記号探し（z－1.85、d = 1.77）は健常者と比較し著しく損なわれていた。・日本人統合失調症患者におけるWAIS-IIIによって評価された障害のタイプや程度は、これまで英語圏で報告されたものと同様であった。また、機能的転帰に関連するいくつかの神経心理学的分野の障害は、統合失調症の普遍的な特徴であると考えられる。関連医療ニュース 統合失調症の寛解に認知機能はどの程度影響するか：大阪大学 統合失調症の実行機能障害に関与する遺伝子を発見：獨協医大 統合失調症患者へのセロトニン作動薬のアドオン、臨床効果と認知機能を増大

　これまでの先行研究において、抑うつや不安が慢性疾患発症と関連することが報告されていた。米国・ウェストバージニア大学のRituparna Bhattacharya氏らは、うつ病や不安症が、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、糖尿病、心疾患、高血圧および骨粗鬆症などの慢性疾患に及ぼす影響を検討した。その結果、うつ病、不安症患者は、これらの症状がない人に比べて、慢性疾患のリスクが高いことが明らかになった。今回の結果を踏まえて、著者は「うつ病や不安症の存在は、人口動態および生活習慣リスク調整後も慢性疾患の独立したリスクであることが判明した」と述べている。BMC Psychiatry誌オンライン版2014年1月16日号の掲載報告。　研究グループは、うつ病や不安症に関連する慢性疾患の過剰リスクについて後ろ向き横断研究を行った。2007～2009年のMedical Expenditure Panel Surveyに登録された22～64歳の成人患者を対象とした。被験者を、うつ病または不安症に関する自己報告に基づき、1）うつ病単独、2）不安症単独、3）うつ病と不安症を併発、4）うつ病も不安症もなし、の4群に分類し、関節炎、喘息、COPD、糖尿病、心疾患、高血圧および骨粗鬆症の有無を従属変数として、うつ病や不安症に関連する慢性疾患の過剰リスクを算出した。検討に際してComplementary log-log 回帰モデルを用い、人口動態（性別、年齢、人種/民族）および生活習慣（肥満、身体活動欠如、喫煙）リスク因子で補正した多変量フレームワークを用いた。多重比較にはBonferroniの補正を行い、p≦0.007を統計学的有意差ありとした。　主な結果は以下のとおり。・全症例のうち、うつ病単独は7％、不安症単独は5.2％、うつ病と不安症の併発は2.5％であった。・うつ病も不安症もない人と比べて、うつ病と不安症を併発している患者、うつ病単独の患者、不安症単独の患者のいずれにおいても、すべての慢性疾患のリスクが高いことが多変量解析により示された。・うつ病と不安症を併発している患者の調整済みリスク比（ARR）は、骨粗鬆症に対する2.47（95％CI：1.47～4.15、p＝0.0007）から、糖尿病に対する1.64（同：1.33～2.04、p＜0.0001）にわたった。・また、うつ病単独の患者も、骨粗鬆症を除くすべての慢性疾患と有意な相関を示した。・不安症単独の患者では、関節炎、COPD、心疾患および高血圧のリスクが高かった。関連医療ニュース 食生活の改善は本当にうつ病予防につながるか 少し歩くだけでもうつ病は予防できる ヨガはうつ病補助治療の選択肢になりうるか

　抗うつ薬は禁煙を助ける可能性があるといわれている。米国・バーモント大学のJohn R Hughes氏らは、抗うつ薬が禁煙を補助するかどうかを検討するため、Cochrane Tobacco Addiction Group Specialised Registerを用いてレビューを行った。その結果、ブプロピオン（国内未承認）とノルトリプチリンは長期的に禁煙を補助する可能性があること、一方でSSRIやモノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬は禁煙を助けないことを報告した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2014年1月8日号の掲載報告。ブプロピオンほか抗うつ薬治療による長期禁煙を助ける効果の安全性を評価　抗うつ薬が禁煙を助ける可能性があるとされる背景には、少なくとも3つの理由がある。第1に、ニコチン離脱によりうつ症状が引き起こされる、あるいは大うつ病エピソードが促される可能性があるため、抗うつ薬がこれらを軽減する可能性がある。第2に、ニコチンは抗うつ作用を有している可能性があり、それが喫煙の継続につながっていると考えられる。このため、抗うつ薬がニコチンの作用を代替しうるという理由である。3つ目の理由として、いくつかの抗うつ薬は、ニコチン依存の背景に存在する神経経路に対するMAO阻害や、受容体に対するニコチン性アセチルコリン受容体阻害など、特異的な作用を示す可能性が挙げられる。　本レビューでは、長期禁煙を助けるための抗うつ薬治療の効果と安全性を評価した。Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、MEDLINE、EMBASE、PsycINFOにおける試験の報告、および2013年7月におけるその他のレビュー、会議録を含むCochrane Tobacco Addiction Group Specialised Registerを検索した。禁煙について抗うつ薬とプラセボまたは代替の薬物療法を比較した無作為化試験を適格とし、再発予防、禁煙再開または喫煙量の軽減を図る薬物療法の用量比較試験も含めた。追跡期間が6ヵ月未満の試験は除外した。検討した抗うつ薬はブプロピオン、イミプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セレギリン、セルトラリン、ドキセピン（以下、国内未承認）、フルオキセチン、ラザベミド、モクロベミド、S-アデノシル-L-メチオニン [SAMe]、セントジョーンズワート、トリプトファン、ベンラファキシン、ジメリジンであった。データを抽出し、Cochrane Collaborationによる標準的手法でバイアスを評価した。主要アウトカムは、ベースライン時における喫煙者の追跡6ヵ月以降の禁煙とし、リスク比（RR）を算出した。禁煙については各試験で適用可能な最も厳格な定義を用い、可能であれば生化学的妥当性の割合を算出した。適切と考えられる場合は固定効果モデルを用いてメタ解析を行った。