低用量の魚油（EPA＋DHA 1,080mg[3カプセル/日]）は、てんかん発作を抑制し、その改善効果は薬剤抵抗性てんかん（DRE）における抗てんかん薬に関する最近の試験結果と同程度であったことが示された。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のChristopher M DeGiorgio氏らによる低用量と高用量をプラセボと比較した第II相無作為化クロスオーバー試験の結果、報告された。高用量魚油に関する試験はこれまでにも行われているが、その効果は示されていなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「低用量魚油はてんかん発作を抑制し、てんかん患者の健康を改善することが示された」と述べ、「DREにおける低用量魚油（1,080mg/日未満）の大規模な無作為化試験の実施が正当化された」とまとめている。Journal of Neurol Neurosurg Psychiatry誌オンライン版2014年9月8日号の掲載報告。低用量魚油でてんかん発作頻度が33.6％低下　n-3脂肪酸は、神経興奮性を抑制し、てんかん発作を抑制することが動物モデルにおいて示されている。これまで、高用量魚油投与について、DREにおける2件の無作為化試験が行われたが、いずれもネガティブな結果が示されていた。　本検討で研究グループは、低用量と高用量の魚油の第II相無作為化クロスオーバー試験を行い、低用量または高用量魚油、てんかん発作を抑制もしくは心血管系を改善するかどうかを調べた。　試験は、24例のDRE患者を対象とし、低用量または高用量の魚油vs. プラセボ（コーン油、リノール酸）で検討。クロスオーバー期間は3期を設定し、試験は投与期間3期（各10週間）とウォッシュアウト期間2期（各6週間）の計42週間にわたって行われた。全被験者は、二重盲検下で無作為化され、異なるシーケンスでプラセボ、高用量、低用量の投与を受けた。主要アウトカムは、全てんかん発作頻度の割合変化であった。　低用量または高用量魚油がてんかん発作を抑制するかどうかを調べた主な結果は以下のとおり。・低用量魚油は、プラセボと比較して、てんかん発作頻度を33.6％低下した。・また、低用量魚油は、血圧を緩やかだが有意に低下した。・高用量魚油は、てんかん発作の抑制についてプラセボとの差がみられなかった。心血管リスク因子の改善も認められなかった。関連医療ニュース どの尺度が最適か、てんかん患者のうつ病検出 うつ病補助療法に有効なのは？「EPA vs DHA」 統合失調症の再発予防、ω-3脂肪酸＋α-LAは有用か

　最近の研究では、ストレス関連精神疾患に常在菌の摂取が好影響を与える可能性があることが示唆されている。しかし、特定の細菌が不安や抑うつ症状にどのような影響を及ぼすかは不明であった。アイルランド・コーク大学のH M Savignac氏らは、2種類のビフィズス菌の不安・抑うつ症状に対する影響や抗うつ薬との比較を行った。Neurogastroenterology and motility誌オンライン版2014年9月24日号の報告。　先天的不安BALB/cマウスに、ビフィドバクテリウム（B.）ロンガム1714またはB.ブレーベ1205、抗うつ薬エスシタロプラム、溶媒を用いた治療を毎日6週間実施した。行動評価には、ストレス誘発性高体温試験、ガラス玉覆い隠し行動試験、高架式十字迷路試験、オープンフィールド試験、尾懸垂試験、強制水泳試験を用いた。また、急性ストレスに対する生理的反応も評価した。　主な結果は以下のとおり。・両ビフィズス菌治療およびエスシタロプラム治療は、ガラス玉覆い隠し行動試験において不安の軽減が認められた。また一方、B.ロンガム1714治療は、ストレス誘発性高体温を低下させた。・B.ブレーベ1205治療は、高架式十字迷路試験において不安の低下をもたらした。一方、B.ロンガム1714治療は、尾懸垂試験において抗うつ様行動を引き起こした。・しかし、グループ間のコルチコステロンレベルに差はなかった。　以上より、2種類のビフィズス菌が不安マウスの不安を減少させることが示唆された。これらの結果は、各細菌株が内因性の効果を有すること、特定の障害に特異的に有益であることを示している。関連医療ニュース 若年男性のうつ病予防、抗酸化物質が豊富な食事を取るべき 日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学 効果不十分なうつ病患者、次の一手のタイミングは  担当者へのご意見箱はこちら

　うつ病に対する抗うつ薬の有効性は、準至適（suboptimal）である。うつ病では一貫して血漿中ホモシステイン高値が認められ、ある種のビタミンBによる治療は明らかにその値を低下させることは知られていた。西オーストラリア大学のOsvaldo P. Almeida氏らは、大うつ病患者において、ビタミン剤が抗うつ薬の効果増強に有用であるか否かを検討した。その結果、ビタミンB6、B12および葉酸をシタロプラムに併用することにより、1年間（52週間）にわたりシタロプラムの効果が増強、維持され、ビタミンB追加の有用性が示唆された。結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、中高年の大うつ病に対して安全かつ安価な追加選択肢として、治療ガイドラインへの適用を促すものであった」とまとめている。British Journal of Psychiatry誌オンライン版2014年9月25日号の掲載報告。ビタミンBは1年間にわたり抗うつ薬の効果を増強　本研究では、ビタミンB6、B12および葉酸が、52週間の抗うつ薬治療の効果を増強するか否かを検討するため、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。シタロプラム（20～40g）とビタミンB12 0.5mg、葉酸2mgおよびビタミンB6 25mgを52週間併用。対象は、50歳以上の地域住民で、DSM-IV-TRにて大うつ病と診断された患者とし、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（MADRS）を用いて症状の重症度を評価した。主要アウトカムは、12、26、52週後のうつエピソードの寛解。副次アウトカムは、12週時のMADRSスコアの低下、回復後の大うつ病再発であった。　ビタミンB6、B12および葉酸が抗うつ薬治療の効果を増強するか否かの主な結果は以下のとおり。・合計153例をプラセボ群76例、ビタミン剤群77例に無作為化した。・12週時の症状寛解率はプラセボ群78.1％、ビタミン剤併用群79.4％（p＝0.840）であった。・26週時はそれぞれ76.5％、85.3％、52週時は75.8％、85.5％であった（52週間介入の効果: オッズ比[OR]：2.49、95％信頼区間[CI]：1.12～5.51）。・MADRSスコアにおいて、群間の有意差は認められなかった（p＝0.739）。・12週時に寛解を達成した患者の再発リスクは、プラセボ群に比べ、ビタミン剤併用群で低かった（OR：0.33、95％CI：0.12～0.94）。・ビタミンBは、12週時においては抗うつ薬の効果を増加させなかったが、1年間にわたり抗うつ薬の効果を増強、維持した。