ブプロピオンとノルトリプチリンの作用機序はニコチン置換において有効　ブプロピオンほか抗うつ薬治療による長期禁煙を助ける効果の主な評価結果は以下のとおり。・2009年以降にアップデートされた24件の新しい試験が特定され、計90件の試験を検索した。このうちブプロピオンに関する試験が65件、ノルトリプチリンに関する試験が10件あり、大半はバイアスリスクが低いか不明であった。・単剤療法で質の高いエビデンスが認められた。ブプロピオンは長期禁煙を有意に延長させた（44試験、1万3,728例、RR：1.62、95％信頼区間[CI]：1.49～1.76）。・試験の数と被験者数が少ないため、中等度の質のエビデンスは限られていた。ノルトリプチリンは単剤療法において、長期禁煙を有意に延長した（6試験、975例、RR：2.03、95％CI：1.48～2.78）。・ニコチン置換療法（NRT）へのブプロピオン追加（12試験、3,487例、RR：1.9、95％CI：0.94～1.51）またはノルトリプチリン追加（4試験、1,644例、RR：1.21、95％CI：0.94～1.55）による長期的ベネフィットの追加について、十分なエビデンスは示されなかった。・直接比較のデータは限られていたが、ブプロピオンとノルトリプチリンの効果は同等で、NRTへの影響は同程度であった（ブプロピオン対ノルトリプチリン　3試験、417例、RR：1.30、95％CI：0.93～1.82/ ブプロピオン対NRT　8試験、4,096例、RR：0.96、95％CI：0.85～1.09/ ノルトリプチリンとNRTの直接比較試験はなし）。・ブプロピオンとバレニクリンを比較した4試験のプール分析から、ブプロピオンはバレニクリンと比較して有意に中断が少なかった（1,810例、RR：0.68、95％CI：0.56～0.83）。・メタ解析により、ブプロピオン服用者における重篤な有害事象の発現率について、有意な増加は検出されなかった。信頼区間が狭く有意差は出ていなかった（33試験、9,631例、RR：1.30、95％CI：1.00～1.69）。・ブプロピオン使用に際し、約1,000人に1人で痙攣のリスクがあることが示唆されていた。また、ブプロピオンには自殺のリスクもあるが、因果関係は明らかではない。・ノルトリプチリンは重篤な副作用を示す可能性があるが、禁煙に関する少数の小規模試験では重篤な副作用はみられなかった。・SSRIそのものによる有意な影響はみられなかった［RR：0.93、95％CI：0.71～1.22、1,594例、2試験はフルオキセチン、1試験はパロキセチン、1試験はセルトラリン］。また、NRTへの追加に関しても有意な影響はみられなかった （3試験フルオキセチン、466例、RR：0.70、95％CI：0.64～1.82）。・MAO阻害薬［RR：1.29、95％CI：0.93～1.79、827例、1試験はモクロベミド、5試験はセレギリン］、非定型抗うつ薬ベンラファキシン（1試験、147例、RR：1.22、95％CI：0.64～2.32）、セントジョーンズワートによるハーブ療法（ヒペリカム）（2試験、261例、RR：0.81、95％CI：0.26～2.53）、または栄養サプリメントSAMe（1試験、120例、RR：0.70、95％CI：0.24～2.07）において、有意な影響はみられなかった。・以上のように、抗うつ薬のブプロピオンとノルトリプチリンは長期禁煙を助け、両薬剤とも治療中断に至る重篤な有害事象はほとんどないことが判明した。ブプロピオンとノルトリプチリンの作用機序はその抗うつ作用に依存せず、ニコチン置換において同程度の有効性を示すことが示唆された。なお、ブプロピオンはバレニクリンと比較して有効性が低かったが、この知見を確認するためにはさらなる研究が求められる。

　多発性硬化症（MS）患者では認知機能障害がQOLに影響を及ぼしていること、また認知機能は抑うつや疲労感などと相関している可能性が示唆されていた。国立病院機構北海道医療センター臨床部長の新野 正明氏らは、日本人MS患者の認知機能障害について調べ、認知機能と無気力、疲労感、抑うつとの関連について評価を行った。その結果、同患者ではとくに情報処理速度の障害がみられ、認知機能障害が無気力や抑うつと関連していることなどを明らかにした。BMC Neurology誌2014年1月6日号の掲載報告。　患者184例と健康対照（年齢、性、教育レベルで適合）163例について、Brief Repeatable Battery of Neuropsychological（BRB-N）テストを行い、また、Apathy Scale（AS）、Fatigue Questionnaire（FQ）、ベックうつ病評価尺度第2版（BDI-II）を用いて評価を行った。両群の比較にはt検定を用いた。ピアソン相関分析にて2因子間の相関性を検討し、重回帰分析にて各因子がBRB-Nスコアに及ぼす影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・患者184例（うち女性135例）は、全国18施設から登録され、平均年齢は39.3歳（SD 10.1歳）、罹病期間は平均9.3年（SD 7.2年）、神経症状評価尺度（EDSS）は2.38（SD 2.04）であった。・BRB-Nテストは9項目について行ったが、そのすべてにおいて、MS患者群のほうが対照群よりも得点が有意に低く認知機能障害が大きかった。9項目の中では、Symbol Digit Modalities Test（SDMT）の得点差が最も大きかった。・AS（p＜0.001）、FQ（p＜0.0001）、BDI-II（p＜0.0001）のスコアは、いずれもMS患者群で有意に高かった。・MS患者では、BRB-Nテストの大半のスコアと、ASおよびBDI-IIのスコアに相関が認められた。一方でFQのスコアとは相関がみられなかった。・以上のように、日本人MS患者では、認知機能の障害、とくに情報処理速度の障害がみられ、認知機能の低下と無気力、抑うつとが関連していた。ただし認知機能は、無気力/抑うつによる影響以上の低下がみられた。一方で、主観的疲労感と認知障害には関連がみられなかった。・これらの結果を踏まえて著者は、「MS患者の主観的疲労感や認知機能を改善しQOL向上を図るためには、それぞれ異なる治療アプローチが必要であることが示唆された」とまとめている。関連医療ニュース てんかん合併アルツハイマー病患者、より若年で認知機能が低下 多発性硬化症とてんかんの併発は偶然ではない！？ −大規模人口ベースの記録照合研究より 統合失調症の寛解に認知機能はどの程度影響するか：大阪大学

　抗うつ薬を服用する小児の自殺企図リスク増大について、SSRI、SNRIの服用者間で差異があるとのエビデンスはないことが示された。米国・ヴァンダービルト大学のWilliam O. Cooper氏らが、自殺企図の医療記録のあった3万6,842例の小児コホートを後ろ向きに検討した結果、報告した。最近のデータで、SSRIやSNRIの治療を受ける小児および青少年患者で自殺行動のリスクが増大していることが示されていた。そのため、保護者、家族、医療提供者に著しい懸念が生じており、各抗うつ薬のリスクに対する関心が高まっていた。Pediatrics誌オンライン版2014年1月6日号の掲載報告。　本検討は、抗うつ薬治療を受ける小児患者の自殺企図リスクについて検討するため、フルオキセチン（国内未承認）の新規服用者のリスクと、セルトラリン、パロキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム（国内未承認）、ベンラファキシン（国内未承認）のリスクを比較するようデザインされた。対象者は、1995～2006年にテネシー州のメディケイドに登録された6～18歳の小児3万6,842例で、1種以上の抗うつ薬新規服用者（過去365日間に抗うつ薬処方を受けていなかったと定義）であった。自殺企図については、メディケイドファイルから特定し、医療記録レビューにて確認した。　主な結果は以下のとおり。・コホートのうち、419例に自殺企図が確認された。4例は死亡に至っていた。・検討した試験薬の自殺企図率は、24.0/1,000人年から29.1/1,000人年にわたった。・補正後自殺企図率は、フルオキセチン服用者との比較で、SSRIおよびSNRI服用者で有意な差は認められなかった。・複数抗うつ薬の服用者では、自殺企図のリスク増大がみられた。関連医療ニュース 大うつ病性障害の若者へのSSRI、本当に投与すべきでないのか？ 小児および思春期うつ病に対し三環系抗うつ薬の有用性は示されるか 境界性パーソナリティ障害患者の自殺行為を減少させるには

CareNet.comではうつ病特集を配信するにあたって、事前に会員の先生方からうつ病診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、産業医科大学 杉田篤子先生にご回答いただきました。今回は、うつ病患者に対する生活指導、うつ病患者の自殺企図のサインを見落とさないポイント、仕事に復帰させるまでの手順・ポイント、認知症に伴ううつ症状の治療法、リチウム（適応外）による抗うつ効果増強療法の効果についての質問です。うつ病患者に対する生活指導について具体的に教えてください。生活習慣の改善といった患者自身ができる治療的対処行動を指導することは非常に有用です。とくに、睡眠・覚醒リズムを整えることは重要です。具体的には、毎日同じ時刻に起床し、朝、日光を浴びること、規則正しく3回食事摂取をすること、昼寝をするのは15時までに20～30分以内にすること、不眠のため飲酒するのは治療上逆効果であることを伝えます。また、医師の指示通りきちんと服薬するよう、指導することも大切です。うつ病の症状が軽快したからといって、自己判断で内服を中止する患者さんもいますが、再燃の危険性があることをあらかじめ説明しておきます。症状が悪化した際や副作用の心配が生じた際は、主治医にきちんと相談するように伝えます。軽症のうつ病の場合は、定期的な運動もうつ症状の改善の効果を期待できるため、負担のかからない範囲での運動を勧めます1)。1)National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression: management of depression in primary and secondary care: NICE guidance. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2007.うつ病患者の自殺企図のサインを見落とさないポイントを教えてください。自殺の危険率が高いうつ病患者の基本的特徴として、男性（5～10倍）、65歳以上、単身者（とくに子供がいない）、病歴・家族歴として、自殺企図歴あり、精神科入院歴あり、自殺の家族歴あり、合併疾患として、アルコール・薬物依存の併発、パニック障害の併存・不安の強さ、がんなどの重症身体疾患の併発などが挙げられます1)。自殺企図のサインを見落とさないため、とくに注意すべき点は、希死念慮を何らかの形で表明する際に注意を払うことです。希死念慮は、言語的に表出されるだけでなく、非言語的に伝えられることもあります。“死にたい”、“自殺する”と直接的に言葉にするだけでなく、“生きている意味がない”、“どこか遠くへ行きたい”などと言ったり、不自然な感謝の念を表したり、大切にしていた持ち物を人にあげてしまうこともあります。具体的な自殺の方法を考え、自殺に用いる手段を準備し、自殺の場所を下見に行く場合は自殺のリスクが切迫していると考えるべきです。さらに、自傷行為や過量服薬を行う患者さんも、長期的には自殺既遂のリスクが高い状態です2)。1)Whooley MA, et al. N Engl J Med. 2000;343:1942-1950.2)Skegg K. Lancet. 2005;366:1471-1583.仕事に復帰させるまでの手順、ポイントについて教えてください。職場復帰までの手順は、厚生労働省が「心の健康問題により休業した労働者の職場復帰支援の手引き」 に示しており、第1から第5のステップに沿った支援を行います。第1ステップは、病気休業開始および休業中のケアを行う段階です。主治医による治療はもちろん、家族のサポートや管理監督者や産業医・産業保健スタッフによる病気休業期間中の労働者に安心を与えるような対応が必要です。うつ病が軽快し、家庭での日常生活ができる状態となれば、職場復帰に向けて、生活リズムの立て直し、コミュニケーションスキルの習得、職場ストレスへの対処法の獲得などを目的としたリワークプログラムを行うことがあります。これは、都道府県の障害者職業センターで行われていますが、ほかに、精神保健福祉センター、精神科病院や診療所でも復職デイケアとして行われているところもあります。