　産後うつ病に対する抗うつ薬治療は安全に行うことができるのか。英国・ロンドン大学のEmma Molyneaux氏らは、産後うつ病の抗うつ薬治療について、複数の抗うつ薬の有効性を評価し、それぞれの有効性についてその他のあらゆる治療、プラセボまたは標準治療と比較した、レビュー論文のアップデート（前回は2001年に実施）を行った。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2014年9月11日号の掲載報告。　レビューは2014年7月11日時点で、Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group's Specialized Register（CCDANCTR）を検索し、分娩後6ヵ月以内にうつ病を呈し、抗うつ薬（単独または複数の組み合わせ）治療と他の治療、プラセボまたは標準治療を受けた女性が参加した無作為化試験（RCT）論文を適格とした。　2名のレビュワーがそれぞれ試験報告からデータを入手。また、不足情報については、可能な限り研究担当者から入手し、intention-to-treat解析が可能となるデータの探索を行った。比較試験であることが特定されたデータをプールし、ランダム効果メタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・レビューに組み込んだのは6試験、被験者596例であった。・全試験が、無作為化対照並行群間比較試験で、2件が英国で、3件が米国、1件がイスラエルで行われたものであった。・メタ解析は、抗うつ薬とプラセボを比較した試験から反応率と寛解率のプールデータについて行った。その他の比較は、識別できた試験数が少なくメタ解析はできなかった。・4試験（計233例）が、SSRIとプラセボの比較試験であった（セルトラリン使用が2件、パロキセチン使用1件、フルオキセチン使用1件）。・このうち2試験では、試験薬群、プラセボ群ともに精神療法も受けていた。・3試験（146例）のデータに基づくプールリスク比（RR）は、SSRIはプラセボよりも反応率（RR：1.43、95％信頼区間[CI]：1.01～2.03）、寛解率（同：1.79、1.08～2.98）が高いことを示した。残る1試験は反応率および寛解率のデータが報告されていなかった。・1試験（254例）では、抗うつ薬治療と、標準治療（当初4週間）＋その後に聞き取り訪問を行った介入との比較が行われていた。結果、抗うつ薬治療は、標準治療（当初4週間）よりも改善率が有意に高率であった。しかし、その後の聞き取り訪問とでは差は認められなかった。・さらに、セルトラリンと三環系抗うつ薬ノルトリプチリンを比較した1試験（109例）があったが、有効性に差は認められなかった。・副作用は、多くの被験者女性が経験していたが、全試験の治療群間の有害反応数にエビデンスとして意味がある差は認められなかった。また、有害事象について、母乳を与えられた新生児に関するデータは限定的で、長期追跡したものはなかった。・1件を除く全試験で、高率または不確かな漸減バイアスと選択的なアウトカム報告が認められた。また、1件のプラセボ対照試験では途中脱落が50％超であった。　本結果を踏まえ、著者らは「SSRI投与を受けた群の反応率、寛解率がプラセボよりも高率であるとの所見が得られた。しかし、レビュー対象の試験が少なく、重要なアウトカム、とくに子供への影響の可能性に関する情報がほとんどなく、限定的な結論しか得られなかった」とまとめ、さらなる大規模長期の無作為化試験の必要性を提言している。関連医療ニュース 日本語版・産後うつ病予測尺度「PDPI-R-J」を開発 統合失調症女性の妊娠・出産、気をつけるべきポイントは 栄養補助食品は産後のうつ病予防に有用か  担当者へのご意見箱はこちら

　ドパミンD3受容体は、統合失調症の治療ターゲットとして有望であり、同受容体と既存の抗精神病薬の結び付きについて知識を改めることは、新薬およびより選択的な治療薬の開発において重要となる。ブラジルのリオグランデ・ド・スル国立大学のGeancarlo Zanatta氏らは、抗精神病薬ハロペリドールと、ヒトのドパミンD3受容体との結合について、改良版量子力学/分子力学（QM/MM）計算法を用いた検討を行った。本報告は、新たな統合失調症の治療薬発見にインパクトをもたらすQM/MM法という、コンピュータ量子生化学的なデザイン手法を用いた第一段階の検討であった。ACS Chemical Neuroscience誌オンライン版2014年9月18日号の掲載報告。　研究グループは、古典的抗精神病薬であるハロペリドールとの結び付きを、D3受容体アンタゴニストのエチクロプリドのX線分析データを予測テンプレートとして用いたドッキングエッセイにより検討した。その後、古典的計算法およびQM/MM法を用いた評価にて、結合予測の質を改善。シミュレーションのQM部分は、密度汎関数理論（DFT）を用いることで完遂させた。　主な所見は以下のとおり。・ドッキング後、算出されたQM改善の総相互作用エネルギーはEQMDI＝－170.1kcal/molで、古典的量子力学での改善（ECLDI＝－156.3kcal/mol）、粗ドッキング法（ECRDI＝－137.6kcal/mol）よりも大きかった。・QM/MM計算法は、D3受容体とハロペリドールの結合においてAsp110アミノ酸残基が重要な役割を果たすことを明らかにした。次いで、Tyr365、Phe345、Ile183、Phe346、Tyr373、Cys114が明らかになった。・そのうえで、ハロペリドール・ヒドロキシル基の関連が強調され、それらは、Tyr365とThr369の残基と相互に作用し、ドパミン受容体との結び付きを強化することが示された。・最後に、4-clorophenylと4-hydroxypiperidin-1-yl fragments（OHまたはCOOHによりC3HおよびC12Hのhydrogen replacementのような）が、明らかなドパミン拮抗作用プロファイルを有するハロペリドール誘導体と結び付く可能性があることが示唆された。関連医療ニュース ドパミンD3受容体拮抗薬、統合失調症治療薬としての可能性は 維持期統合失調症でどの程度のD2ブロックが必要か ドパミンD2受容体占有率が服薬に影響？：慶應義塾大学