第2ステップは、休業している労働者本人の職場復帰の意思表示と職場復帰可能の主治医の判断が記された診断書を提出する段階です。この際、主治医が的確に判断を下せるように、産業医が主治医へ会社の職場復帰の制度や本人の置かれている職場環境について情報提供を行います。第3ステップは、職場復帰の可否の判断および職場復帰支援プランの作成を行います。職場復帰支援プランとは、職場復帰を支援するための具体的なプラン（職場復帰日、管理監督者による業務上の配慮、配置転換や異動の必要性など）であり、主治医からの意見を参考に、産業医、管理監督者、人事労務担当者らが協力して作成します。第4ステップは、最終的な職場復帰の決定の段階で、労働者の状態の最終確認が行われ、就業上の配慮に関する意見書が作られ、事業者によって職場復帰の決定がなされます。第5ステップは、職場復帰後のフォローアップで、病気が再燃、再発したり、新たな問題が生じたりしていないかを注意深く見守る段階です。管理監督者や人事担当者が勤務状況や業務遂行能力の評価を行ったり、産業医、産業保健スタッフが病状、治療状況の確認を行ったりし、職場復帰支援プランの実施状況の確認を行います。さらに必要に応じて、見直しを行い、職場環境の改善や就業上の配慮を行っていきます。これらの5つのステップに従い、本人を取り巻く家族、主治医、産業医、産業保健スタッフ、管理監督者、人事担当者などがしっかり連携してサポートすることが大切です。認知症に伴う、うつ症状の治療法を教えてください。認知症の抑うつに対して、抗うつ薬とプラセボを使用した19本のランダム化比較試験（RCT）のうち、11本でシタロプラム（国内未承認）、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドンなどの抗うつ薬の有用性が報告されています1)。さらに、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、パロキセチンなどの抗うつ薬を継続して使用することで抑うつ症状の再燃を予防するといったデータもあります2)。しかし、認知症の抑うつに対するセルトラリンまたはミルタザピンの効果を検証した大規模RCTでは、有効性がプラセボに対して差が出ず、有害作用は有意に増加したというデータがあります3)。三環系抗うつ薬に比して有害事象が少ないため、新規抗うつ薬が使用されることが多いですが、常にリスクとベネフィットを常に慎重に勘案しながら、慎重に治療する必要があります。薬物療法以外の治療として、日常生活において活動性を向上させるようなデイサービスなどの枠組みを提供したり、介護者が目標指向的な行動を促したりすることも選択肢に挙がります。1)Henry G, et al. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2011;26:169-183.2)Bergh S, et al. BMJ. 2012;344:e1566.3)Banerjee S, et al. Lancet. 2011;378:403-411.リチウム（適応外）による抗うつ効果増強療法はどの程度の効果があるのでしょうか？リチウムと抗うつ薬の併用による抗うつ効果増強作用は、10本中8本のRCTで支持されています1)。リチウムによる増強療法の有効率は44～83%とされています2)。11本のRCTを用いたメタ解析3)では、リチウムが有効となるには、0.5mEq/Lに達する血中濃度が必要であり、最低1週間の併用を要すると報告されています。通常、効果発現には抗うつ薬より時間がかかり、最低6週間以上の投与を推奨する見解もあります4)。リチウム併用による再発予防効果を示すメタ解析もあります5)。リチウムの増強効果は三環系抗うつ薬で発揮され、エビデンスも確立されています。SSRIでは、シタロプラムをリチウムで増強したRCTも報告されており、プラセボと比較して有害作用は認めなかったという報告もあります6)。パロキセチンとアミトリプチリンをリチウムで増強したRCTによると、有害作用や血中リチウム濃度に差は認めず、パロキセチン＋リチウム群ではアミトリプチリン＋リチウム群に比べて抗うつ効果発現が早かったとされています7)。2013年のEdwardsらの系統的レビューでは、SSRI単独とSSRI＋リチウムの比較では有効性に有意差はなく、SSRI単独とSSRI＋抗精神病薬の比較では、SSRI＋抗精神病薬の有効性が高く、SSRI＋リチウムとSSRI＋抗精神病薬の比較では有意差は認めなかったとされています8)。1)Crossley NA, et al. J Clin Psychiatry. 2007;68:935-940.2)Thase ME, et al. Treatment-resistant depression. In: Bloom FE et al, eds. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press;1995. p.1081-1097.3)Bauer M, et al. J Clin Psychopharmacol. 1999;19:427-434.4)井上　猛ほか. 臨床精神医学. 2000;29:1057-1062.5)Kim HR, et al. Can J Psychiatry. 1990;35:107-114.6)Baumann P, et al. J Clin Psychopharmacol. 1996;16:307-314.7)Bauer M, et al. J Clin Psychopharmacol. 1999;19:164-171.8)Edwards S, et al. Health Technol Assess. 2013;17:1-190.※エキスパートに聞く！「うつ病診療」Q&A　Part1はこちら

　双極性障害を正確に診断することは容易ではない。とくに、かかりつけ医においてはうつ病との鑑別が困難な場合も少なくない。スイス・チューリッヒ大学精神科病院のJules Angst氏らは、ICD-10基準で双極性障害（BD）と診断が付いている患者が、プライマリ・ケアの場面でDSM-IV-TRによってBDと診断されるかを検証した。その結果、診断された患者はわずかで、DSM-IV-TRのBD診断基準は限定的であることが示された。過去20年の間に、DSM-IVおよびDSM-IV-TRにおける軽躁病の診断概念が、非常に限定的であるとのエビデンスが蓄積されていた。Journal of Affective Disorders誌2014年1月号の掲載報告。　研究グループは、DSM-IVおよび修正版DSM-IV-TRが、BD治療歴のある患者について双極性を検出できるかを検討するBipolact II試験を実施した。現在、新たに出現した大うつ病エピソード（MDE）について一般開業医（GP）の診療を受けている患者を対象に、観察的な単回受診サーベイ法にて検討した。　主な結果は以下のとおり。・試験は、フランスのGP診療所201ヵ所で、成人患者390例を対象に行われた。・GPは、平均年齢53.3±6.5歳、男性80.1％であり、Bipolact Educational Programによる専門的教育を受けており、うつ病患者の治療に精通していた。・被験者390例のうち、129例（33.1％）は双極性障害（ICD-10基準適格）の既往患者であった。・大半の患者（89.7％）に抗うつ薬による治療歴があった。しかし、それらの患者のうち、DSM-IV-TRのBD診断基準を満たした例は9.3％にとどまった。・対照的に、ICD-10基準BD患者129例では、79.1％が修正版DSM-IV-TRのBD診断基準を満たした。それらの患者は、抗うつ薬治療中に衝動制御障害や躁病/軽躁病を繰り返すことが強く認められた。・本検討は、試験に参加したGPの訓練が限定的である点、患者の思い出しバイアスと、BD未治療患者が関与していない点で限定的であった。・以上を踏まえて著者は、「MDEについてフランスGPを受診したICD-10基準適格BD患者が、DSM-IV-TRのBD診断基準を満たした例はわずかであった。このことは、DSM-IV-TR診断基準はBD診断に不十分であり、非常に限定的なものであることを示唆する。修正版DSM-IV-TRは感度は高かったが、BD患者の20％を検出できなかった」とまとめている。関連医療ニュース うつ病から双極性障害へ転換するリスク因子は うつ病の5人に1人が双極性障害、躁症状どう見つける うつ病診断は、DSM-5＋リスク因子で精度向上

　急性躁病のファーストライン治療は薬物療法であり、まず初めに興奮、攻撃性、危険な行動を迅速にコントロールすることが目的とされている。非定型抗精神病薬アリピプラゾールは、躁病治療において、単独また他剤との併用いずれもが行われている。また、英国精神薬理学会（British Association of Psychopharmacology）のガイドラインでは、単独療法プラセボ対照試験において、アリピプラゾールを含む非定型抗精神病薬は急性躁病また混合性エピソードに有効であることが示唆されたとしている。そこで、英国・Oxford Health NHS Foundation TrustのRachel Brown氏らは、急性躁病症状または混合性エピソードの軽減について、アリピプラゾールの単独または他の抗躁薬との併用治療の有効性と忍容性を評価するとともに、プラセボまたは他剤との比較を行った。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2013年12月17日号の掲載報告。　研究グループは、急性躁病症状または混合性エピソードの軽減について、アリピプラゾールの単独または他の抗躁薬との併用治療の有効性と忍容性を評価するとともに、プラセボまたは他剤との比較を行った。また、アリピプラゾール治療に対する受容性、有害反応、またアリピプラゾール治療患者における全死亡率なども調べた。　評価は、Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group's Specialised Registerにて2013年7月末以前に発表された文献を検索して行った。また、Bristol-Myers Squibb臨床試験レジスタ、WHO試験ポータル、ClinicalTrials.gov（2013年8月まで）の検索も行った。文献の適格基準は、急性躁病もしくは混合性エピソードの治療において、アリピプラゾールをプラセボあるいは他剤と比較した無作為化試験とした。2人のレビュワーがそれぞれ、有害事象など試験報告データを抽出し、バイアスを評価した。欠落データについては、医薬品製造会社または文献執筆者に問い合わせを行った。　主な結果は以下のとおり。・レビューには、10試験（被験者3,340例）のデータが組み込まれた。・7試験（2,239例）が、アリピプラゾール単独療法とプラセボを比較したものであった。そのうち2試験が3比較アームを含んだ試験で、1試験はリチウムを（485例）、もう1つはハロペリドール（480例）を用いていた。・2試験は、アリピプラゾールを、バルプロ酸またはリチウムもしくはプラセボに追加した場合を比較したものであった（754例）。1試験は、アリピプラゾールとハロペリドールを比較したものであった（347例）。・全体のバイアスリスクは不明であった。また、大半の試験で被験者の脱落率が高く（8試験の各介入において20％超）、相対的な有効性の推定に影響がある可能性があった。・以上を前提とした解析の結果、アリピプラゾールは、プラセボと比べて、成人と小児・若者の躁症状の軽減に有効であることを示すエビデンス（格差はわずか）が認められた。軽減効果は、3週、4週時点でみられ6週時点ではみられなかった（Young Mania Rating Scale[YMRS]の3週時点のランダム効果による平均差[MD]：－3.66、95％信頼区間[CI]：－5.82～－2.05、6試験・1,819例、エビデンスの質：中程度）。・アリピプラゾールと他剤療法との比較は3試験（1試験は、成人対象のリチウム投与、2試験はハロペリドール）であった。躁症状の軽減について、アリピプラゾールと他剤療法との統計的な有意差は、3週時点（3週時点のランダム効果のYMRS MD：0.07、95％CI：－1.24～1.37、3試験・972例、エビデンスの質：中程度）、および12週までのいかなる時点においても示されなかった。・プラセボと比較して、アリピプラゾールは、運動障害をより多く引き起こしていた（Simpson Angus Scale[SAS]、Barnes Akathisia Scale[BAS]の測定と、参加者が報告したアカシジアによる、エビデンスの質：高度）。