　アルツハイマー病リスクの増大に、ベンゾジアゼピン系薬の使用が関連していることが、フランス・ボルドー大学のSophie Billioti de Gage氏らによるケースコントロール試験の結果、示された。ベンゾジアゼピン系薬は先進諸国では使用の頻度が高く、勧告にもかかわらず高齢者では慢性的に投与されている。ベンゾジアゼピン系薬使用者での認知症リスクの増大は確認されているが、因果関係については明らかになっていない。著者は今回の結果を踏まえて、「保証のないベンゾジアゼピン系薬の長期使用については、公衆衛生問題として検討するべきである」と指摘し、「高齢者におけるベンゾジアゼピン系薬の処方は、診療ガイドラインに準じるべきである（半減期が短い薬を優先して短期的に用いる）」とまとめている。BMJ誌オンライン版2014年9月9日号掲載の報告より。最低5年服用者とアルツハイマー病リスクとの関連をケースコントロール試験　研究グループは、アルツハイマー病リスクとベンゾジアゼピン系薬を最低5年間服用していたこととの関連について調べた。検討では、用量反応性と、治療に関連している可能性がある前駆症状（不安、うつ病、不眠症）についても考慮に入れた。　カナダのケベック州健康保険プログラムのデータベース（RAMQ）から、初めてアルツハイマー病と診断された1,796例（ケース群）を特定して6年間追跡し、性別、年齢群、追跡期間で適合した7,184例（対照群）と比較検討した。両群の被験者とも、2000～2009年に同地に居住していた66歳超の高齢者から無作為にサンプリングされた。　主要評価項目は、アルツハイマー病と、診断の最短5年前からベンゾジアゼピン系薬を服用していたこととの関連で、多変量条件付きロジスティック回帰分析法を用いて評価した。ベンゾジアゼピン系薬の使用について、これまでの曝露を検討し、次いで、処方投与量（1～90日、91～180日、180日超）でみた累積用量および薬物半減期で層別化し評価を行った。使用者の発病リスクは1.5倍、累積用量が多いほどリスクは増大　結果、ベンゾジアゼピン系薬の使用は、アルツハイマー病のリスク増大と関連していた。補正後オッズ比は1.51（95％信頼区間[CI]：1.36～1.69）で、さらに不安・うつ病・不眠症で補正後も、同関連は変わらなかった（補正後オッズ比：1.43、95％CI：1.28～1.60）。　ベンゾジアゼピン系薬使用との関連について、累積用量が処方91日未満では認められなかったが、91～180日（1.32、1.01～1.74）、180日超（1.84、1.62～2.08）と、累積用量が多くなるほど関連は増大することが示された。また、短時間作用薬では1.43（1.27～1.61）、長時間作用薬は1.70（1.46～1.98）で、薬物半減期との関連もみられた。

　統合失調症における効用値（utility）に治療薬が及ぼす影響を検討した研究の大半は、疾患のさまざまな過程に焦点を当てたものであった。フランス・Creativ-Ceutical社のA Millier氏らは、観察研究のデータを用いて、統合失調症患者の効用値に及ぼす治療関連副作用の影響について評価、定量化した。その結果、統合失調症治療では、抗精神病薬に関連する主な副作用である、錐体外路症状（EPS）、鎮静、体重増加、性機能不全などが、効用値に有意な影響を及ぼしており、とくにEPSの影響が最も大きいことが明らかにされた。2年間にわたる、フランス、英国およびドイツの多施設コホート研究の結果、報告されたもの。Journal of medical economics誌オンライン版2014年9月11日号の掲載報告。　検討には2年間にわたる、フランス、英国およびドイツの多施設コホート研究であるEuropean Schizophrenia Cohort（EuroSC）のデータを使用した。被験者には、6ヵ月ごとにSubjective Side Effect Rating ScaleとEQ-5D質問票に記入してもらい、抗精神病薬の副作用としてEPS、体重増加、鎮静および性機能不全を評価した。解析は、最初に二変量解析を実施し、副作用の有無別に効用値を評価した。次に、効用値のランダム効果回帰解析を実施し、ランダム効果は同一人物の反復測定の結果を交絡因子で調整した。最後に、得られた結果を既報と比較した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者1,208例を対象に検討を行った。・ベースラインライン時、最も多く報告された副作用はEPS（患者の約60％）で、続いて鎮静、体重増加（それぞれ患者の50％）、性機能不全（患者の約30％）であった。・症状の重症度、機能的能力と効用値との間に、有意な関連がみられた。・副作用の訴えがなかった患者のEQ-5D indexスコアは0.81で、EPS（0.70）、性機能不全（0.67）、鎮静（0.70）または体重増加（0.72）を訴えた患者と比較して高値であった。・ランダム効果モデルにより、EPSでは効用値が0.042減少、体重増加では0.022、性機能不全では0.022、鎮静では0.019の減少がみられた。・今回得られた結果は、試験方法が多岐にわたることや、副作用の定義がさまざまであったこと、また体重増加、鎮静、性機能不全のデータが少なかったことから外的妥当性の検討は困難であったが、既報の結果と異なる点はほぼないと思われた。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状改善は何と相関するか 統合失調症の妄想低減へ、新たな介入方法 日本人統合失調症患者の自殺、そのリスク因子は：札幌医大  担当者へのご意見箱はこちら

　統合失調症と強迫症/強迫性障害（OCD）が併存していることは少なくないが、これまで両障害の臨床的および病因学的な関連性はほとんど解明されていなかった。統合失調症と強迫性障害が共有する病因学的因子を調べることは、臨床医、研究者および患者に有用な情報の提供に結びつく可能性がある。デンマーク・オーフス大学のSandra M. Meier氏らは、統合失調症のリスク因子としての強迫性障害について、全国的な調査を行い、同国の強迫性障害の診断が統合失調症および統合失調症スペクトラム障害との関連性が高いことを報告した。著者は、「観察されたリスクの増大は、強迫性障害、統合失調症、統合失調症スペクトラム障害がおそらく共通の原因パスウェイ上に位置することを示すものである」と述べている。JAMA Psychiatry誌オンライン版2014年9月3日号の掲載報告。強迫性障害の既往歴が統合失調症のリスク増大と関連　著者らは、強迫性障害患者は統合失調症および統合失調症スペクトラム障害の発症リスクが強いのかを評価し、また、強迫性障害の家族歴が統合失調症と統合失調症スペクトラム障害のリスク因子であるかを調べた。デンマーク全国レジスターからの個人データを追跡し、総計4,500万人年を対象とした前向きコホート研究を行った。全生存解析は、性別、年齢、暦年、両親の年齢、出生地で補正して行った。主要アウトカムは、強迫性障害の既往歴、統合失調症および統合失調症スペクトラム障害の最初の診断（病院、外来クリニック、緊急医療部門での精神科による）のリスクで、発生率比（IRR）と95％信頼区間（CI）を算出して相対リスクを評価した。　統合失調症のリスク因子としての強迫性障害についての調査の主な結果は以下のとおり。・検討は、1955年1月1日～2006年11月30日に生まれた総計300万人を対象に行われ、1995年1月1日～2012年12月31日まで追跡した。・同期間中に、統合失調症または統合失調症スペクトラム障害の発症は、3万556例であった。・強迫性障害の既往歴は、後年の統合失調症（IRR：6.90、95％CI：6.25～7.60）、統合失調症スペクトラム障害（同：5.77、5.33～6.22）の発症リスク増大と関連していた。・同様に、両親に強迫性障害の診断歴があることは、統合失調症（同：4.31、2.72～6.43）、統合失調症スペクトラム障害（同：3.10、2.17～4.27）のリスク増大と関連していた。・これらの結果は、精神疾患の家族歴や本人の病歴で補正後も変わらなかった。

　順天堂大学の八田 耕太郎氏ら精神科救急医療機関の多施設共同研究グループ（JAST study group）は、統合失調症の急性期患者でリスペリドンまたはオランザピンの早期治療反応不良（ENR）例について、それぞれへの切り替えvs. 追加併用の検討を行った。結果、リスペリドンENR患者でオランザピンへの切り替えは、オランザピン追加併用よりもわずかだが優れる可能性が、一方でオランザピンENR患者ではリスペリドン追加併用がリスペリドン切り替えよりもわずかに優れる可能性が示されたことを報告した。Schizophrenia Research誌2014年9月号の掲載報告。　検討は、精神科救急医療部門で統合失調症の新規入院急性期患者を適格とし、評価者盲検無作為化試験にて行われた。最初に投与した抗精神病薬（リスペリドン[RIS]またはオランザピン[OLZ]）について、ENR（Clinical Global Impressions-Improvement[CGI]尺度：2週時点で4以上）であった患者を、もう一方の抗精神病薬を追加併用する群、または切り替える群に無作為に割り付けて検討した（RIS＋OLZ vs. RIS－OLZ、OLZ＋RIS vs. OLZ－RIS）。　主な結果は以下のとおり。・リスペリドン治療を2週間受けた患者60例のうち、早期治療反応（ER）例は33例、ENRは27例であった。後者の患者のうちRIS＋OLZに14例、RIS－OLZに13例が割り付けられた。・あらゆる要因による治療中止までの期間について、RIS＋OLZ群（54.1日、95％信頼区間[CI]：41.3～67.0日）は、RIS-ER群（同：68.7日、61.2～76.2日）よりも有意に短かった（p＝0.050）。・一方、RIS－OLZ群（同：58.5日、43.1～73.9日）はRIS-ER群と比較し、有意な差はなかった（p＝0.19）。・オランザピン治療を2週間受けた患者60例のうち、ER例は36例、ENRは24例であった。後者の患者のうちOLZ＋RISに11例、OLZ－RISに13例が割り付けられた。・あらゆる要因による治療中止までの期間について、OLZ－RIS群（56.1日、95％CI：40.7～71.5日）は、OLZ-ER群（同：74.9日、68.5～81.3日）よりも有意に短かった（p＝0.008）。・同期間について、OLZ＋RIS群（同：64.6日、49.6～79.6日）はOLZ-ER群と比較し、有意な差はなかった（p＝ 0.20）。　リスペリドンENR患者でオランザピンへの切り替えは、オランザピン追加併用よりもわずかだが優れる可能性が、一方でオランザピンENR患者ではリスペリドン追加併用がリスペリドン切り替えよりもわずかに優れる可能性が示された。結果を踏まえて著者らは、「これら所見のように日常診療を修正することが妥当か、さらなる検討を行う必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症治療、ベンゾジアゼピン系薬の位置づけは オランザピンによる急性期治療、心血管系に影響 統合失調症の急性増悪期、抗精神病薬の使用状況は？：国立精神・神経医療研究C  担当者へのご意見箱はこちら