抗コリン作用性の薬物による治療を必要としていた患者で、より多く認められた（ランダム効果によるリスク比：3.28、95％CI：1.82～5.91、2試験：730例、エビデンスの質：高度）。・また、アリピプラゾール服用群は、胃腸障害（悪心[エビデンスの質：高度]、便秘）が多く、小児・若者でプロラクチン値の正常下限値以下への低下がみられた。・アリピプラゾールとその他治療とを比較した運動障害との関連に関するメタ解析には有意な不均一性があり、多くはリチウムとハロペリドールのさまざまな副作用プロファイルによるものであった。・3週間時点のメタ解析は、データ不足のためできなかった。しかし12週時点の解析において、ハロペリドールはアリピプラゾールよりも、有意に運動障害の発生が多かったことが、SAS、BASとAbnormal Involuntary Movement Scale（AIMS）、被験者報告のアカシジアの測定によって認められた。・一方12週時点までに、アリピプラゾールとリチウムとの差について、被験者報告のアカンジア（RR：2.97、95％CI：1.37～6.43、1試験・313例）を除き、SAS、BAS、AIMSに関しては研究者による報告はなかった。関連医療ニュース バイポーラの躁症状に対するアリピプラゾールの位置付けは？ アリピプラゾールが有用な双極性障害の患者像とは？ うつ病の5人に1人が双極性障害、躁症状どう見つける？

　2004～2011年の間に、精神疾患患者においても喫煙率の低下はみられたが、精神疾患を有さない人の低下と比べるとその割合は有意に少なかったことが示された。一方で精神疾患患者の禁煙率は、精神科治療を受けている人が受けていない人と比べて有意に高率だったという。米国・ハーバード・メディカル・スクール/ケンブリッジ・ヘルスアライアンスのBenjamin Le Cook氏らが報告した。米国では大幅な喫煙率低下が進んできたが、「タバコ規制運動」は精神疾患患者よりも一般集団にフォーカスされてきた。精神疾患患者では喫煙率やニコチン依存の割合が高いという背景がある。JAMA誌2014年1月8日号掲載の報告より。精神疾患患者の喫煙率低下の傾向と治療と禁煙の関連を調査　精神疾患患者における喫煙率の低下傾向と、治療と禁煙との関連を調べる調査は、全米対象で行われた2つの代表的な住民サーベイ「MEPS（Medical Expenditure Panel Survey：2004～2011）」と「NSDUH（National Survey of Drug Use and Health：2009～2011）」を用いて行われた。MEPSは、精神疾患等の患者と非患者の喫煙率の傾向を比較しており、NSDUHは精神疾患治療を受けた人と受けなかった人の喫煙率を比較していた。MEPSには3万2,156例の精神疾患患者（重度の精神的苦痛、うつ病の可能性あるいは治療を受けている）と、非精神疾患の回答者13万3,113例が含まれていた。NSDUHには、精神疾患患者で生涯喫煙者である1万4,057例が含まれていた。　主要評価項目は、現在の喫煙状態（主要解析、MEPS対象）と、過去30日間喫煙しなかった生涯喫煙者の禁煙率（副次解析、NSDUH対象）であった。精神疾患のない人と比べて減少率に2.3％の有意な差　補正後喫煙率は、精神疾患のない人では有意に低下したが（19.2％から16.5％、p＜0.001）、精神疾患患者ではわずかな低下にとどまった（25.3％から24.9％、p＝0.50）。両者間の減少率には有意な差がみられた（2.3％、95％信頼区間[CI]：0.7～3.9％、p＝0.005）。　前年までに精神科治療を受けた人は受けていない人と比べて、禁煙者の割合が多い傾向がみられた（37.2％対33.1％、p＝0.005）。　以上を踏まえて著者は、「2004～2011年に、精神疾患患者の喫煙率低下は、精神疾患を有さない人と比べて有意に少なかった。一方で、喫煙率は、精神科治療を受けている人のほうが高率であった」とまとめ、「この結果は、一般集団をターゲットとするタバコ規制政策と禁煙介入が、精神疾患を有する人には効力を発揮していないことを示唆するものである」と指摘している。

　うつ病患者において、抗うつ薬単独療法で寛解が得られるのは約3分の1にすぎず、その他の抗うつ薬に変更した場合でも累積寛解率は50～55％にとどまる。このような背景から、治療抵抗性うつ病のマネジメントとして増強療法への関心が高まっている。米国・IMS HealthのRolin L. Wade氏らは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬/ 選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SSRI/SNRI）に、第二世代非定型抗精神病薬（SGAs）またはL-メチルフォレートを併用する増強療法時のアドヒアランス、ならびに医療コストについて比較検討した。その結果、L-メチルフォレートのほうがSGAと比べて、抗うつ薬のアドヒアランスが高く保たれ、うつ病に特化したコストおよび全医療コストが低いことが示されたことを報告した。Journal of managed care pharmacy誌2014年1月号の掲載報告。　本研究では、以下の2点について検討を行った。・SGAsまたはL-メチルフォレートを併用する増強療法時のSSRI/SNRIのアドヒアランスについて。アドヒアランスは、Healthcare Effectiveness Data and Information Set（HEDIS）急性薬物マネジメント（AMM）の改訂アプリケーションにより評価。・2種類の増強療法について、うつ病に特化したコストおよび全医療コストを比較する。　2006年1月1日～2009年12月31日（index date）にうつ病と診断され、SSRI/SNRIが投与され、SGAまたはL-メチルフォレートのいずれか（augmentation date）を併用した患者をMarketScan databaseにより特定し、231日間追跡した。index date前90日に抗うつ薬またはSGAを服用した者、index date前6ヵ月にL-メチルフォレートを服用した者、index date時18歳未満、index date前12ヵ月に妊娠していた、または認知症、精神病に関連する精神障害、アルツハイマー病、パーキンソン病と診断された者は除外した。　最終的な試験コホートの選択に当たり、年齢、性別、併存症、index SSRI/SNRIおよび index SSRI/SNRI 用量を共変数とし、傾向スコアマッチング（非定型抗精神病薬とL-メチルフォレートの比率は3:1）を行った。抗うつ薬のアドヒアランスは、augmentation date以降から測定し、改訂HEDIS（mHEDIS）AMMアプリケーションの急性期、慢性期、6ヵ月治療期を含めた。保険利用とコストの状況については、増強療法開始後6ヵ月間評価し、うつ病に特化したコストと、全医療コストを算出した。SGAおよびL-メチルフォレートコホート間の比較は、バイナリ変数に関してはカイ二乗検定で、連続変数に関してはt検定で比較した。　主な結果は以下のとおり。・傾向スコアマッチング後、index date 12ヵ月以内のindex SSRI/SNRIにおいて、SGAによる増強療法が4,053例、L-メチルフォレートによる増強療法が1,351例に行われた。・比較グループは年齢、性別、併存症およびSSRI/SNRI の種類・用量において偏りがなくバランスがとれていた。・両群で効果増強が行われた主な抗うつ薬は、エスシタロプラム、デュロキセチン、ベンラファキシン（国内未承認）であった。・index dateからaugmentation dateまでの平均日数（標準偏差：SD）は、SGAが73.5（96.7）日、L-メチルフォレートが105.9（108.7）日であった（p ＜0.001）。・増強療法に最も多く使用されたSGAsは、クエチアピン、アリピプラゾール、リスペリドンであった。・L-メチルフォレートに関しては、主に7.5mg/日の用量が使用された。・mHEDIS AMM 急性期のアドヒアランスは、SGAコホートが68.7％、L-メチルフォレートコホートが78.7％であった（p＜0.001）。・増強療法後のmHEDIS継続期のアドヒアランスは、SGAコホートが50.3％、L-メチルフォレートコホートが62.1％であった（p ＜0.001）。・医療費（入院、救急、外来）はSGA群で有意に高かったが、合計処方数はL-メチルフォレート群で有意に高かった。・増強療法後6ヵ月間の平均（SD）コストは、SGA群が8,499（1万3,585）ドル、L-メチルフォレート群が7,371（1万2,404）ドルであった（p＝0.005）。・増強療法後6ヵ月間のうつ病関連コストは、SGA群が2,688（4,201）ドル、L-メチルフォレート群が1,613（2,315）ドルであった（p＜0.001）。・以上より、SGAまたはL-メチルフォレート併用による増強療法において、mHEDIS AMM急性期のSSRI/SNRIのアドヒアランスは69～79％、継続期では50～62％であった。・これらのスコアは、2012年に国のベンチマークとして示された改訂前HEDIS AMMの値を上回るものであった。・以上のように、L-メチルフォレートによる増強療法は、SGAによる増強療法と比較して抗うつ薬のアドヒアランスが高く保たれることが示された・さらに、L-メチルフォレート増強療法群はSGAによる増強量群に比べてうつ病に特化したコストおよび全医療コストが低いことも示された。関連医療ニュース 日本人のうつ病予防に期待？葉酸の摂取量を増やすべき SSRI＋非定型抗精神病薬の併用、抗うつ作用増強の可能性が示唆 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か

CareNet.comではうつ病特集を配信するにあたって、事前に会員の先生方からうつ病診療に関する質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、産業医科大学 杉田篤子先生にご回答いただきました。2回に分けて掲載します。今回は、精神科に行きたがらない患者さんへの対応、最初の抗うつ薬が効果不十分な場合の対応、抗うつ薬の減量・中止のタイミング、抗うつ薬と睡眠薬との併用、認知行動療法の効果についての質問です。精神科に紹介しても行きたがらない患者さんに対して、どのように対応したらよいでしょうか？うつ病では、睡眠欲、食欲、性欲などといった人間が生きていくうえで基本となる本能が損なわれていることが多く、その結果、さまざまな身体症状が出現するため、うつ病患者が最も多く受診するのは、内科といわれています。さらに、身体疾患のある患者さんはうつ病を高率に合併しています。希死念慮や自殺企図のリスクが高いとき、精神病像を伴うとき、双極性障害が疑われるとき、慢性化しているとき、抗うつ薬の反応が通常と異なるとき、産後うつ病などの際は、精神科へ紹介するタイミングです1)。しかし、専門医を受診させようと、「身体的問題がないから精神科を受診しなさい」という説明をすると、患者さんが「かかりつけ医から見捨てられるのではないか」と不安になり、拒否することがあります。さらに、精神的な問題が生じているという病識がないこともしばしばありますし、精神科への偏見を持っている方もいます。したがって、紹介する際は、主治医と精神科が協力して心身両面を支えていくという姿勢を示し、「専門家の意見を聞いてみましょう」、「主治医として今後も関わっていきます」ということを丁寧に説明するとよいでしょう。また、うつ病患者では不眠が生じる頻度が高いため、「睡眠障害について詳しい先生に診てもらいましょう」というのも方策です。自殺の危険性があるなど緊急時は、家族にも状況を説明して、協力を得る必要があります。1)堀 輝ほか. Medical Practice. 2011;28:1720-1729.最初の抗うつ薬の効果が不十分な場合、増量、薬剤変更、併用のうち、いずれがよいのでしょうか？ また、併用療法について具体的に（相性のよい薬剤の組み合わせなど）お教えください。抗うつ薬を使用する際は、合理性のない抗うつ薬の多剤併用は行わず、第一選択薬を十分量・十分期間使用し、用量不足や観察期間不足による見かけの難治例をつくらないようにしなければなりません。抗うつ薬を低用量で使用して反応がない場合は、1）有害作用が臨床上問題にならない範囲で添付文書に従って十分量まで増量、2）十分量まで増やしてから4週間程度を目安に、ほとんど反応がない場合は薬物変更、3）一部の抑うつ症状に反応がみられるがそれ以上の改善がない場合（部分反応）は増強療法を行います。増強療法には、リチウムや甲状腺ホルモン、ラモトリギン、バルプロ酸、カルバマゼピン、非定型抗精神病薬が挙げられます（アリピプラゾールを除き、適応外）。