　近年、統合失調症患者にミノサイクリンを投与することで精神症状が改善するといわれている。藤田保健衛生大学の大矢 一登氏らは、抗精神病薬による治療を受けている統合失調症患者に対するミノサイクリン増強療法に関する総合的なメタ解析を行った。Human psychopharmacology誌オンライン版2014年8月4日号の報告。ミノサイクリンは統合失調症の精神病理を改善　PubMed、PsycINFO、Google Scholar、Cochrane Library databasesから、2014年6月2日までに公表されたデータを抽出した。ミノサイクリンとプラセボを比較した無作為化比較試験（RCT）から得られた患者データを用い、系統的レビューおよびメタ解析を行った。相対リスク（RR）、標準化平均差（SMD）、95％信頼区間（95％CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・4件のRCT、330例の患者データが抽出された。・ミノサイクリンはプラセボと比較し、PANSS総スコア（SMD：－0.70）、陰性尺度（SMD：－0.86）、総合精神病理尺度（SMD：－0.50）の減少で優れていた。しかし、陽性尺度（SMD：－0.26）、うつ症状（SMD：－0.28）では差が認められなかった。・ミノサイクリンは、すべての原因による中止（RR：1.10）、効果不十分による中止（RR：0.42）、有害事象による中止（RR：1.56）、死亡による中止（RR：3.18）においてプラセボと同等であった。・ミノサイクリンは、錐体外路系副作用のスコアにおいてプラセボよりも優れていた（SMD：－0.32）。　今回の結果から、ミノサイクリンは統合失調症の精神病理（とくに陰性症状）を改善し、忍容性も良好であることが示唆された。■関連記事統合失調症治療に抗炎症薬は有用かテストステロンは統合失調症治療の標的となるか治療抵抗性統合失調症に対する漢方薬「抑肝散」の有用性：島根大学

　既存治療で十分な効果が得られないうつ病患者に対し使用される、アリピプラゾール。その使用にあたり、どのタイミングで既存治療の効果判定を行い、使用を検討すべきなのかは定められていない。米国・オレゴン健康科学大学のD E Casey氏らは、8週間の抗うつ薬単剤療法で効果不十分な大うつ病性障害（MDD）患者を対象に、アリピプラゾール補助療法の有用性を検討した。International journal of clinical practice誌オンライン版2014年9月6日号の報告。　3つの同様に設計された第III相試験（無作為化二重盲検プラセボ対照試験）の事後解析により、1～3剤の抗うつ薬治療（ADT）で効果不十分なMDD患者におけるアリピプラゾールの補助療法の有効性、安全性の調査を実施した。抗うつ薬単剤療法6週時および8週時における「わずかな改善」は臨床全般改善度（CGI-I）スコア3 、「非改善」はCGI-Iスコア4で定義した。　主な結果は以下のとおり。・ADTで「わずかな改善」がみられた患者におけるエンドポイントの奏効率は、アリピプラゾール補助療法群38.8％、プラゼボ群26.6％であった（p＜0.05、NNT＝9 [95％CI：4.8～27.7]）。また、ADTで「非改善」であった患者では、それぞれ24.0％、10.3％であった（p＜0.05、NNT＝8 [95％CI：4.4～21.5]）。・ADTで「わずかに改善」または「非改善」の患者に対するアリピプラゾール補助療法は、単独治療と比較して、それぞれ早くとも1週間後、2週間後に有意な改善がみられた。・ADTで「わずかな改善」がみられた患者におけるエンドポイントの寛解率は、アリピプラゾール補助療法群34.2％、プラゼボ群21.0％であった（p＜0.05、NNT＝8）。また、ADTで「非改善」であった患者では、それぞれ16.0％、5.9％であった（p＜0.05、NNT＝10）。・アリピプラゾール補助療法による最も一般的な有害事象は、アカシジア、焦燥感、不眠であった。　8週間の抗うつ薬単剤療法で「わずかな改善」または「非改善」のMDD患者に対する、アリピプラゾール補助療法は有効であることが示された。関連医療ニュース 日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か 抗うつ薬＋アリピプラゾール、長期忍容性は  担当者へのご意見箱はこちら

　てんかん患者のうつ病併発検出には、一般的なスクリーニングツールが用いられているが、現在使用されている尺度について、ゴールドスタンダードによる検証は行われていなかった。カナダ・カルガリー大学のKirsten M. Fiest氏らは、てんかん患者のうつ病併発を見つけるために一般的に用いられている3つのスクリーニング尺度について、検証と新たなカットポイント値の評価を行った。結果、感度が最も高かったのは、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）、特異度が最も高かったのはPatient Health Questionnaire（PHQ）-9であったことなどを報告した。Epilepsia誌オンライン版2014年8月28日号の掲載報告。　研究グループは、大都市のてんかん専門クリニックで300例を対象に、質問調査（社会人口統計、有害事象プロファイル）と、3つのうつ病スクリーニングツール（HADS、PHQ-9、PHQ-2）による評価を行った。うつ病評価のためのゴールドスタンダードの構造化臨床面接には、185例が参加。うつ病尺度の診断精度について、種々のスコアリングカット値とうつ病診断のゴールドスタンダードとを比較評価した。　主な結果は以下のとおり。・本集団におけるうつ病有病率は、ゴールドスタンダードでは14.6％であった。・最も感度が高かったのはHADSのカット値6による尺度であった（84.6％）。最も特異度が高かったのは、PHQ-9によるアルゴリズム評価においてであった。・全体的に、PHQ-9のカット値9と、HADSのカット値7が、感度と特異度のバランスが最も良かった（AUCはそれぞれ88％、90％）。・スクリーニング目的には、PHQ-9アルゴリズム評価が理想的である（特異度が最適）。一方で、症例を見つけるにはHADSのカット値6が最良であった（感度が最適）。・これらを踏まえて著者は、「適切な尺度のカット値は、試験目的と入手したリソースに基づき選ぶことが必要である」とまとめている。関連医療ニュース てんかん患者のうつ病有病率は高い てんかんを持つ人のうつ病発症を理解することが急務 うつ病診断は、DSM-5＋リスク因子で精度向上  担当者へのご意見箱はこちら

　うつ病を有する就業者について、疾病休業（absenteeism）と継続出勤による労働遂行能力低下（presenteeism）のコストおよび健康アウトカムについて比較した結果、サービス利用費を除くと両者間に有意な差はみられなかったことが示された。ただし、仕事によっては有意性に違いがみられた。オーストラリア・タスマニア大学のFiona Cocker氏らが、マルコフモデルを使用したコホート・シミュレーションの結果、報告した。うつ病で働き続けていてもメンタルヘルス改善は可能だが、集中力の低下や疲労感、仕事中のパフォーマンス低下によるリスクおよびコストをもたらす。しかし、出勤についてエビデンスに基づく推奨はなく、出勤が個人と事業者にもたらす有益性に関するデータは不足していた。PLoS One誌オンライン版2014年9月2日号の掲載報告。　検討では、大うつ病が報告されているオーストラリア人労働者において、一時的な休業vs. 働き続けることのコストと健康アウトカムを比較した。状態変化マルコフモデルを用いたコホート・シミュレーションで、生涯大うつ病を報告した仮定的労働者コホートについて、質の高い疫学データソースおよび既存の臨床論文から見込まれた過去1年と過去5年の間の健康状態の変化をシミュレートした。モデルアウトカムは、健康サービス、雇用に関するコスト、質を調整した生存年（QALY）で、疾病休業者と継続出勤者について算出して比較を行った。また、職業（ブルーカラーvs. ホワイトカラー）で層別化した検討も行った。　主な結果は以下のとおり。・うつ病の従業員当たりでみた1年間と5年間の平均コストは、疾病休業者のほうが継続出勤者よりも高額だった。たとえば5年間の平均コストは、疾病休業者が4万2,573ドル、継続出勤者は3万7,791ドルであった。・しかしながら、信頼区間の重複により、有意差は認められなかった。・雇用関連コスト（生産時間の喪失、離職者）、抗うつ薬コストおよびサービス利用コストは、疾病休業者と継続出勤者とも、ホワイトカラーで有意に高かった。・疾病休業者と継続出勤者との健康アウトカムの差は、ホワイトカラーにおいてのみみられた。・以上を踏まえて著者は、「今回の所見は、仕事に特異的なコストについて初となるエビデンスであった。これを用いて臨床医、従業員、事業者は、うつ病に関連した出勤のマネジメントを検証することが可能である。また、本所見は、従業員に働き続けることを奨励する根拠ともなるだろう」とまとめている。関連医療ニュース 職場のメンタルヘルス、効果的な方法は：旭川医大 仕事のストレスが大きいほど、うつ病発症リスクは高い：獨協医科大学 うつ病の寛解、5つの症状で予測可能：慶應義塾大学  担当者へのご意見箱はこちら

　攻撃的行動と陰性症状は、ホルモンを背景とする統合失調症の二大特徴である。クロアチア・Vrapce大学精神科病院のMirna Sisek-Sprem氏らは、統合失調症患者における陰性症状および攻撃的行動とテストステロン値との関連について検討を行った。その結果、攻撃性の患者ではテストステロン値とこれらパラメータとの間に関連はみられなかったが、非攻撃性の患者ではテストステロン値と陰性症状の重症度が負の相関を示し、興奮、敵意、衝動的行動と正の相関を示すことが判明した。結果を踏まえて、著者は「統合失調症の陰性症状に対して、テストステロンをターゲットとした治療戦略が有用な可能性がある」と示唆している。Nordic Journal of Psychiatry誌オンライン版2014年8月25日号の掲載報告。　18～40歳の男性統合失調症患者120例を非攻撃群（60例）と攻撃群（60例）に分け、さらに攻撃群については入院前に明らかになった攻撃のタイプに応じて凶暴（32例）と自殺企図（28例）のサブグループに分けた。陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）により精神病理学的重症度を、Overt Aggression ScaleおよびColumbia Suicide Severity Rating Scaleにより凶暴性と自殺傾向を評価した。症状を評価した同じ日の朝に血清総テストステロン値を測定した。　主な結果は以下のとおり。・非攻撃群において、テストステロン値はPANSS陰性症状サブスケールスコア（p＝0.04）および抑うつスコア（p＝0.013）と負の相関を示し、興奮（p＝0.027）、敵意（p＝0.02）および衝動的行動（p＝0.008）と正の相関を示した。・攻撃群では、これらパラメータおよび凶暴または自殺行動とテストステロン値との間に有意な関連はみられなかった。・テストステロン値が低い非攻撃性の男性統合失調症患者では、陰性症状がより重症であることが確認された。・攻撃性の患者では、テストステロン値と障害あるいは攻撃性の程度やタイプなどの臨床的特徴との間に関連はみられなかった。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか 統合失調症の陰性症状軽減へ新たな選択肢となりうるか 双極性障害患者の自殺企図、テストステロンレベルと相関  担当者へのご意見箱はこちら

　これまで、統合失調症では感情プロセスが障害されていることが示されていた。しかし、それら障害が認知障害によるものかについては不明であった。米国・Nathan Kline InstituteのFabien Tremeau氏らは、統合失調症患者では損なわれているとされる感情の刺激について健常対照との比較を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2014年8月23日号の掲載報告。　活動（activity）への意思決定に関与する、さまざまな認知および感情評価において、とくに次の3つの評価、（1）活動そのものへの関心、（2）活動から予想される満足（3）活動を心待ちにしている間の刺激、が重要とされる。これらの活動前評価に加えて、活動後の感情評価が、同じ活動を繰り返すモチベーションに影響を与えるが、これまでの研究において、統合失調症ではこれらの感情プロセスが障害されていることが示されていた。しかし、それら障害が認知障害によるものかについては不明であり、研究グループは、健常対照との比較による検討を行った。　具体的には、統合失調症または統合失調感情障害を有する患者と健常対照について、それぞれ別々にごく簡単な認知試験を行い、検査前後の満足、関心、刺激を評価した。　主な結果は以下のとおり。・予想した満足と、認知試験後の満足および関心の評価は、健常対照群よりも患者群が有意に高かった。・刺激については、群間差はみられなかった。・患者群では、予想した満足、試験前の刺激と、うつスコアとの間に負の相関がみられた。また試験前の関心と陰性症状についても負の相関がみられた。・著者は、「統合失調症または統合失調感情障害の被験者が報告した感情評価は、健常対照と比べて同程度かそれ以上であった」とまとめている。・また、「今回得られた所見は、最近の感情研究で示された、統合失調症では満足の経験は損なわれないとの見解と一致するものであった」と述べ、「統合失調症スペクトラム障害における複雑な機能障害をよりよく理解するために、感情と認知プロセスを分けて考える必要があることを強調する結果であった」と指摘している。関連医療ニュース 若年発症統合失調症、脳の発達障害が明らかに 統合失調症患者の突然死、その主な原因は 統合失調症患者にNaSSA増強療法は有用か：藤田保健衛生大学  担当者へのご意見箱はこちら