原則は単剤ですが、場合によっては、例外的に、4）抗うつ薬の併用を考慮します。その場合は、ミルタザピンとSSRI/ SNRI1)、ミアンセリンとSSRI/ SNRI2)の併用がよいでしょう。1)Carpenter LL, et al. Biol Psychiatry. 2002;51:183-188.2)Maes M, et al. J Clin Psychopharmacol. 1999;19:177-182.抗うつ薬の減量・中止のタイミングを教えてください。早期に抗うつ薬を減量・中止することは再燃の危険性を高めます。薬物療法に反応後4～5ヵ月以内に抗うつ薬を中止した場合の再燃率は50～70%で、同時期に抗うつ薬を継続した群では0～20%であったと報告されています1)。とくに、寛解後4ヵ月までは再燃の危険性が高く、副作用が管理できれば、寛解後6ヵ月以上は急性期と同用量でコンプライアンスを保つことが重要です2,3)。寛解後26週は抗うつ薬の再燃予防効果が立証されており4)、欧米のガイドラインでは、副作用の問題がなければ初発の寛解後4～9ヵ月、またはそれ以上の期間、急性期と同用量で維持すべきとしています5~7)。うつ病相を繰り返す患者さんは再発危険率が高いですが、これらの再発性うつ病の患者に対して抗うつ薬を1～3年、急性期と同用量で継続使用した場合の再発予防効果が立証されています8)。したがって、再発例では2年以上にわたる抗うつ薬の維持療法が強く勧められています7)。なお、漸減中に抑うつ症状が悪化した場合は、減薬前の量にいったん戻すとよいでしょう。1)Zajecka J, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:389-394.2)Peretti S, et al. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;403:17-25.3)Paykel ES, et al. J Affect Disord. 1988;14:83-95.4)Reimherr FW, et al. Am J Psychiatry. 1998;155:1247-1253.5)American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157:1-45.6)American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder. 3rd ed. 2010. 7)Lam RW, et al. J Affect Disord. 2009;117(Suppl1):S26-43.8)Geddes JR, et al. Lancet. 2003;361:653-661.抗うつ薬と睡眠薬との併用について教えてください。不眠を有するうつ病患者の治療において、抗うつ薬の中で、アミトリプチリン、トラゾドン、ミアンセリン、ミルタザピンなどのような鎮静的な作用があり睡眠を改善させる薬剤は、抗うつ薬単剤で治療可能です。しかし、SSRIやSNRIなどのように鎮静作用が弱く、睡眠状態の悪化を招く可能性を有する抗うつ薬を使用する際は、睡眠薬を併用することになります。うつ病の不眠への効果がランダム化比較試験によって示されているのは、ゾルピデム1)とエスゾピクロン2)です。睡眠薬の使用時は、依存性、認知機能障害、閉塞性睡眠時無呼吸症状の悪化、奇異反応などの可能性がある点に留意し、漫然と長期間処方することは慎み、睡眠衛生的なアドバイスを積極的に行うべきです。とくに、不眠の改善のためには、朝は一定の時間に起床して外の光にあたることや飲酒を控えることなどは、睡眠薬を投与する前に指導したほうがよい事柄です。1)Asnis GM. J Clin Psychiatry. 1999;60:668-676.2)Fava M, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1052-1060.認知行動療法の効果について教えてください。認知行動療法は、人の感情や行動が、状況をどうとらえるか（認知の仕方）によって規定されるという理解のもとに、患者のうつ状態の発生や維持に関連している認知や行動を同定し、必要に応じた修正を行うことで気分を改善させる治療法です。認知行動療法は、うつ病に対して薬物療法と同等の効果を有し、とくに再発予防効果は、薬物療法に優るというエビデンスがあります1~6)。英国の診療ガイドラインでは、軽症～中等症のうつ病治療では薬物療法より優先して認知行動療法を実施することが推奨されています7)。また、薬物療法を行う場合に患者さんが精神科治療薬の服用を拒絶することがあり、薬物に対する認知に注意を払わなくてはなりませんが、認知行動療法を用いて薬物療法に対する非機能的認知を修正することにより、患者さんの服薬アドヒアランスを高める可能性もあり、薬物療法との併用の意義も大きいと考えられます8)。1)DeRubeis RJ, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:409-416.2)Miller IW, et al. Behav Ther. 1989;20:25-47.3)Stuart S, et al. Gen Hosp Psychiatry. 1997;19:42-50.4)Dobson KS, et al. J Consult Clin Psychol. 2008;76:468-477.5)Wampold BE, et al. J Affect Disord. 2002;68:159-165.6)Persons JB, et al. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:283-290.7)National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression (amended): management of depression in primary and secondary care: NICE guidance. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2007.8)井上和臣. Pharma Med. 2002;20:41-45.※エキスパートに聞く！「うつ病診療」Q&A　Part2はこちら