　セロトニン再取り込み阻害薬（SRI）関連依存症の発生が増大しているが、その発生は低率だとみなされており、また多種薬剤依存症患者における実質的な影響は明らかになっていない。緊急救命部門に搬送された多種薬剤依存症患者を対象とした検討から、SRIの曝露が、セロトニン症候群および人工呼吸器装着のリスク増大と有意に関連していることが明らかにされた。フランス国立保健医学研究所（INSERM）のSebastien Beaune氏らが報告した。Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology誌オンライン版2014年8月22日号の掲載報告。　研究グループは、SRI曝露の影響を評価するため、緊急救命部門に搬送された多種薬剤依存症患者を対象とする検討を行った。同患者のうち、依存薬剤に1種以上のSRIが含まれていた患者と、まったく含んでいなかった適合患者を特定し、年齢、性別、薬剤種類別、摂取用量別に比較した。セロトニン症候群の特色は、Sternbach's基準とHunter'sセロトニン毒性基準の診断基準を用いて、診療録から評価した。　主な結果は以下のとおり。・4年間で、SRI曝露患者148例と適合対照296例が含まれ比較が行われた。・主なSRIは、エスシタロプラム（22％）、ベンラファキシン（20％）、フルオキセチン（19％）、シタロプラム（15％）、パロキセチン（11％）であった。・セロトニン症候群と診断されていたのは1例であった。しかし診療録のレトロスペクティブな評価から、実際にはSRI曝露患者5例での発生が認められた。・また20例（14％）で、セロトニン症候群の基準が1つ以上認められた。・Sternbach's基準を用いた11例、Hunter'sセロトニン毒性基準を用いた9例のうち、少なくとも各2例の医療記録において欠落が認められた。・条件付きロジスティック回帰分析により、SRI曝露患者では、発作（p＝0.04）、セロトニン症候群（Sternbach's基準ではp＝0.01、Hunter'sセロトニン毒性基準ではp＝0.004）の頻度が有意に高いことが示された。・ICUに入室せずとも、人工呼吸器装着の有意な増大がみられた（p＝0.03）。・上記の結果を踏まえて著者は、「緊急救命部門に搬送された多種薬剤依存症の患者において、セロトニン症候群の診断は不十分なままであり、診断トレーニングを改善する正当な理由が示された」と提言している。■関連記事セロトニン症候群の発現メカニズムが判明小児の自殺企図リスク、SSRI/SNRI間で差はあるか救急搬送患者に対する抗精神病薬の使用状況はセロトニン症候群を起こしやすい薬剤は

　米国・アイオワ大学のNatalie A Glass氏らは、変形性関節症（OA）およびそのハイリスク患者を対象とした多施設変形性関節症研究MOST（Multicenter Osteoarthritis Study）の解析から、Kellgren-Lawrence（KL）グレードに関係なく女性は男性より膝痛が強く、とくに膝蓋大腿OAで性差が大きいことを明らかにした。また、膝痛の性差には広範痛（widespread pain：WSP）が大きく影響しており、中枢性痛覚過敏の関与が示唆されたという。Osteoarthritis and Cartilage誌2014年8月号（オンライン版2014年7月4日号）の掲載報告。　研究グループは、X線学的変形性膝関節症（膝OA）が同等の場合、男性より女性のほうが膝痛の重症度が大きいかどうかを調べることを目的とした。　対象は、膝関節置換術または最近ステロイド注射を行っていない膝OA患者2,712例（60％が女性）であった。　一般化推定方程式を用い、年齢、鎮痛剤の使用、BMI、施設、併存疾患、うつ病スコア、教育、人種および広範痛（WSP）について調整後または未調整時の、疼痛強度（視覚アナログスケール［VAS］および西オンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数［WOMAC］による）の性差をKLグレードごとに評価した。　主な結果は以下のとおり。・VASスコアは、すべてのKLグレードで未調整時（効果量[d]＝0.21～0.31、p＜0.0001～0.0038）およびWSPを除く全共変量で調整後（d＝0.16～0.22、p＜0.0001～0.0472）も、女性が大きかった。・VASスコアの性差はWSPで調整すると減少したが、KLグレードが≦2（p＝0.0015）および2（p＝0.0200）で有意であった。・WSPなしと比較して有りの場合、全KLグレードで膝痛が有意に大きかった（d＝0.32～0.52、p＜0.0001～0.0008）。・VASスコアの性差は各KLグレードにおいて膝蓋大腿OA患者で大きく（d＝0.45～0.62、p＝0.0006～0.0030）、共変量で調整後も全KLグレードで有意差がみられた（d＝0.31～0.57、p＝0.0013～0.0361）。・WOMACによる評価でも結果は同様であった。

　精神科における薬物療法では、併用療法が多く用いられているにもかかわらず、配合剤は一般的に利用されていない。スタッフォードシャー大学のSaeed Farooq氏らは、臨床での配合剤の使用および有効性のエビデンスを検討した。Journal of psychopharmacology誌オンライン版2014年8月22日号の報告。　主要なデータベースの系統的な検索から、9つの二重盲検ランダム化比較試験を抽出した。これらの試験より、単一製剤と配合剤を比較した15の結果が得られた（プラセボ比較を含む）。これらの試験における全症例数は2,827例であった（配合剤群：976例、比較群：1851例）。2試験を除き、用いられた配合剤は1種類であった（オランザピンとフルオキセチン[OFC]）。　主な結果は以下のとおり。・すべての配合剤による治療は、単剤治療よりも優れていた。うつ症状改善の標準化平均差（SMD）は－0.29 [CI:－0.43～－0.14]であった（p＜0.001）。・サブグループ解析では、双極性うつ病に対しOFC配合剤は単剤治療よりも優れていた（SMD：－0.32 [CI：－0.45～－0.19] 、p＜0.001）。また、治療抵抗性うつ病でも同様であった（SMD：－0.29 [CI：－0.49～－0.08]、p＜0.005）。・しかし、境界性パーソナリティ障害や大うつ病性障害では有意差は認められなかった。　配合剤は有効性および治療アドヒアランスの向上において、重要なメリットをもたらすことが示唆された。しかし、精神医学においては固定用量配合剤の研究開発には制限がかかると考えられる。関連医療ニュース SSRI＋非定型抗精神病薬の併用、抗うつ作用増強の可能性が示唆 難治性うつ病にアリピプラゾールはどの程度有用か 抗うつ薬＋アリピプラゾール、長期忍容性は  担当者へのご意見箱はこちら

　ブロナンセリンはセロトニン5-HT2A受容体よりもドパミン-D2/3受容体に対し高い親和性を示し、その他のセロトニン5-HT2A/ドパミン-D2受容体アンタゴニストと薬理作用が若干異なる。名城大学の肥田 裕丈氏らは、統合失調症動物モデルを用いてブロナンセリンの視覚認知ならびに記憶障害に対する作用とその分子メカニズムを検討した。その結果、ブロナンセリンはフェンシクリジン（PCP）に誘発される視覚認知と記憶の障害を改善すること、その背景にはドパミンD3受容体とセロトニン5-HT2A受容体の両方の阻害が関わっていることを示唆した。Neuropsychopharmacology誌オンライン版2014年8月14日号の掲載報告。　本研究では、統合失調症動物モデルの認知障害に対するブロナンセリンの作用におけるドパミン-D3受容体の関与を検討した。さらに、その背景にある分子メカニズムを明らかにするため検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・ブロナンセリンはオランザピンと同様、新奇物体認識試験（NORT）および内側前頭前皮質（mPFC）における細胞外ドパミン濃度増加などの所見によって証明されるように、PCPに誘発される視覚認知と記憶の障害を大きく改善した。・DOI（セロトニン5-HT2A受容体アゴニスト） および7-OH-DPAT（ドパミンD3受容体アゴニスト）は、ブロナンセリンの作用と拮抗した。・一方、オランザピン投与時、DOIはその作用と拮抗したが、7-OH-DPATは拮抗作用を示さなかった。・ブロナンセリンによる改善効果は、SCH23390（ドパミンD1受容体アンタゴニスト）およびH-89（プロテインキナーゼA[PKA]阻害薬）によっても拮抗された。・PCP投与マウスについてNORTを実施したところ、ブロナンセリンはmPFCにおけるPKAを介して、Thr197におけるPKAのリン酸化減少、およびSer897におけるNR1（N-メチル-d-アスパラギン酸[NMDA]受容体の必須サブユニット）のリン酸化減少を有意に是正した。・いずれの群においても、Ser896におけるPKCによるNR1リン酸化レベルに差はみられなかった。・以上より、PCP誘発性認知障害に対するブロナンセリンの改善作用は、mPFCにおいてドパミン-D3受容体とセロトニン5-HT2A受容体の両方を阻害することにより、ドパミン作動性神経伝達に続くドパミン-D1-PKA-NMDA受容体伝達経路の機能に対する間接的な刺激と関連していることが示唆された。■関連記事セロトニン症候群の発現メカニズムが判明統合失調症患者への抗精神病薬、神経メカニズムへの影響は抗グルタミン酸受容体抗体が神経疾患に重大関与かセロトニン症候群を起こしやすい薬剤は

　米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のKenneth L. Subotnik氏らは、新規発症の統合失調症の陽性および陰性症状に対する、第二世代抗精神病薬のアドヒアランスの影響について調べた。その結果、高い服薬アドヒアランスは陰性症状レベル低下と関連しており、これは陽性症状との関連性で説明しうる、とまとめている。Schizophrenia Research誌オンライン版2014年8月6日号の掲載報告。　検討は、初回エピソード統合失調症患者で、12ヵ月にわたり第二世代経口抗精神病薬リスペリドンの投与を受けた64例を対象に行われた。症状について、陰性症状評価尺度（SANS）と陽性症状評価尺度（SAPS）を用いて3ヵ月ごとに評価を行い、治療期間（12ヵ月）中3ヵ月ごとに、服薬アドヒアランスと症状の相関性をピアソン係数で調べ、考えられる相関要因について交差的時間差パネル分析で推論を行った。　主な結果は以下のとおり。・予想どおり、抗精神病薬服用アドヒアランスが高いほど、同時にみられる現実歪曲（SAPSの妄想および幻覚項目の平均値）のレベルは概して低かった。・3ヵ月間のベースライン期間におけるアドヒアランスが高いと、最初の1年間の外来時における意欲消失-無気力および会話能力低下のレベルは概して低かった。・しかしながら服薬アドヒアランスと、意欲消失-無気力および会話能力低下との有意な関連は認められなかった。・相関係数に基づく交差的時間差パネル分析により、初期の服薬アドヒアランスと会話能力レベル低下との因果関係が明らかになった。・検証試験の結果、現実歪曲を介した間接的経路により、服薬の非アドヒアランスと会話能力低下との関係性が確認された。　これらの所見は、第二世代抗精神病薬の陰性症状に対する効果は、陽性症状の低下を介してもたらされている可能性を示唆するものである。関連医療ニュース 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか セロトニン3受容体、統合失調症の陰性症状改善に期待：藤田保健衛生大学 統合失調症の陰性症状軽減へ新たな選択肢となりうるか  担当者へのご意見箱はこちら